CN1045088C - 用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物 - Google Patents
用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1045088C CN1045088C CN95195541A CN95195541A CN1045088C CN 1045088 C CN1045088 C CN 1045088C CN 95195541 A CN95195541 A CN 95195541A CN 95195541 A CN95195541 A CN 95195541A CN 1045088 C CN1045088 C CN 1045088C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- disease
- aryl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 34
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 87
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 claims description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 claims 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 173
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- -1 guanine compound Chemical class 0.000 description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 25
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 12
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- BPVHBSUJEOMRDH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,7-dihydropurine-3,9-diium-6-one dichloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 BPVHBSUJEOMRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 3
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIXWZRUIPMFTCO-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC=C1.C(=O)OCC Chemical compound N1=CN=CC=C1.C(=O)OCC CIXWZRUIPMFTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229940109357 desoxyribonuclease Drugs 0.000 description 3
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 3
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N heptadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,9-dihydropurin-9-ium-6-one;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLIIYYCWTUADU-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-7h-purine-2,8-diamine Chemical compound C=12NC(N)=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 JFLIIYYCWTUADU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical group C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123827 Purine nucleoside phosphorylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010043943 Starch Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQODPTQLXVVEJG-UHFFFAOYSA-N [O].C=C Chemical compound [O].C=C BQODPTQLXVVEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- SOKKGFZWZZLHEK-UHFFFAOYSA-N butoxy(dimethyl)silane Chemical group CCCCO[SiH](C)C SOKKGFZWZZLHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-enyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC=C HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
可用作PNP抑制剂的结构式(Ⅰ)的化合物。
Description
发明领域
本发明涉及嘌呤和鸟嘌呤衍生物(它们是嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的特别强的抑制剂)及其制备方法、含有所述化合物的药物组合物、它们抑制嘌呤核苷磷酸化酶以及用于治疗对抑制嘌呤磷酸化酶敏感的哺乳动物疾病的用途。
发明背景
与美国专利4772606相对应的欧洲专利申请178178报道了用作PNP抑制剂的9-芳甲基取代的嘌呤化合物(包括鸟嘌呤)；在欧洲专利申请465297和WO 92/05810中也报道了用作PNP抑制剂的9-芳甲基取代的嘌呤化合物(包括鸟嘌呤)，其中的芳环含有膦酸基团。在美国专利US4985434；US5008265；US4985433；US5236926；US5008270中也报道了作为PNP抑制剂的修饰的嘌呤化合物、即9-去氮杂嘌呤。
未来的药物(Drugs of the Future)，
13，654(1988)、药物和作用(Agents and Actions)，21，253(1987)、Proc Natl Acad Sci USA，
88，11540(1991)和WO 90/01021中列举的PNP抑制数据表明，对鸟嘌呤碱基的修饰显著地改变这些化合物的PNP抑制能力。另外，对9-去氮杂(9-芳甲基)嘌呤的芳环的修饰可以显著地改变PNP抑制能力。即如ILFarmaco，
48(2)，297(1993)中所表明的，用哌啶环代替吡啶环可使活性大大降低。
发明概述
本发明涉及结构式(I)的化合物
其中：n＝0-2；R1是H、NH2或卤素；R2是H或NH2；R3是如下四个基团中的任意一个：
其中M＝0或1；X是O、NR5或S(O)0-2，并且在基团(b)中，各X可以相同或不同；R4是H或是一个或多个彼此独立地选自C1-6烷基-R6和芳基-R6的基团；R5是H、C1-6烷基-R6、C2-6烯基、芳基、-芳基-C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂(C1-6)烷基、CO2-C1-6烷基-R6、CONH-C1-6烷基-R6、CO-C1-6烷基-R6、或SO2-C1-6烷基-R6；并且R6是H、CO2H、CO2C1-6烷基、CONH2、CON(C1-6烷基)2、CONH(C1-6烷基)、CO-C1-6烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、四唑基、NHSO2CF3、SO2NH-C1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、SO2NH-芳基、NHCO-C1-6烷基、NHCONH-C1-6烷基、NHCONH-芳基、NHSO2-C1-6烷基、NHSO2-芳基、CN、NH2、OH、O-C1-6烷基或O-芳基；为任何互变异构、盐、溶剂合和/或水合的形式。
本发明的化合物是特别有用的哺乳动物嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂，可以用作T细胞的选择性抑制剂并可用于抑制细胞免疫。因此可将它们用于治疗哺乳动物的自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癣或痛风。它们还可以用于增强抗病毒或抗肿瘤嘌呤核苷的抗病毒和抗肿瘤效果。发明详述
可以理解，根据本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子。在结构式(I)的化合物中存在一个或多个这样的不对称中心可以产生立体异构体，本发明在各种情况下均应理解为可以扩展到所有的立体异构体，包括对映体和非对映体，以及包括外消旋混合物在内的它们的混合物。
在本文的结构式中，～线用在前不对称中心，用来表示R-和S-构型的可能性；＜线和.....线表示不对称中心的单一构型。在本说明书中单独或联合使用的术语“C1-6烷基”指含有一至六个碳原子的直链或支链烷基基团，包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“C2-6烯基”指含有二至六个碳原子并且含有一个双键的直链或支链烷基基团，其立体化学既可以是E也可以是Z。该术语包括，例如乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
术语“芳基”指被取代基选择性取代的苯基或萘基基团，所述取代基选自，例如卤素、三氟甲基、C1-6烷基、苯基等。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“杂”指有H或C1-6烷基选择性取代的氧、硫(所有可能的氧化状态)或氮。
术语“杂芳基”指含有5-10个原子的芳香系，其中至少有一个原子来自O、S或N。
术语“环烷基”指含有3-9个碳原子的饱和环，“取代的环烷基”指由取代基选择性取代的环烷基，所述取代基选自，例如卤素、三氟甲基、C1-6烷基、苯基等。
结构式(1)的化合物的盐包括可药用的盐，例如由无机酸或有机酸得到的酸加合盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。盐还可以是与碱形成的盐。这样的盐包括由无机碱或有机碱得到的盐，例如碱土金属盐如镁盐或钙盐、有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
作为本发明的一部分，化合物中的任何基团含有酯功能基(例如当R5是CO2-C1-6烷基-R6)时，该酯可采取易于代谢的酯的形式，其中醇的部分为，例如乙基、苄基、苯乙基、苯丙基、α或β-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2，2，2-三氟乙基、1-(苄氧基)苄基、1-(苄氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧丙基、2，4，6-三甲基苄氧基甲基或新戊酰氧甲基。
本领域技术人员还应理解，结构式(I)的鸟嘌呤可以以下述互变异构的形式存在。
优选的本发明的化合物包括，其中(彼此独立地或以任何组合形式)：n＝1；R1是NH2或卤素；R2是NH2；R3是基团a)、b)或c)中的任意一个，并且X是O、S或NR5；R4是H或C1-6烷基-R6；R5是C1-6烷基-R6；并且R6是H、CO2H、CO2C1-6烷基、OH、NH2、四唑基或NHSO2CF3。
优选的化合物包括这些化合物的盐、溶剂化物和水合物。
在a)或b)或c)的各种情况中，化合物包括R4在环上的所有可能的取代形式，并且还可以包括R4在环一处以上位置的取代。
本发明的化合物特别适用于选择性地抑制哺乳动物T细胞介导的免疫，用于治疗与T细胞有关的哺乳动物疾病；这些疾病包括但不仅限于自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癣或痛风。被认为是由自身免疫引起的疾病包括，但不仅限于，类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病和多发性硬化。
本发明的化合物还可通过磷酸分解作用抑制嘌呤核苷在体内的代谢降解，从而可用于增强2’和/或3’-单-或双脱氧嘌呤核苷的抗病毒和抗肿瘤效果。例如，可将它们用于增强如2’，3’-双脱氧腺苷、2’，3’-双脱氧鸟苷、2’，3’-双脱氧肌苷治疗逆转录病毒感染如获得性免疫缺损综合征(AIDS)的效果。还可将它们用于增强如2’-脱氧鸟苷在哺乳动物中的抗肿瘤/细胞毒效果。本发明的化合物还可用于治疗寄生虫病，在该疾病中寄生虫利用PNP生成其自己的DNA组成(即碱基)。在例如疟疾中，通过用本发明的化合物抑制寄生虫的PNP可导致寄生虫的死亡。
上述性质用易得的哺乳动物，例如大鼠、小鼠、狗、小牛、以及它们的分离细胞在体外和体内试验中证实。所述化合物可以以溶液的形式(例如优选水溶液)在体外和体内应用，体内应用可以通过肠内或肠胃外，优选口服和静脉内的方式。体外的剂量范围可以在大约10-5和10-8摩尔浓度之间。依据给药途径，体内的剂量范围可以在大约0.01和50mg/kg之间。
对PNP的抑制作用可以用改进的方法通过测定从14C鸟苷形成的14C鸟嘌呤进行放射化学测定，该方法最初(J.C.Sircar等，药物化学杂志，29 1804(1986))是用小牛的脾脏(作为酶源)和1mM的磷酸盐。结果用IC50表示，对应于使鸟嘌呤的形成减少50％所需的化合物浓度。
本发明的化合物对于2’-脱氧鸟苷(d-Guo)抑制细胞生长活性(细胞毒性)的增效作用测定如下：使MOLT-4细胞在RPMI-1640培养基中生长。将这些细胞的悬浮培养液中，以固定浓度(10mM)加入d-Guo并以变化的浓度加入PNP抑制剂。通过在72小时的整个培养期的最后16小时中加入3H-胸腺嘧啶核苷来测定细胞的增殖程度。通过液体闪烁光谱测定法分析3H-胸腺嘧啶核苷的掺入水平。从该数据计算出使3H-胸腺嘧啶核苷的掺入量减少至对照培养液的50％所需的PNP抑制剂的浓度作为IC50。该方法类似于前面测定PNP抑制剂使d-Guo的毒性增效的效果时所用的方法(I.S.Kazmers，科学，
24，1137-1139(1981))；和其它的参考文献。还可以按照药物和作用，
22，379(1987)中所记载的，通过测定化合物介导的大鼠血浆肌苷水平的增加在体内测定对PNP的抑制作用。
结构式I的化合物在T细胞介导的疾病的体内模型中的效果证明用二硝基氟苯(DNFB)致敏的接触性皮炎小鼠模型进行。将DNFB和适当的赋性剂一起在第1和第2天局部涂抹于年轻成熟雌性Balb/c小鼠。在第6天，将DNFN涂抹于动物的一侧耳部以激发动物。将本发明的化合物以适当的途径和适当的赋性剂进行给药。效果的测定可以通过多种方法进行，例如用双脚规测定耳的厚度。结果以炎症反应减少的百分数表示。该方法与WO94/23309中报道的方法相似。
通式(I)的化合物可以通过本领域已知的任何适当方法和/或下述方法制备，下述方法本身构成了本发明的一部分。
根据发明的第二个方面，本发明提供了一种制备如上定义的通式(I)的化合物的方法。应当理解，当需要结构式(I)的化合物的特定立体异构体时，在此描述的合成方法可以用适当的同手性起始原料和/或将异构体用常规的分离方法(例如HPLC)从混合物中拆分。
根据本发明的化合物可以提供如下方法制备。除非另有说明，如下的说明书和结构式中的基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n和m均如上所定义。应当理解，在下述各种化合物中存在并且需要保留的功能基如氨基、羟基或羧基，在任何反应开始前均需是保护的形式。在这种情况下，脱除保护基是一个反应的最后步骤。这些功能基的适当的保护基对于本领域技术人员是显而易见的。详细内容参见“有机合成中的保护基”Wiley Intersciene，T.W.Greene，P.G.M.Wutts。
因此，制备通式(I)的化合物(其中R1＝NH2)的所需过程包括：脱除通式(II)的化合物的保护基
其中R8代表适当的易离去基团如烷基(例如乙基)或芳烷基(例如苄基)。
脱保护基的反应可以用这种类型的水解反应的标准条件进行。例如，反应可以在溶剂例如含有惰性有机溶剂如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)、或醇(例如乙醇)的水中，在无机碱例如碳酸钾或氢氧化钠的存在下，在从室温到溶剂混合物的回流温度之间的温度下完成，优选溶剂混合物的回流温度。
或者，当R8含有易于氢化的基团时，可以进行氢化作为脱保护的方法。例如，反应可以在惰性有机溶剂如醇(例如乙醇)中、在过渡金属催化剂(例如碳载钯)的存在下、在低温下完成，优选室温。
应当理解，当需要结构式(I)的特定立体异构体时，可以通过常规的拆分技术如高效液相色谱得到。如需要，可在偶联反应中使用适当的同手性起始原料以得到结构式(I)的特定立体异构体。
通式(II)的中间体可以通过中间体(III)化合物的重排反应制备
重排反应可以在Wang等所概述的该反应的标准条件下进行(有机化学杂志，
53，5617(1988))。例如，反应可以在溶剂如惰性有机溶剂，例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)、醇(例如乙醇)中、在从环境温度到溶剂的回流温度之间的温度下，优选溶剂的回流温度，在无机碱如碳酸钾或氢氧化钠的存在下完成。
通式(III)的中间体可以从通式(IV)的硫脲制备。
这种转变可以用J.Wang等所概述的方法进行(有机化学杂志，53，5617(1988))。例如，该反应可以在惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)、或腈(例如乙腈)的存在下，在环境温度、优选20-30℃下，在二亚胺如二环己基碳二亚胺的存在下完成。
本发明的又一方面是，结构式(II)的中间体可以从结构式(IV)的中间体通过将上述步骤合并成一步进行制备。
通式(IV)的硫脲可以从通式(V)的胺
和通式(VI)的异硫氰酸酯制备。
S＝C＝NCO2R8 (VI)
这种转变可以用J.Wang等所概述的方法进行(有机化学杂志，
53，5617(1988))。例如，该反应可以在惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、腈(例如乙腈)或卤代烃(例如二氯甲烷)的存在下，在低温、优选环境温度下，在选择性地存在碱例如有机碱(例如胺，如三乙胺)的条件下完成。
通式(VI)的硫脲可以用J.Wang等(有机化学杂志，
53，5617(1988))的通用方法制备。
通式(V)的胺可以通过还原通式(VII)的硝基衍生物进行制备。
本领域技术人员可以理解，这种类型的还原反应可以通过多种方法，例如高等有机化学(第4版)，J，March，Wiley Interscience，1216-1218页中所概述的方法完成。这种转变的一个非限制性的例子是用水作为溶剂，在选择性地存在惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)或酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)的条件下，在连二亚硫酸钠的存在下，在升高的温度、优选65-80℃下完成。
通式(VII)的硝基衍生物可以通过将通式(VIII)的嘧啶酮
与通式(IX)的胺反应进行制备。
该反应可以用本领域技术人员所设想的标准条件进行。例如，该反应可以在溶剂，例如惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)、或醇(例如乙醇)的存在下，在高温、优选溶剂的沸点下，在碱例如有机碱，例如胺(例如三乙胺)或环胺(例如N-甲基吗啉)的存在下完成。
硝基衍生物(VIII)的制备记载于C.Temple等，核酸化学，卷(I)(1978)，Wiley New York，L.B.Townsend等编，47-52页。
作为本发明的进一步延伸，结构式(V)的中间体还可以从结构式(X)的嘧啶通过与本领域技术人员已知的引入氮取代基的试剂反应进行制备。
该反应可以用这种类型的胺化反应所用的标准条件进行。例如，该反应可以在溶剂、例如水或有机酸(例如乙酸)或它们的混合物中，在亚硝酸钠的存在下，在低温例如0℃至周围温度(例如10℃至周围温度)下进行。经过本领域技术人员熟知的浓缩过程之后，将残余物溶于适当的溶剂例如水中，在选择性地存在共溶剂、例如惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)或酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)的条件下，在还原剂、例如连二亚硫酸钠的存在下，在从环境温度至溶剂的回流温度之间的温度下。
通式(X)的嘧啶可以从结构式(XI)的中间体
和通式(IX)的胺制备，使用制备通式(VII)的中间体所概述的参照条件，和药物化学杂志，
5，558(1962)(C.W.Noell等)中记载的条件。通式(IX)的胺可以购买到，或者可以从可购买到的化合物用本领域技术人员公知的方法方便地制得。随需要，它包括用以生成结构式(I)的化合物的单一异构体的同手性起始原料。
作为本发明的进一步延伸，结构式(I)的化合物(其中R1是H并且R2是H或NH2)可以从通式(XII)的中间体通过水解制备。
水解反应可以用这种类型的水解反应的标准反应条件进行。例如，该反应可以在溶剂、例如水中，在选择性地存在共溶剂、例如惰性有机溶剂例如醇(例如甲醇)或酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)的条件下，在无机氢氧化物碱例如氢氧化钠的存在下，在升高的温度、例如溶剂的回流温度下进行。
通式(XII)的中间体可以通过通式(XIII)的嘌呤
与通式(XIV)的中间体的偶联反应制备其中R9代表卤素或适当的离去基团例如烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯)或芳基磺酸酯(例如4-甲苯磺酸酯)。
通式(XIII)的中间体可购买到，或可以用本领域技术人员熟知的方法制备。
偶联反应可以用这种类型反应的标准条件进行。例如，该反应可以在溶剂、例如惰性有机溶剂例如醚(例如环醚，如四氢呋喃)、酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)或醇(例如甲醇)的存在下，在适当的碱、例如无机碱(例如碳酸钾)或有机碱(例如胺，如三乙胺)的存在下，在从环境温度至溶剂的回流温度之间的温度下进行，优选80℃。
通式(XIV)的胺可以购买到，或者可以从可购买到的化合物用本领域技术人员公知的方法方便地制得。随需要，它包括用以生成结构式(I)的化合物的单一异构体的同手性起始原料。
作为本发明的进一步延伸，结构式(I)的化合物可以从通式(XV)的中间体通过脱保护制备。其中R10代表可以用脱除这些基团的标准条件脱除的基团，例如苄基或取代的苄基。例如，该反应可以在溶剂例如醇(如乙醇)中，在选择性地存在酸例如无机酸(如盐酸)的存在下，在催化剂(例如碳载钯催化剂)的条件下，在氢气氛围和环境温度下进行。
通式(XV)的中间体可以通过通式(XVI)的嘌呤与通式(XIV)的中间体的偶联反应制备，其中的R9和R3如上所定义。
偶联反应可以用这种类型反应的标准条件进行。例如，该反应可以在溶剂、例如惰性有机溶剂例如酰胺(例如取代的酰胺，如二甲基甲酰胺)中，在适当的碱例如无机碱(例如氢化钠)的存在下，在从环境温度至溶剂的回流温度之间的温度下进行，优选80℃。
通式(XVI)的中间体可以通过S.Ram等在杂环，1978，22(1984)或M.-Y.Chae等在药物化学杂志，359，38(2)(1995)中给出的方法的改进方法制备。
作为本发明的又一方面，可以用通式(XVI)的中间体制备通式(I)的化合物(其中R3与如上定义的基团不同)，使用与制备通式(XV)的中间体(其中R还可以代表H、C1-6烷基-R6、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、C3-9环烷基或取代的C3-9环烷基，并且R6如上所定义)相同的方法。对于R3＝芳基或杂芳基，n＝1或2。
结构式(I)的化合物还可以通过其它结构式(I)的化合物的互变进行制备。例如，利用本领域技术人员熟知的方法，可以将结构式(I)的化合物(其中R3含有基团R4，其中R4是C1-6烷基-R6并且R6是CO2H)转变为另一个这样的结构式(I)的化合物(其中R6代表CO2C1-6烷基)。
本发明还涉及任何新的起始原料及其制备方法。
任何得到的最终产物或中间体的混合物均可以利用各组分的物理-化学性质的差异，以公知的方式、例如色谱法、蒸馏、分级结晶、或通过成盐(如果恰当或可行的话)分离成纯净的最终产物或中间体。
本发明的化合物或中间体还可以以其水合物或含有其它重结晶所用溶剂的形式得到。
本发明还涉及对患有与上述的嘌呤核苷磷酸化酶有关的疾病患者(包括人和/或牛奶、肉或毛皮工厂饲养的或作为宠物饲养的哺乳动物)的治疗方法，更具体地讲，是一种涉及施用结构式(I)的嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂作为活性成分的治疗方法。
因此，结构式(I)的化合物可用于治疗自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癣、痛风、类风湿性关节炎、重症肌无力、I型糖尿病、盘状红斑狼疮、全身性红斑狼疮、多发性硬化、T细胞癌(包括但不仅限于T细胞白血病和皮T细胞淋巴瘤)、特应性皮炎、接触性皮炎或其它慢性过敏性疾病、湿疹、过敏性肠疾病或疟疾。另外，结构式(I)的化合物还可用于增强可被PNP代谢降解的抗病毒或抗肿瘤嘌呤核苷的抗病毒或抗肿瘤效果。因此，本发明的又一个实施方案涉及在哺乳动物中抑制抗病毒或抗肿瘤嘌呤核苷的磷酸化和代谢破坏的方法，该方法包括与嘌呤核苷一起(分别地或以联合的方式)向所需哺乳动物施用抑制嘌呤核苷磷酸化酶有效量的本发明的化合物或所述化合物与一种或多种可药用载体的联合。更具体地讲，本发明涉及抑制本领域已知的嘌呤核苷(例如2’-脱氧鸟苷、2’，3’-二脱氧肌苷、2’，3’-二脱氧鸟苷或2’，3’-二脱氧腺苷)的磷酸化和代谢破坏的方法。
此外，本发明涉及在哺乳动物中增强2’或3’-一脱氧嘌呤核苷或2’，3’-二脱氧嘌呤核苷的抗病毒或抗肿瘤效果的方法，该方法包括，与所述嘌呤核苷一起(分别地或以联合的方式)向所需哺乳动物施用抑制嘌呤核苷磷酸化酶有效量的本发明的化合物，优选与一种或多种可药用载体联合使用。
更具体地讲，本发明涉及提高或增强本领域已知的2’，3’-二脱氧嘌呤核苷(例如2’，3’-二脱氧肌苷、2’，3’-二脱氧鸟苷或2’，3’-二脱氧腺苷)用于治疗逆转录病毒、例如HIV-逆转录病毒感染(获得性免疫缺损综合征，AIDS)的效果的方法。如生化药理学，
22，3797(1987)中所记载的，2’，3’-二脱氧嘌呤核苷是本领域已知的HIV逆转录病毒感染的抑制剂并由PNP代谢降解。它们以对抑制HIV-逆转录病毒感染有效的药理学可接受的剂量进行给药。优选使用最低的可能有效剂量。本发明进一步涉及适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部和肠胃外给药、或通过吸入喷雾向哺乳动物(包括人)给药的药物组合物，该组合物可用于抑制嘌呤核苷磷酸化酶的活性并用于治疗相关的疾病，该组合物单独地、或以与一种或多种可药用载体的组合的形式含有有效量的本发明的药理学活性化合物。在此使用的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、胸骨内注射或输液。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的剂型，例如片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可根据任何本领域公知的制备药物组合物的方法剂型制备，并且该组合物可以含有一种或多种选自如下组成的物质：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供美观可口的药物制剂。片剂含有活性成分和适于生产片剂的无毒可药用赋性剂的混合物。这些赋性剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。该片剂可以是不包衣的，也可以是通过公知技术包衣了的，以延缓其在胃肠道内的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可使用延时材料如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过美国专利42561058、4166452和4265874中记载的技术进行包衣，以形成控释的渗透治疗片剂。
口服应用的制剂还可以是硬明胶胶囊的形式，其中的活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)相混合；或者是软明胶胶囊的形式，其中的活性成分与水或油性基质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)相混合。
水悬浮液含有活性成分和适于生产水悬浮液的赋性剂的混合物。这些赋性剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然的磷脂(例如卵磷脂)、或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇形成的偏酯(例如聚氧乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐形成的偏酯)的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯)。所述水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂，以及一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油、或可可油)或矿物油(例如液体石蜡)中进行配制。油性悬浮液可以含有增稠剂(例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇)。还可以加入甜味剂(例如前述的那些)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸进行保藏。适于通过加水制备水悬浮液的分散粉末或颗粒提供活性成分和分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂形成的混合物。列举了适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，还可以含有例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。适当的乳化剂可以是天然的胶(例如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然的磷脂(例如大豆卵磷脂)、和由脂肪酸和己糖醇酐形成的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐一硬脂酸酯)、和由所述偏酯和环氧乙烷形成的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯)。这些乳剂还可以含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇和蔗糖)配制。这些制剂还可以含有润药、防腐剂、矫味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌注射用水质或油质悬浮液的形式。这些悬浮液可以根据已知技术用上述的适当分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射用制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受稀释剂或溶剂中形成的无菌注射用溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋性剂和溶剂中，可以使用的是水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮基质。基于该目的，可以使用各种品牌的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸如叶酸也可用于注射用制剂。
结构式(I)的化合物还可以以栓剂的形式进行直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适当的无刺激性赋性剂混合进行制备，所述赋性剂在常温下为固体而在直肠无毒温度下为液体，从而可以在直肠内溶解以释放药物。这些物质是可可脂和聚乙二醇。
进行局部应用时，可以使用含有结构式(I)的化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。(为了该应用目的，局部应用应包括漱口剂和含漱剂)。在治疗上述疾病时，可使用从大约0.05mg到大约2000mg/公斤体重/天的剂量水平(大约每位患者2.5mg至大约100g/天)。例如，通过施用从大约0.01到100mg化合物/公斤体重/天(大约每位患者0.5mg到大约7g/天)，可使类风湿性关节炎得到有效的治疗。
与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量可以依据所治疗的宿主及具体的给药方式而改变。例如，用于人的口服给药的配方可以在组合物总量的大约5％至大约95％之间变动。剂量单位剂型通常含有大约1mg至大约500mg的活性成分。
然而，应当理解，对于任何具体患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物的组合以及所治疗的具体疾病的严重程度。
如下实施例1至19说明了本发明的化合物及其制备(通过给出的适当中间体)
在实施例中使用如下缩写：
DEAD 重氮二草酸二乙酯
DMF 二甲基甲酰胺
DCC 二环己基碳二亚胺
RT 室温
THF 四氢呋喃
MsCl 甲基磺酰氯中间体1 2-氨基-5-硝基-4-(2’-四氢呋喃基甲氨基)-嘧啶-6-[1H]-酮
向搅拌下的2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶-6-[1H]-酮(Temple等，核酸化学，第I卷(1978)，Wiley NY，47-52页)(2g)的乙醇(45ml)悬浮液中加入三乙胺(1.1g)和四氢呋喃胺(1.1g)并将其加热回流1.5小时。将反应液混合物冷却至室温并过滤。残余物用水(2×20ml)和乙醇(5ml)洗涤并将固体真空干燥过夜，得到浅黄色固体(2.5g)。
TLC Rf＝0.10(20％MeOH/CH2Cl2)中间体2 2-氨基-4-(2’-四氢呋喃基甲氨基)-5-[1-[3-(乙氧羰基)硫脲基]]嘧啶-6-[1H]-酮
将中间体1(1.0g)在65-80℃下悬浮于水中，小批量地加入连二亚硫酸钠(4.5g)。0.5小时后，滤出固体沉淀并将其重新悬浮于乙腈(40ml)中。然后加入乙氧羰基异硫氰酸酯(1.5g)并将反应混合物加热回流3小时。用冰冷却后，滤出悬浮的固体并用乙腈(10ml)洗涤，真空干燥得到标题化合物(0.5g)。
TLC Rf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)中间体3 6-氨基-4-(2’-四氢呋喃基甲氨基)恶唑-[5，4-d]-嘧啶-2-氨基甲酸乙酯
将中间体2(0.42g)溶于DMF(20ml)并一次性加入DCC(0.73g)。室温下反应48小时后减压蒸除溶剂。将残余物用热的甲苯处理，将固体过滤并用热甲苯洗涤。将残余物真空干燥得到标题化合物(0.31g)。
TLC Rf＝0.45(10％MeOH/CH2Cl2)中间体4 2-氨基-5-硝基-4-(2’-四氢吡喃基甲氨基)嘧啶-6-[1H]-酮
标题化合物用与中间体1相似的方法从2-氨甲基四氢吡喃(GB1031916)制得。
TLC Rf＝0.6(10％MeOH/CH2Cl2)中间体5 2-氨基-4-(2’-四氢吡喃基甲氨基)-5-[1-[3-(乙氧羰基)硫脲基]]嘧啶-6-[1H]-酮
标题化合物用与中间体2相似的方法从中间体4制得。
TLC Rf＝0.3(10％MeOH/CH2Cl2)中间体6 6-氨基-4-(2’-四氢吡喃基甲氨基)恶唑-[5，4-d]-嘧啶-2-氨基甲酸乙酯
标题化合物用与中间体3相似的方法从中间体5制得。
TLC Rf＝0.5(10％MeOH/CH2Cl2)中间体7(R)-2-羟甲基四氢吡喃
向搅拌下的(R)-2-羟甲基-2，3-二氢吡喃(S.-Kang等，Tet.Asym.1995，6(I)，97-100)(0.23g)的乙醇(40ml)溶液中加入碳载钯催化剂(10％Pd)。将反应液置于Parr反应器内并在100psi的氢气下搅拌5小时，然后将溶液过滤并减压浓缩，得到黄色油状标题化合物(0.2g)。1H NMR(400MHz，DMSOd6)：1.0(m，1H)，1.5(m，1H)，1.8(bs，1H)，3.3(m，3H)，3.8(d，1H)，4.5(bs，1H)中间体8(R)-2-甲基磺酰基氧甲基四氢吡喃
将中间体7(0.85g)、CH2Cl2(27ml)和三乙胺(2ml)合并并在氮气下冷却至0℃(冰浴)。通过注射器向其中滴加MsCl(0.62ml)，继续搅拌并将反应升至室温。继续搅拌5小时，然后将产物浓缩到硅胶上并闪式柱色谱进行纯化，得到黄色油状标题化合物(1.31g)。
TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体9(R)-2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2(四氢吡喃基甲基)]嘌呤
向搅拌下的2，8-二氨基-6-苄氧基嘌呤(Chea等，药物化学杂志，1995，38(2)，359-365)(0.23g)的DMF(2ml)溶液中加入LiH(8.2mg)，并将该混合物在N2下搅拌45分钟。然后加入中间体8(0.17g)的DMF(1.5ml)溶液，将反应液逐渐加热至80℃并在该温度下保持20小时。然后将产物浓缩到硅胶上并通过闪式柱色谱进行纯化，得到米色固体状标题化合物(43.7mg)。
TLC Rf＝0.8(10％MeOH/CH2Cl2)中间体10(S)-2-羟甲基四氢吡喃
中间体10用与中间体7相似的方法制备，得到浅黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.3(m，1H)，1.5(m，4H)，1.8(m，1H)，2.3(bs，1H)，3.5(m，4H)，4.0(m，1H)中间体11(S)-2-甲基磺酰基氧甲基四氢吡喃
中间体11用与中间体8相似的方法制备，得到浅黄色粘稠的油。
TLC Rf＝0.49(50％EtOAc/己烷)中间体12(S)-2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2’-(四氢吡喃基甲基)]嘌呤
标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体11制得。
TLC Rf＝0.8(10％MeOH/CH2Cl2)中间体13 2-甲基磺酰氧基甲基-6-甲基四氢吡喃
中间体11用与中间体8相似的方法从2-羟甲基-6-甲基四氢吡喃(E.I.Kilmova等，Zh.Org.Khim，1970，6，413-418)制得。
TLC Rf＝0.26(50％EtOAc/己烷)中间体14 2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2’-(6’-甲基四氢吡喃基)甲基]嘌呤
标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体13制得。
TLC Rf＝0.82(10％MeOH/CH2Cl2)中间体15 2-甲基磺酰氧基甲基-4-甲基四氢吡喃
中间体15用与中间体8相似的方法制备，由2-羟甲基-4-甲基四氢吡喃(B.L.Eliel等，Org.Mag.Res.，1983，21，95-107)(0.35g)制得0.43g黄色油状的中间体15。
TLC Rf＝0.64(50％EtOAc/己烷)中间体16 2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2’-(4’-甲基四氢吡喃基)甲基]嘌呤
标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体15制得。
TLC Rf＝0.87(10％MeOH/CH2Cl2)中间体17 2-甲基磺酰氧基甲基-反-4，6-二甲基四氢吡喃
中间体17用与中间体8相似的方法从4，6-二甲基-2-羟甲基四氢吡喃(B.L.Eliel等，Org.Mag.Res.，1983，21，95-107)制得。
TLC Rf＝0.83(50％EtOAc/己烷)中间体18 2，8-二氨基-6-苄氧基-9-[2’-(4’，6’-二甲基四氢吡喃基)甲基]嘌呤
中间体18用与中间体9相似的方法从中间体17制得。
TLC Rf＝0.85(10％MeOH/CH2Cl2)中间体19 6-(乙酰氧甲基)四氢-2H-吡喃-2-乙酸叔丁酯
将三氯化铝(1g)在氮气氛围下冷却至-78℃并加入二氯甲烷(15ml)。然后滴加反-6-(苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯(1g)(S.V.Ley等，四面体，(1989)，45(13)，4293)和1-叔丁氧基-1-三甲基硅烷基氧乙烯(1.37g)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应液在-78℃搅拌2.5小时，然后在室温下搅拌1.5小时。用1N HCl终止反应并用二氯甲烷提取，粗产物经闪式柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)得到标题化合物(187mg)。
TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体20 6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-乙酸叔丁酯
将中间体19(0.19g)、碳酸钾(0.19g)和甲醇(3.5ml)混合，并在室温下搅拌2.5小时。用水稀释并用乙酸乙酯提取得到标题化合物(0.1 1g)。
TLC Rf＝0.33(50％EtOAc/己烷)中间体21 6-(甲基磺酰氧甲基)四氢-2H-吡喃-2-乙酸叔丁酯
该中间体用与中间体8相似的方法从中间体20制得。
TLC Rf＝0.4(50％EtOAc/己烷)中间体22 2，8-二氨基-6-苄氧基-9-(2’-(6’-叔丁氧羧甲基)四氢-[2H]-吡喃甲基)嘌呤
标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体21制得。
TLC Rf＝0.3(EtOAc)中间体23 反-四氢-2-乙酰氧甲基-6-丙-2-烯基-[2H]-吡喃
将三氯化铝(1g)在氮气氛围下冷却至-78℃并加入二氯甲烷(15ml)。然后滴加反-6-(苯磺酰基)四氢-2H-吡喃-2-甲醇乙酸酯(S.V.Ley等，四面体，(1989)，45(13)，4293)(1g)和烯丙基三甲基硅烷(835mg)的二氯甲烷(10ml)溶液。将反应液在-78℃搅拌2小时，然后在-35℃搅拌1小时。用1N HCl终止反应并用二氯甲烷提取，粗产物经闪式柱色谱纯化(40％EtOAc/己烷)得到标题化合物(414mg)。
TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体24 反-四氢-2-羟甲基-6-丙-2-烯基-2H-吡喃
标题化合物用与中间体20相似的方法从中间体23制得。
TLC Rf＝0.37(50％EtOAc/己烷)中间体25 反-四氢-2-甲基磺酰氧甲基-6-丙-2-烯基-2H-吡喃
标题化合物用与中间体21相似的方法从中间体24制得。
TLC Rf＝0.45(50％EtOAc/己烷)中间体26(S*，S*)-2，8-二氨基-6-苄氧基-9-(2’-(6’-丙基)-四氢-2H-吡喃甲基)嘌呤
标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体25制得。
TLC Rf＝0.55(10％MeOH/CH2Cl2)中间体27 反-四氢-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-丙-2-烯基-2H-吡喃
将中间体24(3.75g)、DMF(20ml)、咪唑(3.6g)和叔丁基二甲基氯硅烷(4g)合并，并在室温下搅拌18小时。用水稀释，二氯甲烷提取并将粗产物用闪式柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)得到标题化合物(5.18g)。
TLC Rf＝0.65(50％EtOAc/己烷)中间体28 反-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-羟丙基-四氢-2H-吡喃
将中间体27(2.7g)和四氢呋喃(10ml)在氮气氛围下混合并在冰浴中冷却。滴加BH3·THF(1M的THF溶液)(5ml)并将反应液在室温下搅拌18小时。将反应液再次冷却至0℃并加入1N NaOH(30ml)和过氧化氢(27％w/w)(10ml)。将反应液在室温下搅拌3.5小时。用乙酸乙酯提取并将粗产物用闪式柱色谱纯化(30％EtOAc/己烷)得到标题化合物(0.54g)。
TLC Rf＝0.3(50％EtOAc/己烷)中间体29 反-6-苄氧丙基-2-叔丁基二甲基硅氧甲基四氢-2H-吡喃
在室温和氮气条件下，向搅拌下的氢化钠(60％的矿物油分散液)(90mg)在无水四氢呋喃(5ml)的悬浮液中加入中间体28(0.54g)。将混合物升温至30℃，在该温度下搅拌15分钟后再冷却至室温。加入溴化苄(0.27ml)并将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。将反应混合物减压蒸发到硅胶上，经闪式柱色谱(SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化得到无色澄清液体(1.1g)。
TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体30 反-6-苄氧丙基-2-羟甲基四氢-[2H]-吡喃
室温下，将中间体29(0.6g)在1M的四丁基氟化铵的THF(3.5ml)溶液中搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发到硅胶上，经闪式柱色谱(SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化得到无色澄清液体(0.28g)。
TLC Rf＝0.2(50％EtOAc/己烷)中间体31 反-6-苄氧丙基-2-甲基磺酰氧羟甲基四氢-[2H]-吡喃
标题化合物用与中间体8相似的方法从中间体30制得。
TLC Rf＝0.3(50％EtOAc/己烷)中间体32 6-苄氧基-9[反-2’-(6’-苄氧丙基)四氢-[2H]-吡喃甲基]-2，8-二氨基嘌呤
中间体32用与中间体9相似的方法从中间体31制得。
TLC Rf＝0.7(10％MeOH/CH2Cl2)中间体33 反-2-叔丁基二甲基硅氧甲基-6-甲氧羰酰基乙基四氢-[2H]-吡喃
将乙腈(4ml)、四氯化碳(4ml)和水(6ml)加入中间体28(0.98g)和高碘酸钠(2.18g)中。加入氯化钌(III)水合物(5mg)，将混合物在室温下剧烈搅拌2.5小时。将反应混合物用1M HCl稀释并用CH2Cl2提取。将有机提取液合并、干燥(MgSO4)，减压蒸除溶剂得到胶状物并将其溶于二乙醚中。将溶于冷却至0℃，用重氮甲烷(H.J.Backer等，有机合成，合订本，V卷，351)(8.3mmol)处理。将反应液在室温下搅拌22小时。减压蒸除溶剂并将残余物用闪式色谱(SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化得到无色澄清液体(0.50g)。
TLC Rf＝0.6(50％EtOAc/己烷)中间体34 反-2-羟甲基-6-甲氧羰基乙基四氢-2H-吡喃
标题化合物用与中间体30相似的方法从中间体33制得。
TLC Rf＝0.1(50％EtOAc/己烷)中间体35 反-6-甲氧羰基乙基-2-甲基磺酰氧甲基四氢-2H-吡喃
标题化合物用与中间体8相似的方法从中间体34制得。
TLC Rf＝0.7(EtOAc)中间体36 6-苄氧基-2，8-二氨基-9-(反-2’-(6’-甲氧羰基乙基)四氢-[2H]-吡喃甲基)嘌呤
标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体35制得。
TLC Rf＝0.7(10％MeOH/CH2Cl2)中间体37(±)甲基磺酰氧甲基-1，4-二氧杂环己烷
标题化合物用与中间体8相似的方法从(±)羟甲基-1，4-二氧杂环己烷(R.I.Duclos等，有机化学杂志1992，57，6156-6163)制得。
TLC Rf＝0.4(50％EtOAc/己烷)中间体38 6-苄氧基-2，8-二氨基-9-[2’-(1’，4”-二氧杂环己烷基)甲基]嘌呤
标题化合物用与中间体9相似的方法从中间体37制得。
TLC Rf＝0.7(10％MeOH/CH2Cl2)中间体39 2-羟甲基四氢噻吩
将氯化钙(10g)加入四氢噻吩-2-甲酸甲酯(J.Wrobel和E.Hejchman，Bull.Polish Acad.Sci.Chem.1987，3521)(10.0g)的乙醇(200ml)溶液中，并将混合物搅拌30分钟。加入硼氢化钠(5.2g)并将该悬浮液搅拌过夜，然后倒入冰冷的1M HCl(500ml)中并用CH2Cl2提取。将合并的提取液用水和盐水洗涤并真空干燥，得到无色液体状标题化合物(7.05g)。
TLC Rf＝0.22(20％EtOAc/CH2Cl2)中间体40 2-邻苯二甲酰亚氨甲基四氢噻吩
将DEAD(11g)在干燥THF(20ml)中的溶液加入中间体39(7.3g)、邻苯二甲酰亚胺(10.2g)和三苯膦(17g)的干燥THF溶液中并将该溶液搅拌过夜，然后蒸发并将残余物与乙醚一起研制。滤除固体残余物，将滤液蒸发并通过闪式色谱纯化(15％EtOAc/己烷)，得到白色固体状标题化合物(10.5g)。
TLC Rf＝0.38(20％EtOAc/己烷)中间体41 2-氨甲基四氢噻吩
将水合肼(2.52g)加入到中间体40的EtOH(60ml)溶液中并将混合物加热回流3小时，然后冷却、过滤并将滤液蒸发。残余物将色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)得到浅黄色液体状标题化合物(3.25g)。
TLC Rf＝0.41(5％MeOH/CH2Cl2)中间体42 2-氨基-5-硝基-4-(2’-四氢噻吩基甲氨基)-嘧啶-6-[1H]-酮
标题化合物用与中间体1相似的方法从中间体41制备。
TLC Rf＝0.15(20％MeOH/CH2Cl2)中间体43 2-氨基-4-(2’-四氢噻吩基甲氨基)-5-[1-[3-(乙氧羰基)硫脲基]]嘧啶-6-[1H]-酮
标题化合物用与中间体2相似的方法从中间体42制备。
TLC Rf＝0.32(10％MeOH/CH2Cl2)中间体44 6-氨基-4-(2’-四氢噻吩基甲氨基)恶唑[5，4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
标题化合物用与中间体3相似的方法从中间体43制备。
TLC Rf＝0.53(10％MeOH/CH2Cl2)中间体45 2-氨基-5-硝基-4-(2’-(1-叔丁氧羰酰基)-吡咯烷基甲氨基-5-硝基嘧啶-6-[1H]-酮
标题化合物用与中间体1相似的方法从1-叔丁氧羰酰基-2-氨甲基吡咯烷制备。
TLC Rf＝0.14(20％MeOH/CH2Cl2)中间体46 2-氨基-4-(2’-(1-叔丁氧羰酰基吡咯烷甲基)氨基)-5-[1-[3-乙氧羰基硫脲基]]嘧啶-6-酮
标题化合物用与中间体2相似的方法从中间体46制备。
TLC Rf＝0.23(10％MeOH/CH2Cl2)中间体47 6-氨基-4-(2’-(1’-叔丁氧羰酰基吡咯烷甲基)氨基)恶唑[5，4-d]嘧啶-2-甲酸乙酯
标题化合物用与中间体3相似的方法从中间体46制备。
TLC Rf＝0.42(10％MeOH/CH2Cl2)中间体48 8-氨基-9-(2’-(1’-叔丁氧羰酰基吡咯烷基))鸟嘌呤
标题化合物用与实施例1相似的方法从中间体47制备。
TLC Rf＝0.45(25％MeOH/CH2Cl2)中间体49 5-(叔丁基二甲基硅烷基氧甲基)吡咯烷-2-酮
标题化合物用与中间体27相似的方法从5-羟甲基吡咯烷-2-酮制备。
TLC Rf＝0.4(5％MeOH/CH2Cl2)中间体50 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-叔丁基二甲基硅烷基氧甲基吡咯烷-2-酮
将中间体49(1.0g)的四氢呋喃(5ml)溶液加入到氢化钠(0.21g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中并搅拌0.5小时，加入溴乙酸叔丁酯(0.94g)的THF(5ml)溶液。1.5小时后，将混合物用水稀释并用二氯甲烷提取，用水洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩得到无色油，将其用硅胶色谱进一步纯化。得到无色油状标题化合物(1.5g)。
TLC Rf＝0.65(5％MeOH/CH2Cl2)中间体51 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-羟甲基吡咯烷-2-酮
标题化合物用与中间体30相似的方法从中间体50制备。
TLC Rf＝0.3(5％MeOH/CH2Cl2)中间体52 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-甲磺酰基氧甲基吡咯烷-2-酮
标题化合物用与中间体8相似的方法从中间体51制备。
TLC Rf＝0.45(5％MeOH/CH2Cl2)中间体53 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-叠氮基甲基吡咯烷-2-酮
将叠氮化钠(0.55g)加入到中间体52(1.3g)的DMF(15ml)溶液中并加热至50℃48小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙醚(3×100ml)提取。将合并的醚层用水(4×50ml)洗，干燥(MgSO4)并浓缩至干，得浅黄色油状标题化合物(0.7g)。
TLC Rf＝0.6(5％MeOH/CH2Cl2)中间体54 1-叔丁氧羰酰基甲基-5-氨甲基吡咯烷-2-酮
将中间体53(4.8g)和三苯膦(10.5g)溶于THF(100ml)和水(8ml)中。搅拌48小时后将反应混合物蒸发至干并通过硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)。得黄色油状标题化合物(2.7g)。
TLC Rf＝0.4(5％MeOH/CH2Cl2)中间体55 2-氨基-4-(1’-(叔丁氧羰酰基甲基)吡咯烷-2-酮甲氨基)-5-硝基嘧啶-6-[1H]-酮
标题化合物用与中间体1相似的方法从中间体54制备。
TLC Rf＝0.6(10％MeOH/CH2Cl2)中间体56 2-氨基-4-(1’-叔丁氧羰酰基甲基吡咯烷-2’-酮基-5’-甲氨基)-5-[1-[3-(乙氧羰基)硫脲基]]嘧啶-6-[1H]-酮
标题化合物用与中间体2相似的方法从中间体55制备。
TLC Rf＝0.45(10％MeOH/CH2Cl2)中间体57 6-氨基-4-(1’-叔丁氧羰酰基甲基吡咯烷-2’-酮基-5’-甲氨基)-恶唑[5，4，d]嘧啶-2-甲酸乙酯
标题化合物用与中间体3相似的方法从中间体56制备。
TLC Rf＝0.55(10％MeOH/CH2Cl2)中间体58 9-(1’-羧甲基吡咯烷-2’-酮-5’-基甲基)-8-乙氧羰酰氨基鸟嘌呤
向中间体57(0.85g)的水(30ml)溶液中加入碳酸钾(0.14g)并回流24小时。然后将得到的混合物在环境温度下搅拌1周，滤出沉淀。将滤液蒸发至干得标题化合物(0.36g)。[M+H]+＝394实施例1 8-氨基-9-(2’-四氢呋喃基甲基)鸟嘌呤
将中间体3(0.27g)和碳酸钾(0.23g)一起在甲醇(25ml)中加热回流6小时。减压蒸除甲醇并用水(25ml)代替，继续加热回流6小时。将冷却的反应混合物用饱和氯化铵溶液中和。将得到的固体溶于氢氧化钠水溶液并加入乙酸使之沉淀。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得标题化合物(0.23g)。
TLC Rf＝0.2(30％MeOH/CH2Cl2)1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.6-2.1(m，4H)，3.7(m，1H)，3.95(m，3H)，4.25(m，1H)，5.5(bs，2H)6.1(bs，2H)，10.3(bs，1H)实施例2 8-氨基-9-(2’-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤
标题化合物用与实施例1相似的方法从中间体6制备。
TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH2Cl2)1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.0-1.9(m，6H)，3.3(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，3H)，5.8(bs，2H)6.3(bs，2H)，10.6(bs，1H)实施例3 8-氨基-9-(2’-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤盐酸盐
0℃下，将乙酰氯(14ml)加入到甲醇中并将溶液搅拌10分钟。将实施例2的化合物加入溶液中并将该化合物在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂得到白色固体并将其在80℃下用真空干燥箱干燥(0.64g)。HPLC(Novapak C-18 100×8mm，2∶3MeOH/H2O，1ml/min)Rt 8.75分钟。1H NMR(200MHz；DMSO-d6)：δ1.1-1.9(m，6H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8-4.2(m，3H)，7.1(bs，2H)8.2(s，2H)，11.4(s，1H)实施例4(R)8-氨基-9-[2’-(四氢吡喃基甲基)]鸟嘌呤二盐酸盐
在N2流下将中间体12(38mg)和HCl(1ml)一起在乙醇(9ml)中搅拌。然后加入Pd/碳催化剂(10％)(5mg)并将反应液在氢气氛围下搅拌3小时。将反应液过滤并减压蒸除溶剂，得到白色固体状标题化合物(22.6mg)。
TLC Rf＝0.43(20％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝338实施例5(S)8-氨基-9-(2’-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐
标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体9制备。
TLC Rf＝0.25(20％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝338实施例6 8-氨基-9-[2’-(6’-甲基四氢吡喃基)甲基]鸟嘌呤二盐酸盐
标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体14制备。
TLC Rf＝0.05(10％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝279实施例7 8-氨基-9-[2’-(4’-甲基四氢吡喃基)甲基]鸟嘌呤二盐酸盐
标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体16制备。
TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝279实施例8 8-氨基-9-[2’(4’，6’-二甲基四氢吡喃基甲基)]鸟嘌呤二盐酸盐
标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体18制备。
TLC Rf＝0.15(10％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝293实施例9 8-氨基-9-[2’-(6’-羧甲基)四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐
标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体22制备。
TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝323实施例10(S*，R*)8-氨基-9-(2’-(6’-丙基)四氢-2H-吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐
标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体26制备。
TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝307实施例11 反8-氨基-9-(2’-(6’-羟丙基)四氢-2H-吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐
标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体32制备。
TLC Rf＝0.05(10％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝323实施例12 反8-氨基-9-(2’-(6’-甲氧羰基乙基)-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐
标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体36制备。
TLC Rf＝0.1(10％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝351实施例13 8-氨基-9-(2’-[1，4-二氧杂环己烷基]甲基)鸟嘌呤二盐酸盐
标题化合物用与实施例4相似的方法从中间体38制备。
TLC Rf＝0.12(10％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝267实施例14 8-氨基-9-(2’-四氢噻吩基)鸟嘌呤
标题化合物用与实施例1相似的方法从中间体46制备。
TLC Rf＝0.26(25％MeOH/CH2Cl2)1H NMR(DMSO-d6)：δ1.65(m，2H)，1.92-2.20(m，2H)，2.62-2.90(m，2H)，3.70-3.97(m，3H)，6.00(br s，2H)，6.38(br s，2H)，10.81(br s，1H)实施例15 8-氨基-9-(2’-(1’-氧四氢噻吩基甲基))鸟嘌呤
将过氧化氢(18ml)加入到实施例14的化合物(41mg)的乙酸(3ml)溶液中并将混合物搅拌3小时，然后蒸发并将残余物溶于氢氧化钠溶液。加入饱和氯化铵水溶液，过滤收集标题化合物并用水洗涤。产量17.5mg。
TLC Rf＝0.20(20％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝283实施例16 8-氨基-9-(2’-(1’，1’-二氧四氢噻吩基甲基))鸟嘌呤
将过氧化氢(100ml)加入到实施例14的化合物(67mg)的乙酸(3ml)溶液中并将混合物搅拌18小时，然后蒸发并将残余物在碳酸钾水溶液中搅拌。过滤收集固体沉淀并用水洗涤，得到灰棕色固体状标题化合物(40mg)。
TLC Rf＝0.32(20％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝299实施例17 二水合8-氨基-9-(2’-吡咯烷基甲基)鸟嘌呤三盐酸盐
将中间体48(56mg)、甲醇(4.5ml)和3N盐酸(4.5ml)混合并在室温下搅拌1小时。然后将混合物减压蒸发得到标题化合物(35mg)。
TLC Rf＝0.2(20％MeOH/CH2Cl2)
[M+H]+＝250实施例18 8-氨基-9-(2’-吡咯烷基甲基)鸟嘌呤
标题化合物用与实施例1相似的方法从实施例17的化合物制备。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ1.4-2.0(m，4H)，2.8-3.0(m，2H)，3.2-4.0(m，4H)，6.1-6.5(m，4H)，9.7(brs，1H)
[M+H]+＝250实施例19 8-氨基-9-(1’-羧甲基吡咯烷-2’-酮-5’-基甲基)鸟嘌呤二盐酸盐
将中间体58(0.1g)溶于2M盐酸(10ml)并加热回流48小时。蒸发至干得到白色固体状标题化合物(0.10g)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ1.8(m，1H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，4.0(m，5H)，37.5(bs，2H)，8.5(s，2H)，11.5(s，1H)
[M+H]+＝322
Claims (26)
1、结构式(I)的化合物
其中：n＝0-2；R1是H、NH2或卤素；R2是H或NH2；R3是如下四个基团中的任意一个：其中M＝0或1；X是O、NR5或S(O)0-2，并且在基团(b)中，各X可以相同或不同；R4是H或是一个或多个彼此独立地选自C1-6烷基-R6和芳基-R6的基团；R5是H、C1-6烷基-R6、C2-6烯基、芳基、-芳基-C1-6烷基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-杂(C1-6)烷基、CO2-C1-6烷基-R6、CONH-C1-6烷基-R6、CO-C1-6烷基-R6或SO2-C1-6烷基-R6；R6是H、CO2H、CO2C1-6烷基、CONH2、CON(C1-6烷基)2、CONH(C1-6烷基)、CO-C1-6烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、四唑基、NHSO2CF3、SO2NH-C1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、SO2NH-芳基、NHCO-C1-6烷基、NHCONH-C1-6烷基、NHCONH-芳基、NHSO2-C1-6烷基、NHSO2-芳基、CN、NH2、OH、O-C1-6烷基或O-芳基；为任何互变异构、盐、溶剂合和/或水合的形式。
2、权利要求1的化合物，其中n＝1。
3、权利要求1或2的化合物，其中R1是NH2或卤素。
4、权利要求1或2的化合物，其中R2是NH2。
5、权利要求1或2的化合物，其中R3是基团(a)、(b)或(c)，并且X是O、S或NR5。
6、权利要求1或2的化合物，其中R4是H或C1-6烷基-R6.
7、权利要求1或2的化合物，其中R5是C1-6烷基-R6。
8、权利要求1或2的化合物，其中R6不是SO2N(C1-6烷基)2或CN。
9、权利要求8的化合物，其中R6是H、CO2H、CO2C1-6烷基、OH、NH2、四唑基或NHSO2CF3。
10、权利要求8或9的化合物，其中R3是基团(a)或(c)，其中m＝0。
11、权利要求8或9的化合物，其中R3是基团(a)或(c)，其中m＝1。
12、权利要求8或9的化合物，其中R3是基团(b)或(d)。
13、权利要求1的化合物，所述化合物为8-氨基-9-(2’-四氢吡喃基甲基)鸟嘌呤或8-氨基-9-(2’-四氢呋喃基甲基)鸟嘌呤
14、权利要求1或2的化合物，所述化合物为单一的对映体、非对映异构体、或这些异构体的混合物的形式。
15、用于治疗的药物组合物，含有权利要求1至14中的任意一项的化合物和可药用的稀释剂或载体。
16、制备权利要求1至14中的任意一项的化合物的方法，其中R2是NH2，包括：
a)将结构式(XVI)的化合物
其中R10是易脱除的保护基如苄基，与结构式(XIV)的化合物反应
其中R9是卤原子或离去基团；和
b)将生成的结构式(XV)的中间体脱除保护基R10 例如，在氢气和催化剂的存在下，在溶剂或酸性溶液中。
17、权利要求1至14中的任意一项的化合物用于生产治疗或预防与T细胞的增殖有关或由T细胞增殖所介导的疾病如自身免疫疾病的药物的用途。
18、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或湿疹。
19、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为慢性过敏性疾病如哮喘。
20、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为重症肌无力或多发性硬化。
21、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮或痛风。
22、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为T细胞白血病、皮T细胞淋巴瘤或T细胞癌。
23、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为器官或或骨髓移植后的组织排斥反应。
24、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为病毒或原生动物感染，或疟疾。
25、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为过敏性肠疾病如Crohn’s病或溃疡性结肠炎。
26、根据权利要求18的用途，其中所述疾病为I型糖尿病。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9420093.8 | 1994-10-05 | ||
| GB9420093A GB9420093D0 (en) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Compounds |
| GB9420045A GB9420045D0 (en) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Compounds |
| GB9420045.8 | 1994-10-05 | ||
| GB9420127.4 | 1994-10-05 | ||
| GB9420127A GB9420127D0 (en) | 1994-10-05 | 1994-10-05 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1160402A CN1160402A (zh) | 1997-09-24 |
| CN1045088C true CN1045088C (zh) | 1999-09-15 |
Family
ID=27267411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95195541A Expired - Fee Related CN1045088C (zh) | 1994-10-05 | 1995-10-05 | 用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5736549A (zh) |
| EP (1) | EP0784624A1 (zh) |
| JP (1) | JPH10507171A (zh) |
| CN (1) | CN1045088C (zh) |
| AU (1) | AU695032B2 (zh) |
| BR (1) | BR9509236A (zh) |
| CA (1) | CA2201773A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ99797A3 (zh) |
| FI (1) | FI971413A0 (zh) |
| HU (1) | HUT77436A (zh) |
| MX (1) | MX9702488A (zh) |
| NO (1) | NO971538L (zh) |
| PL (1) | PL319485A1 (zh) |
| WO (1) | WO1996011200A1 (zh) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0869953A1 (en) * | 1994-10-22 | 1998-10-14 | Chong Kun Dang Corp | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
| CN101928288B (zh) * | 2000-11-02 | 2013-09-11 | 斯隆-凯特林癌症研究所 | 结合hsp90的小分子组合物 |
| US20050250728A1 (en) * | 2002-05-23 | 2005-11-10 | Shanta Bantia | Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof |
| EP1539783B1 (en) * | 2002-08-21 | 2011-04-13 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases |
| JPWO2005053695A1 (ja) * | 2003-12-04 | 2007-12-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 多発性硬化症予防剤または治療剤 |
| JP4472693B2 (ja) | 2004-03-26 | 2010-06-02 | 大日本住友製薬株式会社 | ９置換−８−オキソアデニン化合物 |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| TW200801003A (en) * | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1939199A4 (en) * | 2005-09-22 | 2010-10-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
| WO2007034881A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
| TW200745114A (en) * | 2005-09-22 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2007034916A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
| US20090118263A1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-05-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel Adenine Compound |
| US7700808B2 (en) | 2005-12-26 | 2010-04-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 1-3-bis(substituted phenyl)-3-hydroxypropan-1-one or 2-propen-1-one compound, and salt thereof |
| WO2008004948A1 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7 |
| TW200831105A (en) * | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| ES2373616T3 (es) * | 2007-03-19 | 2012-02-07 | Astrazeneca Ab | Compuestos de 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor de tipo toll (tlr7). |
| ES2457316T3 (es) * | 2007-03-19 | 2014-04-25 | Astrazeneca Ab | Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7) |
| PE20081887A1 (es) * | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevo compuesto de adenina |
| JPWO2008114819A1 (ja) * | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| DK2155743T3 (da) | 2007-05-08 | 2012-11-05 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinoliner med immunmodulerende egenskaber |
| PE20091236A1 (es) | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
| UA104579C2 (uk) | 2007-12-10 | 2014-02-25 | Байокрист Фармасьютикалз, Инк. | Спосіб лікування раку кровотворної системи із застосуванням фородезину у комбінації з ритуксимабом |
| PE20091156A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
| US20110054168A1 (en) * | 2008-01-17 | 2011-03-03 | Ayumu Kurimoto | Method for preparing adenine compound |
| US8865896B2 (en) | 2008-01-17 | 2014-10-21 | Astrazeneca Aktiebolag | Method for preparing adenine compound |
| BRPI1010937A2 (pt) | 2009-05-21 | 2019-09-24 | Astrazeneca Ab | composto, uso de um composto, e, método para tratar câncer |
| GB0908772D0 (en) * | 2009-05-21 | 2009-07-01 | Astrazeneca Ab | New salts 756 |
| JP2013512859A (ja) * | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン |
| JP5978225B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体 |
| DK2651943T3 (en) | 2010-12-17 | 2017-06-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | purine derivatives |
| KR101708761B1 (ko) * | 2012-04-13 | 2017-02-21 | 주식회사 머쉬메드 | 퓨린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| ES2644702T3 (es) | 2012-05-18 | 2017-11-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Compuestos de ácido carboxílico |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0156559A2 (en) * | 1984-03-26 | 1985-10-02 | Warner-Lambert Company | 8-Substituted guanine derivatives |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI802401A (fi) * | 1979-08-06 | 1981-02-07 | Bristol Myers Co | Bronkutvidgande purin |
| US4241063A (en) * | 1979-08-06 | 1980-12-23 | Bristol-Myers Company | Purine derivatives and their use as bronchodilators |
| DE3582399D1 (de) * | 1984-09-20 | 1991-05-08 | Beecham Group Plc | Purin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung. |
| IL76546A (en) * | 1984-10-12 | 1988-12-30 | Warner Lambert Co | 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0193454A1 (en) * | 1985-02-25 | 1986-09-03 | Merck & Co. Inc. | 8-Substituted-9-hydroxyalkyl and hydroxyalkoxymethyl-guanines and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1293727C (en) * | 1986-08-26 | 1991-12-31 | Catherine Rose Kostlan | 9-deazaguanines |
| EP0302644B1 (en) * | 1987-08-01 | 1997-01-29 | Beecham Group Plc | Purine compounds and their preparation |
| US4996308A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
| US4985434A (en) * | 1989-10-31 | 1991-01-15 | Biocryst, Inc. | 7-substituted derivatives of 2-amino-3H,5H-pyrrolo(3,2-d)pyrimidin-4-ones and pharamceutical uses and compositions containing the same |
| HUT61765A (en) * | 1989-10-31 | 1993-03-01 | Biocryst Inc | Process for producing purine nucleoside phosphorylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| NL9300058A (nl) * | 1992-06-18 | 1994-01-17 | Stichting Rega V Z W | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan. |
| US5314893A (en) * | 1993-01-25 | 1994-05-24 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antiviral tetrahydropyrans |
| WO1995022330A1 (en) * | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
-
1995
- 1995-10-05 AU AU36128/95A patent/AU695032B2/en not_active Ceased
- 1995-10-05 HU HU9701935A patent/HUT77436A/hu unknown
- 1995-10-05 JP JP8512417A patent/JPH10507171A/ja active Pending
- 1995-10-05 BR BR9509236A patent/BR9509236A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-05 EP EP95933490A patent/EP0784624A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-05 CZ CZ97997A patent/CZ99797A3/cs unknown
- 1995-10-05 PL PL95319485A patent/PL319485A1/xx unknown
- 1995-10-05 US US08/539,568 patent/US5736549A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-05 CN CN95195541A patent/CN1045088C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-05 WO PCT/GB1995/002363 patent/WO1996011200A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-05 CA CA002201773A patent/CA2201773A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-05 MX MX9702488A patent/MX9702488A/es unknown
-
1997
- 1997-04-04 FI FI971413A patent/FI971413A0/fi unknown
- 1997-04-04 NO NO971538A patent/NO971538L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0156559A2 (en) * | 1984-03-26 | 1985-10-02 | Warner-Lambert Company | 8-Substituted guanine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI971413A (fi) | 1997-04-04 |
| US5736549A (en) | 1998-04-07 |
| FI971413A0 (fi) | 1997-04-04 |
| NO971538D0 (no) | 1997-04-04 |
| NO971538L (no) | 1997-06-04 |
| MX9702488A (es) | 1998-04-30 |
| AU3612895A (en) | 1996-05-02 |
| HUT77436A (hu) | 1998-04-28 |
| EP0784624A1 (en) | 1997-07-23 |
| PL319485A1 (en) | 1997-08-04 |
| AU695032B2 (en) | 1998-08-06 |
| WO1996011200A1 (en) | 1996-04-18 |
| BR9509236A (pt) | 1997-10-21 |
| JPH10507171A (ja) | 1998-07-14 |
| CZ99797A3 (en) | 1997-09-17 |
| CN1160402A (zh) | 1997-09-24 |
| CA2201773A1 (en) | 1996-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1045088C (zh) | 用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物 | |
| CN1036920C (zh) | 含杂环碳酸衍生物 | |
| CN1033701C (zh) | 9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤衍生物的制备方法 | |
| CN1020194C (zh) | 二氟核苷衍生物的制备方法 | |
| CN1177830C (zh) | 苯并杂环和它们作为mek抑制剂的用途 | |
| CN1104427C (zh) | 法呢基蛋白转移酶的三环抑制剂 | |
| CN1198807C (zh) | 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物 | |
| CN1131948A (zh) | 吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物 | |
| CN1131946A (zh) | 作为抗肿瘤或抗病毒剂的偏端霉素a类似物 | |
| CN1213307A (zh) | 新的取代的咪唑化合物 | |
| CN1094055A (zh) | 天冬氨酰蛋白酶的新的抑制剂 | |
| CN1031056C (zh) | 6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的制备方法 | |
| CN1478087A (zh) | 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物 | |
| CN1013198B (zh) | 抗肿瘤的磺酰脲衍生物的制备方法 | |
| CN1227563A (zh) | 改性低聚糖 | |
| CN1168133A (zh) | 三环化合物 | |
| CN1278809A (zh) | 取代的苯并二氢吡喃衍生物 | |
| CN1064278A (zh) | 4-脱氧-4-表鬼臼毒素衍生物或其药学上允许的盐 | |
| CN1130362C (zh) | 核苷类似物,这些化合物作为包括乙型肝炎病毒(hbv)的逆转录病毒的逆转录酶及dna聚合酶抑制剂的抗病毒药 | |
| CN1041943A (zh) | 吡咯并[3，2-e]吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及含有上述成份的药物 | |
| CN1166833A (zh) | 嘧啶基吡唑衍生物 | |
| CN1122031C (zh) | 用作法呢基蛋白转移酶抑制剂的取代的苯并芳庚并吡啶衍生物 | |
| CN1046517C (zh) | 三唑并哒嗪,其制备和应用 | |
| CN1052865A (zh) | 新的蒽环型药类及其制备方法 | |
| CN1228090A (zh) | 影响il－4和g－csf的二氮萘 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: PATENTEE; FROM: CHIROTECH TECHNOLOGY LTD. TO: DARWIN DISCOVERY LTD. Free format text: CORRECT: PATENTEE; FROM: CHIROSCIENCE LTD. TO: CHIROTECH TECHNOLOGY LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Patentee after: CHIROTECH TECHNOLOGY Ltd. Patentee before: CHIROSCIENCE Ltd. Patentee after: Darwin Discovery Ltd. Patentee before: Chirotech Technology Ltd. |
|
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |