CN102557918B - 一种布洛芬钠化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包括如下处理步骤的布洛芬钠化合物的制法:1、将原料布洛芬钠化合物溶于水中,加入溶剂进行萃取,然后分离掉含有杂质的有机相,获得水相;2、向上述水相中加入钠的烷氧化物进行处理,在处理过程中任选进行加热,然后降温,过滤,获得滤液;3、对所述布洛芬钠水溶液进行负压结晶,为此,先在负压和升高的温度下进行浓缩,然后降低温度,加入布洛芬钠化合物晶种,当出现细小的晶粒时,保持温度直至获得理想的晶体,之后将析出的晶体进行分离,洗涤,干燥,获得精制的布洛芬钠化合物。本发明的方法制得的布洛芬钠化合物晶粒均匀,晶型完整,流动性较好,尤其是处理量大,并且可以连续进行,因此特别适合于进行工业化生产。同时也提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种布洛芬钠化合物及其制法,属于医药技术领域。
背景技术
布洛芬钠,化学名称为:2-(4-异丁苯基)丙酸钠二水合物,分子式:C13H18O2Na·2H2O,结构式:
布洛芬钠是一种具有镇痛、消炎和解热特性的药物,其特别用于治疗炎性疾病和抗疼痛,如风湿性疾病、头痛、偏头痛、牙痛、背痛、肌肉疼痛、手术后疼痛等。本品的镇痛、消炎作用机制尚未完全阐明,可能作用于炎症组织局部,通过抑制前列腺素或其他递质的合成而起作用,由于白细胞活动及溶酶体酶释放被抑制,使组织局部的痛觉冲动减少,痛觉受体的敏感性降低。治疗痛风是通过消炎、镇痛、并不能纠正高尿酸血症。治疗痛经的作用机理可能是前列腺素合成受到抑制使子宫内压力下降、宫缩减少。
目前,布洛芬钠化合物国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得,产品纯度都较低,尤其是当采用常规结晶方法进行纯化时,结晶收率较低,结晶周期长,结晶晶型较差,不均匀,流动性差,不能满足使用要求。因此,如何提高布洛芬钠化合物的纯度是目前亟待解决的问题,具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
为了克服现有布洛芬钠化合物纯度低的缺陷,本发明提供了一种精制布洛芬钠化合物化合物的方法。
本发明提供的精制方法所针对的布洛芬钠化合物是目前已知的合成方法所制得的布洛芬钠化合物粗品或者市售的或者进口的布洛芬钠化合物原料药,以下统称为本发明采用的原料布洛芬钠化合物。
本发明人经过锐意研究发现,通过包括如下处理步骤的精制方法,能够大幅度提高原料布洛芬钠化合物的纯度:
步骤1,将原料布洛芬钠化合物溶于水中,加入与水不互溶的溶剂,进行萃取,然后分离掉含有杂质的有机相,获得含有布洛芬钠的水相;
步骤2,向上述水相中加入钠的烷氧化物(醇化钠)进行处理,在处理过程中任选进行加热,然后降温,过滤,获得的滤液即为含有布洛芬钠的水溶液;
步骤3,对所述布洛芬钠水溶液进行负压结晶,为此,先在负压和升高的温度下进行浓缩,然后降低温度,加入布洛芬钠化合物晶种,当出现细小的晶粒时,保持温度直至获得理想的晶体,之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离,洗涤,干燥,最终获得精制的布洛芬钠化合物。
以下具体描述本发明。
步骤1,将原料布洛芬钠化合物溶于水中,加入与水不互溶的溶剂,进行萃取,然后分离掉含有杂质的有机相,获得含有布洛芬钠的水相。
所述的有机溶剂可以是与水不互溶的任何溶剂,例如是乙醚、乙酸乙酯、环己烷中的一种或几种,优选为乙酸乙酯。
按体积计,每次萃取时有机溶剂的量为水体积的25%-60%,萃取2-5次, 为了充分萃取,先进性搅拌,然后通过分液除去含有杂质的有机相。
之所以采用萃取,是基于以下原因:一般情况下,原料布洛芬钠化合物中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物、由于引湿性而带入的水分、细菌内毒素,以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在,影响原料布洛芬钠化合物的纯度。这些物质含量很低,但仍然以痕量溶于布洛芬钠化合物水溶液中。我们注意到,这些杂质性物质有的在有机溶剂中的溶解性可能更大,而萃取法是比较常见而效果很好的分离方法。
步骤2,向上述水相中加入钠的烷氧化物(醇化钠)进行处理,在处理过程中任选进行加热,然后降温,过滤,获得的滤液即为含有布洛芬钠的水溶液。
之所以加入钠的烷氧化物即醇化钠而不加入其他碱金属的烷氧化物,是为了尽量避免其他阳离子杂质的引入。原则上可以使用任何醇的钠盐,但优选使用低级醇的钠盐,更优选使用具有1至4个碳原子的醇的钠盐,例如使用甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠或丁醇钠,最优选使用乙醇钠。
所述钠的烷氧化物即醇化钠可以直接加入步骤1获得的含有布洛芬钠的水相中,也可以先溶于水中,然后再加入。
钠的烷氧化物对布洛芬钠化合物的处理可以在25-90℃范围内,优选在40-80℃范围内,更优选在50-70℃范围内进行。
该处理时间为0.5-5小时,优选为2-3小时。
经上述处理后,会有少量沉淀析出,随着温度降低,析出的沉淀量有所增加。
不受任何原理的束缚,本发明步骤2采用钠的烷氧化物即醇化钠进行处理之所以能够达到提纯的效果,是基于以下原因:很多获得布洛芬钠或其二水合物的方法最后一步是脱除羧基的保护基,然后再使羧基形成钠盐,诸如酯基是羧基常见的保护基,这样势必导致布洛芬钠化合物粗品中存在少量酯类杂质。在钠的烷氧化物这样的碱性物质存在下,有助于残留的酯类物质水解成酸并最终形成钠盐形式,这样不但有效减少了杂质,而且也有利地增加 了目标产品的产率。
步骤3,对所述布洛芬钠水溶液进行负压结晶,为此,先在负压和升高的温度下进行浓缩,然后降低温度,加入布洛芬钠化合物晶种,当出现细小的晶粒时,保持温度直至获得理想的晶体,之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离,洗涤,干燥,最终获得精制的布洛芬钠化合物。
根据本发明,布洛芬钠水溶液的负压结晶在结晶容器,优选结晶罐中进行。以下以结晶罐为例描述其具体操作:
1)、将布洛芬钠水溶液部分或全部加入结晶罐中,然后将结晶罐抽真空,实现负压,例如使真空度达到-0.05至-0.25MPa,优选-0.08至-0.20Mpa,更优选-0.10至-0.15Mpa,然后通过结晶罐上的加热装置,例如通过打开热蒸汽阀门,通过蒸汽使温度达到70-80℃,进行蒸发浓缩;
2)、蒸发至布洛芬钠在水溶液中的质量百分比浓度达到50-60%时,进行降温,例如通过关闭加热蒸汽阀门,使温度自然下降,例如降至50-60℃时,关闭抽真空阀门,打开加晶种阀门,将预先准备好的布洛芬钠化合物晶种迅速吸入结晶罐,关闭加晶种阀门,然后打开抽真空阀门完成加晶种工作;
3)、当观察到视镜上布满细小的晶粒时,缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状态,晶粒在沸腾浓缩过程中渐渐长大,周围的过饱和溶液越来越少,此时可以向结晶罐中适当补充本发明上述步骤2获得的布洛芬钠水溶液,温度控制在50-60℃,如果持续补料,结晶可以持续进行;为了使结晶更完全,通过结晶装置上的夹套,利用循环水温度来调节温度或降温,使结晶装置中的布洛芬钠溶液进一步进行过饱和结晶,而且也有利于晶体生长;
4)、观察晶粒是否达到要求,一般结晶约6-12小时,优选8-10小时后获得合适晶粒的晶体。此时打开下料阀将结晶好的物料供入分离装置中,例如过滤器或离心机,通过过滤或离心进行分离,洗涤,干燥,最终获得精制的布洛芬钠化合物。
本发明整个过程用时也比常规结晶方式用时短,而且所制得的布洛芬钠化合物晶粒均匀,晶型完整,并且流动性较好。同时也提高了制剂的产品 质量,减少了毒副作用。而且与现有技术相比,本方法工艺简便易行,反应条件温和,成本低,收率高,产品纯度高。尤其是处理量大,并且可以连续进行,因此特别适合于进行工业化生产。
鉴于布洛芬钠化合物的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大,而纯度得到大幅提高的布洛芬钠化合物在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。
因此,根据本发明方法精制的布洛芬钠化合物完全适合用于配制成用于治疗炎性疾病和抗疼痛等的药物组合物。
本发明从根本上改变了国内外布洛芬钠原料纯度较低的现状,解决了粗制布洛芬钠化合物和布洛芬钠化合物原料药面临的难题,改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应,提高了制剂产品质量,减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
HPLC纯度检测方法
色谱条件:
色谱柱:Phenomenix Luna C18柱(250mm×4.6mm,5μm);
流动相:乙腈-0.025mol/L的磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节PH值至3.0)(70∶30);
流速:1.0ml/min;
检测波长:264nm;
进样量:20ul;
柱温:35℃。
理论板数按布洛芬钠计算应不低于6000。
检测方法:精密量取布洛芬钠20mg,置25ml量瓶中,加70%的乙腈水溶液稀释至刻度。摇匀,作为供试品溶液;精密量取1ml置100ml量瓶中,加70%乙腈水溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。取对照溶液进样,调节仪器灵敏度,使主成分谱峰的峰高为满量程的10%以上;分别取上述两种溶液按上述色谱条件进样,记录色谱图至主成分保留时间的3倍。按自身对照法计算供试品溶液中的有关物质。
实施例1
取布洛芬钠化合物原料(Austin Chemical Company,Inc.)100g(HPLC纯度为93.7%),溶解于1000ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入300ml乙酸乙酯,搅拌,萃取3次,分液除去含有杂质的乙酸乙酯相,收集水相。
向水相中加入1mol/L的乙醇钠100ml,70℃搅拌处理2小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
将布洛芬钠水溶液加入结晶罐中,然后将结晶罐抽真空,使真空度达到-0.10Mpa,然后打开结晶罐上的热蒸汽阀门,通过蒸汽使温度达到75-80℃,进行蒸发浓缩;
蒸发至布洛芬钠在水溶液中的质量百分比浓度达到55-60%时,通过关闭加热蒸汽阀门,使温度降至55-60℃时,关闭抽真空阀门,打开加晶种阀门,将预先准备好的布洛芬钠化合物晶种吸入结晶罐,关闭加晶种阀门,然后打开抽真空阀门;
当观察到视镜上布满细小的晶粒时,缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状态,晶粒渐渐长大,周围的过饱和溶液减少,此时可以向结晶罐中补充一部分布洛芬钠水溶液,温度控制在55-60℃;然后可以通过结晶装置上的夹套,利用循环水温度来降温,使布洛芬钠溶液进一步结晶和生长;
结晶约8小时后获得合适晶粒的晶体。此时打开下料阀将结晶好的物料 供入过滤器进行分离,少量水洗涤,干燥,最终获得精制的布洛芬钠化合物91g,HPLC纯度为99.8%。
实施例2
取布洛芬钠化合物原料(Sciencelab.com,Inc.)100g(HPLC纯度为91.2%),溶解于1500ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入500ml环己烷,搅拌,萃取4次,分液除去含有杂质的有机相,收集含有布洛芬钠的水相。
向水相中加入1mol/L的甲醇钠200ml,40℃搅拌处理3小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
将布洛芬钠水溶液大部分加入结晶罐中,然后将结晶罐抽真空,使真空度达到-0.15Mpa,然后打开结晶罐上的热蒸汽阀门,通过蒸汽使温度达到73-78℃,进行蒸发浓缩;
蒸发至布洛芬钠在水溶液中的质量百分比浓度达到53-58%时,关闭加热蒸汽阀门,使温度自然下降至55-58℃,关闭抽真空阀门,打开加晶种阀门,将预先准备好的布洛芬钠化合物晶种迅速吸入结晶罐,关闭加晶种阀门,然后打开抽真空阀门完成加晶种工作;
当观察到视镜上布满细小的晶粒时,缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状态,晶粒在沸腾浓缩过程中渐渐长大,周围的过饱和溶液越来越少,此时向结晶罐中补充剩余的布洛芬钠水溶液,温度控制在55-58℃,持续补料,结晶持续进行;通过结晶装置上的夹套,利用循环水温度来调节温度至45-50℃,使结晶装置中的布洛芬钠溶液进一步进行过饱和结晶;
结晶约10小时后获得合适晶粒的晶体。打开下料阀将结晶好的物料供入离心机进行分离,少量水洗涤数次,干燥,获得精制的布洛芬钠化合物89g,其HPLC纯度为99.8%。
实施例3
取布洛芬钠化合物原料(Advance Scientific & Chemical)100g(其HPLC 纯度为91.6%),溶解于1200ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入250ml乙酸乙酯,搅拌,萃取2次,分液除去含有杂质的乙酸乙酯相,收集水相。
向水相中加入1mol/L的丙醇钠150ml,50℃搅拌处理5小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
将布洛芬钠水溶液体积的60%加入结晶罐中,然后将结晶罐抽真空度达到更优选-0.12Mpa,然后通过打开结晶罐上的热蒸汽阀门,通过蒸汽使温度达到70-75℃,进行蒸发浓缩;
蒸发至布洛芬钠在水溶液中的质量百分比浓度达到50-55%时,通过关闭加热蒸汽阀门,使温度自然下降,例如降至52-55℃时,关闭抽真空阀门,打开加晶种阀门,将预先准备好的布洛芬钠化合物晶种吸入结晶罐,关闭加晶种阀门,然后打开抽真空阀门完成加晶种工作;
当观察到视镜上布满细小的晶粒时,缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状态,晶粒在沸腾浓缩过程中渐渐长大,周围的过饱和溶液越来越少,此时向结晶罐中适当补充剩余的布洛芬钠水溶液,温度控制在52-55℃,持续补料,结晶持续进行;然后通过结晶装置上的夹套,利用循环水温度来调节温度40-45℃,使结晶装置中的布洛芬钠溶液进一步过饱和结晶并缓慢生长;
结晶约12小时后获得合适晶粒的晶体。此时打开下料阀将结晶好的物料供入过滤器,通过过滤进行分离,少量水洗涤3次,干燥,获得精制的布洛芬钠化合物90g,其HPLC纯度为99.7%。
实施例4
取布洛芬钠化合物原料(3B Scientific Corporation)100g(其HPLC纯度为92.3%),溶解于1000ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入200ml乙酸乙酯,搅拌,萃取2次,分液除去含有杂质的乙酸乙酯相,收集水相。
向水相中加入1mol/L的乙醇钠200ml,50℃搅拌处理1小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
将布洛芬钠水溶液体积的70%加入结晶罐中,然后将结晶罐抽真空度达 到更优选-0.08Mpa,然后通过打开结晶罐上的热蒸汽阀门,通过蒸汽使温度达到74-79℃,进行蒸发浓缩;
蒸发至布洛芬钠在水溶液中的质量百分比浓度达到56-59%时,通过关闭加热蒸汽阀门,使温度自然下降,例如降至55-58℃时,关闭抽真空阀门,打开加晶种阀门,将预先准备好的布洛芬钠化合物晶种吸入结晶罐,关闭加晶种阀门,然后打开抽真空阀门;
当观察到视镜上布满细小的晶粒时,缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状态,晶粒在沸腾浓缩过程中渐渐长大,周围的过饱和溶液越来越少,此时向结晶罐中适当补充剩余的布洛芬钠水溶液,温度控制在55-58℃,持续补料,结晶持续进行;然后通过结晶装置上的夹套,利用循环水温度来调节温度42-47℃,使结晶装置中的布洛芬钠溶液进一步过饱和结晶并缓慢生长;
结晶约10小时后获得合适晶粒的晶体。此时打开下料阀将结晶好的物料供入过滤器,通过过滤进行分离,少量水洗涤3次,干燥,获得精制的布洛芬钠化合物90g,其HPLC纯度为99.7%。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是,以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下,本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种布洛芬钠化合物的精制方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤1,将原料布洛芬钠化合物溶于水中,加入与水不互溶的溶剂,进行萃取,然后分离掉含有杂质的有机相,获得含有布洛芬钠的水相;
步骤2,向上述水相中加入醇化钠进行处理,在处理过程中进行加热,然后降温,过滤,获得的滤液即为含有布洛芬钠的水溶液;
步骤3,对所述布洛芬钠水溶液进行负压结晶,为此,先在负压和升高的温度下进行浓缩,然后降低温度,加入布洛芬钠化合物晶种,当出现细小的晶粒时,保持温度直至获得理想的晶体,之后将析出的晶体通过过滤或离心进行分离,洗涤,干燥,最终获得精制的布洛芬钠化合物,
步骤3中,负压结晶具体操作如下:
1)、将布洛芬钠水溶液部分或全部加入结晶罐中,然后将结晶罐抽真空,实现负压,然后通过结晶罐上的加热装置使温度达到70-80℃,进行蒸发浓缩;
2)、蒸发至布洛芬钠在水溶液中的质量百分比浓度达到50-60%时,进行降温,降至50-60℃时,关闭抽真空阀门,打开加晶种阀门,将预先准备好的布洛芬钠化合物晶种迅速吸入结晶罐,关闭加晶种阀门,然后打开抽真空阀门完成加晶种工作;
3)、当观察到视镜上布满细小的晶粒时,缓开蒸汽阀门使罐中物料处于沸腾浓缩状态,晶粒在沸腾浓缩过程中渐渐长大,周围的过饱和溶液越来越少,此时向结晶罐中补充剩余的布洛芬钠水溶液,温度控制在50-60℃;为了使结晶更完全,通过结晶装置上的夹套,利用循环水温度来调节温度或降温,使结晶装置中的布洛芬钠溶液进一步进行过饱和结晶和生长;
4)、结晶6-12小时后获得合适晶粒的晶体,此时打开下料阀将结晶好的物料供入分离装置中,通过过滤或离心进行分离,洗涤,干燥,最终获得精制的布洛芬钠化合物。
2.根据权利要求1的布洛芬钠化合物的精制方法,其特征在于,步骤1中,所述的与水不互溶的溶剂为乙醚、乙酸乙酯、环己烷中的一种或几种。
3.根据权利要求1的布洛芬钠化合物的精制方法,其特征在于,步骤1中,所述的与水不互溶的溶剂为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1的布洛芬钠化合物的精制方法,其特征在于,步骤1中,每次萃取时与水不互溶的溶剂的量为水体积的25%-60%,萃取2-5次。
5.根据权利要求1的布洛芬钠化合物的精制方法,其特征在于,步骤2中,所述醇化钠是具有1至4个碳原子的醇的钠盐。
6.根据权利要求1的布洛芬钠化合物的精制方法,其特征在于,步骤2中,醇化钠对布洛芬钠化合物的处理在25-90℃范围内进行,该处理时间为0.5-5小时。
7.根据权利要求1的布洛芬钠化合物的精制方法,其特征在于,步骤2中,醇化钠对布洛芬钠化合物的处理在50-70℃范围内进行,该处理时间为2-3小时。
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GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20130821 Termination date: 20161128 |