CN104788469B - 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 - Google Patents

一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，以2‑溴‑2‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯和4,5,6,7‑四氢噻吩[3,2‑c]并吡啶为原料，加入适量碳酸氢钠，在式(Ⅰ)所示的手性离子液体中，20～100℃下反应1～10小时，冷却至20～25℃，加适量二氯甲烷,升温至60～65℃,反应6小时,冷却至20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冷却至‑5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品，式(Ⅰ)中R为碳原子数1‑10的烷基，L‑为羟基酸根离子。本发明以手性离子液体作为溶剂和拆分剂，该技术易操作，效率好，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法
技术领域
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法。特别涉及一种利用手性离子液体进行硫酸氢氯吡格雷的制备方法。
背景技术
氯吡格雷是一种抗血小板聚集药。化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯。由法国Sanofi公司研制，临床用其硫酸盐，商品名为Plavix。本品可抑制ADP诱导的血小板聚集，副作用少，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹啶药物，临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。1998年，氯吡格雷首先在美国上市，随后进入欧洲以及加拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001年上市。大量临床实验表明，它具有药效显著、安全和耐受性强等优点，具有良好的市场前景。
合成氯吡格雷的路线概括起来主要有两种。1)以2-噻吩乙胺为起始原料，与手性或消旋的取代苯乙酸甲酯侧链取代，再环合成吡啶环，若是消旋体再拆分，得到氯吡格雷碱后成盐制得；2)以邻氯苯乙酸和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶为起始原料，与手性或消旋的取代苯酸甲酯侧链取代，再将消旋体拆分，得到氯吡格雷碱后再成盐制得。在第2种方法中，反应步骤少，收率高,适合工业化生产。
离子液体作为一种新型的绿色替代溶剂已经开始应用于有机合成工业。离子液体是完全由离子组成的液体化合物，一般由有机阳离子和无机阴离子所组成。离子液体与有机溶剂相比具有不挥发、不易燃易爆、不易氧化，具有较高的热稳定性，对有机物和无机物具有良好的溶解性，使反应可以在均相进行，反应完成后产物易分离，离子液体可循环使用。同时，离子液体又可以改变反应的机理，导致新的催化活性，提高转化率和反应的选择性。手性离子液体是利用手性阳离子或手性阴离子制得的离子液体，手性离子液体具有手性材料和液体材料的双重功能性。目前应用手性离子液体进行氯吡格雷的制备尚未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种应用手性离子液体进行硫酸氢氯吡格雷的制备技术，是一项节能减排、可持续发展、循环经济和环境友好的应用技术。
本发明的技术方案：为解决以上技术问题，本发明所公开的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，以反应量的2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶为原料，同时加入适量碳酸氢钠，在式(Ⅰ)所示的手性离子液体中，在20～100℃温度下反应1～10小时，然后将反应液冷却至20～25℃，加入适量二氯甲烷,升温至60～65℃,反应6小时,自然冷却至20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冰盐浴下冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品，
式(Ⅰ)中R为碳原子数1-10的烷基，L-为羟基酸根离子。
进一步地，式(Ⅰ)中R为碳原子1-6的烷基。
进一步地，式(Ⅰ)中L-为R-乳酸根离子，R-酒石酸根离子或R-扁桃酸根离子。
进一步地，式(Ⅰ)中L-为R-扁桃酸根离子。
进一步地，所述手性离子液体的质量用量为2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶质量用量之和的1～5倍。
进一步地，所述离子液体通过下述方法回收：将反应后的离子液体废液用甲苯溶解，水洗，干燥，浓缩，所得手性离子液体体系即可重复使用。
本发明所述的手性离子液体是参照文献(1、Holbrey,J.D.；Seddon,K.R.J.Chem.Soc.Dalton Trans.1999,2133；2、Rogers,R.D.；Seddon,K.R.Science,2003,302,792)的方法，由1-甲基咪唑(1摩尔)和卤代烷(1摩尔)(卤代烷中的卤离子为氯离子、溴离子或碘离子，并以氯离子为例)在110℃反应10小时，制得1-甲基-3-烷基咪唑氯化物，然后在500mL丙酮溶剂中与R-羟基酸阴离子反应制得手性离子液体。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：本发明以手性离子液体作为溶剂和拆分剂，该技术易操作，效率好，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
具体实施方式
实施例1
在反应器中，加入2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯132克(0.5摩尔)，4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶70克(0.5摩尔)，碳酸氢钠42克(0.5摩尔)，(R)-1-甲基-3-丁基咪唑扁桃酸盐手性离子液体300克，在50℃反应5小时后，将反应液冷却至室温20～25℃，加入二氯甲烷150毫升,升温至60～65℃,反应6小时,自然冷却至室温20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冰盐浴下冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌10小时，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品151克，收率36％，熔点：183～185℃，比旋光度：[α]D≤53～54°(C1，甲醇)，光学纯度：≥99.0％，含量：≥99.0％。
实施例2
在反应器中，加入2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯132克(0.5摩尔)，4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶70克(0.5摩尔)，碳酸氢钠42克(0.5摩尔)，(R)-1-甲基-3-乙基咪唑酒石酸盐手性离子液体210克，在20℃反应10小时后，将反应液冷却至室温20～25℃，加入二氯甲烷150毫升,升温至60～65℃,反应6小时,自然冷却至室温20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冰盐浴下冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌10小时，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品139克，收率33％，熔点：183～185℃，比旋光度：[α]D≤53～54°(C1，甲醇)，光学纯度：≥99.0％，含量：≥99.0％。
实施例3
在反应器中，加入2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯132克(0.5摩尔)，4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶70克(0.5摩尔)，碳酸氢钠42克(0.5摩尔)，(R)-1-甲基-3-己基咪唑扁桃酸盐手性离子液体600克，在20℃反应10小时后，将反应液冷却至室温20～25℃，加入二氯甲烷150毫升,升温至60～65℃,反应6小时,自然冷却至室温20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冰盐浴下冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌10小时，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品155克，收率37％，熔点：183～185℃，比旋光度：[α]D≤53～54°(C1，甲醇)，光学纯度：≥99.0％，含量：≥99.0％。
实施例4
在反应器中，加入2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯132克(0.5摩尔)，4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶70克(0.5摩尔)，碳酸氢钠42克(0.5摩尔)，(R)-1-甲基-3-辛基咪唑乳酸盐手性离子液体400克，在100℃反应2小时后，将反应液冷却至室温20～25℃，加入二氯甲烷150毫升,升温至60～65℃,反应6小时,自然冷却至室温20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冰盐浴下冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌10小时，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品152克，收率36％，熔点：183～185℃，比旋光度：[α]D≤53～54°(C1，甲醇)，光学纯度：≥99.0％，含量：≥99.0％。
实施例5
在反应器中，加入2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯132克(0.5摩尔)，4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶70克(0.5摩尔)，碳酸氢钠42克(0.5摩尔)，(R)-1-甲基-3-丁基咪唑乳酸盐手性离子液体400克，在100℃反应2小时后，将反应液冷却至室温20～25℃，加入二氯甲烷150毫升,升温至60～65℃,反应6小时,自然冷却至室温20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冰盐浴下冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌10小时，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品147克，收率35％，熔点：183～185℃，比旋光度：[α]D≤53～54°(C1，甲醇)，光学纯度：≥99.0％，含量：≥99.0％。
实施例6
在反应器中，加入2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯132克(0.5摩尔)，4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶70克(0.5摩尔)，碳酸氢钠42克(0.5摩尔)，(R)-1-甲基-3-丁基咪唑乳酸盐手性离子液体350克，在80℃反应4小时后，将反应液冷却至室温20～25℃，加入二氯甲烷150毫升,升温至60～65℃,反应6小时,自然冷却至室温20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冰盐浴下冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌10小时，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品152克，收率36％，熔点：183～185℃，比旋光度：[α]D≤53～54°(C1，甲醇)，光学纯度：≥99.0％，含量：≥99.0％。
实施例7
在反应器中，加入2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯132克(0.5摩尔)，4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶70克(0.5摩尔)，碳酸氢钠42克(0.5摩尔)，采用回收再生的(R)-1-甲基-3-丁基咪唑乳酸盐手性离子液体350克，在80℃反应4小时后，将反应液冷却至室温20～25℃，加入二氯甲烷150毫升,升温至60～65℃,反应6小时,自然冷却至室温20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冰盐浴下冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌10小时，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品152克，收率36％，熔点：183～185℃，比旋光度：[α]D≤53～54°(C1，甲醇)，光学纯度：≥99.0％，含量：≥99.0％。

Claims (5)

1.一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于该方法以2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶为原料，同时加入适量碳酸氢钠，在式(Ⅰ)所示的手性离子液体中，在20～100℃温度下反应1～10小时，然后将反应液冷却至20～25℃，加入适量二氯甲烷,升温至60～65℃,反应6小时,自然冷却至20～25℃,分出二氯甲烷溶液,冰盐浴下冷却至-5～0℃,缓慢滴加浓硫酸,搅拌，过滤,干燥得到硫酸氢氯吡格雷产品，
式(Ⅰ)中R为碳原子数1-10的烷基，L-为羟基酸根离子，
所述手性离子液体的质量用量为2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯和4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶质量用量之和的1～5倍。
2.根据权利要求1所述硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于式(Ⅰ)中R为碳原子1-6的烷基。
3.根据权利要求1所述硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于式(Ⅰ)中L-为R-乳酸根离子，R-酒石酸根离子或R-扁桃酸根离子。
4.根据权利要求3所述硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于式(Ⅰ)中L-为R-扁桃酸根离子。
5.根据权利要求1所述硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于所述离子液体通过下述方法回收：将反应后的离子液体废液用甲苯溶解，水洗，干燥，浓缩，所得手性离子液体体系即可重复使用。
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