CN104725396A - 一种“一锅粥”法制备普拉格雷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种“一锅粥”法制备普拉格雷的方法。在碱的存在下，5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐与环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮反应，不经中间处理，继续与乙酸酐反应，最终从中收集目标化合物普拉格雷。本发明技术方案不需保护羟基，避开使用DMF、甲苯等毒性强、沸点高的溶剂，工艺安全易控，步骤简化，后处理简单，保持或提高产物纯度和收率，降低成本，有利于大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药有机合成领域，具体涉及一种“一锅粥”法制备普拉格雷(2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶)的方法。
背景技术
普拉格雷，化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，属噻吩并吡啶类药物，是由日本Sankyo公司和美国礼来公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市的新一代血小板二磷酸腺苷受体阻断剂，结构如式I所示：
近年来，随着我国人口的日渐老龄化，血管血栓塞患病率逐年攀升，市场上对预防和治疗血栓性疾病药物的需求量呈现出逐年增长之势。而抗血小板药物主要是水杨酸类、噻吩吡啶类(噻氯匹啶、氯吡格雷)和糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂。我国临床应用的抗血小板聚集类药物包括氯吡格雷、奥扎格雷、西洛他唑、阿司匹林、噻氯匹啶和双嘧达莫，市场呈现高度集中的特征。阿司匹林与一种噻吩吡啶药物联用是目前急性动脉综合征的标准抗血小板治疗方案。不足之处在于约20％的患者对氯吡格雷具有非应答性，联合用药不能降低此类患者缺血性病症，同时个体差异大、起效慢、不良反应与阿司匹林接近。而普拉格雷及其药用盐是一种新型血小板抑制剂，具有抑制血小板聚集的活性，口服生物利用度高，起效快，可用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征，代谢活性且毒性弱，因此是一种很有发展前途的抗凝药。
该药物原始化合物专利为日本三共株式会社的“含氢化吡啶衍生物作为其活性成分的药用组合物的制备方法”(CN1217186A，公开日1999-05-26)，该专利保护了普拉格雷游离碱。同时该公司申请的普拉格雷可药用盐的已授权物质专利“氢化吡啶衍生物酸加成盐”(CN1452624A，公开日2003-10-29)对普拉格雷盐酸盐和马来酸盐，以及含有它们的常规制剂进行了保护
普拉格雷合成方法很多，其中在中国专利CN 102977115A中，公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：
该路线起始原料a与化合物b在三乙胺作用下得到化合物c，继续加入化合物d作用得到化合物e，随后加水后得到化合物f，直接进行下步反应。该方法用到三甲基氯硅烷作为保护基，增加了反应步骤，增加了成本，而且用到高沸点的溶剂DMF,后处理难度提高，耗能大，成本高。
以上合成路线化合物f需要分离出来，降低了合成普拉格雷的收率，并且步骤比较多，操作繁琐，给工业化大生产带来了困难。所用的溶剂二甲基甲酰胺沸点较高不利于后处理，回收溶剂能耗大，成本高。而且由于普拉格雷游离碱及其中间体对热不稳定，使用高沸点溶剂易使得普拉格雷游离碱及其中间体降解，制得的普拉格雷纯度较低。
现提供一种更为操作简便、成本较低，更适合于工业化大生产的合成路线。
发明内容
本发明的目的就是提供一种制备普拉格雷的新工艺，以使得该路线能够克服现有技术的上述缺陷，使之更适合于工业化大生产，且收率较现有方法有所提高。
本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
在碱1的存在下，5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐(式a，化合物a)与环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮（式b，化合物b）反应，反应完成后加入碱2，然后滴加乙酸酐，反应结束后，从中收集目标化合物普拉格雷（式d，化合物d）。
具体的，向有机溶剂中依次加入化合物a，碱1，控制温度T1为-30-30℃下，滴加化合物b，保温搅拌至反应结束（第一保温步骤），得反应体系I；向反应体系I中直接加入碱2，然后滴加乙酸酐，在温度T2为-30-30℃下，保温搅拌至反应结束（第二保温步骤），分离得目标化合物d。第一、二保温步骤中可采用TLC或HPLC法进行反应终点判断；也可以通过时间控制，如第一保温步骤中最佳保温时间为1-5h，优选为3h；第二保温步骤中最佳保温时间为2-6h，优选为4h。
其中，有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或多种；优选反应溶剂为二氯甲烷、乙腈中的一种或两种。
为了加快反应速度，同时控制杂质的产生，优选上述反应温度T1为-10～10℃；反应温度T2为-10～10℃。
上述碱1和碱2可以为有机碱，如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或两种；也可以为无机碱，例如碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或两种；还可以为有机碱和无机碱的混合；优选的，碱1为DIPEA和/或三乙胺，碱2为DIPEA和/或三乙胺。
化合物b与化合物a的摩尔比为（0.9～1.5）:1；
碱1与化合物a的摩尔比为（2.0～3.0）:1：
碱2与化合物a的摩尔比为（0.9～3.0）:1；
乙酸酐与化合物a的摩尔比为（0.9～3.0）:1；
为减轻后处理负担，并综合终产物收率高，纯度高的影响因素，优选为化合物b与化合物a的摩尔比为（1～1.09）:1；
碱1与化合物a的摩尔比为（2.0～2.3）:1：
碱2与化合物a的摩尔比为（1～1.5）:1；
乙酸酐与化合物a的摩尔比为（1～1.2）:1；
本发明所解决的技术问题在于提供一种制备普拉格雷的新方法，其优点在于：
（1）避开使用DMF、甲苯等毒性强、沸点高的溶剂制备普拉格雷，本发明所选溶剂毒性低、安全性高，沸点低，使用安全，后处理简单。
（2）本发明技术方案不需保护羟基，a、b反应产物直接与乙酸酐反应得到目标产物d，简化操作步骤，保持或提高产物质量和收率，降低成本；
（3）尤其有利的是，本发明技术方案采用“一锅粥”制备普拉格雷的操作工艺，极大地简化了反应操作步骤，节省生产成本，减少了环保压力，有利于大生产。
具体实施方式
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，本发明用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。
实施例1：
在0℃下，向1L的三口圆底烧瓶中加入38.3g a和350ml二氯甲烷，控温0℃滴加77.6gDIPEA，滴加完毕后搅拌0.5h，继续滴加51.4gb，滴加结束后搅拌反应3h,随后再滴加51.7gDIPEA，然后将20.4g乙酸酐滴加到反应体系中，控制反应体系温度为0℃，滴加完毕后继续搅拌反应4h，反应结束，加入350ml水萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩尽干后便可得到黄色固体62.1g，经检测为d，收率为83.2%，HPLC纯度为99.3%。
实施例2：
在5℃，向1L的三口圆底烧瓶中加入38.3g a和350ml乙腈，控温5℃滴加77.6g DIPEA，滴加完毕后搅拌0.5h，继续滴加51.4gb，滴加结束后搅拌反应3h,随后再滴加51.7g DIPEA，然后将18.4g乙酸酐滴加到反应体系中，控制反应体系温度在5℃，滴加完毕后继续搅拌反应4h，反应结束，加入500ml水和500ml二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩尽干后便可得到黄色固体60.62g，经检测为d，收率为81.1%%，HPLC纯度为99.1%。
实施例3：
在10℃，向1L的三口圆底烧瓶中加入38.3g a和350ml二氯甲烷，控温10℃滴加60.71g三乙胺，滴加完毕后搅拌0.5h，继续滴加61.70g b，滴加结束后搅拌反应3h,随后再滴加40.48g三乙胺，然后将40.80g乙酸酐滴加到反应体系中，控制反应体系温度在10℃，滴加完毕后继续搅拌反应4h，反应结束，加入350ml水萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩尽干后便可得到黄色固体61.72g，经检测为d，收率为82.6%%，HPLC纯度为99.0%。
实施例4
在20℃下，向1L的三口圆底烧瓶中加入38.3g a（，0.2mol）和350ml二氯甲烷，控温20℃滴加77.6g DIPEA，滴加完毕后搅拌0.5h，继续滴加77.13g b，滴加结束后搅拌反应1h,随后再滴加77.6g DIPEA，然后将61.2g乙酸酐滴加到反应体系中，控制反应体系温度在20℃，滴加完毕后继续搅拌反应2h，反应结束，加入350ml水萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩尽干后便可得到黄色固体59.47g，经检测为d，收率为79.6%%，HPLC纯度为98.2%。
实施例5：
在-10℃下，向1L的三口圆底烧瓶中加入38.3g a和350ml二氯甲烷，控温-10℃滴加59gDIPEA与三乙胺的混合液（DIPEA与三乙胺的物质的量之比为1:1），滴加完毕后搅拌0.5h，继续滴加51.4gb，滴加结束后搅拌反应5h,随后再滴加59gDIPEA与三乙胺的混合液（DIPEA与三乙胺的物质的量之比为1:1），然后将20.4g乙酸酐，滴加到反应体系中，控制反应体系温度为0℃，滴加完毕后继续搅拌反应6h，反应结束，加入350ml水萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩尽干后便可得到黄色固体59.9g，经检测为d，收率为80.2%，HPLC纯度为98.3%。
Claims (10)
1.一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，在碱1的存在下，5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐(式a)与环丙基-2-溴-2-(2-氟苯基)乙酮（式b）反应，反应完成后加入碱2，然后滴加乙酸酐，反应结束后从中收集目标化合物普拉格雷（式d）；反应式如下：
其中，所述的碱1和碱2为有机碱、无机碱或两者的混合。
2.如权利要求1所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，具体步骤为，向有机溶剂中依次加入起始原料a，碱1，控制温度T1为-30-30℃下，滴加化合物b，保温搅拌至反应结束（第一保温步骤），得反应体系I；向反应体系I直接加入碱2，然后滴加乙酸酐，在温度T2为-30-30℃下，保温搅拌至反应结束（第二保温步骤），分离的目标化合物d；其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或多种。
3.如权利要求2所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈中的一种或两种。
4.如权利要求2所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，反应温度T1为-10～10℃；反应温度T2为-10～10℃。
5.如权利要求1-4任一权利要求所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，有机碱为三乙胺和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的一种或两种；无机碱为碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或两种。
6.如权利要求5所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，碱1和碱2为DIPEA和/或三乙胺。
7.如权利要求1-4任一权利要求所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，化合物b与化合物a的摩尔比为（0.9～1.5）:1。
8.如权利要求7所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，碱1与化合物a的摩尔比为（2.0～3.0）:1；碱2与化合物a的摩尔比为（0.9～3.0）:1。
9.如权利要求8所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，乙酸酐与化合物a的摩尔比为（0.9～3.0）:1。
10.如权利要求8所述一种普拉格雷的制备方法，其特征在于，第一保温步骤中保温时间为1-5h；第二保温步骤中保温时间为2-6h。
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