CN103781478A - 用以改善酯类前药吸收率的方法与改良的药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用以改善个体体内酯类前药吸收率的方法与改良的药学组合物。上述方法包含一并对个体给予治疗有效量的酯类前药或其药学上可接受盐类，以及足量的佐剂，以阻碍酯类前药于活体内经羧酸酯酶介导而水解；上述佐剂为三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物。本发明也涉及用以阻碍酯类（包括酯类前药）经羧酸酯酶介导而水解的方法。

Description

用以改善酯类前药吸收率的方法与改良的药学组合物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及用以改善酯类前药吸收率的方法与改良的药学组合物；以及用以阻碍酯类（包括酯类前药）经羧酸酯酶介导而水解的方法。具体而言，本发明涉及使用佐剂来改善酯类前药吸收率的方法与包含有此佐剂之改良的药学组合物，其中上述佐剂可阻碍酯类前药经羧酸酯酶介导而水解。
2.相关技术描述
几乎所有药物都可以由细胞色素P450（cytochrome P450，简称CYP）同功异构酶而代谢。某些药物可能在到达标的部位之前或是尚未于中枢循环系统中累积到治疗有效量的特定浓度之前，就会被肠胃道、肝脏和/或中枢循环内的酯化酶快速降解。通常可使用血浆中浓度-时间曲线图下面积（area underthe plasma concentration versus time curve，简称AUC）以及最高血浆中浓度（peak plasma concentration，简称Cmax）两种参数来评估药物的吸收药动学。然而，在评估药物于中枢循环系统中的吸收动力学与可用率（即，生物利用度）时，主要是探讨药物的AUC。针对某些具有疗效但吸收率不佳的药物，可合成这些药物的酯类前药，由于肠胃道对酯类前药的吸收率较佳，可藉此改善其吸收动力学与口服生物利用度。顾名思义，酯类前药是具有酯类部分的前药，其经生物体吸收后，会在酯化酶的作用下进行水解反应而产生活性药。因此，通常可利用前药和/或其活性药的AUC与Cmax值来评估酯类前药的吸收动力学与口服生物利用度。
酯化酶是一种水解酵素，可催化酯类的水解反应而生成该酯类的酸与醇。在多种人体组织与器官内，包括肝、肠胃道、肾、大肠、肺、胎盘、骨骼肌、子宫、心脏与血液中都有酯化酶。因此，某些酯类前药在被人体吸收之前极可能就已在肠胃道中提前水解，或经小肠吸收后而在肝脏中提前水解，使得这些酯类前药的口服生物利用度下降，因而需要提高给药的频率与剂量。尤其是多数的肠酯化酶都位在小肠的吸收部位，因而抵消了利用前药物来有效提升药物通过肠道障碍的效果。因此，前人提出了多种方法与组合物，希望能够克服以上问题并改善酯类前药的吸收动力学，藉以提升其口服生物利用度。
举例而言，可利用或合成酯化酶抑制剂来抑制由酯化酶所介导的酯类前药的水解反应，上述酯化酶抑制剂包括有机磷酸盐（如，磷酸对硝苯酯）、氨基甲酸酯（如，新斯狄格明（neostigmine））、苯甲酸对羟基汞基酯（p-hydroxymercuribenzoate）、硝苯酚及磺胺类化合物的衍生物、三氟甲基酮、二苯乙二酮（benzil）、靛红（isatins）（又称1H-吲哚-2,3-二酮）及芳基尿素。然而有机磷酸盐、氨基甲酸脂与苯甲酸对羟基汞基酯的毒性极高。
另一种方式则是在药剂中加入酯化酶的基质，以阻碍经酯化酶介导的酯类前药的水解；此类基质的实例包括水果萃出物与磷酯质（如，卵磷脂）。水果萃出物具有多种酯类以及大量的其它物质。据推测，水果萃出物之所以能够改善药物吸收率至少部分是因为这些酯类和/或其它化合物可抑制药物的代谢。然而，在药学配方中加入水果萃出物的可行性不高，因为水果萃出物除了酯类以外还含有大量的其它化合物，因此难以控制水果萃出物促进药物吸收的效果。有鉴于此，Gelder等人探讨了多种酯类与酯类混合物对富马酸泰诺福韦双异丙氧羰氧甲基酯（tenofovir disoproxil fumarate，简称泰诺福韦DF，是抗病毒药物泰诺福韦的酯类前药）的肠道稳定性与吸收率的影响。然而，Gelder等人的研究结果显示，单一酯类对于抑制将上述前药转换为单酯类的效率会因酯类的种类而有很大的差异。具体来说，某些单一酯类几乎不影响泰诺福韦DF的代谢，而另一些单一酯类则几乎可完全抑制泰诺福韦DF的代谢（参见：J.van Gelder等,药物代谢和处理（Drug Metabolism andDisposition）,2002,30:924–930）。
有鉴于此，相关领域亟需提出一种适当的酯类，这种酯类不仅能够安全地用于活体受试对象，同时还可有效地阻碍酯类前药于活体内被酯解酵素转换成其它化合物的水解反应；此种酯类可作为人体酯化酶的基质，因而可作为酯类前药的药学佐剂以改善酯类前药在活体内的吸收动力学。有鉴于此，能够提高酯类前药的吸收率（且因而可改善其口服生物利用度）的方法与改良的药学组合物，将可解决此领域长久以来面临的问题。
概述
发明内容旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明内容并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。发明内容旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明内容并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。
本申请人意外发现当将三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物和会受到羧酸酯酶1（carboxylase1，简称CE1）和/或羧酸酯酶2（carboxylase2，简称CE2）介导而被水解的酯类前药一并施用至个体身上时，将可大幅阻碍上述酯类前药在个体体内的水解反应；而本发明即是奠基于此一未经预期的发现。三乙酸甘油酯与柠檬酸三乙酯是常用的药学赋型剂，申请人意外地发现，与卵磷酯相较之下，将这两种酯类单独使用或混合使用时，能够更有效率地减缓酯类前药（如，奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）与氯吡多（clopidogrel））经CE介导所进行的水解反应。鉴于以上发现，可利用三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物，来改善酯类前药的吸收动力学，且因而可提升其口服生物利用度。上述的酯类前药可从任一类药理治疗药剂中选出，这些药剂包括，但不限于，抗血栓剂、过氧化体增殖剂活化受体α（peroxisome proliferator-activated receptor alpha，简称PPARα）激动剂、3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA，简称HMG-CoA）还原酶抑制剂（又称士他汀（statin））、血管升压素II（angiotensin II，简称AII）拮抗剂、血管升压素转换酵素（angiotensin-converting enzyme，简称ACE）抑制剂、抗凝血剂、抗生素、反转录酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、拓朴异构酶1抑制剂、DNA生合成抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、免疫抑制剂、化学治疗药剂、伽马氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，简称GABA）类似物及GABAB受体激动剂。
本发明一个方面是关于一种用以改善个体体内酯类前药吸收率的方法。根据本发明实施方式，上述方法包含一并对该个体给予：治疗有效量的酯类前药或其药学上可接受盐类；以及一种选自三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯与两者的混合物的佐剂，其中此佐剂的用量足以改善该酯类前药的吸收动力学，且因而可提升该药物的生物利用度（亦即，增加酯类前药和/或活性药的AUC值）。
本发明的另一方面是关于一种改良的药学组合物，其可用以改善个体体内酯类前药的吸收率。上述改良的药学组合物包含治疗有效量的酯类前药或其药学上可接受盐类与药学上可接受赋型剂，且根据本发明实施方式的改良之处在于包含选自三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯与两者的混合物的佐剂；此佐剂能够阻碍酯类前药在活体内经羧酸酯酶介导而产生水解。根据本发明的任选实施例，上述改良的药学组合物可视需求而更包含第二种酯类前药和/或额外的成分，例如其它药学上可接受的载体（carrier）、佐剂、及赋形剂（vehicle）。
本发明的范围亦涵盖利用上述药学组合物来治疗各种疾病与症状，如（1）心血管疾病（所用的酯类前药可为奥美沙坦酯、坎地沙坦西来替昔酯（candesartan cilexetil）、雷米普利（ramipril）、地拉普利（delapril）、群多普利（trandolapril）、替莫普利（temocapril）、西拉普利（cilazapril）、喹那普利（quinapril）、咪达普利（imidapril）、阿司匹林（aspirin）、氯吡多或普拉格雷（prasugrel））；（2）高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症或以上两种症状（所用的酯类前药可为洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氯贝丁酯（clofibrate）或非诺贝特（fenofibrate））；（3）发烧与风湿性关节炎（所用的酯类前药可为阿司匹林）；（4）感染，包括HIV与B型肝炎感染（所用的酯类前药可为头孢氨噻醚酯（cefpodoxime proxetil）、头孢妥仑匹酯（cefditoren pivoxil）、泰诺福韦双异丙氧羰氧甲基酯（tenofovirdisoproxil）或阿德福韦双异丙氧羰氧甲基酯（adefovir dipivoxil））；（5）癌症（所用的酯类前药可为派立达师（paclitaxel）、多赐特舒（docetaxel）、派立达师之2'-O-苯甲酰基异构物（isotaxel）、依利替康（irinotecan）或卡培他滨（capecitabine））；（6）流行性感冒病毒A与流行性感冒病毒B感染（所用的酯类前药可为奥司他韦（oseltamivir）或A-322278）；（7）痉挛与胃食道逆流（所用的酯类前药可为R-贝可芬酯（arbaclofen placarbil））；以及（8）睡眠动脚症引发的睡眠不足以及疱疹后神经痛引发的疼痛（所用的酯类前药可为家巴平汀酯（gabapentin enacarbil））。此外，本发明的范围亦涵盖制备用于治疗上述疾病的药剂。
再者，本发明的范围还包含了利用上述药学组合物来降低发生各种疾病与症状的风险，上述疾病与症状包括，但不限于，例如心血管疾病（所用的酯类前药可为奥美沙坦酯、坎地沙坦西来替昔酯、雷米普、地拉普利、群多普利、替莫普利、西拉普利、喹那普利、咪达普利、洛伐他汀、辛伐他汀、氯贝丁酯或非诺贝特）；流行性感冒病毒A与流行性感冒病毒B感染（所用的酯类前药可为奥司他韦或A-322278）；器官排斥（所用的酯类前药可为霉酚酸酯（mycophenolate mofetil））；血栓（所用的酯类前药可为达比加群酯（dabigatran etexilate））；以及动脉血管栓塞（所用的酯类前药可为阿司匹林、氯吡多或普拉格雷）。类似地，本发明的范围亦涵盖制备用于降低罹患以上疾病风险的药剂。
下文的实施方式与权利要求书中提出了本发明多种实施方式的细节。本发明所属技术领域中技术人员于参阅下文实施方式与附随权利要求书后，当可轻易了解本发明的基本精神与其它发明目的以及本发明所采用的技术手段与实施方案。
发明详述
为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施方案与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其它具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
为求方便，此处将本说明书、实施例与附随权利要求书中所用的某些词汇整理如下。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇之含义与本发明所属技术领域中技术人员所公知的相同。
在不和上下文冲突的情形下，本说明书中以单数冠词如“一（a or an）”与“该（the）”修饰一名词时，亦涵盖该名词的复数型式。
在本说明书中，“约（about）”通常指实际数值在一特定数值或范围的正负10%、5%、1%或0.5%之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准差之内，视本发明所属技术领域中技术人员的考虑而定。
“前药（prodrug）”一词在此指施用至生物系统后可产生“药物”（或称活性药物）的任何化合物，此一过程可以是自发的化学反应或是生物体的代谢作用。“酯类前药”指该化合物带有酯类官能基，且因而使得该药物具备了前药的性质。举例来说，将含有羧基之化合物的酯类前药在活体内会经水解反应而产生相应的羧酸。
“口服生物利用度（oral bioavailability）”与“生物利用度（bioavailability）”两个词汇在本说明书中可互换使用，两者都是指称口服给药的药物到达体循环中的数量或比例。
在本说明书中，“药学上可接受（pharmaceutically acceptable）”的成分指其适用于人类和/或动物，且在合理的效益/风险比之下不会产生不当的副作用（如毒性、刺激与过敏反应）。
“治疗有效量（effective amount）”或“足够用量（sufficient amount）”等词在此处指一成分的用量足以产生所欲的疗效反应。具体的治疗有效量或足够用量取决于多种因素，如欲治疗的特定状况、患者的生理条件（如，患者体重、年龄或性别）、接受治疗的哺乳动物或动物的类型、治疗持续时间、目前疗法（如果有的话）的本质以及所用的具体配方和化合物或其衍生物的结构。举例来说，可将治疗有效量表示成酯类前药的总重量（譬如以克、毫克或微克为单位）或表示成酯类前药重量与体重比例（其单位为毫克/公斤（mg/kg））。
此处“赋型剂（excipient）”一词指可形成一或多酯类前药和/或佐剂的赋形剂/载体的任何惰性物质（包括粉末或液体）。赋型剂通常是安全无毒性的物质，且广义上包括制药产业中可用以制备药学组合物的任何物质，如填充剂、稀释剂、凝结剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、安定剂、着色剂、浸润剂、崩解剂等。
“佐剂（adjuvant）”一词在此指一物质于加入药学组合物时，可提升酯类前药吸收动力且因而可提升其生物利用度，但其本身单独施用时不具有或仅具有轻微的直接医疗效果。
在本发明中，“Cmax”一词指活性化合物或药物（如，氯吡多或卡培他滨）在血浆中的最高浓度；而“Tmax”一词指该活性化合物或药物达到最高血浆浓度所需的时间。“AUC0-t”一词指以药物血浆中浓度对时间作图时，从起始时点到最后可测量到药物浓度的时点（t）在曲线下的面积。
在此处“治疗（treating）”指对于患有一病症、症状、疾病或异常或易于患有该些病症的个体给予或施用三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者之混合物所形成的药学佐剂以及至少一酯类前药，以期能部分地或完全地缓和、改善、减轻一特定异常和/或病症的一或多种症状或特征，或延缓其发生、阻碍其进展、减轻其严重性和/或减低发生率。亦可对并未表出现疾病、异常和/或病症的征兆的个体和/或呈现早期征兆的个体进行治疗，以期降低发展出与该疾病、异常和/或病症相关的病理变化的风险。
下文将进一步描述用以改善个体体内酯类前药的吸收动力学与生物利用度的方法与药学组合物，以说明本发明的实施方式。下文呈现的药物动力学结果显示本发明提出的药学组合物（具体来说，含有一酯类前药与由三乙酸甘油酯和/或柠檬酸三乙酯组成的一佐剂的药学组合物）可阻碍酯类前药在活体内经羧酸酯酶的介导而水解，因而可改善个体体内酯类前药的吸收动力学，且因而改善其生物利用度。
酯化酶是一种水解酵素，其具有多种不同的形式，且对基质的特异性各不相同。羧酸酯酶（CE）是人类、猴子、狗、兔子与大白鼠的肝脏与小肠中最常见的一种酯化酶，其在多种酯类前药的生体转换中扮演了关键的角色，上述酯类前药如：抗血栓剂（如阿司匹林、氯吡多与普拉格雷）；过氧化体增殖剂活化受体α（PPARα）激动剂（如非诺贝特与氯贝丁酯）；3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂（又称士他汀，如洛伐他汀与辛伐他汀)；血管升压素II（AII）拮抗剂（如奥美沙坦酯与坎地沙坦西来替昔酯）；血管升压素转换酵素（ACE）抑制剂（如雷米普、地拉普利、群多普利、替莫普利、西拉普利、喹那普利与咪达普利）；抗凝血剂（如达比加群酯）；抗生素（如头孢氨噻醚酯与头孢妥仑匹酯）；反转录酶抑制剂（如泰诺福韦双异丙氧羰氧甲基酯与阿德福韦双异丙氧羰氧甲基酯）；有丝分裂抑制剂（如派立达师、多赐特舒、与派立达师之2’-O-苯甲酰基异构物）；DNA生合成抑制剂（如卡培他滨）；拓朴异构酶1抑制剂（如依利替康）；神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦与A-322278）；免疫抑制剂（如霉酚酸酯）；伽马氨基丁酸（GABA）类似物（如家巴平汀酯）以及GABAB受体激动剂（如R-贝可芬酯）。
在人类与实验室动物体内，大多数的羧酸酯酶同功异构酶属于羧酸酯酶1(CE1)与羧酸酯酶2（CE2）家族。这些物种的肝脏都含有CE1与CE2两种同功异构酶。在人类肝脏中，CE1的浓度高于CE2的浓度。人类与大白鼠的小肠仅存有CE2同功异构酶，但兔子与猴子的小肠中则存有CE1与CE2两种同功异构酶。因此，口服给药的前药之生体转换率会受到CE1与CE2在人类肝脏及小肠中表现量的影响。虽然人类CE1与CE2的基质识别有所重迭，但有明显的证据显示两者具有各自的酯类基质特异性。酯类的水解反应会产生两种产物，即醇基部分与酰基部分。一般来说，人类CE1偏好具有较大酰基部分的基质，而人类CE2则偏好具有较大醇基部分的基质。举例而言，具有较大酰基部分的前药，如奥司他韦、氯吡多、洛伐他汀、替莫普利、群多普利、西拉普利、喹那普利、地拉普利与咪达普利大多或主要是由人类CE1所水解；而具有较大醇基部分的前药，如阿司匹林、普拉格雷、R-贝可芬酯与家巴平汀酯主要是由人类CE2所水解。基于此种基质特异性，可以推测非诺贝特、氯贝丁酯、雷米普、A-322278与辛伐他汀等药物是人类CE1较为偏好的基质；而奥美沙坦酯、坎地沙坦西来替昔酯、泰诺福韦双异丙氧羰氧甲基酯、霉酚酸酯、阿德福韦双异丙氧羰氧甲基酯、头孢氨噻醚酯、头孢妥仑匹酯与派立达师之2’-O-苯甲酰基异构物则是人类CE2较为偏好的基质。更有甚者，据此可以得知除了人体内CE1与CE2的表现量之外，酯类前药的生体转换率也会受到人类CE1与CE2的基质特异性影响。因此，本发明的一个目的是提出一种化合物或组合物，其能够阻碍酯类前药经CE1与CE2介导而水解，以改善这些前药的吸收动力学，且因此提升其口服生物利用度。
美国食品药物管理局已经认定三乙酸甘油酯属于一般认为安全（generallyrecognized as safe，简称GRAS）的人类食品添加物，它也是制药产业常用的赋型剂，可作为如保湿剂、塑化剂与溶剂。相似地，柠檬酸三乙酯也常用于食品添加物或药学涂膜中。亦可利用柠檬酸三乙酯作为E型前列腺素化合物的安定剂，且可用以防止三酸甘油酯因脂肪酶的作用而水解。已知三乙酸甘油酯与柠檬酸三乙酯可安全地用于动物包括人类身上，且用量可高达每公斤体重10毫克，也不致于产生任何毒性。在本发明中，以卵磷酯为比较参考，来评估三乙酸甘油酯与柠檬酸三乙酯阻碍酯类前药经CE介导而水解的效率。
根据本发明实施方式，改良的药学组合物包含治疗有效量的一种酯类前药或其药学上可接受盐类以及一种药学上可接受赋型剂；此药学组合物改良之处在于其包含选自三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及两者的混合物的佐剂，该佐剂的用量足以阻碍酯类前药在活体内经羧酸酯酶介导而水解。
在本发明任选的实施方式中，上述改良的药学组合物视需要可更包含第二种酯类前药和/或额外的成分（如其它药学上可接受的载体、佐剂与赋形剂等）。
根据本发明实施方式，用以改善酯类前药吸收率的方法包含对一个体给予本文提出的改良的药学组合物。更明确地说，此方法包含对个体一并给予治疗有效量的酯类前药或其药学上可接受盐类以及足量的佐剂，该佐剂选自三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及两者的混合物，以阻碍酯类前药在活体内经羧酸酯酶介导而水解，且因而改善酯类前药的吸收动力学并因此提升其生物利用度。
下文简要整理的试验结果证实当将这些药学佐剂（三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物）和一或两种酯类前药一并施用时，可阻碍这些前药经CE介导而水解。因此，本发明提出的这种一并施用酯类前药与佐剂的步骤，可改善一或多种酯类前药的吸收动力学（即，增加了该些酯类前药和/或其活性药的AUC值），且因此可改善其口服生物利用度。
根据本发明多种实施方式，适当的酯类前药包括上文列举的药物以及任何已知或将来开发出来的酯类前药，只要可以凭借此提出的方法和/或改良的药学组合物来改善这些药物的吸收动力学与生物利用度。
可利用商业上可取得的酯类前药或可利用熟知方式制备的酯类前药来实作本发明。这些前药可以是消旋混合物、单镜像异构物、个别的非镜像异构物、非镜像异构物混合物与顺或反异构物等形式。此外，这些药物的药学上可接受盐类亦属于本发明之范围。一般来说，此种盐类可由治疗药剂上的带正电离子基（如铵基）与带负电相对离子（如醋酸根离子、柠檬酸根离子、天冬氨酸根离子、安息香酸根离子、富马酸根离子、氯离子、溴离子、乳酸根离子、马来酸根离子、草酸根离子、磷酸根离子、琥珀酸根离子、硫酸根离子或酒石酸根离子）所形成。相似地，治疗药剂上的带负电离子基（如羧酸）可和带正电的配对离子（如钠离子、钾离子、钙离子或镁离子）形成盐类。有多种酸可用以形成药学上可接受的酸加成盐类，这些酸的例示性实施例包括无机酸（如硫酸、氢氯酸与磷酸）以及有机酸（如草酸、马来酸与琥珀酸）。举例而言，氯吡多亦可用以指称其相对应的硫酸氢盐。
在实施本发明时，可将一或多酯类前药与药学上可接受的佐剂以口服途径给药。适用于口服给药的组合物包括胶囊、锭剂、乳化液、水悬液、分散液与溶液。以锭剂为例，常用的载体包括但不限于乳糖与玉米淀粉。通常亦可加入润滑剂，如硬脂酸镁。锭剂通常包含额外的肠衣。口服给药的胶囊通常可包含稀释剂，如乳糖与干燥的玉米淀粉。当以水悬液或乳化液等形式来口服给药时，通常会将活性成分悬浮或溶解于油相成分中，并与乳化剂或悬浮剂结合。若有需要，亦可加某些增甜剂、调味剂或着色剂。
可凭借实验（如下文实施例中所述）来决定一特定剂型或配方中最佳用量。由下文实施例可以看出，在口服给药溶液中，三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物的用量约为10-90%（重量%）。因此，在一口服剂型中，三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物的用量通常可为例如约1%（重量%）至99.9%（重量%）；且较佳为约10%（重量%）至约90%（重量%）。由这些实施例亦可看出前药与佐剂（三乙酸甘油酯和/或柠檬酸三乙酯）的比例约为1：3至1：27之间。因此，在口服剂型中，前药与佐剂（三乙酸甘油酯和/或柠檬酸三乙酯）的用量比一般为例如约1：1至约1：50之间，且较佳为约1：2至约1：40之间。
在任选的实施方式中，当欲施用两种酯类前药时，可将两种酯类前药配制成单一组合物或单独的组合物。
上文提及的酯类前药中，有些是AII拮抗剂（如奥美沙坦酯与坎地沙坦西来替昔酯）而有些是ACE抑制剂（如雷米普、地拉普利、群多普利、替莫普利、西拉普利、喹那普利与咪达普利）。一般常利用AII拮抗剂和ACE抑制剂与两者的组合来治疗心血管疾病（如高血压与心脏衰竭）。因此，本发明的范围亦涵盖了一种治疗心血管疾病的方法，包含利用一AII拮抗剂、一ACE抑制剂或上述两种药剂连同本发明提出的一佐剂（即三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物）来治疗此类疾病。
某些酯类前药（如阿司匹林、氯吡多与普拉格雷）为抗血栓剂。抗凝血剂通常用在冠状动脉疾病、周边血管疾病与脑血管疾病中，以抑制血栓形成。阿司匹林也常用于退烧与治疗风湿性关节炎。某些酯类前药（如达比加群酯）为抗凝血剂。抗凝血剂通常是在膝关节或髋关节置换手术之后，用来防止血管中形成血栓。因此，本发明的范围亦涵盖了一种抑制血栓的方法，此方法系使用一抗凝血剂或抗凝血剂连同三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物；或退烧与治疗风湿性关节炎的方法，此方法系使用阿司匹林连同三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物。
某些酯类前药为PPARα激动剂（如非诺贝特与氯贝丁酯）；而某些酯类前药为士他汀（如洛伐他汀与辛伐他汀）。士他汀常用以治疗高胆固醇血症。PPARα激动剂可单独使用或连同士他汀一起用于治疗高胆固醇血症与高三酸甘油酯血症。因此，本发明的范围亦涵盖一种用以治疗高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症或这两种疾病的方法，包含使用一PPARα激动剂、一士他汀或这两种治疗药物以及三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物。
某些酯类前药是抗生素（如头孢氨噻醚酯与头孢妥仑匹酯）。抗生素通常用来治疗感染。因此，本发明的范围亦涵盖一种治疗感染的方法，包含利用一抗生素以及三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物。
某些酯类前药为神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦及A-322278）。神经氨酸酶抑制剂通常用以治疗流行性感冒病毒A与流行性感冒病毒B感染。因此，本发明的范围亦涵盖治疗流行性感冒病毒A与流行性感冒病毒B感染的方法，其系利用一神经氨酸酶抑制剂以及三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物。
某些酯类前药分别是反转录酶抑制剂（如泰诺福韦双异丙氧羰氧甲基酯）、GABAB受体激动剂（如阿德福韦双异丙氧羰氧甲基酯）与GABA类似物（如，R-贝可芬酯与家巴平汀酯）。这些药物常用于治疗HIV感染、B型肝炎病毒感染、痉挛与胃食道逆流、睡眠动脚症引发的睡眠不足以及疱疹后神经痛引发的疼痛等疾病。有些酯类前药是免疫抑制剂（如霉酚酸酯），可用以预防器官移植患者体内的排斥现象。因此，本发明的范围亦涵盖一种治疗上述疾病的方法，包括使用这些酯类前药以及三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物。
某些酯类前药分别是有丝分裂抑制剂、拓朴异构酶1抑制剂与DNA生合成抑制剂（如派立达师、派立达师之2’-O-苯甲酰基异构物、多赐特舒、依利替康与卡培他滨）。这些药物通常用来治疗癌症。因此，本发明的范围亦涵盖一种治疗癌症的方法，其系使用这些酯类前药以及三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物。
在本发明的较佳实施方式中，所用的前药可为氯吡多、奥美沙坦酯、泰诺福韦双异丙氧羰氧甲基酯、阿德福韦双异丙氧羰氧甲基酯、霉酚酸酯、派立达师、多赐特舒、派立达师之2’-O-苯甲酰基异构物、依利替康、卡培他滨、R-贝可芬酯或家巴平汀酯。
下文提出的实验例可进一步说明本发明的某些方面，且有助于本发明所属技术领域中技术人员实作本发明。这些实验例并非用以限制本发明的范围。本发明所属技术领域中技术人员基于此处揭示的内容，不需深入探究即可实践本发明。本说明书中所有引用文献均构成本说明书的一部份。
利用活体外检测，初步筛选药学佐剂（如三乙酸甘油酯或柠檬酸三乙酯）阻碍酯类前药经CE作用而水解的效果。举例来说，在存有CE的情形下将三乙酸甘油酯和/或柠檬酸三乙酯与酯类前药（如，奥美沙坦酯）一起培养，并将经培养混合物中前药的浓度与空白对照组（不含三乙酸甘油酯且不含柠檬酸三乙酯）的结果相比较；如下文实验例1所述。实验例1分别记载了三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯与卵磷脂在阻碍CE造成之奥美沙坦酯水解的效果。此外，亦可观察到三乙酸甘油酯与柠檬酸三乙酯在阻碍CE介导的氯吡多水解之效果（见下文实验例2）。更有甚者，如实验例1与2所示，三乙酸甘油酯与柠檬酸三乙酯的混合物亦可有效且大幅地阻碍CE介导的奥美沙坦酯与氯吡多的水解。此外，进行了活体内的测试，以确认三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物所形成的佐剂在改善酯类前药的吸收动力学方面的效果；参见下文实验例3-5。
实验例
实验例1：各种酯类赋型剂于活体外对CE介导的奥美沙坦酯水解之影响
实验例1分别测试了多种已知的药学酯类赋型剂，包括三乙酸甘油酯、甘油三硬脂酸酯、柠檬酸三乙酯、卵磷脂、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯与乙酰柠檬酸三丁酯，以决定这些酯类赋型剂在活体外是否能够阻碍奥美沙坦酯经CE作用而水解。初步结果显示三乙酸甘油酯与柠檬酸三乙酯可用以阻碍CE介导的水解作用，因此进行了进一步的试验，并以卵磷脂为比较基准，探讨三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物在阻碍奥美沙坦酯经介导而水解方面的功效。
分别根据以下配方来调配试验溶液（a）至（f）：
（a）将10μM的奥美沙坦酯溶解于10%的二甲亚砜（dimethyl sulfoxide，以下简称DMSO）与90%的PEG400（w/w）组成的溶剂中（稳定性对照组）；
（b）将10μM的奥美沙坦酯溶解于10%的DMSO与90%的PEG400（w/w）组成的溶剂中（空白对照组）；
（c）将10μM的奥美沙坦酯溶解于10%的DMSO、12%的三乙酸甘油酯与78%的PEG400（w/w/w）组成的溶剂中；
（d）将10μM的奥美沙坦酯溶解于10%的DMSO、12%的柠檬酸三乙酯与78%的PEG400（w/w/w）组成的溶剂中；
（e）将10μM的奥美沙坦酯溶解于10%的DMSO、12%的卵磷脂与78%的PEG400（w/w/w）组成的溶剂中；以及
（f）将10μM的奥美沙坦酯溶解于10%的DMSO、6%的三乙酸甘油酯、6%的柠檬酸三乙酯与78%的PEG400（w/w/w/w）组成的溶剂中。
将来自猪肝脏的CE（17单位/毫克，来自Sigma-Aldrich）溶解于模拟肠液（simulated intestinal fluid，简称SIF，pH=6.8）中以得到CE溶液（17单位/毫升）。上述SIF系将0.6805克的KH2PO4与0.0896克的NaOH溶解于100毫升去离子水中所制得。
分别将70μl的奥美沙坦酯溶液（即，上述溶液（a）-（f））和70μl的SIF混合，以得到混合物（a）至（f）。分别将混合物（a）至（f）加入一96孔盘的其中一孔内，并将60μl的CE溶液分别加入含有上述混合物（b）至（f）的孔中，以起始水解反应。此外，将不含CE之60μl的SIF加入含混合物（a）的孔中；此一培养混合物可作为稳定性对照组，以决定奥美沙坦酯在培养混合物中的化学稳定性。将上述混合物放置于一温控设备上并在空气中于37oC、持续摇晃下培养20分钟。
经过20分钟的培养之后，于每一小孔中加入100μl的冰浴乙腈以终止水解反应。于室温下以15,000×g的相对离心力将每一混合物离心20分钟。以HPLC/UV分析上清液，藉以测定每一混合物中奥美沙坦酯的浓度。根据所得资料来计算混合物中残余的奥美沙坦酯的比率（%），试验结果整理于表1。
由奥美沙坦酯的结构式可推知奥美沙坦酯可能是CE2偏好的基质，而表1所列的结果显示三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物阻碍奥美沙坦酯经CE介导而水解之效果比卵磷脂来得好。
表1：多种酯类赋型剂对奥美沙坦酯经CE介导而水解的影响
Figure BDA0000445156020000131
*溶液（a）于试验过程中未添加CE，而溶液（b）至（f）于试验过程中添加了CE。
实验例2：三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物于活体外对CE介导的氯吡多水解之影响
氯吡多是CE1偏好的基质，此处利用与上文实验例1相似的活体外测试方法，来探讨三乙酸甘油酯与柠檬酸三乙酯对CE介导的氯吡多水解之影响，并将试验结果摘要整理于表2。结果显示，柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯与卵磷脂都能够阻碍氯吡多经CE介导而水解。出乎意料地，柠檬酸三乙酯以及柠檬酸三乙酯与三乙酸甘油酯的混合物比起三乙酸甘油酯及卵磷脂更能有效地阻碍氯吡多因CE介导而水解。
表2：三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物对氯吡多经CE介导而水解的影响
Figure BDA0000445156020000141
*溶液（a）于试验过程中未添加CE，而溶液（b）至（f）于试验过程中添加了CE。
实验例3：对奥美沙坦酯吸收动力学之改善
在给药前一天，于雄性大白鼠（Sprague-Dawley，体重约300-400公克）颈动脉植入套管并禁食一天（约18-20小时）；试验全程提供可任食的饮用水。以DMSO/PEG400（10/90，v/v）或DMSO/PEG400/三乙酸甘油酯（10/80/10，v/v）作为赋形剂来制备含奥美沙坦酯（5毫克/毫升）的给药溶液。每组试验使用三只雄性大白鼠，利用胃管灌食法分别给予单一口服剂量的奥美沙坦酯与奥美沙坦酯/三乙酸甘油酯。每只大白鼠接受的奥美沙坦酯剂量为5毫克/公斤体重。
分别未给药(时间零点)以及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8或24小时，由颈动脉套管采集每只大白鼠的血液样本（每只老鼠采集0.15毫升的血液）。将血液样本离心，以分离血浆与血球细胞，并将血浆冷冻于-20℃下以待后续分析。利用LC-MS/MS来决定血浆样本中奥美沙坦（活性药）与奥美沙坦酯的浓度，并根据所得到的数据描绘出血浆中浓度-时间曲线图。由该曲线图可得知Cmax与最大浓度时间（Tmax）值，且可利用梯形法则计算从给药时（t=0）到给药后24小时的AUC0-24hr数值（参见：Altamn,Practical Statistics forMedical Research,CRC Press,1991,pp.432-433and Khan and Reddy,Pharmaceutical and Clinical Calculations,CRC Press,2000,pp.235-236）。一如预期地，大白鼠经口服方式摄取并吸收奥美沙坦酯或奥美沙坦酯/三乙酸甘油酯后，奥美沙坦酯会完全水解成奥美沙坦。表3列出了奥美沙坦的AUC0-24hr、Cmax与Tmax的平均值（n=3）。结果显示三乙酸甘油酯使得奥美沙坦的AUC0-24hr与Cmax分别增加了64%及108%；且因此可改善奥美沙坦酯的吸收动力学。
表3：对奥美沙坦酯吸收动力学之改善
Figure BDA0000445156020000151
实验例4：对氯吡多硫酸氢盐吸收动力学之改善
氯吡多是一种前药，主要是凭借肝脏中的细胞色素P4502C19（CYP2C19）将其代谢成活性药。由于氯吡多是一种酯类前药，羧酸酯酶（主要位于肝脏中）可将其快速水解成不具活性的羧酸代谢物（即，氯吡多酸）。因此，氯吡多的效率取决于由酯类的水解反应以及CYP2C19催化的肝代谢这两种互相竞争的反应途径。采用与上文实验例3类似的研究方式，来探讨大白鼠（n=3）体内柠檬酸三乙酯对于改善氯吡多之口服生物利用度的效率。每一只大白鼠分别接受以DMSO/PEG400（10/90，w/w）或DMSO/PEG400/柠檬酸三乙酯（10.1/77.5/12.4，w/w/w）为赋形剂的氯吡多硫酸氢盐（30毫克/公斤体重）。在指定时间采集每一只大白鼠的血液样本，并利用LC-MS/MS来测定血浆样本中氯吡多、其活性药物以及氯吡多酸的浓度。试验结果显示，氯吡多的活性药物浓度过低（<1奈克/毫升（ng/ml）)而无法测出。
表4列出了氯吡多与氯吡多酸的AUC0-24hr、Cmax与Tmax的平均值（n=3）。由表4可以看出，柠檬酸三乙酯使得氯吡多的AUC0-24hr与Cmax数值分别增加了171%与156%。因此，可以合理地推论柠檬酸三乙酯可减缓大白鼠体内酯化酶对氯吡多硫酸氢盐的水解作用，并可改善其吸收动力学。
表4：氯吡多与氯吡多酸的AUC0-24hr、Cmax与Tmax平均值（n=3）
Figure BDA0000445156020000161
在与上文类似的大白鼠试验中，每一只大白鼠分别接受了以DMSO/PEG400（10/90，w/w）或DMSO/PEG400/柠檬酸三乙酯/三乙酸甘油酯（10/78/6/6，w/w/w/w）为赋形剂的氯吡多硫酸氢盐（3毫克/公斤体重）。在指定时间采集每一只大白鼠的血液样本，并利用LC-MS/MS来测定血浆样本中氯吡多与氯吡多酸的浓度。
表5列出了氯吡多与氯吡多酸的AUC0-24hr、Cmax与Tmax的平均值（n=3）。如表5所示，柠檬酸三乙酯与三乙酸甘油酯的混合物使得氯吡多的AUC0-24hr与Cmax数值分别增加了650%与638%。因此，柠檬酸三乙酯与三乙酸甘油酯的混合物可有效地改善大白鼠体内氯吡多硫酸氢盐的吸收动力学。
表5：氯吡多与氯吡多酸的AUC0-24hr、Cmax与Tmax平均值（n=3）
Figure BDA0000445156020000162
实验例5：对卡培他滨吸收动力学的改善
卡培他滨是一种酯类前药，当癌症患者口服摄取了卡培他滨之后，主要会经由肠胃道中的CE2以及肝脏中的CE1水解而后经由肿瘤中的两种酵素将其转换为活性药（5-氟尿嘧啶）。对大白鼠（n=3）进行了与上文氯吡多试验类似的试验，以探讨柠檬酸三乙酯在改善卡培他滨的吸收动力学与提高其生物利用度方面的效果。每一只大白鼠接收了以DMSO或DMSO/柠檬酸三乙酯（45毫克/公斤体重）为赋形剂的卡培他滨（5毫克/公斤体重）。在指定时间采集每一只大白鼠的血液样本，并利用LC-MS/MS来测定血浆样本中卡培他滨的浓度。
表6列出了卡培他滨的AUC0-24hr、Cmax与Tmax的平均值（n=3）。如表6所示，柠檬酸三乙酯使得卡培他滨的AUC0-24hr与Cmax数值分别增加了2,050%与964%。因此，柠檬酸三乙可有效地减缓大白鼠体内酯化酶对卡培他滨的水解作用，并可改善其吸收动力学。
表6：对卡培他滨吸收动力学的改善
Figure BDA0000445156020000171
在与上文类似的大白鼠试验中，每一只大白鼠分别接受了以DMSO或DMSO/柠檬酸三乙酯（22.5毫克/公斤体重）/三乙酸甘油酯（22.5毫克/公斤体重）为赋形剂的卡培他滨（5毫克/公斤体重）。在指定时间采集每一只大白鼠的血液样本，并利用LC-MS/MS来测定血浆样本中卡培他滨的浓度。
表7：柠檬酸三乙酯与三乙酸甘油酯的混合物对卡培他滨吸收动力学的改善
Figure BDA0000445156020000172
Figure BDA0000445156020000181
表7列出了卡培他滨的AUC0-24hr、Cmax与Tmax的平均值（n=3）。如表7所示，柠檬酸三乙酯与三乙酸甘油酯的混合物使得卡培他滨的AUC0-24hr增加了160%。因此，柠檬酸三乙酯与三乙酸甘油酯的混合物可有效地改善大白鼠体内卡培他滨的吸收动力学。
本说明书提出的各种特征可任意组合；可利用能满足相同、均等或类似目的的其它替代性特征来取代此处提出的每一种特征。因此，除非上下文另有相反的教示，此处所提出的每一种特征仅是多种具有均等或类似特征之上位概念的一种例示。
尽管此处采用约略的数值来界定本发明较宽范围的数值范围与参数，但已尽可能精确地记载特定实验例中的数值。然而，任何数值不可避免地包含了因为个别试验、测量方法中可能会产生的标准差所导致的误差。
虽然上文实施方式中揭露了本发明的具体实施例，然其并非用以限定本发明，本发明所属技术领域中技术人员，在不悖离本发明之原理与精神的情形下，当可对其进行各种更动与修饰，因此本发明之保护范围当以附随权利要求书所限定为准。

Claims (17)

1.一种用以改善酯类前药在个体体内吸收的方法，包括：
对所述个体同时给予治疗有效量的所述酯类前药或其药学上可接受盐类，以及佐剂，其中所述佐剂的用量足以阻碍该酯类前药于所述个体体内经羧酸酯酶介导而水解，所述佐剂选自三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯及两者的混合物组成的组。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的酯类前药为血管升压素II（angiotensin II,AII）拮抗剂、血管升压素转换酵素（angiotensin-convertingenzyme,ACE）抑制剂、抗血栓剂、抗凝血剂、过氧化体增殖剂活化受体α（peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPARα）激动剂、3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂、抗生素、反转录酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、DNA生合成抑制剂、拓朴异构酶1（topoisomerase1,TOP1）抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、免疫抑制剂、γ－氨基丁酸（gamma-aminobutyric,GABA）类似物或一GABAB受体激动剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述的AII拮抗剂为奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）或坎地沙坦西来替昔酯（candesartan cilexetil）。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述的ACE抑制剂为雷米普（ramipril）、地拉普利（delapril）、群多普利（trandolapril）、替莫普利（temocapril）、西拉普利（cilazapril)、喹那普利（quinapril)或咪达普利（imidapril）。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述的抗凝血剂为氯吡多（clopidogrel）、普拉格雷（prasugrel）或阿司匹林（aspirin）。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述的抗凝血剂为达比加群酯（dabigatran etexilate）。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述的PPARα为非诺贝特（fenofibrate）或氯贝丁酯（clofibrate）。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述的3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂为辛伐他汀（simvastatin）或洛伐他汀（lovastatin）。
9.如权利要求2所述的方法，其中所述的抗生素为头孢氨噻醚酯（cefpodoxime proxetil）或头孢妥仑匹酯（cefditoren pivoxil）。
10.如权利要求2所述的方法，其中所述的有丝分裂抑制剂为派立达师（paclitaxel）、多赐特舒（docetaxel）或派立达师之2’-O-苯甲酰基异构物（isotaxel）。
11.如权利要求2所述的方法，其中所述的TOP1抑制剂为依利替康（irinotecan）。
12.如权利要求2所述的方法，其中所述的DNA生合成抑制剂为卡培他滨（capecitabine）。
13.如权利要求2所述的方法，其中所述的神经氨酸酶抑制剂为奥司他韦（oseltamivir）或A-322278。
14.如权利要求2所述的方法，其中所述的酯类前药为氯吡多（clopidogrel）、奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）、泰诺福韦双异丙氧羰氧甲基酯（tenofovir disoproxil）、阿德福韦双异丙氧羰氧甲基酯（adefovirdipivoxil）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）、派立达师（paclitaxel,）、多赐特舒（docetaxel）、派立达师之2’-O-苯甲酰基异构物（isotaxel）、依利替康（irinotecan）、卡培他滨（capecitabine）、R-贝可芬酯（arbaclofen placarbil）或家巴平汀酯（gabapentin enacarbil）。
15.一种改良的药学组合物，包含治疗有效量的酯类前药或其药学上可接受盐类，以及药学上可接受赋型剂，其特征在于它包含：
佐剂，其选自三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯与两者的混合物组成的组，且所述佐剂的用量足以阻碍所述酯类前药于活体内经羧酸酯酶介导的水解反应。
16.如权利要求15所述的药学组合物，其中所述酯类前药为氯吡多、奥美沙坦酯或卡培他滨。
17.一种用以阻碍酯类经羧酸酯酶介导而水解的方法，包括使所述羧酸酯酶与足量的三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯或两者的混合物接触，以阻碍酯类的水解反应。
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