CN103860459A - 一种坎格雷洛注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种坎格雷洛注射剂及其制备方法，特别是一种用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍的坎格雷洛注射剂，优选的是注射液和冻干粉针。本发明的坎格雷洛注射剂主要是由活性成分坎格雷洛和辅料氢氧化钠、枸橼酸组成。发明的注射液中溶媒为注射用水；冻干粉针中赋形剂为甘露醇和/或山梨醇，可任选一种或两种任意药用比例组合，即可不加任何一种赋形剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种坎格雷洛注射剂及其制备方法，特别是用于治疗急性血栓性脑梗塞及脑梗塞所伴随的运动性障碍的注射剂，属于医药制剂的技术领域。
背景技术
坎格雷洛，英文名：Cangrelor，化学结构如下所示：
坎格雷洛是一种非噻吩并吡啶类直接作用型P2Y12受体拮抗剂，可用于治疗急性冠状动脉综合征(ACS)，还可作为静脉注射用速效抗血栓药物。坎格雷洛可迅速抑制血小板的聚集，且在体内不经代谢就能产生活性。体外实验发现，坎格雷洛可减少ACS患者血液中血小板-白细胞反应,表明该药物可能还具有疾病改善功能。II期临床研究显示,坎格雷洛的抗血小板聚集作用强于氯吡格雷，且具有良好的安全性。另外,坎格雷洛的抗血小板聚集效果与糖蛋白pIIb)/IIIa( gpIIb/IIIa)受体拮抗剂相当，能更好地控制出血时间。坎格雷洛还可增强组织型纤维蛋白溶酶原活化剂 (t-PA)的纤溶效果。目前进行的III期临床实验将进一步考察坎格雷洛的安全性及有效性。
血小板有P2Y1、P2Y12、P2X1等3种腺嘌呤核苷酸P2受体，P2Y1、P2Y12与二磷酸腺苷 (ADP)相互作用，P2X1则与三磷酸腺苷（ATP)相互作用。坎格雷洛在体内不经代谢就可与P2Y12受体直接结合。体外洗涤血小板浊度法分析显示，坎格雷洛可抑制ADP(30 mmol/L诱导的血小板聚集，pIC50(半数抑制浓度的反对数值为9.4。在全血中，坎格雷洛的抗血小板聚集活性根据测定方法的不同而有所不同，通过阻抗集合度测定法测定肝素化血液样品（以3mmol/L ADP诱导），测得坎格雷洛的pIC50为9.2，而通过血小板残基计数法测定枸橡酸盐血液样品（以20 mmol/L ADP诱导），所得本品pIC50为7.6。不同的实验结果可能与样品液中ADP浓度、血液稀释程度或抗凝剂类别有关。另外，在其他种属的动物血液中，本品也表现出较强的抗血小板聚集活性，阻抗集合度测定法测得其在 加人肝素的犬和大鼠血液样品中的pICM分别为9.2 和 8.3。
通过抑制P2Y12受体，坎格雷洛可产生显著的抗血小板聚集活性，同时还部分抑制了细胞内Ca2+ 浓度，这两种效应均可被前列腺素E1（PGE1)及前 列环素（PGI2)通过激活腺苷酸环化酶增加体内 cAMP水平而增强。此外，本品可通过抑制Rap-1b而非蛋白激酶C(PKC)来干扰凝血酶等强效血小板 激动剂诱导的gpIIb/IIIa受体持续的激活作用。
坎格雷洛不但能降低凝血酶诱导的血小板活化 作用，还可以和凝血酶抑制剂美拉加群产生协同作用。在髙剪切力作用下，以坎格雷洛预培养的血液 可降低血小板与固定化血管假血友病因子的结合力，瞬间相互作用则不受影响。此外，P2Y1受体拮抗剂还会增强坎格雷洛对剪切诱导的血小板聚集和 胶原黏附的抑制作用。另外，与阿司匹林不同的是，坎格雷洛还能减少动脉粥样硬化斑块上血小板血栓的形成。
坎格雷洛除了能抑制血小板的粘结和促凝作用外，研究还发现其不论是单用还是与gpIIb/III受体拮抗剂联用均能干扰胶原或凝血酶受体活化肽 (TRAP)诱导的血小板致密颗粒(含ADP或ATP、钙及5-羟色胺)和α颗粒（含血小板因子4、PDGF、纤维连接蛋白、P-血栓球蛋白、vWF、纤维蛋白原及凝血因子V)的分泌。
药动学和代谢如前所述，坎格雷洛不经代谢 就可产生拮抗P2Y12受体的作用，且由于其结构中 含三磷酸边链，故本品体内半衰期短，仅为2.6 min, 血浆清除率为50L/h。半衰期短使得坎格雷洛成为一种理想的静脉注射用抗血小板聚集药物。
采用放射自显影法测定坎格雷洛在大鼠体内的组织分布情况，结果表明，受其自身的理化特性限 制，其在体内的分布局限于血浆。给雄性大鼠滴注 用3H标记的坎格雷洛后，大鼠心、肺、肝、脾等血管 丰富的部位呈高放射性，但随之迅速降低，转而分布到肝、肾、肠等代谢器官。本品在中枢神经系统无分布。
发明内容
提供一种稳定的坎格雷洛注射剂，本发明人经过了深入研究，令人惊奇地发现，选择特定的辅料（枸橼酸），可以得到稳定性好、有效安全的坎格雷洛注射剂。
因此，本发明的目的是提供一种处方工艺简单、稳定性好、有效安全的坎格雷洛注射剂，该注射剂含有坎格雷洛、枸橼酸。本发明的坎格雷洛注射剂，是适合注射给药的药物制剂，优选为注射液和冻干粉针剂，且当该注射剂为注射液时，其由坎格雷洛、枸橼酸、其他药用辅料（例如氢氧化钠等）加注射用水配制而成；当该注射剂为冻干粉针剂时，该注射剂由坎格雷洛、枸橼酸、其他药用辅料（例如氢氧化钠等）的水溶液经冻干后制备而成。其他药用辅料可以是氢氧化钠、甘露醇、山梨醇药学上可接受的辅料，这些辅料 可以单独使用其中一种，也可以多种辅料同时使用。
本发明的另一目的是提供一种便于工业化大批量生产，工艺简单的坎格雷洛注射剂的制备方法。
本发明的坎格雷洛注射剂，其中注射液的处方组成为：坎格雷洛、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水。
坎格雷洛9. 12 91. 2g 或坎格雷洛 10100g
氢氧化钠1. 6 16g 氢氧化钠 适量
枸橼酸 0. 5 10g 枸橼酸 0. 5 -10g
注射用水 加至5005000ml 注射用水 加至5005000ml
制成 1000 支 制成 1000 支
本发明的坎格雷洛注射液中的活性成分坎格雷洛可以在制剂过程中直接使用坎格雷洛，也可以使用坎格雷洛并通过加大氢氧化钠的用量来获得活性成分坎格雷洛 钠。因此，坎格雷洛注射液的组成有如下两种：
I：以坎格雷洛为原料
注射液的处方优选为：坎格雷洛、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水，且各组分的重量为：坎格雷洛：氢氧化钠：枸橼酸：水=9. 1291. 2 ：1.616：0.510：5005000，优选上述比例为：1580 ：2.515 ：0. 89 ：10004000。
II:以坎格雷洛为原料
注射液的处方优选为：坎格雷洛、氢氧化钠、枸橼酸和注射用水，此时氢氧化钠 的作用仅仅起到调节溶液的pH值的作用，因此其用量没有特别限制，只要其加入量能够使溶液的pH值达到7. 59. 5的范围内即可，坎格雷洛：枸橼酸：水=9. 1291. 2 : 0. 5 10 ：5005000，优选上述比例为：1580 ：0. 89 ：10004000。
优选的制备方法为：在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I ;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将 其加入溶液I中，混合均匀，调节pH值至7. 59. 5，作为溶液II ；取占液体总量0. 1%0.5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜（例如0. 22 pm滤膜）精滤，灌封，115℃以上热压灭菌，即得。
本发明坎格雷洛注射液的也可以通过下列方法制备：在洁净区内，先将处方量的坎格雷洛加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将其加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的pH值至7. 59. 5，作为溶液II ；取占液体总量0. 1%0. 5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜（例如 0.22um滤膜)精滤，灌封，115℃以上热压灭菌，即得。
在上述制备工艺中，在经微孔滤膜精滤后，可以取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后充氮气，灌封，灭菌，灯检，即得。
本发明的坎格雷洛冻干粉针剂中除含有活性成分坎格雷洛和辅料枸橼酸、氢氧化钠外，任选地还可以含有其他辅料例如甘露醇和/或山梨醇。同样，坎格雷洛冻干粉针剂的原料药可以直接使用坎格雷洛作为活性成分，也可以使用坎格雷洛加氢氧化钠生成活性成分坎格雷洛。因此本发明坎格雷洛冻干粉针剂的处方有以下两种：
坎格雷洛 9. 12 91. 2g 坎格雷洛 10 100g
氢氧化钠 1. 6 16g 氢氧化钠 适量
枸橼酸 0. 5 10g 枸橼酸 0. 5 10g
甘露醇 0 1000g 甘露醇 0 l000g
和/或山梨醇 0 1000g 和/或山梨醇01000g
注射用水 加至5005000ml 注射用水 加至5005000ml
制成 1000 支 制成 1000 支
其中，以坎格雷洛为原料的坎格雷洛冻干粉针剂中各原料组分的重量比为：坎格雷洛：氢氧化钠：枸橼酸：甘露醇：山梨醇：水=9. 1291. 2 ：1. 616：0.59：01000 ：01000 ：5005000，优选的上述比例为=1580 : 2. 515 ：0.8 9：50 1000：0 500 ：1000 4000。
当以坎格雷洛为原料药时，本发明的坎格雷洛冻干粉针剂原料的处方优选为坎格雷洛、氢氧化钠、枸橼酸、注射用水和/或甘露醇和/或山梨醇，此时氢氧化钠的作用仅仅起到调节溶液的pH值的作用，因此其用量没有特别限制，只要其加入量能够使溶液的 pH达到7. 510. 0的范围内即可，此时坎格雷洛、枸橼酸、水和/或甘露醇和/或山梨醇的重量比为=19.1291. 2 ： 0.510 ：01000 ：01000 ：5005000，优选的上述比例为：15 80：0.8 9：501000 ：0 500 ：1000 4000。
本发明坎格雷洛冻干粉针剂优选的制备方法为：
以坎格雷洛为原料：在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I ；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，调节pH值至7. 510. 0，作为溶液II ；如果需要，在溶液II中加入处方量的甘露醇和/或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液III。取占液体总量 0. 1%0. 5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II或III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜（例如0. 22 pm滤膜）精滤，灌装、冻干，即得。
以坎格雷洛为原料：在洁净区内，先将处方量的坎格雷洛加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I ；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的pH值至7. 510. 0，作为溶液II ;如果需要，在溶液II中 加入处方量的甘露醇和/或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液III。取占液体总量0. 1%0. 5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II或III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜（例如0. 22 pm滤膜）精滤，灌装、冻干，即得。
在上述制备工艺中，在经微孔滤膜精滤后，可以取精滤液进行含量、pH值、内毒素、 可见异物等项目检测，合格后灌装，冻干，即得。
在上述制备工艺中，其中冻干工艺为：搁板温度设-35℃-50℃进行预冻，品温 达约-25℃时，保温至少2小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上， 搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达13℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达 20℃30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约15个小时以上。
本发明的坎格雷洛注射剂剂量范围为：10l00mg/支，优选为2080mg/支。
根据制剂学的理论常识，处方中的活性成分坎格雷洛在水中极微溶，所以制成注射剂时，溶解是关键问题，经研究发现其可与氢氧化钠成盐增加溶解度。在碱性条件下，坎格雷洛虽然易溶解，但溶液不稳定，易浑浊产生悬浮颗粒、析晶，导致可见异物不符合中国药典的规定，影响了药物的质量和临床应用的安全性。经大量试验研究发现，加入枸橼酸可缓冲pH值对药液起稳定作用，不仅解决了注射液在贮存中析晶、可见异物超标的问题，同时也解决了冻干粉针在贮藏过程容易混浊，澄清度不合格的问题，保证了药品的质量和稳定。
本发明的活性成分坎格雷洛的含量也没有特别限制，可以是适于药用的任何规格，例如每1000支坎格雷洛注射剂中含有5200g坎格雷洛，优选至10100g，最优选至2080g ；如果换算成单位剂量，则每单位剂量（支）中含有5mg200mg坎格雷洛，优选10l00mg,最优选2080mg。
本发明的坎格雷洛和氢氧化钠摩尔比为0.82.0 ：1，优选0.91.5 ：1，最 优选1.01.1 ： 1，亦可取药用坎格雷洛直接使用。
本发明的枸橼酸的用量没有特别限制，优选为每单位剂量（支）含0.5mg20mg， 进一步优选为每支含lmg10mg。
本发明的冻干粉针中的赋型剂甘露醇和/或山梨醇可任选一种或两种任意比例的混合。本发明的坎格雷洛冻干粉针剂中也可以不加任何赋型剂，此时的冻干粉针剂仅 由活性成分坎格雷洛、枸橼酸和氢氧化钠组成。当然，由于冻干粉针剂是由各组分的水溶 液经冻干制备而成的，因此该冻干粉针剂中难免含有少量水分，水分含量只要符合冻干粉针剂药用标准，就不影响该制剂的稳定性和临床适用性。水分含量例如可以在06% (w/w)的范围内。
本发明与现有技术的坎格雷洛注射剂进行了对比，按照坎格雷洛注射剂相关 文献和药品的说明书公开的处方，制备相应的坎格雷洛注射剂，作为对比例。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 1000支坎格雷洛注射液
坎格雷洛 36. 48g
氢氧化钠 6. 4g
枸橼酸 2. 4g
注射用水 2000ml
制成 1000 支
在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I ;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，调节pH值约8.0，作为溶液II ;取处方液体量0. 1% (W/V)的活性炭加 适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环20分钟，先粗滤脱炭，后经0.22μm滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后充量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，调节pH值约8.0，作为溶液II ;取处方液体量0. 1% (W/V)的活性炭加 适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环20分钟，先粗滤脱炭，后经0.22μm滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后充氮气灌封，115℃以上热压灭菌，即得。
实施例2 1000支坎格雷洛注射液
坎格雷洛 72. 96g
氢氧化钠 适量
枸橼酸 4. 8g
注射用水 4000ml
制成 1000 支
在洁净区内，先将处方量的坎格雷洛加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液 I，称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠 调节溶液的pH值约9. 5，作为溶液II ;取处方液体量0. 3% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环30分钟，先粗滤脱炭，后经0. 22μm滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后充氮气灌封，115℃以上热压灭菌，即得。
实施例3 1000支坎格雷洛冻干粉针剂
坎格雷洛 18.24g
氢氧化钠 3.2g
枸橼酸 1.2g
注射用水 1000ml
制成 1000 支
在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，调节pH约8.5，作为溶液II;取液体总量0.3% (W/V)的活性炭加适量 注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环40分钟，先粗滤脱炭，后经 0.22um滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、 冻干，即得。
实施例4 1000支坎格雷洛冻干粉针剂
坎格雷洛 36.48g
氢氧化钠 6.4g
枸橼酸 2. 4g
甘露醇 160g
山梨醇 20. 0g
注射用水 2000ml
制成 1000 支
在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方 量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入 溶液I中，混合均匀，调节pH值约10，作为溶液II；在溶液II中加入处方量的甘露醇和/或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液III。取处方液体量0.1% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经 0.22um滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得。
实施例5 1000 支坎格雷洛冻干粉针剂
坎格雷洛 80. 0g
氢氧化钠 适量
枸橼酸 4.8g
甘露醇 360g
注射用水 2000ml
制成 1000 支
在洁净区内，先将处方量的坎格雷洛加入适量注射用水中，搅拌溶解，作为溶液I ;称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，用氢氧化钠调 节pH约8. 5，作为溶液II ;在溶液II中加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，作为溶液III。取占液体总量0.1% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22 ym滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH 值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得。
实施例35中的冻干工艺为：搁板温度设-35℃以下进行预冻，品温达-25℃以 下，保温至少2小时后抽真空。30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上，搁板不低于 5℃进行第一次升温，品温达13℃后，搁板设20℃以上进行第二次升温，品温达20℃以 上，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。冻干全过程运行时间约15个小时。
对比例1 1000 支
坎格雷洛 36.48g
氢氧化钠 6.4g
注射用水 2000ml
制成 1000 支
在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I ;取处方液体量0. 1% (W/V)的活性炭加适量注射 用水搅匀，加入溶液I中，补加注射用水至全量，搅拌循环30分钟以上，先粗滤脱炭，后经 0.22um滤膜精滤，取精滤液进行含量、pH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后充氮气灌封，115℃以上热压灭菌，即得。
对比例2 1000支
坎格雷洛 36.48g
氢氧化钠 6.4g
甘露醇 160g
山梨醇 20.0g
注射用水 2000ml
制成 1000支
在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I ;在溶液I中加入处方量的甘露醇和山梨醇，搅拌溶解， 作为溶液II。取处方液体量0. 1% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中， 补加注射用水至全量，搅拌循环30分钟以上，先粗滤脱炭，后经0.22ym滤膜精滤，取精滤 液进行含量、PH值、内毒素、可见异物等项目检测，合格后灌装、冻干，即得。
本发明实施例与对比例制备的坎格雷洛注射剂关键指标：性状、碱度（pH值）、 可见异物、澄清度、有关物质及含量等进行检验，结果见表1。
表1 本发明的坎格雷洛注射剂实施例与对比例检测结果
试验结果说明本发明的坎格雷洛注射剂的澄清度符合要求，优于对比例。
按中国药典2005年版二部附录XIX C稳定性试验指导原则进行试验，对实施例与 对比例的关键指标：性状、碱度（pH值）、可见异物、澄清度、有关物质及含量进行检验，检测 结果见表2。
影响因素高温（温度为60℃ ±2℃ )、光照（照度4500±5001x)试验结果见表2。
表2 实施例与对比例影响因素试验条件和检测结果
本发明制备的产品在影响因素、加速试验中各项关键指标无明显变化，尤其澄清度和可见异物项优于对比例，质量保证，稳定性好。
本发明的制备方法获得的坎格雷洛注射剂的特殊安全性试验
溶血性试验
本发明的坎格雷洛注射剂0.32mg/ml无明显溶血作用，符合静脉注射用药安全性检查的要求。表明浓度为0.32mg/ml的坎格雷洛注射液未见溶血及凝集反应，其结果静脉注射用药血管刺激性试验符合安全性要求。
局部刺激试验
以50kg成人临床最大日用量160mg,通过meeh-rubner公式换算可得2.5kg家兔 剂量为8.276mg/kg，放大剂量即按临床给药最大浓度0.32mg/ml，静脉滴注30ml/kg，滴注 时间为2小时，每日1次，连续7日。家兔每日耳缘静脉滴注浓度为0. 32mg/ml的坎格雷洛 钠注射剂30ml/kg，另侧给予等体积的0. 9%氯化钠注射液，滴注时间为2小时，每日1次， 连续7日，末次给药24h后观察注射部位血管未见明显充血及水肿，血管边缘清晰，病理组 织检查未见组织变性及坏死等病理改变。
过敏性试验
以50kg成人临床最大日用量160mg。通过meeh-rubner公式换算可得350g豚鼠剂量为15.47mg/kg,即350g豚鼠给药量为5.413mg/只。但由于该药临床给药最大浓度为0.32mg/ml，而足趾静脉给药体积有限，故以0.32mg/ml浓度、2ml/只为足趾静脉推注激发 高剂量。豚鼠从静脉注射本发明的坎格雷洛注射剂进行攻击后，动物未见抓鼻、咳嗽、肌 颤和竖毛等全身过敏反应。
本发明的坎格雷洛注射剂处方工艺简单，操作简便，降低了生产成本，且产品稳定性好，并通过药理毒理试验，无过敏性、刺激性和溶血性反应，可保证临床用药的安全，说明本发明的制备处方工艺可行。
Claims (7)
1.一种坎格雷洛注射剂，其特征在于该注射剂为注射液，其中注射液中各组分的重量比为：坎格雷洛：氢氧化钠：枸橼酸：注射用水=15~80：2.5~15 ：0.8~9：1000~4000；或者坎格雷洛：枸橼酸：注射用水=15~80：0.8~9：1000~4000，氢氧化钠的加入量能够使溶液的PH值达到7.5~9.5的范围内即可。
2.根据权利要求1的坎格雷洛注射剂，其中原料坎格雷洛、氢氧化钠、枸橼酸与注射用水的重量配比为15. 2：8/3：1：2500/3。
3.一种坎格雷洛注射剂，其特征在于该注射剂为冻干粉针剂，其中冻干粉针剂原料的重量比为：坎格雷洛：氢氧化钠：枸橼酸：甘露醇：山梨醇：水=15~80：2.5~15：0.8~9：50~1000：0~500：1000~4000；或者坎格雷洛：枸橼酸：甘露醇：山梨醇：水=15~80：0.8~9：50~1000：0~500：1000~4000，氢氧化钠的加入量能够使溶液的PH值达到7.5~10.0的范围内即可。
4.根据权利要求3所述的坎格雷洛注射剂，其特征在于该注射剂由以下重量配比的原料制备而成：坎格雷洛：氢氧化钠：枸橼酸：甘露醇：山梨醇：注射用水= 15.2：8/3：1：200/3：25/3：2500/3。
5.根据权利要求3所述的坎格雷洛注射剂，其特征在于该注射剂由以下重量配比的原料制备而成：坎格雷洛：氢氧化钠：枸橼酸：甘露醇：注射用水=16 ：适量：1 : 75 : 1250/3。
6.权利要求1所述的坎格雷洛注射剂的制备方法，其中注射液的制备方法包括下列步骤：在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I ；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将其加入溶液I中，混合均匀，调节pH值至7. 5~9. 5，作为溶液II；取占液体总量0.1%~0.5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜精滤，灌封，115℃以上热压灭菌，即得；或者在洁净区内，先将处方量的坎格雷洛加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解后将其加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的pH值至7.5~9.5，作为溶液II；取占液体总量0.1%~0.5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜精滤，灌封，115℃以上热压灭菌，即得。
7.权利要求3所述的坎格雷洛注射剂的制备方法，其中冻干粉针剂的制备方法包括下列步骤：
在洁净区内，先将处方量的氢氧化钠加入适量注射用水中，搅拌溶解，再加入处方量的坎格雷洛，搅拌溶解作为溶液I；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I 中，混合均匀，调节pH值至7. 5~10.0，作为溶液II；如果需要，在溶液II中加入处方量的甘露醇和/或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液III，取占液体总量0. 1%~0. 5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II或III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜精滤，灌装、冻干，即得；或者在洁净区内，先将处方量的坎格雷洛加入适量注射用水中，搅拌溶解作为溶液I ；称取处方量的枸橼酸，加少量的注射用水溶解，加入溶液I中，混合均匀，加入氢氧化钠调节溶液的pH值至7. 5~10.0，作为溶液II ；如果需要，在溶液II中加入处方量的甘露醇和/ 或山梨醇，搅拌溶解，作为溶液III取占液体总量0. 1 %~0. 5% (W/V)的活性炭加适量注射用水搅匀，加入溶液II或III中，补加注射用水至全量，搅拌循环15分钟以上，先粗滤脱炭，后经微孔滤膜精滤，灌装、冻干，即得；
其中冻干工艺为：搁板温度设-35℃~ -50℃进行预冻，品温达约-25℃时，保温至少2小时后抽真空，30分钟内抽真空使前箱真空度值达10Pa以上，搁板不低于5℃进行第一次升温，品温达1~3℃后，搁板设20℃进行第二次升温，品温达20℃~30℃后，真空压塞，进洁净空气复压后出箱。
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