CN104974079A - 苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物 - Google Patents

苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104974079A
CN104974079A CN201410130960.XA CN201410130960A CN104974079A CN 104974079 A CN104974079 A CN 104974079A CN 201410130960 A CN201410130960 A CN 201410130960A CN 104974079 A CN104974079 A CN 104974079A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
replacement
structural formula
alkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410130960.XA
Other languages
English (en)
Inventor
陈林
武永庆
盖大海
陈小江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
C & C BIOPHARMA LLC
Original Assignee
C & C BIOPHARMA LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by C & C BIOPHARMA LLC filed Critical C & C BIOPHARMA LLC
Priority to CN201410130960.XA priority Critical patent/CN104974079A/zh
Priority to US14/677,753 priority patent/US20150284360A1/en
Publication of CN104974079A publication Critical patent/CN104974079A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

本文公开了苯胺相关化合物的酰胺衍生物，包括其盐以及其组合物、其制剂和其用途。在某些实施方案中，与相应的母体苯胺相关化合物相比，该酰胺衍生物和／或它们的盐显示出较高的水溶解度。

Description

苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物
技术领域
本申请涉及苯胺相关化合物的酰胺衍生物，包括其盐以及其组合物、其制剂和其用途。
背景技术
含苯胺结构的化合物(苯胺相关化合物)是有希望用于各种疾病治疗的候选药物。但是，苯胺相关化合物的水溶解度往往很低，这限制了它们的生物利用度。因此，有必要合成这类化合物的新的衍生物，使其具有较高的水溶解度。
发明内容
本发明的一方面涉及溶解性提高的苯胺相关化合物的酰胺衍生物。
本发明的另一方面涉及本文所公开的酰胺衍生物的组合物。
本发明的另一方面涉及本文所公开的酰胺衍生物的用途。
附图说明
图1.用于修饰苯胺相关化合物的、已做选择性保护的酸的结构。
图2.几个带保护基团的MS-275酰胺衍生物的结构。
图3.几个MS-275酰胺衍生物及其盐的结构。
图4.几个带保护基团的MGCD0103酰胺衍生物的结构。
图5.几个MGCD0103酰胺衍生物及其盐的结构。
图6.几个带保护基团的PAOA酰胺衍生物的结构。
图7.几个PAOA酰胺衍生物及其盐的结构。
图8.几个带保护基团的CC30酰胺衍生物的结构。
图9.几个CC30酰胺衍生物及其盐的结构。
图10.前药Lys-CC30·2HCl在体外和体内转换为母药CC30。(A)前药Lys-CC30·2HCl体外在大鼠血浆中转化为母药CC30。(B)前药Lys-CC30·2HCl在大鼠体内转化为母药CC30。
具体实施方式
本文公开了新颖的苯胺相关化合物酰胺衍生物，它们具有显著提高的水溶解度。这些苯胺相关化合物的酰胺衍生物或它们的组合物至少可具有其苯胺相关化合物相同的用途。
在本文中，“酰胺衍生物”与“苯胺相关化合物的酰胺衍生物”是互换使用的。酰胺衍生物也包括其结晶体、其立体异构体、其药学上可接受的溶剂化物、其药学上可接受的盐、以及任何一种任何比例的它们的混合物。
在本文中，“苯胺相关的化合物”是指下文定义的含有氨基的芳基(例如苯基)或指下文定义的含有氨基的杂芳基(例如，吡啶基)的化合物。
I.化合物
本发明一方面涉及包含结构式X结构的化合物：
包括其晶体、其立体异构体、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐，还包括它们的所有比例的混合物，其中：
每个RA1-RA4独立地选自由H、F、Cl、Br和I组成的组；
X2选自由-C(=O)-NH-和-NH-C(=O)-组成的组；
L1是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，而且任何一个或多个-CH2-可以由别的基团取代，这个别的基团选自由以下基团组成的组：芳基(如苯基、1，4-亚苯基)、杂芳基、环烷基(例如环己基、1，4-亚环己基)、杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NR-(其中R是氢、烷基或芳基)、-C=C-、和-C=C-；
X1选自由-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-和-NH-组成的组；
Y1选自由H、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-OH、-SH和-NH2组成的组；
Y2为-(CH2)p-，其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，而且任何一个或多个-CH2-可以别的基团替换，这个别的基团选自由以下基团组成的组：烷基、烷基苯基、-C=C-、-C≡C-，、芳基、杂芳基(例如，2，4-亚嘧啶)、环烷基、杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-O-、-S-、-N-、-C(=O)-、和-C(=S)-；
X是S、P或C，其中：
当X是S，并且m为2时，Rx选自由H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基和取代的杂环烷基组成的组，且Ry是不存在；
当X为P，且m是1时，Rx和Ry独立地选自由H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基，和取代的杂环烷基组成的组；
当X为C，且m是0时，Rx是H，且Ry是以及
当X为C，且m为1时，Rx是不存在，且Ry是烷基，烷基羧基， 其中：
R1选自由H、 烷基和被芳基、杂芳基、氨基、羟基、羟基芳基、羟基羰基、氨基羰基、巯基、烷基-S-、或胍基进一步取代的烷基组成的组；且
R3为烷基。
除非另外指明，本文中具有相同名称的取代基团的定义与上文定义相同。
除非另外指明，包括结构式X结构的化合物比含有结构式PR结构的相应母体化合物具有更理想的性质(例如，更高的水溶解度)：
在某些实施方案中，包含结构式PR结构的相应母体药物，具有结构式PH的结构：
在某些实施方案中，当结构式PR是结构式PR-1时，X是C，且m是0时，Rx和Ry不同时为H。
例如，在一个实施方案中，含有如上所定义结构式X结构的化合物，包括其晶体、其立体异构体、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐，还包括它们所有比例的混合物，其中：
X，m，Rx和Ry的定义与上文相同；且
结构式PR选自由以下结构组成的组：结构式PR-1、结构式PR-2、结构式PR-3、结构式PR-4、结构式PR-5、结构式PR-6、结构式PR-7、结构式PR-8、和结构式PR-9，如表1所示：
表1.结构式PR-1～PR-9的结构
在另一个实施方案中，结构式PR选自由结构式PR-1、结构式PR-2、结构式PR-3、结构式PR-4、结构式PR-5、结构式PR-06、结构式PR-7，结构式PR-8、结构式PR-9组成的组，X为C；m为1；Rx为不存在；且Ry为烷基或烷基羧基。
在另一个实施方案中，结构式PR选自由结构式PR-7和PR-3组成的组，X为C；m为1；Rx为不存在；且Ry为烷基或烷基羧基。
在另一个实施方案中，结构式PR是结构式PR-4，X是C；m为1；Rx为不存在；且Ry为烷基或烷基羧基。
在另一个实施方案中，结构式PR选自由结构式PR-1、结构式PR-2、结构式PR-3、结构式PR-4、结构式PR-5、结构式PR-6、结构式PR-7、结构式PR-8、结构式PR-9组成的组，X是C，m为1，Rx为不存在，Ry是R1选自由H、烷基、和进一步被选自由芳基、杂芳基、氨基、羟基、羟基芳基、氢羰基、氨基羰基、巯基、烷基、-S-、和胍基组成的组取代的烷基组成的组。
本发明的另一个方面涉及包含结构式X的化合物，包括其结晶、其立体异构体、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐，还包括它们的所有比例混合物，该化合物选自由Val-MS-275、Lys-MS-275、Ser-MS-275、Thr-MS-275、Gly-MGCD0103、Val-MGCD0103、Lys-MGCD0103、Ser-MGCD0103、Thr-MGCD0103、Gly-PAOA、Val-PAOA、Lys-PAOA、Ser-PAOA、Thr-PAOA、Ala-CC30、Arg-CC30、Asn-CC30、Asp-CC30、Gln-CC30、Glu-CC30、Gly-CC30、His-CC30、Ile-CC30、Leu-CC30、Lys-CC30、Orn-CC30、Phe-CC30、Pro-CC30、Ser-CC30、Thr-CC30、Tyr-CC30、Val-CC30、andCC30-Suc-OH组成的组(见图3、5、7和9)。
本发明的另一个方面涉及包含结构式X结构的化合物，包括其结晶、其立体异构体、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐，还包括它们所有比例的混合物，其中：
结构式PR是结构式II：
RB1～RB5，X1、X2、L1、X、M、Rx和Ry的定义如前所述。
在一个实施方案中，RB1-RB5为H；在进一步的实施方案中，-X1-L1-X2-是-C(＝O)-NH-L1-C(＝O)NH-.
在一个实施方案中，RB1-RB5各自独立地选自由氢和溴组成的组，其中RB1-RB5中的至少一个是溴。
在另一个实施方案中，RB1-RB5各自独立地选自由氢和氟组成的组，其中RB1-RB5中的至少一个是氟。
在另一个实施方案中，RB1-RB5各自独立地选自由氢和氯组成的组，其中RB1-RB5中的至少一个是氯。
在另一个实施方案中，RB3和／或RB4是卤代烷基(例如三氟甲基)或卤素(例如F、Cl、Br和／或I)，在另一实施方案中，RB1、RB2、RB5和RB6是氢。
在另一个实施方案中，RB3是溴；在进一步的实施方案中，RB1、RB2、RB4和RB5是氢。
在另一个实施方案中，RB3是氟；在进一步的实施方案中，RB1、RB2、RB4和RB5是氢。
在另一个实施方案中，RB3是氯，在进一步的实施方案中，RB1、RB2、RB4和RB5是氢。
在另一个实施方案中，RB4是溴；在进一步的实施方案中，RB1、RB2、RB3和RB5是氢。
在另一个实施方案中，RB4是氟；在进一步的实施方案中，RB1、RB2、RB3和RB5是氢。
在另一个实施方案中，RB4是氯，在进一步的实施方案中，RB1、RB2、RB3和RB5是氢。
在另一个实施方案中，L1是一(CH2)n-，其中n是4、5、6、7或8。
在另一个实施方案中，-X1-L1-X2-是-NHC(=O)-L1-C(=O)NH-。
在另一个实施方案中，-X1-L1-X2-是-C(=O)-NH-L1-C(=O)NH-。
在另一个实施方案中，X是C，且m为1时，Rx是不存在；和Ry是烷基或烷基羧基。
在另一个实施方案中，X是C，且m为1时，Rx是不存在；Ry为并且R1选自H、烷基、和由选自芳基、杂芳基、氨基、羟基、羟基芳基、羟基羰基、氨基羰基、巯基、烷基-S-和胍基组成的组取代的烷基组成的组的组。
本发明的另一个方面涉及包含结构式X结构的化合物，包括其结晶、其立体异构体、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐、还包括它们所有比例的混合物，其中：
结构式PR是式VI：
n，X1，X2，m，Rx和Ry的定义如前所述。
在某些实施方案中，n是4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，-X1-(CH2)n-X2-是-NHC(=O)-(CH2)n-C(=O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-(CH2)n-X2-是-C(=O)-NH-(CH2)n-C(=O)NH-。
在另一个实施方案中，X是C，且m为1时，Rx是不存在；和Ry是烷基或烷基羧基。
在另一个实施方案中，X是C，且m为1时，Rx是不存在；Ry为且R1选自H、烷基、和由选自芳基、杂芳基、氨基、羟基、羟基芳基、羟基羰基、氨基羰基、巯基、烷基-S-、和胍组成的组取代的烷基组成的组。
本发明的另一个方面涉及包含结构式X的化合物，包括其结晶、其立体异构体、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐，还包括它们的所有比例的混合物，其中：
结构式PR是结构式VIII：
n，X1，X2，m，Rx和Ry的定义如前所述。
在某些实施方案中，n是4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，-X1-(CH2)n-X2-是-NHC(=O)-(CH2)n-C(=O)NH-。
在某些实施方案中，-X1-(CH2)n-X2-是-C(=O)-NH-(CH2)n-C(=O)NH-。
在另一个实施方案中，X为C；m为1；Rx是不存在；且Ry为烷基或烷基羧基。
在另一个实施方案中，X为C；m为1；Rx为不存在，Ry为和R1选自由H、烷基，和由选自芳基、杂芳基、氨基、羟基、羟基芳基、羟基羰基、氨基羰基、巯基、烷基-S-、和胍组成的组取代的烷基组成的组。
在本文中，“烷基”基团是指从任何一个或多个碳原子上除去一个或两个氢原子的直链或支链烃的官能团。烷基也可具有一个或多个不饱和碳-碳键(例如-C=C-，-C≡C-)的链状结构。
在本文中，“芳基”或“芳基官能团”是指通过从芳香烃的任何一个或两个环碳原子上除去一个或多个氢原子衍生得到的官能团，所述芳香烃基任选地包含一个烷基连接基，使该芳烃官能团可以通过该烷基连接基连接，优选的是如上所定义的C1-C6烷基连接基。这样的环可以任选地稠合到一个或多个其它芳环。芳香烃的例子包括，但不限于，苯、萘、联苯、咪唑和蒽。更具体地，当芳族烃是苯时，相应的芳基可以是苯基或选自由结构式A1、结构式A2和结构式A3组成的组：
结构式Al，结构式A2，结构式A3。
在本文中，“杂芳基”或“杂芳基官能团”是指从杂芳香族化合物的环的任何位置的一个或两环个碳原子上除去一个或多个氢原子衍生得到的官能团，所述的杂芳香烃基任选地包含一个烷基连接基，使该杂芳烃官能团可以通过该烷基连接基连接，优选的是如上所定义的C1-C6烷基连接基。这样的环可以任选地稠合到一个或多个其它芳基和／或杂芳基环。杂芳族化合物的实例包括，但不限于，吡啶、和亚嘧啶。更具体地说，当一个杂芳香族化合物是吡啶时，相应的杂芳基可以是吡啶基，或具有选自由结构式B1、结构式B2、结构式B3、结构式B4、结构式B5、结构式B6和结构式B7组成的组：
结构式B1，结构式B2，结构式B3，结构式B4，
结构式B5，结构式B6，结构式B7。
在本文中，取代的官能团是指在任何一个或多个位置上被进一步任选的一个或多个取代基取代的官能团。取代基实例包括，但不限于，氟、氯、溴、碘、烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基氨基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。更具体地，当该官能团具有一个环时，一个或多个取代可以发生在任何一个或多个环原子上。
在本文中，术语“卤素”或“卤”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在本文中，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢和／或碳原子被卤原子取代的烷基。
在本文中，化合物或组合物是“药学可接受的”是指其适用于没有与生物体的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的利益／风险比相称。如果所述化合物或组合物是与其它成分一起使用，所述化合物或组合物也与所述其它成分相容。
本文中，术语“溶剂化物”是指由不同化学计量的溶质(例如，本文所公开的化合物)和溶剂形成的复合物。对于本发明中的这些溶剂可能不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括，但不限于，水、水溶液(例如缓冲液)、甲醇、乙醇和乙酸，优选的溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的例子包括，但不限于，水、水溶液(例如缓冲液)、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂是水或水溶液(例如缓冲液)。合适的溶剂化物的实例是根据本发明的单或二水合物或该化合物的醇化物。
本文中，化合物的药学上可接受的盐，是指化合物(例如CC30酰胺衍生物)与任何药学上可接受的酸和／或碱加成所得的盐。合适的酸包括有机酸和无机酸。合适的碱包括有机和无机碱。合适的无机酸的实例包括但不限于：氢氯酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硼酸。合适的有机酸的实例包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、乙醇酸、乳酸、柠檬酸和扁桃酸。合适的无机碱的例子包括，但不限于：金属(例如碱金属，碱土金属等)的氢氧化物、金属(例如碱金属，碱土金属等)氧化物、氨、和肼。合适的有机碱的例子包括，但不限于，甲胺、乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羟乙胺、吗啉、哌嗪和胍。本发明还提供了用于本文所述的所有化合物的水合物和多晶型物。
本文公开的化合物可含有一个或多个手性原子，或者可能以其他方式能够以两种或多种立体异构体方式存在，这通常是对映异构体和／或非对映体的。除非另外指明，本文中提及的氨基酸具有L-构型。因此，本文所公开的化合物包括立体异构体或对映体混合物的混合物、以及纯化的立体异构体、纯化的对映体，立体异构体富集的混合物、或对映体富集的混合物。本文所公开的化合物还包括如前所述CC30酰胺衍生物结构的各种立体异构体，以及其完全或部分平衡的混合物。本文公开的化合物也包括如前所述CC30酰胺衍生物结构各种立体异构体的混合物，这些立体异构体的一个或多个手性中心是反转的。此外，应当理解的是CC30酰胺衍生物的结构的所有互变异构体及互变异构体的其混合物都包括在CC30酰胺衍生物结构的范围内，且其所示相应结构为优选。
外消旋体可以通过已知的机械或化学拆分方法获得立体异构体。非对映体最好从外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成。合适的拆分剂的实例有旋光活性酸，诸如D和L构型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸，如樟脑磺酸。也可利用填充有光学活性拆分剂的色谱柱进行对映异构体的分离。非对映体的分离也可通过标准纯化方法如色谱法或分步结晶法进行。
另外，也可以使用光学活性起始原料，以上述方法获得含本文所公开的化合物结构的光学活性化合物。
本文公开的酰胺衍生物的制备。
苯胺相关化合物的酰胺衍生物可通过常规的有机合成进行制备。例如，酰胺衍生物可通过用苯胺相关化合物与合适的酸反应制备，其中酸的其它活性基团由保护基团保护(如氨基通过叔丁氧羰基(BOC)、三苯甲基(Trt)或2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基磺酰基(Pbf)保护；羟基由叔丁氧基(tBu)；羧基由叔丁酯基(OtBU)保护)，以避免不希望的反应发生。在某些实施例中，合成在有偶联剂，例如HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)和碱(例如DIEA(N，N-二异丙基乙胺))的条件下进行中。
所制备的酰胺衍生物如带有保护基团(“带保护的酰胺衍生物”)，可进一步转化为未保护的酰胺衍生物。制备的酰胺衍生物也可进一步转化成其药学上可接受的溶剂化物、其药学上可接受的盐、或它们的任意混合物。制备的酰胺衍生物也可进一步结晶出其晶体，或进一步分离，以提供立体异构体50％以上纯度的特定立体异构体，70％以上纯度的特定立体异构体，或大于90％纯度的特定的立体异构体。酰胺衍生物也可以根据需要混合以提供任何比例的任何混合物。
本文公开酰胺衍生物的溶解性。
在某些实施方案中，苯胺相关化合物的酰胺衍生物在水中的溶解度比该相应苯胺相关化合物的更高。酰胺衍生物与酸的盐(例如，盐酸盐)也可能增强酰胺衍生物的水溶性。酰胺衍生物与碱金属的盐(例如，碱金属如Li， Na和K)可能进一步增强酰胺衍生物的水溶解度。
出乎意料的是，在一些实施例中，与具有相同的母体化合物的甘氨酰胺衍生物相比，带有疏水性侧链(例如，亮氨酸-，缬氨酸-等)的酰胺能会有接近或更高的水溶解度。
II.药物组合物
在本文中，药物组合物包含本文公开的一种或多种化合物(例如CC30酰胺衍生物)的治疗有效量。在某些实施方案中，所述药物组合物还包含一种药学上可接受的载体。
在本文中，“治疗有效量”，“治疗有效浓度”或“治疗有效剂量”是指相对于没有接受该剂量的个体，达到对疾病、病症或副作用具有改进的治疗效果、治愈、预防、或减轻，或使疾病的发展速度降低的用量。
“药学上可接受的载体”是药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，参与将有效成分从一个位置(如体液、组织、器官(内部或外部)或身体的一部分)携带或运输到另一个位置(如体液、组织、器官或身体的一部分)。每个载体是“药学上可接受的”，即与其它成分(如本文所述的化合物或其它成分的制剂)是相容的，适合于与生物的组织或器官接触，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，且与合理的利益／风险比相称。
在一个实施方案中，该药物组合物被制成试剂盒，用于生产单剂量给药产品。该试剂盒可各自包含第一容器(含干燥组分)和第二容器(包含药学上可接受的载体(例如，含水制剂)的制剂)。也包括在本发明范围内的是含有单和多腔室预充式注射器(例如液体注射器和冻干注射器)的试剂盒。
III使用本文公开的化合物或组合物的方法
本发明的另一个方面涉及治疗一个对象的症状，包括给予该对象治疗有效量的至少一种本文所公开的化合物和／或其组合物，其中所述病症是可由在此公开的化合物的相应母体化合物治疗的，例如，用于癌症的治疗或可由一个转录因子和／或辅因子调节的症状。
本发明的另一个方面涉及使用本文所公开的一种或多种化合物和／或其组合物或其药物制剂，用于制备治疗癌症或可由一个转录因子和／或辅因子调节的症状。对于这方面，本发明化合物、组合物和制剂与上文所披露的一样，且治疗癌症也是如上文所描述的一样。
例如，可以使用在此公开的含结构式X结构的化合物，来治疗对象中可由相应的含结构式PH的母体化合物治疗症状：
因此，如果母体化合物可用于治疗可由一种转录因子和／或辅因子调节的症状，该酰胺衍生物也会有类似的用途。
最佳剂量给药可以由本领域技术人员决定，如Physician′sDeskReference，41stEd.，PublisherEdwardR.Barnhart，N.J.(1987)中描述，这里通过引用将该文献并入本文，如其已在此完全阐述。
“治疗”可以指防止症状、减缓病情的发展或发作率、降低病症相关症状发展的风险、减少或结束与病症相关的症状，使得该状态得以完整的或部分的治愈，或它们的某种组合。治疗也可指为对一症状的预防性或防止性治疗。
下列实施例旨在说明本发明的各种实施例。因此，所讨论的特定实施例不应当被解释为对本发明范围的限制。显然，各种等价替换、变化和修改可以由本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围时实现。并且应当理解，这些等同的实施例将包括在本文中。而且，本公开所引的全部文献已整合于此，如其已在此完全阐述。
示例
实施例1：在此公开的苯胺相关化合物的酰胺衍生物的制备。
几种苯胺相关化合物的若干酰胺衍生物由相应的苯胺相关化合物和酸在DMF中以及HBTU和DIEA的存在下反应制备。酸上的其它的不应参与反应的活性基团已被保护(如氨基通过叔丁氧羰基(BOC)、三苯甲基(TrtRT保护)或2，2，4，6，7-五甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基磺酰基(Pbf)保护；羟基由叔丁氧基(tBu)保护；羧基由叔丁酯基(OtBU))保护)。
I.MS-275酰胺衍生物的制备。
在酸的DMF(20mL)溶液中加入HBTU和DIEA。将反应混合物在10℃搅拌10分钟，把MS-275加入到该反应溶液中。反应混合物在室温下搅拌12小时后，加入50毫升水停止反应。该溶液用乙酸乙酯100ml萃取2次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过用乙酸乙酯硅胶柱色谱纯化，得到酰胺产物。这些反应总结在表2中。
表2。带保护的MS-275酰胺衍生物的制备
保护基团可以用酸处理去掉，如用在0℃时向带保护的酰胺衍生物的THF溶液中通HCl气的方法。类似的反应也能得到酰胺衍生物的盐酸盐。
在0℃，向带保护的MS275酰胺衍生物的30mLTHF溶液中通入HCl气，在0℃搅拌30分钟，然后过滤得到固体。将固体用乙酸乙酯洗涤，就得到酰胺衍生物的盐酸盐。表3总结了酰胺衍生物的盐酸盐的制备(和可能的脱保护反应)。
表3。某些酰胺衍生物的盐酸盐的制备和表征
MS-275的酰胺衍生物盐酸盐的1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)数据(δ)如下：
Gly-MS-275·HCl：3.82(d，J=5.5Hz，2H)，4.30(d，J=6.0Hz，2H)，5.02(s，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.39-7.41(d，J=8.0Hz，2H)，7.64-7.67(m，2H)，7.79-7.82(m，1H)，8.01-8.08(m，3H)，8.22(m，4H)，8.74-8.79(m，2H)，9.90(s，1H)，10.33(s，1H)；
Val-MS-275·HCl：0.95(d，J=7.0Hz，6H)，2.15-2.19(m，1H)，3.90-3.92(m，1H)，4.30(d，J=6.0Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.25-7.27(m，2H)，7.39(d，J=8.0Hz，2H)，7.57-7.59(m，1H)，7.59(s，1H)，7.86(s，1H)，8.07-8.08(m，3H)，8.29-8.35(m，4H)，8.77-8.81(m，2H)，10.02(s，1H)，10.65(s，1H)；
Lys-MS-275·2HCl：1.36-1.41(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，2.61-2.64(m，2H)，3.40-3.43(m，1H)，3.59-3.61(m，2H)，4.31-4.32(d，J=6.0Hz，2H)，5.18(s，2H)，7.26-7.28(m，2H)，7.40(d，J=8.0Hz，2H)，7.60-7.65(m，2H)，7.70-7.72(m，1H)，7.86(s，3H)，8.05-8.06(m，3H)，8.11-8.13(m，1H)，8.38(s，3H)，8.69(d，J=4.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，9.97(s，1H)，10.64(s，1H)；
Ser-MS-275·HCl：3.86(d，J=4.5Hz，2H)，4.13(s，1H)，4.31(d，J=6.0Hz，2H)，5.22(s，2H)，7.26-7.28(m，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，7.83(s，1H)，8.03-8.07(m，2H)，8.09(s，1H)，8.25(s，1H)，8.27-8.31(m，3H)，8.76-8.81(m，2H)，9.90(s，1H)，10.42(s，1H)；and
Thr-MS-275·HCl：1.17(d，J=6.5Hz，3H)，3.90-3.91(m，2H)，4.02-4.05(m，2H)，4.31(d，J=6.0Hz，2H)，5.177(s，2H)，7.27-7.29(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，7.63-7.66(m，3H)，8.00-8.03(m，3H)，8.27(s，2H)，8.67-8.74(m，2H)，9.87(s，1H)，10.32(s，1H).
II.MGCD0103酰胺衍生物的制备。
向该酸的10mLDMF溶液中加入HBTU和DIEA。在室温下搅拌30分钟后，加入MGCD0103。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入50ml水中，过滤得到的固体通过用快速C18色谱法(水／乙腈洗脱)纯化15分钟，得到酰胺产物。这些反应列于表4。
表4.带保护的MGCD0103酰胺衍生物的制备
保护基团可以用酸处理去掉，如用在0℃时向带保护的酰胺衍生物的THF溶液中通HCl气的方法。类似的反应也能得到酰胺衍生物的盐酸盐。
向10mL的带保护的MGCD0103酰胺衍生物的THF溶液加入HCl气至饱和，在室温下搅拌0.5小时。将得到的反应物倾入乙酸乙酯(20mL)并过滤，得到固体。该固体用20ml乙酸乙酯洗涤3次，干燥后得到MGCD0103酰胺衍生物的盐酸盐。
表5中总结了酰胺衍生物的盐酸盐的制备(包括可能的脱保护反应)。
表5。MGCD0103酰胺衍生物盐酸盐的制备和表征
MGCD0103的酰胺衍生物盐酸盐的1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)数据(δ)如下：
Gly-MGCD0103·HCl：3.81(s，2H)，4.69(s，2H)，7.20-7.23(m，2H)，7.41(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.92-7.95(m，1H)，8.02-8.05(m，2H)，8.19-8.26(m，4H)，8.46(s，1H)，8.83-8.91(m，2H)，9.39(s，1H)，9.93(s，1H)，10.22(s，1H)；
Val-MGCD0103·HCl：0.91(s，6H)，2.11-2.19(m，1H)，3.89-3.91(m，1H)，4.72(s，2H)，7.20-7.23(m，2H)，7.41-7.59(m，4H)，7.62-7.64(m，1H)，8.09(s，1H)，8.12-8.16(m，2H)，8.19-8.26(m，4H)，8.46(s，1H)，8.83-8.95(m，2H)，9.41(s，1H)，10.06(s，1H)，10.82(s，1H)；
Lys-MGCD0103·2HCl：1.41-1.44(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)，2.61-2.64(m，2H)，4.10-4.12(m，1H)，4.71(s，2H)，7.22-7.24(m，2H)，7.42-7.44(s，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.56-7.59(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.91-8.06(m，4H)，8.12-8.15(m，2H)，8.20-8.26(m，4H)，8.46(s，1H)，8.85-8.89(m，2H)，9.39(s，1H)，10.02(s，1H)，10.81(s，1H)；
Ser-MGCD0103·HCl：3.83-3.84(m，2H)，4.02-4.04(m，1H)，4.71(s，2H)，7.22-7.24(m，2H)，7.41-7.42(m，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.61-7.63(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.91-7.93(m，1H)，8.03-8.04(m，2H)，8.12-8.16(m，4H)，8.46(s，1H)，8.84-8.89(m，2H)，9.38(s，1H)，9.89(s，1H)，10.45(s，1H)；and
Thr-MGCD0103·HCl：1.17(d，J=6.5Hz，3H)，3.90-3.91(m，2H)，4.02-4.05(m，2H)，4.31(d，J=6.0Hz，2H)，5.177(s，2H)，7.27-7.29(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，7.63-7.66(m，3H)，8.00-8.03(m，3H)，8.27(s，2H)，8.67-8.74(m，2H)，9.87(s，1H)，10.32(s，1H).
III.PAOA酰胺衍生物的制备。
在酸的DMF溶液中加入HBTU和DIEA。在室温下搅拌30分钟后，将PAOA加入到反应溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入20mL水中，用100mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1～2∶1)，得到酰胺产物。该反应概括在表6中。
表6带保护的PAOA酰胺衍生物的制备
保护基团可以用酸处理去掉，如用在0℃时向带保护的酰胺衍生物的THF溶液中通HCl气的方法。类似的反应也能得到酰胺衍生物的盐酸盐。
向带保护的PAOA酰胺衍生物的15mLTHF溶液通入HCl气至饱和，在0摄氏度下搅拌0.5小时，将反应混合物滴加到叔丁基甲基醚(100mL)中，然后过滤得到PAOA酰胺衍生物的盐酸盐固体。
表7总结了酰胺衍生物盐酸盐的制备(包括可能的脱保护反应)。
表7。PAOA酰胺衍生物盐酸盐的制备和表征
PAOA酰胺衍生物盐酸盐的1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)数据(δ)如下：
Gly-PAOA·HCl：1.36-1.40(m，2H)，1.64-1.65(m，4H)，2.33(t，J=7.5Hz，2H)，2.43(t，J=7.5Hz，2H)，3.86(s，2H)，7.01(t，J=7.5Hz，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.27(t，J=7.5Hz，2H)，7.58-7.68(m，4H)，8.26(s，3H)，9.63(s，1H)，9.95(s，1H)，10.24(s，1H)；
Val-PAOA·HCl：1.02(d，J＝7.0Hz，6H)，1.33-1.40(m，2H)，1.61-1.53(m，4H)，2.17-2.24(m，1H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.42-2.46(m，2H)，3.95-3.99(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，2H)，7.55(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，Ｊ＝7.5Hz，1H)，8.39(s，3H)，9.79(s，1H)，9.92(s，1H)，10.52(s，1H)；
Lys-PAOA·2HCl：1.34-1.40(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.61-1.68(m，6H)，1.86-1.93(m，2H)，2.34(t，J=7.5Hz，2H)，2.46(t，J=7.5Hz，2H)，2.76-2.80(m，2H)，4.16-4.20(m，1H)，7.01(t，J=7.5Hz，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.27(t，J=7.5Hz，2H)，7.58-7.63(m，3H)，7.68(d，J=7.5Hz，1H)，8.03(s，3H)，8.51(s，3H)，9.83(s，1H)，10.01(s，1H)，10.63(s，1H)；
Ser-PAOA·HCl：1.34-1.40(m，2H)，1.60-1.66(m，4H)，2.33(t，J=7.5Hz，2H)，2.42(t，J=7.5Hz，2H)，3.87-3.96(m，2H)，4.16-4.18(m，1H)，5.64(s，1H)，7.01(t，J=7.5Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.27(t，J=7.5Hz，2H)，7.55-7.57(m，1H)，7.61(d，J=7.5Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)，8.34(s，3H)，9.58(s，1H)，9.95(s，1H)，10.35(s，1H)；and
Thr-PAOA·HCl：1.24(d，J=6.5Hz，3H)，1.34-1.40(m，2H)，1.62-1.65(m，4H)，2.33(t，J=7.5Hz，2H)，2.43(t，J=7.5Hz，2H)，3.98(t，J=5.0Hz，1H)，4.06-4.11(m，1H)，5.69(s，1H)，7.01(t，J=7.5Hz，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.27(t，J=8.0Hz，2H)，7.56(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)，7.60(d，J=7.5Hz，2H)，7.67(d，J=5.0Hz，1H)，8.32(s，3H)，9.68(s，1H)，9.92(s，1H)，10.44(s，1H).
IVCC30酰胺衍生物的制备。
向溶于DMF(200mL，除非另有说明)的酸(29mmol，除非另有说明)中，加入HBTU(37mmol，另有说明者除外)和DIEA(50mmol，除非另有说明)。在室温下搅拌30分钟后，加CC30(约25mmol)到反应溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入200毫升水中，再用200mL乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1～2∶1)，得到酰胺产物。
将上述反应得到的带保护的CC30酰胺衍生物溶于100mLTHF中，加入HCl气体至饱和，在0℃下搅拌0.5小时。滴加反应混合物到800mL乙酸乙酯中，过滤得到CC30酰胺衍生物的盐酸盐。
这些反应总结于表8。
表8.CC30酰胺衍生物的制备(盐酸盐)
CC30酰胺衍生物盐酸盐的1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)数据(δ)如下：
Ala-CC30·HCl：1.35-1.39(m，2H)，1.50(d，J=7.0Hz，3H)，1.60-1.67(m，4H)，2.34(t，J=7.5Hz，2H)，2.41-2.45(m，2H)，4.17-4.22(m，1H)，7.15-7.26(m，4H)，7.51-7.54(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.99(t，J=1.8Hz，1H)，8.35(s，3H)，9.75(s，1H)，10.18(s，1H)，10.37(s，1H).
Arg-CC30·2HCl：1.34-1.40(m；2H)，1.59-1.67(m；6H)，1.85-1.90(m；2H)，2.35(t，J=7.3Hz；2H)，2.44(t，J=7.3Hz；2H)，3.19(d，J=6.5Hz；2H)，4.19(br；1H)，7.10(br；5H)，7.14-7.26(m；3H)，7.51(d，J=8.0Hz；1H)，7.58(dd，J=7.5，2.0Hz；1H)，7.65(dd，J=8.0，1.5Hz；1H)，7.72(t，J=5.8Hz；1H)，7.96(t，J=6.8Hz；1H)，8.42(br；3H)，9.34(s；1H)，9.67(s；1H)，10.14(s；1H)，10.43(s；1H).
Asn-CC30·HCl：1.34-1.37(m，2H)，1.62-1.64(m，4H)，2.35-2.37(m，2H)，2.44-2.50(m，2H)，2.87-2.88(m，2H)，4.29-4.31(br，1H)，7.07-7.25(m，6H)，7.33-7.55(m，2H)，7.74-7.80(m，2H)，8.00(s，1H)，8.45-8.46(m，3H)，9.44(s，1H)，10.26-10.28(m，2H).
Asp-CC30·HCl：1.34-1.41(m，2H)，1.62-1.67(m，4H)，2.34(t，J=7.5Hz，2H)，2.43(t，J=7.5Hz，2H)，2.96(dd，J=17.5，5.5Hz，1H)，3.04(dd，J=17.5，7.0Hz，1H)，4.34(t，J=6.0Hz，1H)，7.14-7.26(m，4H)，7.51(t，J=8.5Hz，1H)，7.67(d，J=12.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.48(s，3H)，9.48(s，1H)，10.17(s，1H)，10.24(s，1H)，12.93(s，1H).
Gln-CC30·HCl：1.34-1.37(m，2H)，1.60-1.64(m，4H)，2.06-2.08(m，2H)，2.29-2.35(m，4H)，2.41-2.43(m，2H)，4.13-4.14(s，1H)，6.94(s，1H)，7.14-7.26(m，4H)，7.49-7.51(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.98(s，1H)，8.40-8.43(m，3H)，9.58(s，1H)，10.12(s，1H)，10.28(s，1H).
Glu-CC30·HCl：1.33-1.39(m；2H)，1.60-1.66(m；4H)，2.08-2.12(m；2H)，2.34(t，J=7.3Hz；2H)，2.41-2.46(m；4H)，4.16(br；1H)，7.14-7.26(m；4H)，7.51(d，J=8.0Hz；1H)，7.54-7.56(m；1H)，7.62(d，J=7.5Hz；1H)，7.98(s；1H)，8.34(br；3H)，9.61(s；1H)，10.11(s；1H)，10.31(s；1H)，12.31(br，1H).
Gly-CC30·HCl：1.37(quint，J=7.0Hz；2H)，1.67(m；4H)，2.35(t，J=7.5Hz；2H)，2.42(t，J=7.0Hz；2H)，3.85(d，J=5.5Hz；2H)，7.14-7.17(m；2H)，7.19-7.26(m；2H)，7.52(d，J=7.8Hz；1H)，7.57-7.59(m；1H)，7.66(br；1H)，7.98(s；1H)，8.22(br；3H)，9.57(br；1H)，10.14(br；1H).
His-CC30·HCl：δ1.35-1.38(m，2H)，1.60-1.63(m，4H)，2.30-2.32(m，2H)，2.40-2.43(m，2H)，3.30-3.34(dd，J=7.0，8.5Hz，1H)，3.42-3.46(dd，J=7.0，8.5Hz，1H)，4.56-4.59(m，1H)，7.12-7.26(m，4H)，7.51-7.53(m，2H)，7.57(s，1H)，7.66-7.67(m，1H)，7.99(s，1H)，8.71-8.73(m，3H)，9.07(s，1H)，9.70(s，1H)，10.19(s，1H)，10.50(s，1H)，14.22(bs，1H)，14.45(bs，1H).
Ile-CC30·HCl：0.90(t，J=7.5Hz，3H)，1.00(d，J=7.0Hz，3H)，1.35-1.39(m，2H)，1.61-1.65(m，4H)，1.95-1.98(m，1H)，2.34(t，J=7.5Hz，2H)，2.43-2.47(m，2H)，4.02(t，J=5.0Hz，1H)，7.14-7.26(m，4H)，7.52-7.55(m，2H)，7.68(d，J=7.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.43(s，3H)，9.84(s，1H)，10.19(s，1H)，10.54(s，1H).
Leu-CC30·HCl：δ0.94-0.97(m，6H)，1.36-1.37(m，2H)，1.61-1.65(m，5H)，1.72-1.74(m，2H)，2.36-2.38(t，J=7.5Hz，2H)，2.41-2.43(t，J=7.5Hz，2H)，4.09-4.12(m，1H)，7.14-7.22(m，4H)，7.50-7.54(t，J=9.5Hz，2H)，7.63-7.64(d，J=7.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.42-8.43(m，3H)，9.77(s，1H)，10.14(s，1H)，10.46(s，1H).
Lys-CC30·2HCl：δ1.35-1.37(m，2H)，1.42-1.44(m，2H)，1.61-1.65(m，6H)，1.81-1.84(m，2H)，2.34-2.36(t，J=7.0Hz，2H)，2.43-2.46(t，J=7.0Hz，2H)，2.76-2.79(m，2H)，4.15-4.17(m，1H)，7.12-7.26(m，4H)，7.52-7.54(d，J=8.0Hz，1H)，7.58-7.60(d，J=8.0Hz，1H)，7.65-7.66(d，J=7.5Hz，1H)，7.95(br，3H)，7.99(s，1H)，8.46(br，3H)，9.79(s，1H)，10.22(s，1H)，10.55(s，1H).
Orn-CC30·2HCl：1.36-1.38(m，2H)，1.61-1.65(m，4H)，1.77-1.79(m，2H)，1.82-1.84(m，2H)，2.39-2.41(m，2H)，2.49-2.50(m，2H)，2.93-2.96(m，2H)，4.25-4.27(br，1H)，7.13-7.26(m，4H)，7.52-7.54(d，J=8.0Hz，1H)，7.58-7.60(d，J=8.0Hz，1H)，7.69-7.71(d，J=7.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.04(br，3H)，8.54(br，3H)，9.77(s，1H)，10.23(s，1H)，10.64(s，1H).
Phe-CC30·HCl：1.35-1.38(m，2H)，1.60-1.63(m，4H)，2.30-2.33(m，2H)，2.40-2.43(m，2H)，3.12-3.14(d，J=7.5Hz，1H)，3.21-3.23(d，J=7.5Hz，1H)，4.36-4.37(m，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.26-7.28(m，2H)，7.31-7.34(m，5H)，7.38-7.39(d，J=8.0Hz，1H)，7.49-7.51(d，J=8.0Hz，1H)，7.65-7.66(d，J=8.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.45-8.46(m，3H)，9.61(s，1H)，10.12(s，1H)，10.41(s，1H).
Pro-CC30·HCl：1.33-1.38(m，2H)，1.61-1.65(m，4H)，1.76(m，1H)，1.92-1.93(m，2H)，1.95-1.98(m，1H)，2.33-2.36(m，2H)，2.39-2.42(m，2H)，3.25-3.26(m，1H)，3.60-3.62(m，1H)，4.49-4.51(m，1H)，7.14-7.26(m，4H)，7.51-7.52(d，J=8.0Hz，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.98(s，1H)，8.67(s，1H)，9.70(s，1H)，9.76-9.82(bs，1H)，10.17(s，1H)，10.29-10.33(bs，1H).
Ser-CC30·HCl：1.33-1.39(m，2H)，1.63(br，4H)，2.34(t，J=7.3Hz，2H)，2.41(t，J=7.3Hz，2H)，3.86-3.95(m，2H)，4.16(br，1H)，5.61(br，1H)，7.15-7.26(m，4H)，7.51(d，J=8.0Hz，1H)，7.54(d，J=7.5Hz，1H)，7.66(d，J=7.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.31(s，3H)，9.53-9.55(m，1H)，10.16-10.17(m，1H)，10.26(s，1H).
Thr-CC30·HCl：1.24(d，J=6.5Hz，3H)，1.33-1.39(m，2H)，1.60-1.67(m，4H)，2.34(t，J=7.2Hz，2H)，2.42(t，J=7.2Hz，2H)，3.08(s，1H)，3.98(s，1H)，4.06-4.11(m，1H)，5.70(br，1H)，7.51(d，J=8.0Hz，1H)，7.54(dd，J=7.0，1.5Hz，1H)，7.66(d，J=7.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.31(s，3H)，9.65(s，1H)，10.15(s，1H)，10.39(s，1H).
Tyr-CC30·HCl：1.33-1.39(m；2H)，1.58-1.65(m；4H)，2.08-2.12(m；2H)，2.32(t，J=7.3Hz；2H)，2.40-2.43(m；2H)，2.99(dd，J=14.0，7.0Hz；1H)，3.12(dd，J=14.0，7.0Hz；1H)，4.25(br；1H)，6.71(d，J=7.5Hz；2H)，7.11-7.17(m；6H)，7.20(d，J=8.0Hz；1H)，7.24(t，J=8.0Hz；1H)，7.41(dd，J=8.0，1.5Hz；1H)，7.50(d，J=8.0Hz；1H)，7.98(s；1H)，8.35(br；3H)，9.34(s；1H)，9.57(s；1H)，10.11(s；1H)，10.28(s；1H).
Val-CC30·HCl：1.02-1.04(m；6H)，1.36(quint，J=7.0Hz；2H)，1.59-1.66(m；4H)，2.17-2.24(m；1H)，2.34(t，J=7.0Hz；2H)，2.40-2.47(m；2H)，3.94-3.98(m；1H)，7.14-7.26(m；4H)，7.51(d，J=8.0Hz；1H)，7.55(dd，J=7.0，1.5Hz；1H)；7.65(d，J=7.5Hz；1H)；7.98(s；1H)，8.37(d，J=3.5Hz；3H)，9.75(s；1H)，10.14(s；1H)，10.44(s；1H).
CC30-Glu·Na的合成
将Glu-CC30·HCl(2.516g，4.4mmol)悬浮在水(20mL)中，并在冰-水浴中冷却至0-5℃。向搅拌的悬浮液逐滴加入NaOH水溶液(0.338g或8.4mmol／5ml)。该悬浮液先变稠，然后逐渐溶解形成澄清溶液。所得溶液通过硅藻土过滤。滤液用MeOH和甲苯共蒸发至干。向得到的残渣中加入THF(100mL)，并将该混合物在50℃下搅拌30分钟。室温放置16小时后，将溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。向浓缩的溶液中加入甲基叔丁基醚(MTBE)(约100mL)中，除去溶剂后得到产品CC30-Glu·Na(2.098g，产率：86％)。LC-MS：M／Z=533.1451([M-Na+2H]+)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.33-1.39(m；2H)，1.58-1.68(m；4H)，1.71-1.77(m；1H)，1.81-1.88(m；1H)，2.04-2.14(m；2H)，2.33-2.39(m；4H)，3.38(t，J=6.3Hz；1H)，4.96(br；2H)，7.05(td，J＝7.8，1.2Hz；1H)，7.12-7.16(m；2H)，7.20(t，J=8.0Hz；1H)，7.42(d，J=7.8Hz；1H)，7.68(d，J=7.8Hz；1H)，7.90(d，J=7.9Hz；1H)，8.10(s；1H)，9.89(s；1H)，11.49(br；1H).
CC30-丁二酸单甲酯酰胺(CC30-Suc-OMe)的合成
丁二酸单甲酯(HO-SUC-OMe，3.930g，29.7mmol)和HBTU(11.300g，29.8mmol)在室温溶解于DMF(50mL)中。向溶液中逐滴添加DIPEA(4.805g，37.2mmol)，并将溶液在10-15℃下搅拌1小时。向混合物中加入CC30(10.020g，24.8mmol)，并将该溶液在30℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩得到油状物，将该油状物与乙酸乙酯／甲基叔丁基醚(5∶1，100mL)研碎得到固体，过滤收集固体并干燥。将母液浓缩并在乙酸乙酯／甲基叔丁基醚(10∶1，20ml)中研磨，得到第二批固体。这两个批次合并，得到浅黄色固体的产物(CC30-SUC-OMe)(11.150g，21.5mmol，产率：87％)。LC-MS：M／Z=518.1306([M+H]+)
CC30-SUC-OH的合成
将CC30-SUC-OMe(2.457g，4.7mmol)溶解于THF(25ml)中。向该溶液中加入LiOH·H2O水溶液(0.845g，20.1mmol／5ml)。将得到的混合物升温至30℃并搅拌6小时。减压除去THF，将残余物悬浮于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中。向混合物中加入3M盐酸(约6.5ml)，直到所有的固体都溶解。水相用EA(50ml)萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得残余物。将残留物在45-50℃以EA(50ml)研磨30分钟，并将固体在45℃真空下过滤收集得到产品(CC30-SUC-OH)(2.067g，4.1mmol，产率：86％)。LC-MS：M／Z=504.1174([M+H]+)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.32-1.38(m；2H)，1.58-1.64(m；4H)，2.30-2.35(m；4H)，2.50-2.58(m；4H)，7.08-7.12(m；2H)，7.18-7.25(m；4H)，7.45-7.47(m；2H)，7.55-7.57(m；1H)，7.94(t，J＝2.0Hz；1H)，9.10(s；1H)，9.35(s；1H)，10.00(s；1H)，12.12(s；1H).
CC30-SUC-ONa的合成
将CC30-SUC-OH(0.427g，0.85mmol)悬浮于THF／水混合物(1：1，10mL)中。向悬浮液中滴加0.77M氢氧化钠水溶液约1.1ml(0.85mmol)。在滴加结束时，大部分固体溶解，溶液的pH为9-10。将所得溶液通过硅藻土过滤，浓缩至干，用MeOH和甲苯共蒸发，进一步干燥，得到钠盐CC30-SUC-ONa(0.468g，8.3mmol，产率98％，已将残留的甲苯校正)。LC-MS：M／Z=504.1179([M-Na+2H]+)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.35-1.41(m；2H)，1.62-1.69(m；4H)，2.37-2.47(m；8H)，7.02-7.08(m；1H)，7.15-7.26(m；3H)，7.51(d，J＝7.0Hz；1H)，7.64(d，J＝8.0Hz；1H)，7.84(d，J＝7.5Hz；1H)，8.04(s；1H)，9.52(s；1H)，10.48(br；1H)，11.59(br；1H).
实施例2.几种酰胺衍生物的溶解度。
化合物在水中的溶解度(mg/ml)是通过将化合物加到已知量(例如，1mL)的水中直至饱和，测量所述化合物的添加量得到其在水中的溶解度(表9)。
表9.几种酰胺衍生物的溶解度。
结构式PR 酰胺衍生物 水中的溶解度(mg／ml)
CC30 0.006
结构式PR-4 Gly-CC30·HCl 10
结构式PR-4 Lys-CC30·2HCl 750
结构式PR-4 Val-CC30·HCl 170
结构式PR-4 Orn-CC30·HCl 720
结构式PR-4 Asn-CC30·HCl 30
结构式PR-4 His-CC30·2HCl 130
结构式PR-4 Leu-CC30·HCl 50
结构式PR-4 Ser-CC30·HCl 10
结构式PR-4 Thr-CC30·HCl 1350
结构式PR-4 Phe-CC30·HCl 10
结构式PR-4 Arg-CC30·HCl 100
结构式PR-4 CC30-Glu·Na >100
结构式PR-4 CC30-Suc-ONa 2
MS-275 0.016
结构式PR-1 Gly-MS-275·HCl 68
结构式PR-1 Val-MS-275·HCl >100
结构式PR-1 Lvs-MS-275·2HCl >100
结构式PR-1 Ser-MS-275·HCl >100
结构式PR-1 Thr-MS-275·HCl >100
MGCD0103 <l
结构式PR-2 Gly-MGCD0103·HCl >100
结构式PR-2 Val-MGCD0103·HCl >100
结构式PR-2 Lys-MGCD0103·2HCl >100
结构式PR-2 Ser-MGCD0103·HCl >100
结构式PR-2 Thr-MGCD0103·HCl >100
PAOA .033
结构式PR-3 Gly-PAOA·HCl 11
结构式PR-3 Val-PAOA.HCl >100
结构式PR-3 Lys-PAOA.2HCl >100
结构式PR-3 Thr-PAOA.HCl >100
实施例3.前药Lys-CC30·2HCI在体外和体内转换为母药CC30
I.前药Lys-CC30·2HCl体外在大鼠血浆中转化为母药CC30
将Lys-CC30·2HCl(2.53mg)溶解在200μL水中，得到的浓度为12.6mg／ml的水溶液。取4μL该Lys-CC30·2HCl溶液与大鼠血浆100μL彻底混合。此混合物分成10等份(各10μL)放置在1.5ml试管中。第一个试管置于冰上，用作为0时间点样品。其它9个样品置于37℃培养箱中，在5、10、30、60、120和240分钟时间点，各取出一个管子，并放置在冰上以停止或减慢反应。将样品用水稀释(50倍)，混合，并在离心机上离心沉淀5分钟(4℃、14，000转／分钟)。将上清液(约200-300μl)用于HPLC-MS分析。转化率(％)为母体药物的峰面积除以前药在时间0的峰面积，然后乘以100(见表10)。
表10显示在大鼠血浆0到240分钟的不同时间间隔中前药Lys-CC30·2HCl水解为母药CC30在的百分比。图10A显示了在240分钟内，由HPLC-MS测定的大鼠血浆中药物浓度的峰面积的曲线图。可见在培养60分钟后，几乎一半(44.7％)的前药Lys-CC30·2HCl转换为CC30(见表10)。
表10.经大鼠血浆中培养后HPLC-MS测定的Lys-CC30·2HCI(前药)和CC30(母药)的的峰面积及转化率
II.前药Lys-CC30·2HCI在大鼠体内转化为母药CC30
为了研究药物前体Lys-CC30·2HCl的药代动力学，取体重200～220g雄性SD大鼠，实验前禁食12小时的，但不禁水。将Lys-CC30·2HCl按静脉给药(2mg／kg体重)后，在0、2、5、10、15、20、30、45和60分钟时间点，通过眶静脉丛取血约0.3ml，收集到肝素化的1.5ml聚乙烯管中。将样品立即以3000rpm离心10分钟离心沉淀，取100μL血浆储存于-20℃直至分析。用HPLC-MS分析血浆中的Lys-CC30·2HCl与母药CC30浓度。
数据表明，在大鼠体内该前药Lys-CC30·2HCl立即转换为母药CC30，因为静脉注射Lys-CC30·2HCl的之后的零时间，检出得到大约与前药相同量的母药CC30(见表11和图10B)。至少60分钟中在大鼠中仍可检测到母药，而20分钟之后不再检测到前药了(见表11和图10B)。
表11.在大鼠中的不同时间点的Lys-CC30·2HCI(前药)和CC30(母药)HPLC-MS分析的峰面积
实施例4.CC30酰胺衍生物在酸性条件下没有环化
人工胃液的制备：将稀盐酸(16.4ml)、水(800ml)和10g胃蛋白酶充分混合，然后用水定容至1000ml(pH=1.3)。这里，稀盐酸是由234ml浓盐酸与水混合至1000ml体积得到。Lys-CC30·2HCl(2.53mg)或CC30分别溶于200ul水中，得到浓度为12.6mg／ml的水溶液。4μl的Lys-CC30·2HCl的溶液和CC30溶液各与1ml人工胃液充分混合。将该混合物放置于在37℃的培养箱中4小时，然后将样品用水稀释50倍，混匀并在4℃和14，000rpm离心沉淀5分钟。将上清液(约200-300μl)用于HPLC-MS分析。在人工胃液的酸性条件下，母药CC30的5％形成非活性的环化物：
而前药Lys-CC30·2HCl在人工胃液中温育，没有形成同样的环化物。该前药这种不产生环化物的新性质对该药的使用非常有利。
参考文献
下列的参考文献以及本说明书各处所有引用的文献，整体通过引用并入本申请中。
1.http：／／www.selleckchem.com／products／MGCD0103(Mocetinostat).html

Claims (5)

1.一种化合物，包括结构式X的结构：
包括其晶体、其立体异构体、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐，还包括它们所有比例的混合物，其中：
环选自由苯基、吡啶基和N-烷基化吡啶环组成的组；
每个RA1-RA4独立地选自由H、F、Cl、Br和I组成的组；
X2选自由-C(=O)-NH-and-NH-C(=O)-组成的组；
L1是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，而且任何一个或多个-CH2-可以由别的基团取代，这个别的基团选自由以下基团组成的组：芳基(如苯基、1，4-亚苯基)、杂芳基、环烷基(例如环己基、1，4-亚环己基)、杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NR-、-C=C-和-C≡C-；
R是氢、烷基或芳基；
X1选自由-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-和-NH-组成的组；
Y1选自由H、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-OH、-SH和-NH2组成的组；
Y2为-(CH2)p-，其中p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，而且任何一个或多个-CH2-可以别的基团替换，这个别的基团选自由以下基团组成的组：烷基、烷基苯基、-C=C-、-C≡C-、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-O-、-S-、-N-、-C(=O)-、和-C(=S)-；
X是S、P或C，其中：
当X是S，并且m为2时，Rx选自由H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、和取代的杂环烷基组成的组，且Ry是不存在；
当X为P，且m是1时，Rx和Ry独立地选自由H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、和取代的杂环烷基组成的组；
当X为C，且m是0时，Rx是H，和Ry是以及
当X为C，且m为1时，Rx是不存在，且Ry是烷基、烷基羧基、 其中
R1选自由H， 烷基和被芳基、杂芳基、氨基、羟基、羟基芳基、羟基羰基、氨基羰基、巯基、烷基-S-或胍基进一步取代的烷基组成的组；
每个RA11-RA14独立地选自由H、F、Cl、Br和I组成的组；
X12选自-C(=O)-NH-和-NH-C(=O)-组成的组；
L11是-(CH2)n1-，其中n1是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，而且任何一个或多个-CH2-可以由别的基团取代，这个别的基团选自由以下基团组成的组：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NR’-、-C=C-和-C≡C-；
R′是氢、烷基或芳基；
X11选自由-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-和-NH-组成的组；
Y11选自由H、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-OH、-SH和-NH2组成的组；
Y12是-(CH2)P1-，其中，p1为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10而且任何一个或多个-CH2-可以别的基团替换，这个别的基团选自由以下基团组成的组：烷基、烷基苯基、-C苯基组替、-C＝C-，-C≡C-、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-O-，-S-，-N-，-C(=O)-，和-C(=S)-；且
R3是烷基；而且
当是结构式PR-1，X是C，且m是0时，RxandRy不能同时为H.
2.权利要求1的化合物，其中
选自由结构式PR-1、结构式PR-2、结构式PR-3、结构式PR-4、结构式PR-5、结构式PR-6、结构式PR-7、结构式PR-8、结构式PR-9组成的组。
3.权利要求1的化合物，其中
选自由结构式I、结构式II、结构式IIIA～IIIC、结构式IVA～IVD、结构式VA～VE、结构式VI、结构式VIIA～VIIE、结构式V、分子式VA～VE、和分子式VI组成的组；
A和B环独立地选自由苯基、吡啶和N-烷基化吡啶环组成的组；且
RB1-PB5独立地选自由氢、卤素、烷基、和卤代烷基组成的组，其中至少一个或两个RB1～PB5是卤代烷基或卤素。
4.一种组合物，包含根据权利要求1-3任一项所述的化合物。
5.将权利要求1-3任一项所述的化合物用于治疗一对象的症状，该症状可以用其对应治疗，给所述对象施用治疗有效量的化合物或其组合物。
CN201410130960.XA 2014-04-02 2014-04-02 苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物 Pending CN104974079A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410130960.XA CN104974079A (zh) 2014-04-02 2014-04-02 苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物
US14/677,753 US20150284360A1 (en) 2014-04-02 2015-04-02 Amide derivatives of aniline-related compounds and compositions thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410130960.XA CN104974079A (zh) 2014-04-02 2014-04-02 苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104974079A true CN104974079A (zh) 2015-10-14

Family

ID=54209165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410130960.XA Pending CN104974079A (zh) 2014-04-02 2014-04-02 苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20150284360A1 (zh)
CN (1) CN104974079A (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004094591A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structures of hdac9 and cabin1 and compound structures and methods related thereto
US9884101B2 (en) * 2010-11-09 2018-02-06 The Walter And Eliza Hall Institute For Medical Research Treatment and prevention of malaria
US9133105B2 (en) * 2013-03-06 2015-09-15 C&C Biopharma, Llc Transcription factor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20150284360A1 (en) 2015-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW397825B (en) Aroyl-piperidine derivatives
CN105492444B (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
EP2948147B1 (en) N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors
TW200827351A (en) Substituted 2-indolinone as PTK inhibitors containing a zinc binding moiety
CN113784963B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
JP2020532552A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼＢｔｋの阻害および分解活性を有する化合物
CN107531682B (zh) B-raf激酶抑制剂的马来酸盐、其结晶形式、制备方法和用途
TR201807023T4 (tr) Abl1, abl2 ve bcr- abl1 aktivitesinin inhibe edilmesi için benzamid türevleri.
TW200838513A (en) Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
CN109379891A (zh) 作为激肽释放酶抑制剂的n-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的多晶型
CN101506214A (zh) 作为parp抑制剂的吡唑并喹唑啉酮
HUE034347T2 (en) N-heteroaryl compounds with a cyclic bridge unit for the treatment of parasitic diseases
TW200902529A (en) Novel compounds
CN101657453B (zh) 作为PKC-θ抑制剂的嘌呤类
CN111051300B (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶1和/或2(hdac1-2)的选择性抑制剂的新杂芳基酰胺衍生物
CN102317257A (zh) 制备不对称双(缩氨基硫脲)的方法
JP2021517555A (ja) フェニル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル化合物
WO2024040768A1 (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
WO2017088723A1 (zh) 一类取代三唑并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途
CN102471273B (zh) 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法
KR20120015363A (ko) Ｎ-［6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일］-2-메틸-4&#39;-(트리플루오로메톡시)［1,1&#39;-비페닐］-3-카르복스아미드의 염
EP3176167A1 (en) Pyrazole derivative manufacturing method
KR20090082486A (ko) 항암성 약물로서 ｃ12-ｃ13 위치에서 개질된 에포틸론 유사체
CN104974079A (zh) 苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物
JP2019501889A (ja) 複素環式化合物およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151014