CN103420906B - 新型酪氨酸蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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CN103420906B CN201210260082.4A CN201210260082A CN103420906B CN 103420906 B CN103420906 B CN 103420906B CN 201210260082 A CN201210260082 A CN 201210260082A CN 103420906 B CN103420906 B CN 103420906B
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Abstract

本发明的目的是提供一类新型、有效的蛋白激酶抑制剂，其异构体、药学上可接受的盐、化学保护的形式以及和可药用载体或稀释剂的药物组合物。本发明化合物是治疗蛋白激酶异常疾病，如c-Met或其突变变异体，ALK或其融合蛋白的有效制剂。

Description

新型酪氨酸蛋白激酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的酪氨酸蛋白激酶抑制剂、制备方法、含有该酪氨酸蛋白激酶抑制剂的药物组合物，以及此类抑制剂治疗异常细胞生长的用途。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基磷酸化的酶，异常的蛋白激酶活性与许多疾病密切相关，如癌症。其中，在许多人类癌症中，都观察到了酪氨酸蛋白激酶的过度表达，并随着疾病的发展，表现出表达增加。而大量研究也显示，酪氨酸蛋白激酶的抑制，能够降低细胞增生，诱导细胞凋亡。
c-Met(又称HGFR)为Met原癌基因编码的一种跨膜受体酪氨酸蛋白激酶，是肝细胞生长因子(HGF)的配体。c-Met/HGF为正常哺乳动物发育所需要，具有重要的生理作用。正常细胞通过控制Met的表达实现对c-Met/HGF通路的调控。但在人类的多种肿瘤中，已经发现Met为过度表达的状态，并呈现高水平的自体磷酸化，对HGF的反应也比正常细胞更敏感强烈，如结肠癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌中。c-Met还与目前尚无成功治疗方案的癌症，如胰腺癌、神经胶质瘤和肝癌直接相关。c-Met的抑制能够引起细胞运动性、增生和代谢的降低。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)最早在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中被发现，近年来研究人员亦发现，ALK基因在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要作用。研究已发现ALK基因是小部分非小细胞肺癌和成神经细胞瘤中的致癌基因。
由辉瑞公司开发的2-氨基吡啶类化合物Crizotinib是第一个也是目前唯一一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的ALK及c-Met抑制双重抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性的ALK阳性非小细胞肺癌，特别是对ALK基因发生易位或倒位的肿瘤细胞具有强效抑制作用，成为了个体化治疗药物研发的新里程碑。体内及体外试验证实，Crizotinib通过抑制c-Met和ALK以及他们的致癌变异体(如c-Met/HGF突变变异体或ALK融合蛋白)，可以剂量依赖性抑制肿瘤细胞c-Met/HGF，ALK和某些变异体的磷酸化以及激酶靶位依赖功能。
新颖、有效、具有靶向性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂仍然存在着未满足的临床需求，希望能产生新的、可选择的个体化治疗方式，来预防和治疗细胞异常生长。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型、有效的蛋白激酶抑制剂，其异构体、药学上可接受的盐、化学保护的形式，
其中：
Z选自N，O，C；
m为0，1，2，3，4，5；
RL选自且当RL选自时，R3不位于X的对位。
R1选自氢，卤素，C1-C6烷氧基；优选氢，卤素，C1-C3烷氧基；最优选氢，氟，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基；
前述R3选自氢，
n为0或1；
X选自N，C(R4)；
W选自N、C；
R5选自氢，-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，单C1-C6烷氨基，羟基，氨基，双C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基，含有1-2个杂原子的五元或六元环；优选氢，-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，单C1-C3烷氨基，羟基，氨基，双C1-C3烷氨基，C1-C3烷氧基，含有1-2个杂原子的五元或六元环；最优选氢，-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，甲基氨基，羟基，氨基，二甲氨基，哌嗪环，吗啉环，四氢吡唑环，四氢咪唑环；
当n＝0时，X为N，W为N，R5为氢；
当n＝1时，W为C；
表示单键或双键，当表示单键时，Q选自C＝O；当表示双键时，Q选自N；
R4选自氢，卤素，C1-C6烷基；优选自氢，卤素，C1-C3烷基；最优选氢，氟，氯，甲基，乙基，丙基，异丙基；
但当n＝1，X为N，W为C，R5为氨基，R1为卤素，R2为时，Z不为O。
当RL选自R3不位于X的对位时，n＝1，X选自N，W为C，如通式(Ia)所示：
其中：
m为0，1，2，3，4，5；
Z选自N，O，C；
前述R3选自氢，
R1选自氢，卤素，C1-C6烷氧基；优选氢，卤素，C1-C3烷氧基；最优选氢，氟，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基；
R5选自氢，-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，单C1-C6烷氨基，羟基、氨基、双C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基、含有1-2个杂原子的五元或六元环；优选氢，-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，单C1-C3烷氨基，羟基、氨基、双C1-C3烷氨基，C1-C3烷氧基、含有1-2个杂原子的五元或六元环；最优选氢，-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，甲基氨基，羟基，氨基，二甲氨基，哌嗪环，吗啉环，四氢吡唑环，四氢咪唑环；
且当R5为氨基，R1为卤素，R2为时，Z不为O。
当RL选自R3不位于X的对位时，n＝1，X选自C(R4)，W为C，如通式(Ib)所示：
其中：
m为0，1，2，3，4，5；
Z选自N，O，C；
前述R3选自氢，
R1选自氢，卤素，C1-C6烷氧基；优选氢，卤素，C1-C3烷氧基；最优选氢，氟，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基；
R4选自氢，卤素，C1-C6烷基；优选自氢，卤素，C1-C3烷基；最优选氢，氟，氯，甲基，乙基，丙基，异丙基；
R5选自氢，-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，单C1-C6烷氨基，羟基、氨基、双C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基、含有1-2个杂原子的五元或六元环；优选氢，-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，单C1-C3烷氨基，羟基、氨基、双C1-C3烷氨基，C1-C3烷氧基、含有1-2个杂原子的五元或六元环；最优选氢，-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，甲基氨基，羟基，氨基，二甲氨基，哌嗪环，吗啉环，四氢吡唑环，四氢咪唑环。
当RL选自时，如通式(Ic)所示：
其中：
m为0，1，2，3，4，5；
Z选自N，O，C；
表示单键或双键，当表示单键时，Q选自C＝O；当表示双键时，Q选自N；
R1选自氢，卤素，C1-C6烷氧基；优选氢，卤素，C1-C3烷氧基；最优选氢，氟，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基；
R3选自氢，
在本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“烷基”、“烷氧基”意味着该基团是直链或支链的，合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基；烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、戊氧基、己氧基。
本文中提到的“双C1-C6烷氨基”优选为双C1-C3烷氨基，更优选为二甲氨基。
本文中提到的“单C1-C6烷氨基”优选为单C1-C3烷氨基，更优选为甲基氨基。
本文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤素是氟和氯。
本文所述的“异构体”包括化合物的立体异构体、互变异构体。
所述的化合物及其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或其类似物，或为通式I化合物的碱金属盐、碱土金属盐。
本发明的第二方面涉及包含通式(I)所示的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的第三方面涉及通式(I)所示的化合物在制备治疗蛋白激酶异常疾病的药物中的用途。具体涉及本发明所定义的化合物在制备可通过抑制蛋白激酶如c-Met或其突变变异体，ALK或其融合蛋白，有效治疗细胞异常生长的药物中的用途。
本发明提供了以下具体化合物：
2-氨基-N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺；
3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-(N-甲基氨基)吡啶；
3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-甲氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶；
2-羟基-3-((1-苯基)乙氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶；
2-羟基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶；
5-(1-苯基)乙氨基-3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑；
5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑；
1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-苯基乙氧基)苯基)-1H-吡唑；
1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑；
2-氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶；
2-氨基-3-(1-苯基)乙氨基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶；
1-(2-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-氟苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪；
2-N，N-二甲氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶；
1-(哌啶-4-基)-4-(3-甲基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)苯基)吡唑；
1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙胺基)苯基)吡唑；
4-(2-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-氟苯氧基)乙基)吗啉；
1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-氨基-5-(1-苯基)乙氨基苯基)吡唑；
3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-甲氧基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶；
2-羟基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶。
实施方案
一、当R5选自氨基、-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，单C1-C6烷氨基、双C1-C6烷氨基时，本发明式(Ia)所示的化合物的制备：
1)式1所示的化合物与式2所示的化合物通过亲核反应得到中间体3；
2)所得的中间体3按常规硝基还原方法制得中间体4；
3)中间体4与式5所示的硼酸酯反应，得到化合物6；
4)将得到的化合物6按常规方法进行烷基化或酰胺化，如果Rc为R3-BOC，则进一步脱去叔丁基保护基，得到目标化合物。
反应步骤如下：
其中，Ra为卤素或羟基；Rb为羟基或氨基；Rc为R3-BOC或R3；X为氢或卤素；R1，m，R3，Z和R5具有以上含义。且当X为氢时，步骤3省略。
二、当R5选自羟基、C1-C6烷氧基时，本发明式(Ia)所示的化合物的制备：
1)式1所示的化合物与式7所示的化合物通过亲核反应得到中间体8；
2)中间体8与式5所示的硼酸酯反应，得到化合物9；
3)将得到的化合物9按常规方法进行烷基化，如果Rc为R3-BOC，则进一步脱去叔丁基保护基，得到目标化合物。
反应步骤如下：
其中，Ra为卤素或羟基；Rb为羟基或氨基；Rc为R3-BOC或R3；X为氢或卤素；R1，m，R3，Z和R5具有以上含义。且当X为氢时，步骤2省略。
三、当R5选自氨基、-NH-C(＝O)CH(CH3)NH2，单C1-C6烷氨基、双C1-C6烷氨基时，本发明式(Ib)所示的化合物的制备：
1)式1所示的化合物与式10所示的化合物通过亲核反应得到中间体11；
2)所得的中间体11按常规硝基还原方法制得中间体12；
3)中间体12与式5所示的硼酸酯反应，得到化合物13；
4)将得到的化合物13按常规方法进行烷基化或酰胺化，如果Rc为R3-BOC，则进一步脱去叔丁基保护基，得到目标化合物。
反应步骤如下：
其中，Ra为卤素或羟基；Rb为羟基或氨基；Rc为R3-BOC或R3；X为氢或卤素；R1，m，R3，R4，Z和R5具有以上含义。且当X为氢时，步骤3省略。
四、当R5选自羟基、C1-C6烷氧基时，本发明式(Ib)所示的化合物的制备：
1)式1所示的化合物与式14所示的化合物通过亲核反应得到中间体15；
2)中间体15与式5所示的硼酸酯反应，得到化合物16；
3)将得到的化合物16按常规方法进行烷基化，如果Rc为R3-BOC，则进一步脱去叔丁基保护基得到目标化合物。
反应步骤如下：
其中，Ra为卤素或羟基；Rb为羟基或氨基；Rc为R3-BOC或R3；X为氢或卤素；R1，m，R3，R4，Z和R5具有以上含义。且当X为氢时，步骤2省略。
五、本发明式(Ic)的化合物的制备：
1)式1所示的化合物与式17所示的化合物通过亲核反应得到中间体18；
2)中间体18与式5所示的硼酸酯反应，得到中间体19；
3)按常规脱BOC方法脱去叔丁基保护基得到目标化合物；
反应步骤如下：
其中，Ra为卤素或羟基；Rb为羟基或氨基；Rc为R3-BOC或R3；X为氢或卤素；R1，m，Q，R3和Z具有以上含义。且当X为氢时，步骤3省略。
具体实施方式
给出的实施例仅用于解释目的，而不限于本发明。
实施例1  2-氨基-N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
步骤A：1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇
冰浴条件下，在250ml单口烧瓶中加入2，6-二氯-3-氟苯乙酮20.6g，甲醇50ml，慢慢加入NaBH4 5.7g，加毕继续反应4h，减压蒸除甲醇，得到油状物，加入水20ml，用稀盐酸调节pH至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得标题化合物。
步骤B：2-硝基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶
于氮气氛围下，在50ml三颈瓶中加入步骤A所得物0.23g，THF 10ml，再向其中加入2-硝基-3-羟基吡啶0.175g和三苯基膦0.44g，室温搅拌1h后，冰浴条件下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)0.34ml，室温下搅拌12h。减压蒸除THF，得到黄色的油状物。加入乙酸乙酯，搅拌，析出固体，过滤，收集母液析晶。所得晶体用甲醇重结晶，得到标题化合物。
步骤C：2-氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶
称取步骤B所得物1g，活性炭0.09g，三氯化铁0.08g，水合肼2.3ml，与10ml甲醇混合，80℃回流2h，过滤，脱溶，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机层无水Na2SO4干燥，过滤，脱溶，得到白色固体，即标题化合物0.72g。
步骤D：2-氨基-N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-基)丙酰胺
室温下将丙氨酸，CDI，二氯甲烷混合，搅拌半个小时，加入步骤C所得物，45℃搅拌过夜。减压脱溶，加入100mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶得油状物0.09g。将所得油状物0.09g溶于二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢加入少量三氟乙酸，反应完毕，脱干溶剂，饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：10.19(s，1H，NH)，8.03～8.02(d，1H，pyridine-H)，7.29～7.27(m，1H，pyridine-H)，7.07～7.03(m，1H，pyridine-H)，6.93～6.91(m，1H，Ar-H)，6.86～6.83(m，1H，Ar-H)，6.08～6.04(m，1H，CH)，3.80(s，1H，CH)，1.97(s，2H，NH2)，1.87～1.85(d，3H，CH3)，1.48～1.45(t，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：372(M+H)+，计算值：372。
实施例2  2-氨基-N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺
步骤A 2-氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-溴吡啶
冰浴条件下，在50ml三颈瓶中加入乙腈20ml，实施例1步骤C所得物0.7g，慢慢加入NBS 0.4g，室温搅拌反应2h，过滤，滤饼用乙腈洗涤2次，脱溶得到标题化合物0.7g。
步骤B 2-氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
氮气保护下，50ml三颈瓶中加入3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0.25g，DME 10ml，步骤A所得物0.2g，再加入钯催化剂0.018g，碳酸铯水溶液，85℃回流12h，冷却，脱溶，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，柱层析纯化得标题化合物0.07g。
步骤C 2-氨基-N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)丙酰胺
以步骤B所得物为原料，用类似于实施例1步骤D的方法，制得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：8.31～8.19(m，3H，NH，pyridine-H)，7.80(s，1H，pyrazol-H)，7.58(m，1H，pyrazol-H)，7.48～7.41(m，1H，Ar-H)，7.29～7.20(m，1H，Ar-H)，6.16～6.07(m，1H，CH)，5.64(s，1H，NH2)，4.45(m，1H，CH)，4.08(s，1H，NH2)，3.70(s，1H，NH)，3.09～3.02(m，3H，CH，CH2)，2.20～2.18(m，5H，CH2，CH3)，1.81～1.76(m，4H，CH2)，1.51～1.46(t，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：522(M+H)+，计算值：522。
实施例3 3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-(N-甲基氨基)吡啶
氮气保护下，在50ml三颈瓶中加入实施例1步骤C所得物0.5g，溶解在THF中，25℃下加入过量(BOC)2O，50℃下搅拌24h，TLC监测原料基本反应完全，减压脱溶，加入饱和碳酸氢钠溶液调整PH至7-8之间，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得标题化合物。
氮气保护下，将上述产物0.5g，碘甲烷0.48g，碳酸钾0.23g，DMF10ml，60℃下搅拌6h，反应结束，将反应液倒入100mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，柱层析纯化得3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)吡啶。
将上述产物0.2g溶于二氯甲烷，冰浴条件下慢慢加入少量三氟乙酸，室温搅拌反应至完全，减压脱溶，饱和碳酸氢钠调至碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.70～7.68(d，1H，pyridine-H），7.29～7.28(d，1H，Ar-H)，7.07～7.01(t，1H，Ar-H)，6.61～6.59(d，1H，pyridine-H)，6.38～6.33(t，1H，pyridine-H)，6.03～5.95(m，1H，CH)，5.18(s，1H，NH)，3.06～3.04(d，3H，CH3)，1.82～1.79(d，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：315(M+H)+，计算值：315。
实施例4 3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-甲氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
步骤A 2-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
将实施例2步骤B所得物0.5g溶解在THF中，25℃下加入过量(BOC)2O，50℃下搅拌24h，TLC监测原料基本反应完全，减压脱溶，加入饱和碳酸氢钠溶液调整PH至7-8之间，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得标题化合物。
步骤B 2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
氮气保护下，在50mL三颈瓶中加入步骤A所得物0.5g，碘甲烷0.7g，碳酸钾0.46g，DMF10mL，60℃下搅拌4h，将反应液倒入100mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得粗品，乙酸乙酯重结晶得标题化合物。
步骤C 3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-甲氨基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
把步骤B所得物0.1g溶于二氯甲烷，冰浴条件下慢慢加入少量三氟乙酸，室温搅拌反应至完全，减压脱溶，饱和碳酸氢钠调至碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.86～7.85(d，1H，pyridine-H)，7.57(s，1H，pyrazol-H)，7.49(s，1H，pyrazol-H)，7.34～7.30(m，1H，Ar-H)，7.09～7.03(t，1H，Ar-H)，6.79～6.78(d，1H，pyridine-H)，6.11～6.04(m，1H，CH)，5.15～5.13(d，1H，NH)，4.34～4.24(m，1H，CH)，3.50(s，1H，NH)，3.41～3.36(m，2H，CH2)，3.08～3.06(d，3H，CH3)，2.95～2.86(m，2H，CH2)，2.81～2.25(m，2H，CH2)，2.13～2.02(m，2H，CH2)，1.87～1.85(d，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：464(M+H)+，计算值：464。
实施例5 2-羟基-3-((1-苯基)乙氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
步骤A 2-羟基-3-((1-苯基)乙氨基)-5-溴吡啶
100mL圆底烧瓶中加入2-羟基-3-氨基-5-溴吡啶1.9g、碳酸钾2.0g，加入DMF 20ml溶解后，加入少量四丁基溴化铵，室温搅拌反应2h，再加入过量的(1-溴乙基)苯和少量的碘化钾，室温搅拌反应过夜，将反应液倒入100mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，柱层析纯化得标题化合物2.0g。
步骤B 2-羟基-3-((1-苯基)乙氨基)-5-(1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)吡啶
氮气保护下，50ml三颈瓶中加入3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0.30g，DME 10ml，步骤A所得物0.55g，再加入钯催化剂0.65g，碳酸铯水溶液，85℃回流12h，冷却，脱溶，加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，柱层析纯化得标题化合物0.2g。
步骤C 2-羟基-3-((1-苯基)乙氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4基)吡啶
将步骤B所得物0.2g溶于二氯甲烷，冰浴条件下慢慢加入少量三氟乙酸，室温搅拌反应，TLC跟踪至反应完全，减压脱溶，饱和碳酸氢钠调至碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.96(s，1H，pyrazol-H)，7.60(s，1H，pyrazol-H)，3.38～7.24(m，5H，Ar-H)，7.06(s，1H，pyridine-H)，6.65(s，1H，pyridine-H)，6.30～6.24(m，1H，CH)，5.20(s，2H，NH)，4.16～4.08(m，1H，CH)，3.04～3.00(d，2H，CH2)，2.60～2.56(d，2H，CH2)，1.94～1.90(d，2H，CH2)，1.79～1.69(m，5H，CH2，CH3)。
ESI-MS m/z：364(M+H)+，计算值：364。
实施例6 2-羟基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
以2-羟基-3-氨基-5-溴吡啶，3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯为原料，用类似于实施例5的方法，制得目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：11.52(s，1H，OH)，7.81(s，1H，pyrazol-H)，7.53(s，1H，pyridine-H)，7.47(s，1H，pyrazol-H)，7.39～7.36(t，1H，pyridine-H)，6.86(s，1H，Ar-H)，6.15(s，1H，Ar-H)，5.93～5.90(d，1H，NH)，5.31～5.26(m，1H，CH)，4.15～4.00(m，1H，CH)，3.04～3.00(d，2H，CH2)，2.60～2.57(m，2H，CH2)，1.99～1.94(m，2H，CH2)，1.74～1.66(m，5H，CH2，CH3)。
ESI-MS m/z：450(M+H)+，计算值：450。
实施例7 5-(1-苯基)乙氨基-3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑
步骤A 3-溴-5-氨基吲唑
称取3-溴-5-硝基吲唑4.84g于100mL圆底烧瓶中，用50ml THF溶解，依次加入活性炭、FeCl3·6H2O、80％N2H4·H2O，回流3h，过滤，滤液减压脱溶，加入150mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，得标题化合物。
步骤B 1-叔丁氧羰基-3-溴-5-氨基吲唑
100mL圆底烧瓶中，加入步骤A所得物2.12g，用30mL THF溶解，后加入过量(Boc)2O，室温搅拌过夜，减压脱溶，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压脱溶得标题化合物。
步骤C 5-(1-苯基)乙氨基-3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑
以步骤B所得物，(1-溴乙基)苯和3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，用类似于实施例5的方法制得目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：8.17(s，1H，pyrazol-H)，7.91(s，1H，pyrazol-H)，7.33～7.20(m，6H，Ar-H，indazol-H，)，6.99(s，1H，indazol-H，)，6.78～6.75(d，1H，indazol-H，)，5.91～5.85(m，1H，CH)，4.79(s，2H，NH)，4.44～4.37(m，1H，CH)，3.24～3.20(m，2H，CH2)，2.86～2.72(m，2H，CH2)，2.09～1.99(m，4H，CH2)，1.92～1.89(d，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：386(M+H)+，计算值：386。
实施例8 5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑
以3-溴-5硝基吲唑，3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯为原料，用类似于实施例7的方法制得目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：8.00(s，1H，pyrazol-H)，7.94(s，1H，pyrazol-H)，7.29～7.27(m，1H，Ar-H)，7.06～7.03(t，2H，indazol-H，Ar-H)，6.66(s，2H，indazol-H)，6.39～6.35(m，1H，CH)，4.34～4.29(m，1H，CH)，3.59(s，2H，NH)，3.32～3.29(d，2H，CH2)，2.85～2.80(t，2H，CH2)，2.27～2.25(d，2H，CH2)，2.19～2.17(d，3H，CH3)，2.06～1.98(d，2H，CH2)。
ESI-MS m/z：474(M+H)+，计算值：474。
实施例9 1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-苯基乙氧基)苯基)-1H-吡唑
步骤A 3-氟-5-(1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯酚
氮气保护下，在50ml三颈瓶中加入3-氟-5-溴苯酚0.38g，3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯0.76g，DME 10ml，硼化物0.72g，再加入双苯基磷二氯化钯催化剂0.072g，溶有1g碳酸铯的水溶液2mL，85℃回流过夜，冷却，脱溶，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，脱溶，柱层析纯化得标题化合物。
步骤B 1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-苯基乙氧基)苯基)吡唑
50mL圆底烧瓶中加入步骤A所得物0.5g，乙腈10mL，碳酸钾1.5g，少量四丁基溴化铵和碘化钾固体，氮气保护下常温反应0.5h后，加入过量的(1-溴乙基)苯，反应约5h后，减压脱溶，加入50mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后柱层析纯化得标题化合物约0.2g。
步骤C 1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-苯基乙氧基)苯基)-1H-吡唑
50mL的圆底烧瓶中加入步骤B所得物100mg，用乙酸乙酯溶解后，在室温下缓慢滴加入氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌2h，先后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：8.26(s，1H，pyrazol-H)，7.88(s，1H，pyrazol-H)，7.46～7.43(d，2H，Ar-H)，7.38～7.33(t，2H，Ar-H)，7.28～7.24(t，1H，Ar-H)，7.04(s，1H，Ar-H)，6.97～6.94(d，1H，Ar-H)，6.57～6.53(d，1H，Ar-H)，5.64～5.57(m，1H，CH)，4.22～4.14(m，1H，CH)，3.12～3.05(d，2H，CH2)，2.67～2.59(t，2H，CH2)，2.01～1.96(d，2H，CH2)，1.85～1.77(m，2H，CH2)，1.57～1.55(t，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：366(M+H)+，计算值：366。
实施例10 1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑
以3-氟-5溴苯酚，3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯为原料，用类似于实施例9的方法制得目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：8.23(s，1H，pyrazol-H)，7.82(s，1H，pyrazol-H)，7.60～7.55(m，1H，Ar-H)，7.48～7.42(t，1H，Ar-H)，7.05～7.01(m，1H，Ar-H)，6.94(s，1H，Ar-H)，6.46～6.41(m，1H，Ar-H)，6.13～6.06(m，1H，CH)，4.21～4.13(m，1H，CH)，3.07～3.03(d，2H，CH2)，2.63～2.55(t，2H，CH2)，1.98～1.95(d，2H，CH2)，1.82～1.75(m，5H，CH2，CH3)。
ESI-MS m/z：453(M+H)+，计算值：453。
实施例11 2-氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
步骤A 2-硝基-3-氨基-6-溴吡啶
氮气保护下，向100ml单口烧瓶中依次加入2-硝基-3-氨基吡啶4.0g，乙腈200m1和NBS 5.12g，搅拌升温至40℃，反应过夜，将反应液倒入水中搅拌，有黄色固体析出，过滤，水洗涤滤饼，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得橙色固体，即标题化合物。
步骤B 2-硝基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-5-溴吡啶
依次向100ml单口烧瓶中加入步骤A所得物3.0g、Cs2CO3 4.49g、乙腈100ml和少量四丁基溴化铵和碘化钾固体，氮气保护下常温反应0.5h后，加入2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯5.59g，80℃搅拌反应过夜，反应完毕，减压脱溶，加入100mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化的标题化合物2.5g。
步骤C 2-氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-5-溴吡啶
以步骤B所得物为原料，同实施例1步骤C的方法制得标题化合物。
步骤D 2-氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
以步骤C所得物为原料，同实施例5步骤B和步骤C的方法制得目标化合物。
1H NMR(300M，CDCl3)：8.47(s，1H，pyrazol-H)，8.23(d，1H，pyridine-H)，7.68(s，1H，pyrazol-H)，7.04～7.01(d，1H，pyridine-H)，6.64～6.63(m，1H，Ar-H)，6.43～6.41(m，1H，Ar-H)，6.01～6.05(m，3H，NH，NH2)，5.32～5.31(m，1H，CH)，4.57～4.52(m，1H，CH)，4.14(m，1H，NH)，3.58(s，2H，CH2)，3.08～3.12(m，2H，CH2)，2.49～2.40(m，2H，CH2)，2.04(m，2H，CH2)，1.80(m，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：450(M+H)+，计算值：450。
实施例12 2-氨基-3-(1-苯基)乙氨基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
以2-硝基-3-氨基吡啶，(1-溴乙基)苯和3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，同实施例11的方法制得目标化合物。
11H NMR(300M，CDCl3)：8.45(s，1H，pyrazol-H)，8.20(d，1H，pyridine-H)，7.65(s，1H，pyrazol-H)，7.34～7.25(m，3H，Ar-H)，7.04～7.01(d，1H，pyridine-H)，6.64～6.63(m，1H，Ar-H)，6.41～6.39(m，1H，Ar-H)，6.00～6.03(m，3H，NH2，NH)，5.30～5.28(m，1H，CH)，4.55～4.50(m，1H，CH)，4.10(s，1H，NH)，3.55(s，2H，CH2)，3.08～3.10(m，2H，CH2)，2.47～2.41(m，2H，CH2)，2.05(m，2H，CH2)，1.82(m，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：362(M+H)+，计算值：362。
实施例13 1-(2-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-氟苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪
步骤A 3-氟-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)溴苯
50mL圆底烧瓶中加入3-氟-5-溴苯酚1.91g，乙腈20mL，碳酸钾2.0g，少量四丁基溴化铵和碘化钾固体，氮气保护中常温反应0.5h，加入过量的2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯，反应6h，减压脱溶，加入100mL饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后柱层析纯化得标题化合物2.0g。
步骤B 1-(2-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-氟苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪
在100ml的三口瓶中，冰浴下，加DMF 5mL，氢化钠0.2g，2-羟基乙基-4-甲基哌嗪0.33g，冰浴下搅拌0.5小时，加入步骤A所得物0.68g，室温继续反应至完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得目标化合物0.05g。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：7.40～7.39(d，1H，Ar-H)，7.16～7.15(d，1H，Ar-H)，7.07～7.06(d，1H，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H)，6.68～6.65(d，1H，Ar-H)，6.06～6.02(m，1H，CH)，4.16～4.13(m，2H，CH2)，2.71～2.68(t，2H，CH2)，2.70(s，4H，CH2)，2.12(s，3H，CH3)，1.75～1.70(m，4H，CH2，CH3)，1.24(s，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：446(M+H)+，计算值：446。
实施例14 2-N，N-二甲氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
步骤A 3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-(N，N-二甲氨基)-5-(1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
氮气保护下，在50ml三颈瓶中加入实施例2步骤B所得物0.5g，过量碘甲烷，碳酸钾0.46g，DMF10ml，60℃加热反应4h，将反应液倒入100mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶，乙酸乙酯重结晶得标题化合物。
步骤B 2-N，N-二甲氨基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
把步骤A所得物溶于二氯甲烷，冰浴条件下慢慢加入过量三氟乙酸，反应完毕后，脱干溶剂，饱和碳酸氢钠调至碱性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.94～7.93(d，1H，pyridine-H)，7.55(s，1H，pyrazol-H)，7.47(s，1H，pyrazol-H)，7.34～7.29(m，1H，Ar-H)，7.09～7.03(t，1H，Ar-H)，6.89～6.88(d，1H，pyridine-H)，6.03～6.59(m，1H，CH)，4.28～4.20(m，3H，CH，CH2)，2.94～2.86(t，2H，CH2)，2.15～2.11(d，2H，CH2)，1.98～1.89(m，2H，CH2)，1.86～1.84(d，3H，CH3)，1.48(s，6H，CH3)。
ESI-MS m/z：479(M+H)+，计算值：479。
实施例15 1-(哌啶-4-基)-4-(3-甲基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)苯基)吡唑
以3-甲基-5-溴苯酚，3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯为原料，同实施例9的方法制得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.68(s，1H，pyrazol-H)，7.59(s，1H，pyrazol-H)，7.24(s，1H，Ar-H)，7.01～6.97(t，1H，Ar-H)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.78(s，1H，Ar-H)，6.58(s，1H，Ar-H)，6.07～6.03(m，1H，CH)，4.27～4.21(m，1H，CH)，3.32～3.30(d，2H，CH2)，2.86～2.81(t，2H，CH2)，2.90(s，1H，NH)，2.27(s，3H，CH3)2.23～2.21(d，2H，CH2)，1.97～1.95(d，2H，CH2)，1.79～1.78(d，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：4489(M+H)+，计算值：449。
实施例16 1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙胺基)苯基)吡唑
以3-氟-5-溴苯胺，3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯为原料，同实施例9的方法制得目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.67(s，1H，pyrazol-H)，7.58(s，1H，pyrazol-H)，7.24(s，1H，Ar-H)，7.00～6.95(t，1H，Ar-H)，6.49～6.45(m，2H，Ar-H)，6.17～6.12(m，1H，Ar-H)，5.44～5.38(m，1H，CH)，4.82～4.80(d，1H，NH)，4.26～4.18(m，1H，CH)，3.29～3.25(d，3H，NH，CH2)，2.84～2.75(t，2H，CH2)，2.20～2.15(d，2H，CH2)，1.94～1.89(m，2H，CH2)，1.68～1.65(d，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：452(M+H)+，计算值：452。
实施例17 4-(2-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-氟苯氧基)乙基)吗啉
以3-氟-5-溴苯酚，2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯和N-羟乙基吗啉为原料，同实施例13的方法制得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.24～7.21(d，1H，Ar-H)，6.84～6.82(d，1H，Ar-H)，6.79～6.75(m，2H，Ar-H)，6.52～6.45(m，1H，Ar-H)，6.01～5.94(m，1H，CH)，4.16～4.14(t，2H，CH2)，3.74～3.72(t，4H，CH2)，2.86(t，2H，CH2)，2.63(s，4H，CH2)，1.77～1.75(d，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：433(M+H)+，计算值：433。
实施例18 1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-氨基-5-(1-苯基)乙氨基苯基)吡唑
以2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-氟-5-溴苯胺，1-(溴乙基)苯和3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，同实施例9的方法制得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.67(s，1H，pyrazol-H)，7.56(s，1H，pyrazol-H)，7.34～7.28(m，5H，Ar-H)，7.24～7.21(m，1H，Ar-H)，6.79～6.77(d，1H，Ar-H)，5.85～5.83(m，1H，CH)，4.38～4.30(m，2H，CH，NH)，4.13～4.11(m，1H，NH)，3.50(s，2H，NH2)，3.41～3.39(d，2H，CH2)，2.95～2.90(t，2H，CH2)，2.32～2.30(d，2H，CH2)，2.14～2.07(m，2H，CH2)，1.49～1.43(d，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：380(M+H)+，计算值：380。
实施例19 3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-甲氧基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
步骤A 2-羟基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-溴吡啶
称取实施例2步骤A所得物1g溶解于1.6ml浓硫酸和6.4ml水溶液中，0℃下滴加NaNO2的水溶液，室温搅拌过夜至反应完全，倒入冰水中，过滤，60℃烘干得标题化合物0.89g。
步骤B 2-甲氧基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-溴吡啶
称取步骤A所得物0.89g溶解在50ml的乙腈中，加入Cs2CO3 0.91g，搅拌0.5h，加入碘甲烷0.22g，搅拌反应4h，反应结束，将反应液导入200ml饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱溶得标题化合物0.9g。
步骤C 3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-甲氧基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
以步骤B所得物和3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼酸戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，同实施例5步骤B和步骤C的方法制得目标化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.47～7.46(m，1H，pyridine-H)，7.43～7.42(m，1H，pyrazol-H)，7.32～7.30(m，1H，pyrazol-H)，7.06～7.02(m，2H，Ar-H，pyridine-H)，6.64～6.63(d，1H，Ar-H)，6.07～6.06(m，1H，CH)，4.45～4.43(m，1H，CH)，4.14～4.10(m，1H，NH)，3.61～3.60(m，2H，CH2)，3.16(s，2H，CH2)，2.58(s，2H，CH2)，2.41～2.40(m，5H，CH2，CH3)，1.87～1.85(d，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：466(M+H)+，计算值：466。
实施例20 2-羟基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
步骤A 2-羟基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
称取实施例2步骤B所得物0.33g溶解于0.8ml浓硫酸和3.2ml水溶液中，0℃下滴加NaNO2的水溶液，加毕室温搅拌过夜，反应完毕，倒入冰水中，抽虑，柱层析纯化得标题化合物0.18g。
步骤B 2-羟基-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
将步骤A所得物0.1g溶解在DCM中，冰浴下加入过量的TFA，待反应完毕，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后柱层析纯化得目标化合物0.05g。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.47～7.46(m，1H，pyridine-H)，7.41(s，1H，pyrazol-H)，7.31～7.29(m，1H，pyrazol-H)，7.05～7.03(m，2H，Ar-H，pyridine-H)，6.72(d，1H，Ar-H)，6.09～6.08(m，1H，CH)，4.44～4.42(m，1H，CH)，4.30(m，1H，NH)，3.43～3.41(m，2H，CH2)，2.94～2.92(t，2H，CH2)，2.26～2.22(m，2H，CH2)，2.11～2.03(m，2H，CH2)，1.89～1.86(d，3H，CH3)。
ESI-MS m/z：452(M+H)+，计算值：452。
实施例21部分化合物体外抗肿瘤活性测试
采用MTT测试：
1细胞培养
首先，搜集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，使细胞浓度在1×105左右，分别接种到96孔板的中，每孔100ul。然后置于37℃、5％CO2培养箱中培养使细胞贴壁后，加入不同浓度的药物(药物要经过适当处理，如溶解性，除菌等)，时间依据实验需要，一般为48小时。之后小心吸去上清液，PBS轻轻洗涤，再次弃上清。每孔加入180ul新鲜RPMI1640培养液，再加入20ulMTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。
2测试
终止培养，小心吸去孔内培养液。每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶充分溶解。在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值，计算出IC50值，实验结果见下表：
部分化合物体外活性测试结果
实施例22：药代动力学评价
本发明实施例4和实施例10化合物的药代动力学测试
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例4和实施例10化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其口服吸收药动学特征。
1.试验方案：
试验药品：实施例4和实施例10化合物
试验动物：健康SD大鼠18只(雄性，体重224～300g)
2.试验方法：
1)液质联用分析方法
LC-MS/MS系统：    岛津UFLC 20-AD XR超快速液相系统与美国应用生物系
                  统公司API-5000三重四级杆质谱联用
色谱柱：          ACE 5μC18，50×2.1mm
流动相：          0.4％甲酸水溶液(pH 3.2)：乙腈
离子对：
  受试物   离子对
  实施例4   465.2/275.2
  实施例10   453.2/370.2
2)线性定量范围：
  受试物   线性范围   线性相关性(R2)
  实施例4   2.00-1000ng/mL   0.9904
  实施例10   5.00-2500ng/mL   0.9938
3.给药及采血方案
健康SD大鼠18只(雄性，体重224～300g)，每个受试药9只，分别分为3组，每组3只，试验前禁食约16h，自由饮水；药物赋形剂为10％乙醇，20％PEG200，70％生理盐水。
灌胃给予实施例4和实施例10化合物，给药剂量为10mg/kg，给药体积为5mL/kg。给药4h后统一给予饲料。于给药前及给药后0.17，0.33，0.67，1，2，4，8，24h经颈静脉插管取血0.3mL，置EDTA离心管中，4℃条件下，3200g离心10min分离血浆。除样品分析期间，所有血浆样品收集后置于-20℃冰箱保存。
4.药动学参数结果
雄性SD大鼠经灌胃给予10mg/kg实施例4和实施例10后的血药动学参数

Claims (9)

1.通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Z选自NH，O，CH2；
m为0，1，2，3，4，5；
RL选自和且当RL为时，R3不位于X的对位；
R1选自氢，卤素，C1-C6烷氧基；
当RL为时，R3选自氢，和
当RL为时，R3为
n为1；
X为C(R4)；
W为C；
R5选自氢，单C1-C6烷氨基，羟基，氨基，双C1-C6烷氨基，C1-C6烷氧基；
表示双键，Q为N；和
R4选自氢，卤素，C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，当RL为R3不位于X的对位时，n＝1，X为C(R4)，W为C，如通式(Ib)所示：
其中：
m为0，1，2，3，4，5；
Z选自NH，O，CH2；
R3选自和
R1选自氢，氟，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基；
R4选自氢，氟，氯，甲基，乙基，丙基，异丙基；和
R5选自氢，单C1-C3烷氨基，羟基、氨基、双C1-C3烷氨基，C1-C3烷氧基。
3.根据权利要求2所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢，甲基氨基，羟基，氨基和二甲氨基。
4.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，当RL为时，如通式(Ic)所示：
其中：
m为0，1，2，3，4，5；
Z选自NH，O，CH2；
表示双键，Q为N；
R1选自氢，氟，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基。
5.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下的化合物：
5-(1-苯基)乙氨基-3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑；
5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氨基)-3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑；
1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-苯基乙氧基)苯基)-1H-吡唑；
1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑；
1-(2-(3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-氟苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪；
1-(哌啶-4-基)-4-(3-甲基-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)苯基)吡唑；
1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-5-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙胺基)苯基)吡唑；
4-(2-(3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-氟苯氧基)乙基)吗啉；和
1-(哌啶-4-基)-4-(3-氟-4-氨基-5-(1-苯基)乙氨基苯基)吡唑。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、三氟醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸或甲烷磺酸，或为通式(I)化合物的碱金属盐或碱土金属盐。
7.一种药物组合物，含有一种有效量的权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗蛋白激酶异常的药物的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述药物可通过抑制c-Met或其突变变异体或ALK或其融合蛋白，有效治疗细胞异常生长。
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