CN103764130A - 用于治疗骨癌或者预防原发性癌细胞转移性播散入骨中的pi3k抑制剂 - Google Patents

用于治疗骨癌或者预防原发性癌细胞转移性播散入骨中的pi3k抑制剂 Download PDF

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CN103764130A CN201280042872.3A CN201280042872A CN103764130A CN 103764130 A CN103764130 A CN 103764130A CN 201280042872 A CN201280042872 A CN 201280042872A CN 103764130 A CN103764130 A CN 103764130A
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P-L·洛利尼
P·南尼
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Abstract

本文中提供用于治疗骨癌和预防癌症转移性扩散的方法。

Description

用于治疗骨癌或者预防原发性癌细胞转移性播散入骨中的PI3K抑制剂
技术领域
本发明涉及用于治疗骨癌以及预防癌症转移性扩散的方法。
背景技术
转移性播散是癌症最可怕的后发病并且是导致死亡的主要原因。离开原发性肿瘤的细胞可以到达每个器官并且分布于身体内。然而，各肿瘤类型显示由于肿瘤固有特性与器官特异性分子和细胞特性之间相互作用所造成的特异性转移规律(1,2)。例如，乳腺癌播散的最常见靶部位是骨、肺、腹部内脏器官、和脑(3-6)。转移性骨癌是由原发性癌症的转移性播散所造成，并且不同于在骨髓中开始的血液学癌症(例如多发性骨髓瘤和白血病)。转移规律不仅决定了无复发区间的持续时间，更重要地决定了生活质量以及最后的存活率。对新型抗转移剂的寻找仍然是肿瘤学的一个重要目标。
发明内容
因此，在一个方面，本文中提供一种用于治疗需要治疗的对象中的骨癌的方法，该方法包括向对象给予根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此治疗骨癌：
Figure BDA0000472276260000011
其中W是CRw或者N，
其中Rw是选自
（1）氢，
（2)氰基，
（3)卤素，
（4)甲基，
（5)三氟甲基，
（6)磺酰胺；
R1是选自
（1）氢，
（2)氰基，
（3)硝基，
（4)卤素，
（5）取代和未取代的烷基，
（6）取代和未取代的烯基，
（7）取代和未取代的炔基，
（8）取代和未取代的芳基，
（9）取代和未取代的杂芳基，
（10）取代和未取代的杂环基，
（11）取代和未取代的环烷基，
（12)-COR1a，
（13)-CO2R1a，
（14)-CONR1aR1b，
（15)-NR1aR1b，
（16)-NR1aCOR1b，
（17)-NR1aSO2R1b，
（18)-OCOR1a，
（19)-OR1a，
（20)-SR1a，
（21)-SOR1a，
（23)-SO2NRlaR1b。
其中R1a和R1b是独立地选自
（1）氢，
（b）取代或未取代的烷基，
（c）取代和未取代的芳基，
（d）取代和未取代的杂芳基，
（e）取代和未取代的杂环基，
（f）取代和未取代的环烷基；
R2是选自
（1）氢，
（2)氰基，
（3)硝基，
（4)卤素，
（5)羟基，
（6)氨基，
（7）取代和未取代的烷基，
（8)-COR2a，
（9)-NR2aCOR2b，
其中R2a和R2b是独立地选自
（1）氢，
（b）取代或未取代的烷基；
R3是选自
（1）氢，
（2)氰基，
（3)硝基，
（4)卤素，
（5）取代和未取代的烷基，
（6）取代和未取代的烯基，
（7）取代和未取代的炔基，
（8）取代和未取代的芳基，
（9）取代和未取代的杂芳基，
（10）取代和未取代的杂环基，
（11）取代和未取代的环烷基，
（12)-COR3a，
（13)-NR3aCOR3b，
（14)-NR3aR3b，
（15)-NR3aSO2R3b，
（16)-OR3a，
（17)-SR3a，
（18)-SOR3a，
（19)-SO2R3a；
其中R3a和R3b是独立地选自
（1）氢，
（b）取代或未取代的烷基，
（c）取代和未取代的芳基，
（d）取代和未取代的杂芳基，
（e）取代和未取代的杂环基，
（f）取代和未取代的环烷基；并且
R4是选自
（1）氢，和
（2）卤素。
在所述方法的某些实施方式中，骨癌是选自软骨肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、脊索瘤、纤维肉瘤、恶性组织纤维细胞瘤(MFH)。
在另一方面，本文中提供一种预防原发性癌细胞转移性播散入需要治疗的对象的骨中的方法，该方法包括向对象给予根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此预防原发性癌细胞转移性播散入对象的骨中。
在预防方法的一个实施方式中，原发性癌细胞来源于乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌或前列腺癌。在另一个实施方式中，原发性癌细胞是乳腺癌细胞。
在另一方面，本文中提供一种用于治疗需要治疗的对象中的骨癌的方法，该方法包括向对象给予包含根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，由此治疗骨癌。
在又一方面，本发明提供一种预防原发性癌细胞转移性播散入需要治疗的对象的骨中的方法，该方法包括向对象给予包含根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，由此预防原发性癌细胞转移性播散入对象的骨中。
在前述治疗方法和预防方法的某些实施方式中，
W表示CH；
R1表示N-吗啉基；
R2表示氢；
R3表示三氟甲基；
R4表示氢。
在再一方面，本发明提供一种用于治疗需要治疗的对象中的骨癌的方法，该方法包括向对象给予化合物A、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此治疗骨癌：
Figure BDA0000472276260000051
在前述治疗骨癌的方法的某些实施方式中，骨癌是转移性骨癌。
在一个具体方面，本发明提供一种预防原发性癌细胞转移性播散入需要治疗的对象的骨中的方法，该方法包括向对象给予化合物A、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此预防原发性癌细胞转移性播散入对象的骨中。
附图说明
图1示出了化合物A对453-EGFP转移性生长的多器官抑制。(A)向不同部位转移的发生率；在脑、骨髓和肝脏中记录到的化合物A的显著抑制，p<0.05至少，Fisher精确检验。解剖对照和经化合物A治疗显示转移负担减小的小鼠脑(腹侧视图，B)和肺(C)的代表性例。
图2示出了对化合物A的抗转移活性的定量分析。各柱表示用453-EGFP细胞静脉处理的6-9只小鼠组的平均值和标准误差(SEM)，在各图形中的化合物A柱上方示出了抑制百分率。(A)：利用qPCR评价的脑中的转移负担，参见材料和计算方法；(B，D)：在分离的脑(B)和股骨骨髓(D)中HER-2-阳性转移性细胞的细胞荧光测定；(C，E，F)：每只小鼠中转移性部位的目视计数。化合物A的转移抑制的统计评价：组A、B、C、F，Student’s t检验，至少p<0.05，。
具体实施方式
I.治疗方法
转移性播散的常见靶部位包括骨、肺、脑、腹部内脏器官(例如，胃、肝、肠道、脾脏、胰腺、以及泌尿道和生殖道的一部分)。
根据本公开，转移和转移性播散应被理解成表示癌细胞从初始部位扩散到身体的另一部分。转移的形成是非常复杂的过程，并且取决于恶性细胞从原发性肿瘤中分离，向细胞外基质入侵，穿透内皮基底膜进入体腔和血管，然后在由血液运输后向靶器官浸润。最后，在靶部位的新肿瘤生长取决于血管生成。肿瘤转移经常是甚至在除去原发性肿瘤之后发生，因为肿瘤细胞或组分会留下而形成转移潜能。在一个实施方式中，根据本发明的术语“转移”涉及“远处转移”，该“远处转移”是指远离原发性肿瘤的转移。
本公开还涉及治疗和预防骨癌的方法，骨癌是特征为恶性细胞在骨上或骨内异常生长的疾病，不包括起源于骨髓的癌症(例如，血液学癌症，如多发性骨髓瘤和白血病)。骨癌的非选择性例包括：软骨肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、脊索瘤、纤维肉瘤、恶性组织纤维细胞瘤(MFH)。在骨上或骨内发生的癌症被称为原发性骨癌。起源于身体另一部分(例如乳腺、肺、或结肠)的骨癌是继发性或转移性骨癌。
因此，在一个方面，本文中提供一种用于治疗需要治疗的对象中的骨癌的方法，该方法包括向对象给予根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此治疗骨癌：
Figure BDA0000472276260000061
其中W是CRw或者N，
其中Rw是选自（1）氢，（2)氰基，（3)卤素，（4)甲基，（5)三氟甲基，（6)磺酰胺；
R1是选自（1）氢，（2)氰基，（3)硝基，（4)卤素，（5）取代和未取代的烷基，（6）取代和未取代的烯基，（7）取代和未取代的炔基，（8）取代和未取代的芳基，（9）取代和未取代的杂芳基，（10）取代和未取代的杂环基，（11）取代和未取代的环烷基，（12)-COR1a，（13)-CO2R1a，（14)-CONR1aR1b，（15)-NR1aR1b，（16)-NR1aCOR1b，（17)-NR1aSO2R1b，（18)-OCOR1a，（19)-OR1a，（20)-SR1a，（21)-SOR1a，（23)-SO2NRlaR1b；其中R1a和R1b是独立地选自（1）氢，（b）取代或未取代的烷基，（c)取代和未取代的芳基，（d）取代和未取代的杂芳基，（e）取代和未取代的杂环基，（f）取代和未取代的环烷基；
R2是选自（1）氢，（2)氰基，（3)硝基，（4)卤素，（5)羟基，（6)氨基，（7）取代和未取代的烷基，（8)-COR2a，（9)-NR2aCOR2b，其中R2a和R2b是独立地选自(a)氢、和(b）取代或未取代的烷基；
R3是选自（1）氢，（2)氰基，（3)硝基，（4)卤素，（5）取代和未取代的烷基，（6）取代和未取代的烯基，（7）取代和未取代的炔基，（8）取代和未取代的芳基，（9）取代和未取代的杂芳基，（10）取代和未取代的杂环基，（11）取代和未取代的环烷基，（12)-COR3a，（14)-NR3aR3b，(13)-NR3aCOR3b，（15)-NR3aSO2R3b，（16)-OR3a，（17)-SR3a，（18)-SOR3a，（19)-SO2R3a，其中R3a和R3b是独立地选自（1）氢，（b）取代或未取代的烷基，（c）取代和未取代的芳基，（d）取代和未取代的杂芳基，（e)取代和未取代的杂环基，（f）取代和未取代的环烷基；
R4是选自（1）氢，和（2）卤素。
在用于治疗骨癌的方法的一个实施方式中，骨癌是转移性骨癌。
在用于治疗骨癌的方法的另一个实施方式中，W表示CH，R1表示取代和未取代的杂环基，R2表示氢，R3表示取代和未取代的烷基，R4表示氢。在另一个实施方式中，W表示CH，R1表示N-吗啉基，R2表示氢，R3表示三氟甲基，R4表示氢。
在所述方法的某些实施方式中，骨癌是选自软骨肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、脊索瘤、纤维肉瘤、恶性组织纤维细胞瘤(MFH)。
在另一方面，本文中提供一种预防原发性癌细胞在需要治疗的对象中转移性播散的方法，该方法包括向对象给予根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此预防癌细胞的转移性播散。
在预防原发性癌细胞的转移性播散的方法的一个实施方式中，原发性癌细胞是来源于乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌和前列腺癌。在另一个实施方式中，原发性癌细胞是乳腺癌细胞。在又一个实施方式中，预防原发性癌细胞传播入选自骨、肺、腹部内脏器官和脑的器官中。在一个具体实施方式中，预防原发性癌细胞传播入对象的骨中。
因此，在另一方面，本文中提供一种预防原发性癌细胞转移性播散入需要治疗的对象的骨中的方法，该方法包括向对象给予根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此预防原发性癌细胞转移性播散入对象的骨中。
在预防原发性癌细胞转移性播散的方法的某些实施方式中，W表示CH，R1表示取代和未取代的杂环基，R2表示氢，R3表示取代和未取代的烷基，R4表示氢。在其它实施方式中，W表示CH，R1表示N-吗啉基，R2表示氢，R3表示三氟甲基，R4表示氢。
在另一方面，本文中提供一种用于治疗需要治疗的对象中的骨癌的方法，该方法包括向对象给予化合物A、或其立体异构体、互变异构体、或者其药学上可接受盐，由此治疗骨癌：
Figure BDA0000472276260000081
在用于治疗骨癌的方法的一个实施方式中，骨癌是转移性骨癌。
在一个具体方面，本文中提供一种预防原发性癌细胞转移性播散入需要治疗的对象的骨中的方法，该方法包括向对象给予化合物A、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此预防原发性癌细胞转移性播散入对象的骨中。
在一个优选实施方式中，化学式(I)的化合物是泛-磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂5-(2,6-二吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(本文中被称为“化合物A”)。
化合物A的合成描述于WO2007/084786(见实施例10，第139-140页)中，该专利的内容以参考的方式并入本文中。除非另有说明或者正文中明确指出，本发明的化学式(I)的化合物包括该化合物的游离碱、以及该化合物的所有药学上可接受盐。
II.药物组合物
在另一方面，本文中提供一种用于治疗需要治疗的对象中的骨癌的方法，该方法包括向对象给予包含根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者其药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，由此治疗骨癌。
在用于治疗骨癌的方法的一个实施方式中，骨癌是转移性骨癌。
在再一方面，本文中提供一种预防原发性癌细胞转移性播散入需要该预防的对象的骨中的方法，该方法包括向对象给予包含根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，由此预防原发性癌细胞转移性播散入对象的骨中。
本发明的化合物可用于在体外或体内治疗转移性播散。这些化合物可以单独使用或者以连同药学上可接受载体或赋形剂的组合物的形式使用。本发明的药物组合物包含连同一种或多种药学上可接受载体配制的治疗有效量的本文中所述的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂化合物。本文中使用的术语“药学上可接受的载体”表示无毒的惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或者任意类型的制剂辅料。可以用作药学上可接受载体的材料的一些例子是：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热源水；等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配制者的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中。其它合适的药学上可接受赋形剂描述于“Remington'sPharmaceutical Sciences”Mack出版公司，New Jersey，1991，该文献的内容以参考的方式并入本文中。
本发明化合物可以，以含有所需常规无毒药学上可接受载体、助剂、和赋形剂的单位剂量制剂的形式，以口服、胃肠外、舌下、通过喷雾或雾化吸入、直肠、小脑延髓内、阴道内、腹腔内、颊部、或者局部给药的方式，向人和其它动物给药。局部给药也可包括经皮给药，例如透皮贴剂或者离子透入装置。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射、或者输注技术。
制剂的方法在本技术领域是众所周知的，并且公开于例如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，Mack出版公司，Easton，Pa.，第19版(1995年)。使用于本发明的药物组合物可以采用无菌无热源的液体溶液剂或悬浮剂、包衣胶囊、栓剂、冻干粉、透皮贴剂的剂型，或者本领域中已知的其它形式。
可依照使用合适分散剂或润湿剂和助悬剂的已知方法来配制可注射剂型(例如无菌可注射水悬浮剂或油性悬浮剂)。该无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、悬浮剂或乳剂，例如溶解于1,3-丙二醇或1,3-丁二醇的溶液剂。可使用的药学上可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液(美国药典)和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何品牌的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，可将脂肪酸类(例如油酸)用于可注射制剂。例如，可以通过经过细菌截留滤器的过滤或者通过添加无菌固体组合物形式的灭菌剂而将这些注射制剂灭菌；可以在使用前将灭菌剂溶解或分散于无菌水或其它无菌注射介质中。
为了延长药物的疗效，常常理想的是减慢对皮下注射或肌肉注射药物的吸。这可以通过使用水溶性差的结晶物质或非晶态物质的液体悬浮剂而实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，相应地取决于晶体尺寸和晶型。
可替换地，可通过将药物溶解或悬浮于油赋形剂中而实现胃肠外给药药剂的延迟吸收。通过形成药物在可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微囊基质，而制造可注射贮库制剂。可以基于药物与聚合物的比率和所使用具体聚合物的性质来控制药物释放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)类和聚(酸酐)类。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中，而制备可药性持久的可注射制剂。
用于直肠给药或阴道给药的组合物优选地是栓剂，该栓剂是通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)加以混合而制造，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体因此在直肠或阴道腔中融化而释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、和颗粒剂。在这种固体剂型中，将活性化合物与下列辅料混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸氢钙)；以及/或者(a)填充剂或增量剂(例如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸)；(b)粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶)；(c)湿润剂(例如甘油)；(d)崩解剂(例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类、碳酸钠)；(e)溶出延缓剂(例如石蜡)；(f)吸收促进剂(例如季铵化合物)；(g)润湿剂(例如乙酸乙酯和单硬脂酸甘油酯)；(h)吸附剂(例如高岭土和膨润土、粘土)；(i)润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作使用乳糖和高分子量聚乙二醇类等作为赋形剂的软明胶胶囊和硬明胶胶囊中的填充剂。可以用包衣和壳(例如肠溶包衣材料以及药物制剂领域中众所周知的其它包衣材料)来制造片剂、糖丸剂、胶囊、丸剂、和颗粒剂的固体剂型。它们可任选地含有遮光剂，并且也可以是仅释放活性成分或者优先在肠道某个部分释放活性成分，任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋材料的例子包括聚合物和蜡类。也可以用如上所述的一种或多种赋形剂将活性化合物制成微囊制剂。可以用包衣材料和壳(例如肠溶包衣材料、释放控制包衣材料、以及在药物制剂领域中众所周知的其它包衣材料)来制造片剂、糖丸剂、胶囊、丸剂、和颗粒剂的固体剂型。在上述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正如在通常情况下，这种剂型也可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂(如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，这些剂型也可包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且也可以是仅释放活性成分或者优选地在肠道某个部分释放活性成分、任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋材料的例子包括聚合物和蜡类。用于口服给药的液体剂型包括：药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，这些液体剂型还可以包含本领域中常用的惰性稀释剂(例如水)或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油类(具体地棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和山梨醇酐的脂肪酸酯类、及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包含辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、和芳香剂。
通过本文中所述的任何测定、本领域技术人员已知的其它测定、或者通过检测对骨癌或癌细胞转移性播散的症状的抑制或缓解，本发明化合物的有效量通常包括足以可觉察地治疗或预防骨癌或者癌细胞转移性播散的任意量。可与载体材料混合而制造单剂型的活性成分的量，将根据治疗主体和具体给药方式而变化。
然而，应当理解的是对任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所使用特定化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药、正在进行治疗的具体疾病的严重程度。用于给定情况的治疗有效量可以通过常规实验而容易地决定，并且是在普通临床医生的技能和判断范围内。
根据本发明的治疗方法，通过以对于实现期望结果为必需的量和时间给予患者治疗有效量的本发明化合物，而减小或预防患者(例如人或者低等哺乳动物)中的转移性播散。
III.定义
本文中使用的“治疗”表示与病患或疾病相关症状的减轻或缓解、或者这些症状进一步发展或恶化的停止、或者病患或疾病的预防或防止。例如，在治疗需要骨癌治疗的患者的上下中，成功的治疗可包括预防骨癌的发生、或者预防癌细胞转移性播散入骨中、与骨中的癌细胞生长或肿瘤或毛细血管或患病组织的增生有关的症状的缓解、毛细血管增生的停止、或者疾病(例如癌症)发展或癌细胞生长的停止。治疗也可以包括给予本发明中所使用的化合物连同其它治疗剂。例如，可以在外科手术和/或放射治疗之前、期间、之后，给予本发明的化合物和药物制剂。本发明化合物也可以连同其它抗癌药物(包括反义治疗和基因治疗中所使用的抗癌药物)而给药。
本文中使用的“限制”、“治疗”和“处理”是可互换的术语，并且包括预防性的(例如，防止性的)治疗和姑息治疗、或者提供预防性治疗或姑息治疗的行为。
术语“对象”意图包括动物。对象的例子包括哺乳动物，例如人类、犬、奶牛、马、猪、羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠、和转基因非人动物。在某些实施方式中，对象是人，例如患有转移性骨癌、具有患转移性骨癌的风险、或者潜在地能够患转移性骨癌的人。
本发明化合物的“治疗有效量”表示，对于处于适合于任何药物治疗的合理效益/风险比下的，治疗或预防转移性播散的化合物的充足量。然而，应当理解的是，本发明的化合物和组合物的每日总使用量将由主治医师在合理医学判断的范围内作出决定。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括：正在治疗的疾病和疾病的严重程度；所使用特定化合物的活性；所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；所使用特定化合物的给药时间、给药途径、和排泄率；治疗的持续时间；与所使用特定化合物联合使用或同时使用的药物；以及在医学领域中众所周知的类似因素。
为了本发明的目的，治疗有效剂量通常将是以单剂量或分次剂量给予主体的总每日剂量，例如治疗有效量为0.001至1000mg/kg体重/日，和更优选1.0至30mg/kg体重/日的量。剂量单元组合物可含有上述剂量的分数组分来构成每日剂量。通常，根据本发明的治疗方案包括向需要治疗的患者每天给予单剂量或多剂量的大约10mg至大约2000mg的本发明化合物。
本文中使用的术语“剂量范围”是指指定治疗剂的剂量的可接受变化的上限和下限。通常，可以向正在治疗的患者给予在规定范围内的任意剂量的治疗剂。
术语“大约”或“大致”通常表示在给定值或给定范围的20%、更优选10%、最优选5%内。可替换地，特别是在生物系统中，术语“大约”表示在一个给定值的系数为二以内的对数(即，一个数量级)内。
本文中使用的术语“烷基”是指不含杂原子的烷基。因此，该用语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该词语还包括直链烷基的支链异构体，包括例如但不限于：–CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。因此。用语“烷基”包括伯烷基、仲烷基、和叔烷基。优选的烷基包括具有1至12个碳原子或者1至6个碳原子的直链或支链烷基。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的具有2至大约20个碳原子的直链基团、支链基团、或环状基团，例如如上所述的烷基。烯基的例子包括但不限于：乙烯基、-CH=C(H)(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=C(H)2，-C(CH3)=C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、环己烯基、环戊烯基、环已二烯基、丁二烯基、戊二烯基、和已二烯基等。优选的烯基包括具有2至12个碳原子或2至6个碳原子的直链和支链的烯基和环烯基。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的具有2至大约20个碳原子的直链、支链、或环状基团，例如如上所述的烷基。炔基的例子包括但不限于：-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)、和-C(H)2C≡C(CH2CH3)等。优选的炔基包括具有2至12个碳原子或2至6个碳原子的直链和支链的炔基。
烷基、烯基和炔基可以被取代。“取代烷基”是指如上面定义的烷基，其中连接到碳或氢的一个或多个键被连接到非氢和非碳原子的一个键所取代；所述非氢和非碳原子例如但不限于；卤素原子(如F、Cl、Br和I)；基团例如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基中的，氧原子；基团例如巯基、硫代烷基和硫代芳基、砜基、磺酰基、和亚砜基中的，硫原子；基团例如胺类、酰胺类、烷基胺类、二烷基胺类、芳胺类、烷基芳胺类、二芳基胺类、N-氧化物类、酰亚胺类、烯胺类中的，氮原子；基团例如三烷基硅烷基、二烷基芳基硅烷基、烷基二芳基硅烷基、三芳基硅烷基中的，硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。取代烷基还包括其中连接到碳或氢原子的一个或多个键被连接到杂原子的更高阶键(例如，双键或三键)所取代的基团，所述杂原子例如是酮基、羰基、羧基和酯基中的氧；基团例如亚胺类、肟类、腙类、腈类中的氮。取代烷基还包括其中连接到碳或氢原子的一个或多个键被连接到芳基、杂芳基、杂环基、或环烷基的一个键所取代的烷基。优选的取代烷基包括其中连接到碳或氢原子的一个或多个键被连接到氟、氯或溴的一个或多个键所取代的烷基。另一个优选的取代烷基是三氟甲基以及含有三氟甲基的其它烷基。其它优选的取代烷基包括其中连接到碳或氢原子的一个或多个键被连接到氧原子的一个键所取代的取代烷基，因此该取代烷基含有羟基、烷氧基、或芳氧基。其它优选的取代烷基包括具有胺基、或者取代或未取代的烷基胺基、二烷基胺基、芳胺基、(烷基)(芳基)胺基、二芳基胺基、杂环胺基、二杂环基胺基、(烷基)(杂环基)胺基、或(芳基)(杂环基)胺基的烷基。其它优选的取代烷基包括其中连接到碳原子或氢原子的一个或多个键被连接到芳基、杂芳基、杂环基、或环烷基的一个键所取代的取代烷基。取代烷基的例子是：-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2、-CH2C(=CH2)CH2NH2、-CH2C(=O)CH2NH2、-CH2S(=O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CO2H。取代烷基的取代基的例子是：-CH3、-C2H5、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(=O)CH3，、-OC(=O)NH2、-OC(=O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(=O)OCH3、-NHSO-2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、卤代基。
术语“取代烯基”相对于烯基具有与取代烷基相对于未取代烷基相同的含义。取代烯基包括：其中非碳或非氢原子键接到以双键键接到另一个碳的碳的烯基、以及其中一个非碳或非氢原子键接到与另一个碳键接的双键无关的碳的烯基。
术语“取代炔基”相对于炔基具有与取代烷基相对于未取代烷基相同的含义。取代炔基包括其中非碳或非氢原子键接到以三键键接到另一个碳的碳的炔基、以及其中一个非碳或非氢原子键接到与连接到另一个碳的三键无关的碳的炔基。
术语“烷氧基”是指其中R是烷基的RO-基。烷氧基的代表性例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
术语“卤素”或“卤代基”是指氯代、溴代、氟代、和碘代基。术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基。
术语“烷氧基烷基”是指基团-alk1-O-alk2，其中alk1是烷基或烯基，alk2是烷基或烯基。术语“芳氧基烷基”是指基团-烷基O-芳基。术语“芳烷氧基烷基”是指-亚烷基-O-芳烷基。
术语“羰基”是指二价基团-C(O)-。
术语“环烷基”是指单环或多环、杂环或碳环的烷基取代基。代表性的环烷基包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、以及被如上定义的直链和直链烷基所取代的环。典型的环烷基取代基具有3至8个骨架(即，环)原子，其中各骨架原子是碳原子或杂原子。本文中的术语“杂环烷基”是指在环结构中具有1至5个、更通常1至4个杂原子的环烷基取代基。本发明化合物中所采用的合适的杂原子是氮、氧和硫。代表性的杂环烷基包括例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基等。碳环烷基是其中所有环原子均为碳的环烷基。当针对环烷基取代基使用时，本文中的术语“多环”是指稠合烷基和非稠合烷基的环状结构。
术语“芳基”是指任选地被取代的具有3至14个骨架碳原子或杂原子的单环和多环芳基，并且包括碳环芳基和杂环芳基。该术语是指但不限于以下基团，例如苯基、联苯基、蒽基、萘基。碳环芳基是芳香环中的所有环原子均为碳的芳基。本文中的术语“杂芳基”是指具有1至4个杂原子作为芳香环中的环原子且剩余的环原子为碳原子的芳基。
术语“未取代芳基”包括含有稠合环(例如萘)的基团。它不包括具有其它基团(例如键接到一个环成员的烷基或卤代基)的芳基，例如甲苯基在本文中被认为是取代芳基，如下所述。优选的未取代芳基是苯基。然而，未取代芳基可键接到母体化合物中的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子。
术语“取代芳基”相对于未取代芳基与取代烷基相对于未取代烷基具有相同含义。然而，取代芳基也包括其中芳香碳中的一个键接到上述非碳或非氢原子中的一种的芳基，并且也包括其中芳基的一个或多个芳香碳键接到取代和/或未取代烷基、烯基或炔基的芳基，如本文中的定义。这包括其中芳基的2个碳原子键接到烷基、烯基或炔基的两个原子而形成稠环系统(例如，二氢萘基或四氢萘基)的键接结构。因此，词语“取代芳基”包括但不限于甲苯基和羟基苯基等。
本文中使用的术语“取代杂芳基”是指其中一个、二个或三个氢原子单独地被Cl、Br、F、I、-OH、-CN、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基所取代的本文中定义的杂芳基；被芳基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺所取代的杂芳基。另外，任何一个取代基可以是芳基、杂芳基、或者杂环烷基。
本文中使用的术语“取代杂环”、“杂环基”、“杂环”或“杂环基”是指任何含有选自氮、氧和硫的杂原子的3或4元环、或者含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元环；其中5元环具有0-2个双键并且6元环具有0-3个双键；其中氮和硫原子可以任选地被氧化；其中氮和硫杂原子可以任选地被季化；并且包括任何的二环基团，其中任何的上述杂环单独地稠合到苯环或者另一个5或6元杂环。杂环基的例子包括但不限于含有1至4个氮原子的不饱和的3至8元环，例如但不限于吡咯基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基(例如，1H-四唑基、2H-四唑基)；含有1至4个氮原子的稠合不饱和杂环基，例如但不限于异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、喹啉基、吲唑基；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元环，例如但不限于噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基)；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8元环，例如但不限于吗啉基；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噁二唑基、苯并噁嗪基(例如，2H-1,4-苯并噁嗪基)；含有1至3个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8元环，例如但不限于噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2-噻二唑基)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8元环，例如但不限于噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1至2个硫原子饱和和不饱和的3至8元环基，例如但不限于二氢二噻烯基、二氢二亚硫酰基、四氢噻吩基、四氢噻喃基；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如但不限于苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如，2H-1,4-苯并噻嗪基)、二氢苯并噻嗪基(例如，2H-3,4-二氢苯并噻嗪基)、含有氧原子的不饱和3至8元环，例如但不限于呋喃基；含有1至2个氧原子的不饱和稠合杂环，例如苯并二氧杂环戊烯基(例如，1,3-苯并二氧杂环戊烯基)；含有1个氧原子和1至2个硫原子的不饱和3至8元环，例如但不限于二氢氧硫杂环已烯基；含有1至2个氧原子和1至2个硫原子的饱和的3至8元环，例如1,4-氧硫杂环已烷；含有1至2个硫原子的不饱和稠环，例如苯并二噻烯基；以及含有1个氧原子和1至2个氧原子的不饱和稠合杂环，例如苯并氧硫杂环已烯。优选的杂环包括，例如，二氮杂卓基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮杂环丁烷基、N-甲基氮杂环丁烷基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、和苯并噻吩基。杂环基也包括上述杂环基，其中环中的一个或多个S原子通过双键连接到一个或两个氧原子(亚砜类和砜类)。例如，杂环基包括四氢噻吩基、氧化四氢噻吩、四氢噻吩1,1-二氧化物。优选的杂环基含有5或6个环成员。更优选的杂环基包括哌嗪、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四氮唑、硫代吗啉、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、奎宁环、和四氢呋喃。
杂环基团可以是未取代或者被各种取代基一取代或二取代，所述取代基是独立地选自羟基、卤代基、羰基(C=O)、烷基亚胺基(RN=，其中R是烷基或烷氧基)、氨基、烷基胺基、二烷基氨基、酰胺基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、多烷氧基、烷基、环烷基或卤代烷基。“未取代杂环基”包括稠合杂环基(例如苯并咪唑基)，它不包括具有其它基团(例如键接到一个环成员的烷基或卤代基)的杂环基，例如2-甲基苯并咪唑基是取代杂环基。
杂环基可连接在各种位置，正如有机化学和药物化学领域中的技术人员结合本文中所公开内容将理解的。杂环基的非限制性例还包括下列基团：
Figure BDA0000472276260000181
其中R是H或者杂环取代基，如本文中所述。
代表性的杂环基包括例如：咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、噻唑基、呋喃基、三唑基苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吲哚基、萘吡啶基、吲唑基、和喹嗪基。
术语“任选地取代”或者“取代”是指用一个或多个一价或二价基团来取代氢。合适的取代基包括例如：羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤代基、硫基、磺酰基、硫代酰胺基、脒基、酰亚胺基、羰基、氧杂脒基、甲氧杂脒基、酰亚胺基、胍基、磺酰胺基、羧基、甲酰基、烷基、取代烷基、卤代烷基、烷胺基、卤代烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、氨基羰基，芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基、苄基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、咪唑基等。
取代基自身可以被取代。取代到该取代基上的基团可以是羧基、卤代基、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰胺基、-SO3H、-SO2R、或环烷基，其中R通常是氢、羟基或烷基。
当被取代的取代基包括直链基时，取代可以发生在链中(例如，2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或者发生在链末端(例如，2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。被取代的取代基可以是以共价键结合的碳原子或杂原子的直链、支链或环状结构。
代表性的取代氨基羰基包括例如下面示出的基团。这些基团可以进一步被杂环基和杂芳基取代，正如有机化学和药物化学领域的技术人员结合本文中的公开内容可理解的。优选的氨基羰基包括：N-(2-氰基乙基)甲酰胺、N-(3-甲氧基丙基)甲酰胺、N-环丙基甲酰胺、N-(2-羟基-异丙基)甲酰胺、2-羰基氨基-3-羟基丙酸甲酯、N-(2-羟丙基)甲酰胺、N-(2-羟基-异丙基)甲酰胺、N-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]甲酰胺、N-(2-羰基胺基乙基)乙酰胺、N-(2-(2-吡啶基)乙基)甲酰胺、N-(2-吡啶基甲基)甲酰胺、N-(四氢呋喃-2-基甲基)甲酰胺、N-(4-羟基吡咯烷-2-基)甲酰胺、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]甲酰胺、N-(4-羟基环己基)甲酰胺、N-[2-(2-氧代-4-咪唑啉基)乙基]甲酰胺、N-(羰基胺基甲基)乙酰胺、N-(3-吡咯烷基丙基)甲酰胺、N-[1-(羰基氨基甲基)吡咯烷-3-yl]乙酰胺、N-(2-吗啉-4-基乙基)甲酰胺、N-[3-(2-氧代吡咯烷基)丙基]甲酰胺、4-甲基-2-氧代哌嗪甲醛、N-(2-羟基-3-吡咯烷基丙基)甲酰胺、N-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙基)甲酰胺、N-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}甲酰胺、3-(二甲胺基)吡咯烷甲醛、N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]甲酰胺、2,2,2-三氟-N-(1-甲酰基吡咯烷-3-基)乙酰胺，
Figure BDA0000472276260000191
代表性的取代烷氧基羰基包括例如下面所示出的基团。这些烷氧基羰基可以被进一步取代。正如有机化学和药物化学领域的技术人员结合本文中的公开内容将会理解的。
代表性的取代烷氧基羰基包括例如下面所示出的基团。这些烷氧基羰基可以进一步被取代，正如有机化学和药物化学领域的技术人员结合本文中的公开内容将会理解的。
本文中的术语“氨基”是指基团-NH2。本文中的术语“烷胺基”是指基团–NRR'，其中R是烷基并且R'是氢或烷基。本文中的术语“芳胺基”是指基团-NRR'，其中R是芳基并且R'是氢、烷基、或芳基。本文中的术语“芳烷基胺基”是指基团-NRR'，其中R是芳烷基并且R'是氢、烷基、芳基、或芳烷基。
本文中的术语“烷氧基烷基氨基”是指基团-NR-(烷氧基烷基)，其中R通常是氢、芳烷基、或者烷基。
本文中的术语“氨基羰基”是指基团-C(O)-NH2。本文中的“取代的氨基羰基”是指基团-C(O)-NRR'，其中R是烷基并且R'是氢或烷基。本文中的术语“芳胺基羰基”是指基团-C(O)-NRR'，其中R是芳基并且R'是氢、烷基或芳基。本文中的“芳烷基氨基羰基”是指基团-C(O)-NRR'，其中R是芳烷基并且R'是氢、烷基、芳基、或芳烷基。
术语“脒基”是指基团R-C(=N)-NR′-(该基团是在“N1”氮处)和R(NR′)C=N-(该基团是在“N2”氮处)，其中R和R'可以是氢、烷基、芳基、或芳烷基。
本文中使用的术语“药学上可接受盐”是指本发明嘧啶化合物的无毒的酸或碱土金属盐。这些盐可以在嘧啶化合物的最终分离和纯化期间在原位制备，或者通过单独地使碱或酸官能团分别与合适的有机或无机酸或碱反应而制备。代表性的盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸、和十一酸盐。另外，可以用以下试剂使碱性含氮基团季铵化，诸如卤代烷类，例如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基、和十八烷基的氯化物、溴代物和碘化物；芳烷基卤代物，如苄基溴和苯乙基溴等。由此，获得水或油溶性或分散性产品。
可用于形成药学上可接受酸加成盐的酸类的例子包括：无机酸类，如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸；以及有机酸类，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、和对甲苯磺酸、柠檬酸、以及酸性氨基酸类(例如天冬氨酸和谷氨酸)。
碱加成盐可以在嘧啶化合物的最终分离或纯化期间在原位制备，或者单独地通过使羧酸基团与合适的碱(例如药学上可接受金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或者有机伯、仲或叔胺反应而制备。药学上可接受盐包括但不限于：基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等；以及无毒的铵、季铵、和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等的盐。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺类包括二乙胺、乙二胺、一乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、三乙醇胺等，以及碱性氨基酸类，例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
IV.实验材料和方法
小鼠：Rag2–/–;Il2rg–/–种畜是是由实验动物中心研究所(日本川崎)的T.Nomura和M.Ito博士友好地提供。然后，将小鼠在我们的动物设施中在无菌条件下进行饲养。裸Crl:CD-1-Foxn1nu/nu小鼠(称为裸小鼠)是购自意大利Charles River公司并且保持在无菌条件下。实验是由Bologna大学的机构审查委员会授权，并且是依照意大利和欧洲指导原则进行。
细胞系：MDA-MB-453和BT-474乳腺癌细胞系最初是从Serenella M.Pupa博士处获得(Istituto Nazionale dei tumori，意大利米兰市)。于2010年11月11日，通过DNA指纹图谱验证了细胞系(由DSMZ执行，Braunschweig，德国)。通常将细胞在补充有10%胎牛血清的Roswell Park MemorialInstitute(RPMI)培养基中进行培养，并且保持在37℃、加湿的5%CO2气氛中。所有的培养基成分均是购自意大利米兰市的Invitrogen公司。为了使转移细胞/病变可视化，使用Lipofectamine2000(Invitrogen)利用表达增强型绿色荧光蛋白的质粒(pEGFP-N1，Clontech，Mountain View，CA)来转染乳腺癌细胞系。利用G418(Invitrogen)选择稳定的转染子。利用荧光显微法对EGFP表达进行监测，并利用细胞荧光测定分析对EGFP表达进行定量。
转移的诱发：
在整个此项研究中，均使用9-20周龄的雌性Rag2–/–;Il2rg–/–小鼠。通过在右后腿或者在第四(腹部)左乳腺的脂肪垫中皮下注射悬浮于0.2ml PBS中的107个活的人肿瘤细胞，而诱发局部肿瘤。定期地用数字显示卡尺测量肿瘤直径并且利用公式π/2×[√(a×b)]3/6计算肿瘤体积，其中a=最大肿瘤直径并且b=垂直于a的肿瘤大直径。在静脉(i.v.)给药中，经由尾静脉注射悬浮于0.4mlPBS中的2×106个细胞。在注射人肿瘤细胞前24小时，用0.4ml的、抗唾液酸神经节苷酯GM1抗血清溶解于PBS的1:30稀释液(Wako，德国Dusseldorf)对裸鼠(5-6周龄)进行静脉注射，以耗尽NK活性。进行预实验以估测各细胞系可以检测到实验性转移的时间。
转移的检测和定量分析：
在各种时间基于肿瘤生长和转移将载瘤小鼠处死(见“结果”)，并进行精确的尸体剖检。用黑印度墨水将肺染色以更好地显示转移，并将肺固定在Fekete氏液中。利用解剖显微镜对肺转移和肝转移进行计数。当注射表达EGFP的细胞时，利用Lightools成像系统(Lightools Research，Encinitas，CA)对整个小鼠和解剖的器官进行仔细检查以检测荧光转移沉积。利用免疫荧光法进行对脑和骨髓中转移负荷的定量分析，接着进行细胞荧光测定分析和实时PCR。用剪刀将脑切碎，通过70μm细胞滤网(Becton Dickinson，Bedford，MA，美国)以获得均匀的细胞悬液。用PBS从两个股骨中冲洗出骨髓，经过70μm滤网进行过滤。利用经藻红蛋白标记的针对人HER-2的小鼠单克隆抗体(cloneNeu24.7，Becton Dickinson，San Jose，CA，美国)通过细胞荧光测定分析对人细胞进行定量。通过在56℃下孵育过夜，对用含有50mM KCl、2.5mM MgCl2、0.01%明胶、0.45%igepal、0.45%Tween20和120μg/ml蛋白酶K(所有试剂均来自Sigma，意大利米兰市)的10mM Tris-HCl缓冲液(pH=8.3)所提取的基因组DNA进行实时PCR分析，之后在95℃下孵育30分钟以灭活蛋白酶K。将人类染色体17α-随体区的一个序列扩增。根据Becker等人（British Journalof Cancer；2002，87：1328-1335）获得引物和探针序列，唯一的不同是探针在3’-末端携带有非荧光淬灭染料TAMRA染料。利用250nM引物和100nM探针在终体积为25μl的TaqMan Universal PCR Master Mix(AppliedBiosystems，意大利米兰市)中对每个样品扩增出100ng DNA。在95℃、10分钟的最初变性步骤之后，在5700序列检测系统(Applied Biosystems)中进行45次循环的扩增(95℃30秒+60℃1分钟)。为了对人细胞进行定量，通过将标量的MDA-MB-453人细胞添加到取自小鼠全脑的细胞中而制作标准曲线。将获自实验样本的Ct(阈值循环)值插入到各PCR制得标准曲线中。
使用化合物A的转移治疗：
在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)/聚乙二醇300(PEG300)(Fluka)(10/90，v/v)中配制化合物A。在治疗的各天都制备新鲜溶液(7.5mg/ml)并且严密地避光。对6-9只Rag2–/–;Il2rg–/–雌性小鼠的组静脉注射453-EGFP细胞。从细胞注射后那天开始每天口服给予剂量为50mg/kg的化合物A，对照小鼠仅接受赋形剂。在第1周中小鼠接受四次药物给药，在接下来的各周内每周进行五次药物给药，总共为37次治疗。在最后一次治疗的1-4天后，将小鼠处死。
V.实验结果
Rag2 –/– ；Il2rg –/– 小鼠中的肿瘤生长和转移性扩散：
许多令人感兴趣的人乳腺癌细胞系，特别是表达HER-2的那些人乳腺癌细胞系，在裸小鼠中生长不良并且通常不发生转移，即通过用耗尽NK的抗体对宿主进行处理而使得NK活性被暂时阻断。HER-2+MDA-MB-453和BT-474细胞在裸小鼠中是不致瘤的。在原位(乳房下)给药和皮下注射后，相同的细胞在Rag2–/–;Il2rg–/–小鼠中以非常短的潜伏时间引起进行性的局部肿瘤。
Rag2–/–;Il2rg–/–小鼠中的转移性播散是广泛的扩散，并且到达影响人类患者的所有常见部位，包括肺、肝脏、骨和脑。令人感兴趣地，对于恶性程度较强的MDA-MB-453细胞系和恶性程度较低的BT-474，来自局部肿瘤的转移性扩散在原位生长或皮下生长的肿瘤间区别很小。静脉注射细胞显著增强BT-474细胞的转移性扩散，受影响小鼠的比例达到100%。
在不同器官中观察到了不同的转移负担，EGFP标签细胞的使用有助于对骨、肝脏和脑中的转移沉积进行精确检测。然而，对Rag2–/–;Il2rg–/–小鼠中转移性扩散的评价并不局限于EGFP检测，例如我们使用具有人特异性引物的qPCR对脑中的转移负担进行定量，以及利用了流式细胞仪来检测骨髓中HER-2-阳性传播的肿瘤细胞（图2）。
脑转移：
脑是转移扩散的常见部位，但免疫缺陷小鼠中的肿瘤生长未能复制人肿瘤的这种致死特性，除非使用独特的细胞系、经选择的变体和/或特殊的注射途径。相反，在Rag2–/–;Il2rg–/–小鼠中来自局部肿瘤的自发性脑转移却是常见的，并且在静脉注射后它们的频率达到了100%。总之，Rag2–/–;Il2rg–/–小鼠是用于脑播散研究的优秀模型。
传播的人乳腺癌的治疗：
人乳腺癌的转移性播散是重大的治疗问题和不断变化的目标，因为目前的治疗已改变在不同器官中转移复发的危险性，例如单克隆抗体似乎增加脑转移的危险性(7)。因此，多器官转移性播散的小鼠模型是研究新抗转移药物的重要工具。化合物A，一种具有优异血脑屏障穿透性的选择性PI3K抑制剂(8)，影响453-EGFP细胞在不同靶器官中的转移性生长。化合物A导致非常显著且广泛的转移负担降低。在多个部位，相当大部分的小鼠是无转移的。（图1A）。骨转移的数量减小了67%（图2C）。即使在被更严重植入的器官（例如脑和肺）中，化合物A亦强烈地抑制了453-EGFP的生长(图1B-C)。为了更好地评价化合物A脑转移治疗活性，利用人特异性qPCR或HER-2流式细胞分析技术定量了人细胞。在经化合物A处理的小鼠脑中，通过这两种技术均发现对人细胞数量的抑制>90%(图2A-B)。
化合物A在多种器官(包括脑)中控制转移性生长的效能，可预测其在类似临床状况中的临床影响。
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Claims (12)

1.一种用于治疗需要治疗的对象中的骨癌的方法，包括向对象给予根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此治疗骨癌：
其中W是CRw或者N，
其中Rw是选自
（1）氢，
（2)氰基，
（3)卤素，
（4)甲基，
（5)三氟甲基，
（6)磺酰胺；
R1是选自
（1）氢，
（2)氰基，
（3)硝基，
（4)卤素，
（5）取代和未取代的烷基，
（6）取代和未取代的烯基，
（7）取代和未取代的炔基，
（8）取代和未取代的芳基，
（9)取代和未取代的杂芳基，
（10）取代和未取代的杂环基，
（11）取代和未取代的环烷基，
（12)-COR1a，
（13)-CO2R1a，
（14)-CONR1aR1b，
（15)-NR1aR1b，
（16)-NR1aCOR1b，
（17)-NR1aSO2R1b，
（18)-OCOR1a，
（19)-OR1a，
（20)-SR1a，
（21)-SOR1a，
（23)-SO2NRlaR1b；
其中R1a和R1b是独立地选自
（1）氢，
（b）取代或未取代的烷基，
（c）取代和未取代的芳基，
（d）取代和未取代的杂芳基，
（e）取代和未取代的杂环基，
（f）取代和未取代环烷基；
R2是选自
（1）氢，
（2)氰基，
（3)硝基，
（4)卤素，
（5)羟基，
（6)氨基，
（7）取代和未取代的烷基，
（8)-COR2a，
（9)-NR2aCOR2b；
其中R2a和R2b是独立地选自
（1）氢，
（b）取代或未取代的烷基；
R3是选自
（1）氢，
（2)氰基，
（3)硝基，
（4)卤素，
（5）取代和未取代的烷基，
（6）取代和未取代的烯基，
（7）取代和未取代的炔基，
（8）取代和未取代的芳基，
（9）取代和未取代的杂芳基，
（10）取代和未取代的杂环基，
（11）取代和未取代的环烷基，
（12)-COR3a，
（13)-NR3aCOR3b，
（14)-NR3aR3b，
（15)-NR3aSO2R3b，
（16)-OR3a，
（17)-SR3a，
（18)-SOR3a，
（19)-SO2R3a；
其中R3a和R3b是独立地选自
（1）氢，
（b）取代或未取代的烷基，
（c）取代和未取代的芳基，
（d）取代和未取代的杂芳基，
（e）取代和未取代的杂环基，
（f）取代和未取代的环烷基；
R4是选自
（1）氢，和
（2）卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其中
W表示CH；
R1表示N-吗啉基；
R2表示氢；
R3表示三氟甲基；
R4表示氢。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述骨癌是选自软骨肉瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、脊索瘤、纤维肉瘤、恶性组织纤维细胞瘤(MFH)。
4.一种预防原发性癌细胞转移性播散入需要预防的对象的骨中的方法，包括向对象给予根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此预防原发性癌细胞转移性播散入对象的骨中。
5.如权利要求4所述的方法，其中
W表示CH；
R1表示N-吗啉基；
R2表示氢；
R3表示三氟甲基；
R4表示氢。
6.如权利要求4-5中任一项所述的方法，其中所述原发性癌细胞来源于乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾癌或前列腺癌。
7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述原发性癌细胞是乳腺癌细胞。
8.一种用于治疗需要治疗的对象中的骨癌的方法，包括向对象给予包含根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，由此治疗骨癌。
9.一种预防原发性癌细胞转移性播散入需要预防的对象的骨中的方法，包括向对象给予包含化合物根据化学式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，由此预防原发性癌细胞转移性播散入对象的骨中。
10.一种用于治疗需要治疗的对象中的骨癌的方法，包括向对象给予化合物A、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此治疗骨癌：
11.如权利要求1-3、8和10中任一项所述的方法，其中所述骨癌是转移性骨癌。
12.一种预防原发性癌细胞转移性播散入需要预防的对象的骨中的方法，包括向对象给予化合物A、或其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受盐，由此预防原发性癌细胞转移性播散入对象的骨中。
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