CN102498487A - 基于模型的注射点监控器 - Google Patents

Abstract

公开了一种药剂输送监控装置。该装置包括用户接口，配置用于接收输入信息；和传感器，配置用于测量液体输送通道的多个液体状态参数，通过所述液体输送通道，药剂被血管接入装置(VAD)输送到患者的注射点区域。所述装置还包括处理器，配置用于基于所测量的多个液体状态参数以及输入信息来确定注射点区域的状态；和输出装置，配置用于提供与注射点区域的状态有关的通信信息。还公开了用于监视药剂输送的方法及计算机可读介质。

Description

基于模型的注射点监控器

技术领域

本公开一般地涉及注射药剂的管理，更具体地涉及用于检测针对患者的注射药剂流中的异常的系统。

背景技术

许多人受到慢性健康问题的困扰，其治疗需要规律的并且有时是长期的静脉内药剂输送。对于比如糖尿病、哮喘、癫痫、癌症甚至过敏等疾病的某些治疗法需要规律且连续地注射精确量的静脉内药剂以维持患者生存。药剂的静脉内注射可以根据患者、治疗法、以及对医师和治疗机构的选择而具有许多形式。许多注射经由流入心脏附近的大血管的“中枢”线路(比如普通腔静脉)来提供，或者比如经由右心房直接提供到心脏。一般通过比如导管、针头、或者IV插管之类的血管接入装置(vascular access devices，VAD)来提供注射。它们可以置于血管中，比如头部(例如头皮针头)、脚部(例如足背静脉)、手背侧、手腕、和公知为肘前区域的肘部内侧的血管中。当药剂意外注射到VAD穿刺点或者VAD出口周围的组织中时，会发生“渗入”或“外溢”。这都是对组织的显著伤害，并且损失了要输入目标器官的药剂。在注射中使用的哪怕是普通的IV液体(比如生理盐水和葡萄糖)，其高渗透和高张力性质也会导致局部损害，引起神经损伤、组织坏死和感染。对于位于中枢的导管，进入胸腔的尤其是进入心脏周围的心包囊的VAD出口的穿透可能是危及生命的。

发明内容

需要一种系统和/或方法来确定药剂是否正注射到VAD穿刺点或VAD出口周围的组织区域中。相应地，本文描述的系统和方法有利地具备如下特征：确定注射点区域(ISR)的估计状态，以及在注射点区域的估计状态和液体输送通道针对该注射点区域的多个实际液体状态参数指示了渗入时输出该状态的警告、警报和/或图形/数字指示符。在具体实施例中，使用注射点区域的隔室模型或者注射点区域的连续体模型来确定注射点区域的估计状态。

根据本公开的具体实施例，提供了一种药剂输送监控装置。该装置包括配置用于接收输入信息的用户接口，以及配置用于测量液体输送通道的多个液体状态参数的传感器，通过所述液体输送通道，药剂被血管接入装置(VAD)输送到患者的注射点区域。该装置还包括配置用于基于所测量的多个液体状态参数、和输入信息来确定注射点区域的状态的处理器，以及配置用于提供与注射点区域的状态有关的通信信息的输出装置。

根据本公开的具体实施例，提供了一种用于监控药剂输送的方法。该方法包括接收输入信息，和测量液体输送通道的多个液体状态参数，通过所述液体输送通道，药剂被血管接入装置(VAD)输送到患者的注射点区域。该方法还包括基于所测量的多个液体状态参数以及输入信息来确定注射点区域的模型状态，和提供与注射点区域的状态有关的通信信息。

根据本公开的具体实施例，提供了一种包括计算机可读指令的计算机可读介质，该指令用于使得处理器执行用于监控药剂输送的方法。该方法包括接收输入信息，和测量液体输送通道的多个液体状态参数，通过所述液体输送通道，药剂被血管接入装置(VAD)输送到患者的注射点区域。该方法还包括基于所测量的多个液体状态参数以及输入信息来确定注射点区域的模型状态，和提供与注射点区域的状态有关的通信信息。

附图说明

用于进一步理解本发明并且结合形成本说明书一部分的附图示出了公开的实施例，并且与说明书一起用于解释公开实施例的原理。在附图中：

图1图示出根据具体实施例的药剂输送监控系统。

图2是图1的药剂输送监控系统的状态示图。

图3A是患者注射点区域的示例性三室模型。

图3B是患者注射点区域的示例性二室模型。

图3C是图示出如何从方程2.8导出方程2.9的示图。

图3D是图3B的二室模型中的渗入示图。

图3E是渗入的建模。

图3F是患者注射点区域的示例性三室模型。

图3G是图3F的三室模型中的渗入示图。

图3H是用于对IV渗入进行建模的一组模型方程。

图3I是公开的隔室模型所使用的正常成人的参数估计值的集合。

图3J图示出注射点附近组织中的体积的模型预测。

图3K图示出注射点附近组织中的压力随时间变化的测量值。

图3L图示出紧靠IV点区域的各种尺寸的组织隔室中压力随时间变化的测量值。

图4A至图4C针对患者注射点区域的示例连续体模型图示出血管接入装置的三个位置。

图4D图示出针对压力和位移的连续体模型解的一个解。

图4E图示出针对三个不同注射速率的注射点区域处的预测压力。

图4F图示出针对特定注射速率的注射点区域处的预测压力。

图4G图示出沿一条穿过注射点区域的线所估计的压力。

图4H图示出二维平面中的轴对称模型。

图4I图示出从图4H的二维平面映射到三维空间的轴对称模型。

图5是用于使用图1的药剂输送监控系统对药剂的输送进行监控的示例性处理。

图6是图示出能够按照本公开的一种配置执行本公开的具体方面的一个示例性计算系统的框图。

具体实施方式

在将液体药剂输送到患者注射点区域的操作中，存在由于正注射到间质组织空间(ITS)中的药剂引起伤害的问题。以前对这种注射安全性的监控的多种尝试是不准确的或者是没有效果的，部分原因在于无法采用关于患者、VAD、液体和历史的信息。本公开的实施例至少部分地针对并解决了这一问题以及其它问题，本公开的实施例包括一种药剂输送监控装置。该装置包括配置用于接收输入信息的用户接口和配置用于对液体输送通道的多个液体状态参数进行测量的传感器，通过该液体输送通道，药剂被血管接入装置(VAD)输送到患者的注射点区域。该药剂输送监控装置还包括配置用于基于所测量的多个液体状态参数和输入信息来确定注射点区域的状态的处理器，以及配置用于提供与注射点区域的状态有关的通信信息的输出装置。

在以下详细描述中，阐明了许多具体细节以提供对本公开的全面理解。不过，对本领域普通技术人员显而易见的是，本公开的实施例可以在没有这些具体细节中的一些的情况下实现。在其它示例中，没有详细示出公知的结构和技术，以免模糊了本公开。

图1图示出根据具体实施例的药剂输送监控系统100。系统100包括用户接口102、出口压力传感器104、和处理器106。该系统100例如使用输液泵122(例如CareFusion’s

系统标准件输液泵线)或者患者护理单元124来监控药剂118从静脉内(IV)输液袋通过液体输送通道110经由VAD进入患者116的注射点区域114的注射。耦接到模块126的输液泵模块122和患者护理单元124(或者“患者控制单元”或“PCU”或“控制器”)两者都可以包括它们自身的用户接口、输出(例如显示器)和处理器(例如用于接收压力信号并控制泵送。在具体实施例中，系统100例如可以测量阻力以调节流速。如本文所述，术语“注射点区域”、“ISR”、“间质组织空间”、“ITS”、“IV点”、和“IV点组织”可以交换使用。示例VAD包括导管、植入端口、针头和静脉内插管。在具体实施例中，处理器106用于执行所选信息处理，而嵌入输液泵模块122中的微控制器用于比如调节流速之类的较低级(例如快速、实时的)处理以及处理所接收的压力信号以计算流阻。

用户接口102配置用于为系统100接收输入信息(或者“提供信息”)，比如患者信息、药剂信息、和/或VAD信息，并且通过输出装置108输出信息。患者信息包括患者体重、患者身高、患者体表面积、患者年龄、和/或患者性别。在具体实施例中，患者信息包括患者的诊断和治疗，其可能影响比如注射点区域处的组织发生水肿的概率这类因素。药剂信息包括药剂的化学性质、药剂的浓度、注射剂量的速率(例如ug/kg/min)和药剂的流速(例如mL/h)、以及与药剂相关的至少一种稀释液或添加剂的性质。VAD信息包括VAD的类型、VAD的尺寸、VAD在身体中的位置点、VAD的应变值(compliancevalue)、VAD的阻力值、和注射网络的拓扑(例如通过相同VAD正在对哪些通道进行注射)。在具体实施例中，这些值包括测量值，其为经由用户接口102输入的、存储在PCU 124中的静态值，和/或存储在连接到PCU 124的网络上的静态值，比如存储在与PCU 124无线通信的服务器上。在具体实施例中，VAD信息可以是可从与服务器通信的网站(例如，VAD制造商的网站)上获得和接收的。可以使用有线或无线输入装置作为用户接口102，比如(但不限于)键盘、触摸屏显示器、鼠标、麦克风、磁卡阅读器、生物阅读器-传感器、感应式/接近阅读器、射频(RF)识别阅读器、和符号阅读器(symbologyreader)。在具体实施例中，上述参数的获取至少部分通过信息的电子通信来执行，比如通过使用光学条形码或者患者护理单元或输液泵与系统100之间的射频识别(RFID)链接来执行，以减轻医师录入信息的需要。在具体实施例中，(例如无线或有线地)连接到系统100的服务器可以从比如入院-出院-转院(ADT)系统、检验科、医嘱条目(physician order entry，POE)、和/或药房之类的现有源来获取该信息。

出口压力传感器104配置用于测量液体输送通道110的多个液体状态参数。液体状态参数例如包括液体输送通道的压力瞬时变化和变化速率、液体输送通道的阻力、液体输送通道的容量、和液体输送通道的流体阻抗。在具体实施例中，在液体输送通道110的出口处(比如在药剂118离开液体输送通道110的注射点区域114处)测量压力。

在具体实施例中，基于由处理器106在药剂118的平均注射速率中引入的小范围调节来测量注射管道网络110的输入流阻。在具体实施例中，采用了两个基本方式来测量输入流阻。一个方式用于50mL/h以上的速率。剩下一个较复杂的方式用于等于或小于50mL/h的速率。原则上，较高速率的方式典型地以围绕程序制定均值的方波图案动态地调节流速，并测量针对这些调节的压力响应。从低速率时的最终压力减去高速率时的最终压力，并且用该差值除以流速差值。该结果为液体通路的“动态”输入阻力。使用中值和求平均方法(median and averaging method)对结果阻力进行滤波，以消除离床活动等引起的噪声。较低流速的方法实现类似的结果，但是，为了避免流体图案中的对于一些药剂而言不期望的不适当变化，压力信号的调节和后续处理稍微复杂一些。与测量输入流阻方法有关的更多信息可以在美国专利第5,803,917号和第6,416,291号中找到，其整体通过引用并入本文。小范围调节与液体输送通道110中的结果压力变化相关联，以进一步测量液体输送通道110的输入处的容量和阻抗。在包括了测量流体阻抗的具体实施例中，出口压力传感器104配置为具有高分辨率和高准确度。

处理器106配置用于基于所测量的多个液体状态参数和输入信息来确定注射点区域114的状态。在具体实施例中，处理器106配置用于记录瞬时液体状态参数、过滤后的液体状态参数、和液体状态参数的长期趋势中的至少一个。处理器106还配置用于基于液体输送通道的压力、液体输送通道的阻力、和输入信息(例如患者信息、药剂信息、和/或VAD信息)来对注射点区域114处的液体和蛋白质的状态(例如蛋白质质量、组织孔隙度)进行建模。在具体实施例中，模型还基于液体输送通道的阻抗。如本文所述，在具体实施例中，术语“阻抗”结合了阻力、应变性和惯性三个互不相关的参数。在具体实施例中，模型采用了液体输送通道110的泵出量。在具体实施例中，模型还采用了所测量的液体状态参数的历史，比如注射的药剂118的历史(例如注射的药剂随时间变化的体积)。所测量的液体状态参数的历史(例如注射的药剂随时间变化的体积)配置为存储在存储器120中。

在具体实施例中，模型是分立的隔室模型(compartment model)或者连续体模型(continuum model)，或者二者的结合。隔室模型描述了液体和蛋白质(即血浆液体的主要溶质)的量和压力，并且根据它们可以导出注射点区域114周围的组织中的预期的体积、变形和压力。连续体模型描述了类似参数，但是采用ITS的弹性和孔隙度的更高分辨率的物理模型来计算它们。隔室模型将身体及其液体概念化并分离成数量较少的多个同质的区域，而连续体或有限元模型则以物理维度来描述身体及其液体随时间变化的性质。在具体实施例中，连续体模型用于将隔室模型的结构和参数精细化的过程中，并且利用适当的处理能力来直接在实时系统中实现。

由于隔室模型模拟了不同区域之间的液流而连续体模型模拟了一个区域内的液流，因此它们互为补充。下面进一步详细描述与这些模型有关的细节以及如何产生这些模型。基于未渗入状态与渗入状态的模型估计之间的比较，输出装置108配置用于提供与注射点区域114的状态有关的通信信息，比如表示出注射点区域114已被渗入。例如，该模型配置用于预测ITS中不存在IV液体，即“正常”状态，并且配置用于将IVD的任何正值预测为逐渐恶化的状况。

基于对IV流体、所测量的压力和阻力、以及诸如应变性和孔隙度之类与操作者录入的患者参数(比如年龄和IV VAD位置)相关的参数的获悉，该模型预测间质组织的状态，包括添加到胞间隙的液体量、传输的蛋白质的量和预期的压力值。如果传感器104所测量的液体状态参数没有处在对应的预期液体状态参数的预定范围内，则处理器106向输出装置108发送通信信息。在具体实施例中，输出的通信信息是警告、警报和/或该状态的图形/数字表示。在具体实施例中，输出的通信信息是阈值驱动事件。在具体实施例中，输出的通信信息将间质组织的状态表示为产生和不产生警报/警告事件的连续变量。在具体实施例中，可以基于与患者关联的性质来发送通信信息，比如但不限于：(1)注射通路的液体体积、压力、应变性和阻力，(2)液体体积、压力、蛋白质质量、应变性、和间质组织胞间质(matrix)的孔隙度，(3)以及液体体积、压力、蛋白质质量、应变性、和末梢血管的阻力。在具体实施例中，这些值的变化率可以是独立的状态参数。例如，在具体实施例中，可以通过压力相对于泵出体积的变化率趋势来确定血管位置点周围的被渗入组织位置点区域的应变性。与应变性通常较高并且压力通常不随注射液的给定体积而变化的血管相比，在被渗入组织位置点中，取决于至少部分渗入过程中的泵出流速及其与淋巴摄取的关系，压力可以随时间增大。例如，在20mL/h时，预期10kg的儿童将受不了此时的淋巴摄取，因此，如果插管刺破了血管壁，则预期的是压力将会在一段时间中增大。所公开的隔室模型预测，随着压力上升，液体开始更快地扩散，从而最终达到相对稳定状态的压力。

一旦输出装置108(其在图1中图示为显示器)接收到通信信息，输出装置108配置用于比如以值、警告或警报的形式来显示该通信信息。该通信信息例如可以是可视通信信息(例如屏上消息或者图形指示符，比如条形图或走势图)、可听通信信息(例如蜂鸣警报)、不同类型的感官通信信息(例如振动)、或者它们的任意组合。在具体实施例中，输出装置108配置用于在将药剂118注射到患者116中的整个时段内对当前及预期的液体状态参数都进行显示，而不管预期的液体状态参数是否指示了渗入。这种显示的优点在于，其对操作者提供了患者116的注射点区域114的连续状态。在具体实施例中，输出装置108配置用于显示当前液体状态参数相对于预期液体状态参数的偏差。例如，如果ITS中的预期IV液体为零，则输出装置108将会显示ITS中存在的IV液体的模型估计。在具体实施例中，通信信息包括由所公开的模型所估计的关键状态变量的估计值，例如注射点区域114中的估计的静脉内液体，其在正常状况下应当为零。在具体实施例中，如上所述，由输出装置来呈现估计的关键状态变量，比如使得医师能够判断任意动作是否为适当的。在具体实施例中，输出装置将估计的关键状态变量用作警报阈值。在具体实施例中，阈值可以取决于患者的注射点区域114(例如成人、儿童或者婴儿的注射点区域114)的尺寸、药剂可能的毒性，例如对于高起疱剂注射，该阈值应当低于用于水合作用的盐溶液注射。

输出装置108被图示为显示器。可以使用其它类型的输出装置108，包括但不限于打印机、可听指示器(比如扬声器)、或者比如显示屏之类的其它可视指示器，可视指示器包括阴极射线管(CRT)显示器、真空荧光显示器(VFD)、发光二极管(LED)显示器、等离子体显示板(PDP)、液晶显示器(LCD)、有机发光二极管(OLED)、或者表面传导电子发射显示器(SED)。类似地，提供到输出装置108的通信信息例如可以是可视通信信息(例如屏上消息)、可听通信信息(例如蜂鸣警报)、不同类型的感官通信信息(例如振动)或者它们的任意组合。输出装置108配置用于显示或以其他方式输出由处理器106提供的信息，比如对所测量的液体状态参数是否处在预期液体状态参数的预定范围内进行识别的通信信息。

图2是图1的药剂输送监控系统的信号流和处理高级状态示图200。由处理器106产生的模型210基于各种输入，例如包括患者信息212(例如体重和其它非变化属性)、药剂118的随时间变化的液体输送通道泵出量222、随时间变化的液体输送通道(例如IV线)压力218(例如，参考所测量的液体输送通道压力记录值历史，其存储在存储器120中)、随时间变化的液体输送通道阻力220、和VAD信息216。在具体实施例中，模型210还基于包括药剂信息214在内的输入。药剂118的随时间变化的液体输送通道泵出量222、随时间变化的液体输送通道压力218、随时间变化的液体输送通道阻力220、和VAD信息216还提供来用于例如由处理器106进行的信号处理228。模型210的输出被提供到判断逻辑230(例如在处理器106中)以用于利用例如当前测量的液体输送通道压力238、当前测量的液体输送通道阻力240、和当前测量的压力与注射的体积的比值232来进行处理，其中模型210的输出包括患者116的注射点区域114的估计状态值224(例如，注射点区域114渗入了多少注射液，或者在注射点区域114中有多少蛋白质——这是脉管系统、淋巴和ITS之间的液体传输中的至关重要的因素)。这些当前测量值238、240和232由信号处理228提供，并且还提供来用于呈现处理250(包括可能的缩放和偏移平滑范围动态)以便可选地显示在信息显示器252(比如输出装置108)上。例如，可以对操作者显示预期的液体输送通道110的压力和阻力224以及当前测量的液体输送通道压力238和阻力240，以用于监控对患者116的药剂118的注射。返回判断逻辑230，如果基于所提供的状态警报和警告阈值216(其为患者信息212和药剂信息224的函数)，当前测量值238、240和232以及模型估计值224表示注射点区域114已被渗入，则通过例如输出装置108来指示警报和/或警告234，或者，在具体实施例中，例如通过与药剂输送监控装置100相关联的泵来调节对患者116的药剂注射的控制234。

图3A是患者116的注射点区域114的示例隔室模型300。如图3A所示，一般化且高度简化的示例性隔室模型将身体的液体分成独立的同质隔室：(血管中的)血浆302、紧靠IV点的组织304(其中IV液体可能是错向的)、以及所有其它的身体组织306(即在IV点的紧邻区以外的所有区域)。该模型基于来自泵的受控流体和所测量的压力、以及根据描述该点的用户输入而估计的组织性质和患者的年龄/体重，来计算在模拟渗入过程中每个隔室302、304和306内的液体体积和蛋白质质量(对隔室之间的液体传输的主要影响)。胞间隙内的液体体积(例如血浆和IV液体之和)的增加是很可能由于血管接入装置的异位而引起的并发症增长的一个主要指标。

通过六个常微分方程(如下文进一步的详细描述)来描述液体和蛋白质传输的表达。由于患者体重和点是已知的，因此根据从患者体重和点的描述导出的压力-体积(应变性)曲线来计算紧靠IV点区域组织隔室中的压力。这种模型使用常微分方程(ODE)来描述每个隔室之间的液体和蛋白质的传输。液体和蛋白质的这种传输是微脉管交换系统的结果。更复杂的模型包括将会在渗入或者有意的皮下注射期间发生的淋巴排毒和外源性的时间相关的液体输入308。该更复杂的模型允许计算每个隔室中的液体的总容量和平均压力。由于假定每个隔室是同质的，所以该模型不显示隔室内部的液体移动。不过，由ODE描述的隔室模型比连续体模型简单，因此更容易定义并且更快地求解。隔室模型已经非常成功地应用于药物代谢动力学领域中。

为了更详细地说明如何针对该应用来得出隔室模型，现在更详细地描述隔室模型的简化实施例。隔室模型(或集中元模型)预测不同隔室中物质的变化量和变化(例如传输)率。首先描述图3B的二室模型，其考虑了循环系统(血浆)和其余组织(间质组织空间)。随后，将该模型扩展为三室系统，结合了对注射点附近的液体进行描述的局部隔室。

简化的二室模型首先考虑将身体的液体分成两个同质的隔室，血浆(PL)和间质(身体)组织(B)，如图3B所示。该模型估计了两个隔室中的液体体积V和蛋白质质量M。血浆和身体组织的液体体积表示为V_PL和V_B，并且每个隔室中的蛋白质质量表示为M_PL和M_B。在该模型之后将描述的更完整的模型中，外源性液体和蛋白质的源将被添加到模拟正常放置的VAD的血浆隔室，或者添加到模拟渗入状况的间质组织。

在如图3B所示的简化模型中，传输到间质组织中的液体传输的体积的时间变率dV_B/dt和蛋白质传输的质量的时间变率dM_B/dt被定义为穿过毛细血管膜到组织中的传输J_C和Q_C与从组织向外到血浆的淋巴传输J_L和Q_L以及通过排汗从循环系统损失的液体J_per之间的差：

dV_B/dt＝J_C-J_L-J_per                       (2.1)

和

dM_B/dt＝Q_C-Q_L                            (2.2)

进入血浆的净传输(即液体和蛋白质的时间变率)由淋巴流J_L和毛细血管流J_C之间的差、以及由于摄入J_in和注射J_iv而输入的附加液体和由于排尿J_ur引起的损失来给出：

dV_PL/dt＝J_L-J_C+J_in+J_iv-J_ur                    (2.3)

和

dM_PL/dt＝-dM_B/dt＝Q_L-Q_C                       (2.4)

液体交换发生在毛细血管膜两侧(从血管(PL)到间质组织(B))，根据膜滤法的斯塔林定律来对其建模，

J_C＝κ[(P_PL-P_B)-σ(II_PL-II_B)]                 (2.5)

在斯塔林定律中，液体流由两种机制来驱动。首先，达西定律表明通过多孔介质(这里是将动脉和静脉血管与周围的间质组织分开的毛细血管膜)的流量与液体静压力之差(ΔP＝P_PL-P_B)成正比。其次，液体流遵循由方程2.6和2.7描述的毛细血管膜两侧的蛋白质浓度之差引起的渗透梯度(ΔП＝П_PL-П_B)。

考虑了蛋白质，因为蛋白质是影响循环和身体组织之间的液体传输的最重要的溶质。这是由于相对于较小溶质(比如离子)而言蛋白质具有低扩散率。隔室之间的任何蛋白质浓度差异都将导致胶体渗透压梯度ΔП，该胶体渗透压梯度根据斯塔林定律(见方程2.5)来影响毛细血管膜两侧的液体流。每个隔室中的蛋白质浓度C与胶体渗透压П之间的关系为：

C_PL＝1.522·П_PL                              (2.6)

C_B＝1.522·П_B                                (2.7)

值1.522是根据对压力-浓度数据进行拟合的线性回归而导出的。小溶质的渗透效应被忽略，这是因为它们对液体流的影响通常无关紧要。

渗透梯度引起的传输量值(例如流量)取决于溶质的反射系数(σ)，其为溶质扩散率的测量值。容易通过膜扩散的溶质对液体流影响较小(较小的σ值，接近于0)，而难以扩散的溶质对通过毛细血管膜的液体流具有较大影响(较大的σ值，接近于1)。根据一个实施例，在公开的模型中，蛋白质具有高σ值(0.96-0.99)，而离子具有低得多的σ值(在0.05的量级上)。因此，没有包括离子的渗透效应。毛细血管的液体过滤系数(κ)是实验方法确定的常数，其影响蛋白质和液体两者的传输率。其值使用κ＝121.1mL/mmHg·hr。

通过膜的蛋白质传输以根据如下公式的对流和扩散来描述：

$Q_C=-p\frac{\mathrm{dC}}{\mathrm{dx}}+C_{\mathrm{PL}}(1-\mathrm{\σ})J_C---\left(2.8\right)$

蛋白质与浓度梯度成比例地扩散(根据恒容(constantvolume)时的膜通透性P_m)。通过与毛细血管液体流量(J_C)和血浆中的蛋白质浓度(C_PL)两者成比例的对流，蛋白质在膜两侧运送。上文所述的反射系数σ是蛋白质扩散率的测量值，并且小值对应于易于扩散的溶质。因此，对于易于扩散的溶质(离子)而言(1-σ)将接近于1，而对于较不容易扩散的溶质(蛋白质)而言(1-σ)将接近于0。毛细血管通透性表面积产出量μ等于P_m/δ，并且是每单位面积的膜通透性的测量值。表面积产出量μ可以看做每单位时间内将其溶质内容让与间质液的血浆体积的量(在73mL/hr的量级上)。等式2.8是针对C(x)的一次线性微分方程，其中C(0)＝C_PL且C(δ)＝C_B。使用积分因子

沿x轴(穿过从x＝0至x＝δ的膜，见图3C)进行积分，得出针对穿过毛细血管的蛋白质传输(Q_C)的如下表达式：

$Q_C=(1-\mathrm{\σ})J_C\left[\frac{C_{\mathrm{PL}}-C_B\·e^{\frac{-(1-\mathrm{\σ})J_C}{\mathrm{\μ}}}}{1-e^{\frac{-(1-\mathrm{\σ})J_C}{\mathrm{\μ}}}}\right]---\left(2.9\right)$

液体通过淋巴从间质组织传输回到血浆，

J_L＝J_L0+λ(P_B-P_B0)                            (2.10)

在方程2.10中将淋巴液体流描述为基本淋巴流速(J_L0)加上与从正常间隙液压偏离的偏差(P_B-P_B0)成比例的项。比例常数是淋巴对压力变化的敏感度(λ)，其处在43.1mL/mmHg·hr的量级上。

蛋白质从间质组织移走，并且通过淋巴流返回血浆，将该过程假定为对流性的并且与间质蛋白质浓度(C_B)成比例。

Q_L＝J_L·C_B                                    (2.11)

假定没有蛋白质从该系统中损失。但是，该模型包括几种液体损失源：难以察觉的水分损失(通过膜发生，主要是肺部)、排汗、和排尿。难以察觉的损失被建模成恒定液体流出量，因为作为呼吸的必然结果，水分从肺部的潮湿粘膜离开。从整个循环系统损失的系统水分对渗入的区域建模的预期影响很小，不过，采用这一项是为了完备性。

为了对IV渗入进行建模，将IV输入(“注射”)从静脉(图3B)“移动”到间质组织隔室(图3D)中。图3D建立了IV针头穿刺静脉并且将液体注射到周围间质组织中的模型。

液体通过淋巴管和排汗(J_L和J_per)从身体组织中清除的速度不如液体通过毛细血管(J_C)从血浆进入以及从潜入的IV针头(J_in)进入的速度快，当将IV液体输入从静脉移动到间质组织时(图3E)，液体聚集在间质组织中。在图3E中示出了一个示例性的模拟，其中在最初的5小时内以100mL/hr的速率将液体注射到血流中。在t＝5小时的时候，液体输入移动到身体组织隔室，对渗入进行模拟。到达t＝7小时的时候，身体间质组织液体体积达到新的稳定状态体积，比在注射到血流中的正常注射期间的原始稳定状态体积高24mL。

上述简化的二室模型将整个身体中的所有间质组织看成一个隔室。但是，通过使用与身体其余部分分开的局部间质隔室来更准确地描述注射点附近的液体体积变化。液体一般通过穿过间质组织胞间质的扩散和通过流过淋巴管来移动离开渗入点。

为了更好地逼近实际解剖学，以两个隔室来替代原始的间质组织隔室：手臂(A)间质组织和身体(B)隔室。在图3F中，通过对第三隔室(包含血浆的血管)的注射，液体进入该系统。液体通过排尿从血浆中离开该系统，并且通过皮肤排汗从间质组织离开该系统。血浆通过毛细血管和淋巴管与组织隔室交换其液体成分。利用这种复杂度的模型，液体在组织隔室之间的移动相对于在血管-组织间的移动而言可以看作是无关紧要的。手臂组织/紧靠IV点区域的组织隔室的液体体积被表示为V_A，并且手臂间质组织隔室的蛋白质质量被表示为M_A。身体组织隔室的液体体积和蛋白质质量成为V_B和M_B。局部/手臂血管/血浆隔室是不必要的，这是因为手臂中的血管与身体中其它地方的血浆之间的血浆液体流速比血浆与组织之间的液体流速快得多，从而可以被近似为瞬时的。

为了将二室模型扩展为三室模型，使用相同的基本方程并将其修改为反映两个组织隔室的尺寸差异。将一个新参数prop定义为要建模的IV点区域中的手臂间质体积相对于总间质体积的比率。初始地，prop＝1.5/70，成人前臂的平均重量为大约1.5kg，并且所考虑的受检者体重为70kg。

可以将prop参数看作用作局部/手臂隔室的毛细血管和淋巴管的比例。由于手臂是身体的1/40，那么使用简单的比例，身体的毛细血管和淋巴管的大约1/40可以用来在血浆与手臂间质组织隔室之间移动液体。其余的68.5/70的毛细血管和淋巴管在血浆与身体间质组织隔室之间移动液体。因此，针对给定压差的液体传输将被缩放到隔室的尺寸。

针对手臂间质组织隔室，以prop来对毛细血管通透性表面积产出量μ进行缩放，而针对身体间质组织隔室则以(1-prop)来对毛细血管通透性表面积产出量μ进行缩放(μ为通透性除以膜厚度(μ＝p/δ))。直观上这是有意义的，因为每个组织隔室中的数量和表面积都被缩小。

在三室模型中，液体和蛋白质的传输取决于针对每个间质组织隔室的两个独立的淋巴和毛细血管流速。以prop对描述了穿过毛细血管进行液体传输的方程(2.5)进行缩放，使其成为用于穿过毛细管血到手臂隔室的液体流的方程：

J_CA＝prop·κ[(P_PL-P_A)-σ(П_PL-П_A)]       (2.12)

并且穿过毛细血管到身体隔室的液体传输成为：

J_CB＝(1-prop)κ[(P_PL-P_B)-σ(П_PL-П_B)]     (2.13)

针对手臂隔室，类似地以prop来缩放用于从间质组织通过淋巴到血浆的液体传输的方程(方程2.10)：

J_LA＝prop(J_L0+λ(P_A-P_A0))                  (2.14)

并且针对身体隔室则以(1-prop)来缩放：

J_LB＝(1-prop)(J_L0+λ(P_B-P_B0))              (2.15)

在未渗入的状况下，假定手臂和身体间质组织隔室两者均具有患者仰卧时的相同的正常液静压(即P_B0＝P_A0)。

用于毛细血管和淋巴的蛋白质传输二者的方程式不需要直接以prop来缩放，因为它们包含了用于液体流(J_CA和J_CB)的表达式，而用于液体流的表达式已经被缩放。因此，修改后的毛细血管蛋白质传输方程为(与方程2.9相比，注意下标代表移动的源-目标，例如“CA”表示从毛细血管到手臂[间质组织]，而“CB”表示从毛细血管到身体)：

$Q_{\mathrm{CA}}=(1-\mathrm{\σ})J_{\mathrm{CA}}\left[\frac{C_{\mathrm{PL}}-C_A\·e^{\frac{-(1-\mathrm{\σ})J_C}{\mathrm{\μ}\·\mathrm{prop}}}}{1-e^{\frac{-(1-\mathrm{\σ})J_C}{\mathrm{\μ}\·\mathrm{prop}}}}\right]---(2.16)$

以及

$Q_{\mathrm{CB}}=(1-\mathrm{\σ})J_{\mathrm{CB}}\left[\frac{C_{\mathrm{PL}}-C_B\·e^{\frac{-(1-\mathrm{\σ})J_C}{\mathrm{\μ}\·\mathrm{prop}}}}{1-e^{\frac{-(1-\mathrm{\σ})J_C}{\mathrm{\μ}\·\mathrm{prop}}}}\right]---(2.17)$

现在淋巴蛋白质传输方程为(与方程2.11比较)：

Q_LA＝J_LA·C_A                          (2.18)

以及

Q_LB＝J_LB·C_B                          (2.19)

为了对IV渗入进行建模，将IV输入(J_iv)从血浆移动到中间IV点区域/手臂组织隔室(图3G)。针对成人情况，为了替代身体液体从而将局部外周静脉压保持相对恒定，假定内向流的总和(J_in+J_iv)恒定在100mL/hr，并且由造成仰卧姿势时的外周静脉压为0至10mmHg的排尿项来保持平衡。这样建立了意外刺穿静脉、将液体注射到周围间质组织中、然而没有注射到远离注射点的间质组织中的IV针头的模型。

图3H概括了完整的一组模型方程。在图3I中可以找到针对斜靠着的70kg正常成人的参数的估计值。在图3I中，对身体间质组织和手臂间质组织隔室都应用了间质组织参数(以I来标记)，其中身体间质组织部分以(1-prop)来缩放，而手臂间质组织部分以prop来缩放。

现在考虑在成人手臂(肘前点)中最高达到100mL/hr的典型注射速率的渗入行为。对于15mL/hr以下的注射速率，估计渗入期间插管位置点周围的间质组织中的液体体积以小于10％的速率增加。图3J图示出注射点附近的组织中的体积的模型预测。示出了液体被以各种速率注射到血浆中，一直到时刻t＝5小时。接下来，VAD“潜入”组织，导致局部注射点区域体积增加到稳定状态水平。由于伴随而升的压力驱使液体穿过淋巴和周围组织一直到达到平衡，因此实现了稳定状态。在时刻t＝34小时时，渗入消除，并且恢复对血浆的注射，在注射点区域中的过量液体以大略与峰值体积成比例的速率减小到正常。

在大多数速率下，压力由于注射点区域的体积与压力之间的关系而非线性地增大。在仰卧的成人中，正常手臂组织的液静压为-0.7mmHg。三室模型在从以5mL/hr进行注射的大约-0.4mmHg至以100mL/hr进行注射的大约17mmHg的范围内估计手臂组织中的压力。在40mL/hr时，在渗入30小时的时间内压力增大到3.2mmHg(图3K)。图3K图示出渗入点附近的间质组织中的压力。液体以40mL/hr注射到静脉中，一直到时刻t＝5小时。随后，针头潜入组织，间质组织压力增大。该增大是非线性的，因为组织应变性是非线性的(组织能够伸展到最大，之后，体积的微小增大使得压力大大增加)。在时刻t＝34小时时，渗入消除，恢复对静脉的40mL/hr的注射。与体积相似，压力消失比聚集快。这些体积和压力是针对隔室的平均值。图3K使用1.5/70作为比率，并且所示出的压力响应于在各种注射速率下的渗入。

图3L图示出在不同尺寸的手臂隔室中的对所绘制的100mL/hr的渗入产生的压力响应的模型预测。静脉内液体以100mL/hr注射到静脉中，一直到时刻t＝5小时。随后，VAD潜入组织，引起间质组织压力增大。较小的隔室显示出较大的最大压力，揭示了接近于注射点处的压力变化。在时刻t＝34小时，泵出量的液体返回静脉。采用0.5kg的肘前臂隔室(针对70kg的成人)，渗入期间的压力大于70mmHg。一个在先的研究发现，100mL/hr渗入期间注射点处的平均压力范围为对于每mL/h从大约0.5mmHg至大约2mmHg。

已经详述了隔室模型，图4A至图4C图示出患者注射点区域114的针对示例连续体模型400的血管接入装置的三个位置。具体地说，图4A图示出静脉中的插管402的渗入/外溢的病因学，图4B图示出定位的插管402的渗入/外溢的病因学，图4C图示出已经刺入间质组织中导致渗入的插管402的渗入/外溢的病因学。在图4C中，如果有插管传送的液体是有毒的，则该状况将会被定义为外溢。可以使用连续体模型来验证分立隔室模型的预测能力，以及利用胞间隙这一媒介来洞察渗入的注射液的行为。当前的实时电池供电的处理器还不能提供用于直接应用的这种计算水平，不过对无线连接服务器的越来越多的使用在将来会使得接近于实时地进行针对大量泵的计算成为可能。

连续体模型400描述了将来自注射点的注射液的运动及其与周围组织区域的相互作用考虑在内的渗入。如下文进一步详述的那样，两个联立的偏微分方程利用达西定律和固体变形方程来对多空弹性组织进行建模。在具体实施例中，理想连续体模型是更合适的模型类型，因为其能够以三维方式准确地描述注射的药剂的运动。在具体实施例中，由于对组织属性、初始条件和边界条件了解有限，连续体模型必须逼真地包括简化。另外，连续体模型以偏微分方程来数学地表示，其通常不能得到闭式解；相反，采用基于计算机的数值解法来求解。以流过多孔媒介的流体(其中局部流速与压力梯度成比例)的达西定律来描述组织中液体流的简化模型。通常使用其中将液体限制为通过固体媒介中的小孔而移动的多孔媒介流体的理论来对生物组织中的液体流进行建模。多孔弹性体模型是更为复杂的模型，其中多孔介质具有弹性属性。该孔隙度不仅仅取决于材料中的位置，而且取决于液体流的属性。采用多孔弹性体模型的一个动机是间质组织的属性能够根据附加液体的有无而显著地改变；一个研究报告，液压传导率在渗入期间能够以250,000的因数而改变。连续体模型以多孔弹性体理论为基础，并且以两个联立偏微分方程(PDE)来描述。

与隔室模型相对的连续体模型描述了注射液的运动及其与周围组织区域的相互作用。连续体模型提供了在该区域中每一点处以及每个瞬时处的信息(比如压力或速度)。在数学上，使用PDE方程组来描述连续体模型。

纳维耶-斯托克司(Navier-Stokes)方程是对单个液体(例如流过金属管的水)的流动进行描述的常用连续体模型。在生物组织中的液体流的情况下，纳维耶-斯托克司模型是不能胜任的，因为它没有诠释遍及整个组织的固体结构(胶原质和弹性蛋白)。更适合的模型以根据经验导出的达西定律为基础，其描述了流过多孔媒介的低速液体流，比如通过土壤的地下水。达西定律单独无法对组织的应变性或弹性进行建模，所以其不能预测比如水肿导致的肿胀之类的现象。为了诠释组织的变形，将达西定律与弹性变形模型相结合应用。被称为多孔弹性体的这种结合描述了纯液体流过的固体弹性胞间质。液体流和变形模型相耦合，从而流体引发变形而同时变形反过来影响液体流。多孔弹性体通常用作流过生物组织的液体流的模型。在具体实施例中，可以使用被称为混合理论的替代模型来描述生物组织中的液体流。

在具体实施例中，以COMSOL Multiphysics这种被设计用于对连续体物理问题进行数值求解的软件包来实现多孔弹性体模型。在COMSOL中将多孔弹性体包括为预定义的“多物理”模式，尽管一些修改能够改进该模型对问题的相关性。下面的段落描述了对液体流和弹性变形二者进行建模的控制方程、参数、和边界条件，以及从所公开模型得到的结果。

以两个联立偏微分方程来描述多孔弹性体模型。第一个方程管理通过组织的液体流并且基于达西定律。达西定律是根据经验导出的将液体流关联到压力梯度的命题。其假定流速低，并且也可以采用几个简化假定来从纳维耶-斯托克司方程导出达西定律。达西定律指出：

$q=-\frac{K}{{\mathrm{\ρ}}_{f}g}\▿p---\left(3.1\right)$

其中q是每单位面积的液体排出量(流量)，K是液压传导率，ρ_f是液体密度，g是重力加速度，p是液体压力。

方程(3.1)与连续性方程结合使用，以导出多孔弹性体模型中的液体流控制方程。连续性方程指出液体团进入一个区域的速率等于该团离开区域的速率。其可以表示为：

$\frac{\∂\left({\mathrm{\ρ}}_f{\mathrm{\θ}}_s\right)}{\∂t}+\▿\·{\mathrm{\ρ}}_{f}q={\mathrm{\ρ}}_f{Q}_{\mathrm{source}}---\left(3.2\right)$

其中θ_s是可用于液体流的体积部分，Q_source是在该区域自身内的液体源或汇点的强度(l/s)。将方程(3.1)中的流量代入方程(3.2)中，得到：

$\frac{\∂\left({\mathrm{\ρ}}_f{\mathrm{\θ}}_s\right)}{\∂t}+\▿\·\left[{\mathrm{\ρ}}_f(\frac{-K}{{\mathrm{\ρ}}_{f}g}\▿p)\right]={\mathrm{\ρ}}_f{Q}_{\mathrm{source}}$

对于不能压缩的液体，ρ_f为常数，并且可以移动到散度算子外部。同除以ρ_f，可得：

$\frac{\∂{\mathrm{\θ}}_s}{\∂t}+\▿\·(\frac{-K}{{\mathrm{\ρ}}_{f}g}\▿p)=Q_{\mathrm{source}}$

在所公开的模型中，固体结构伸展和压缩的能力与压力源或汇点相似。假设没有附加的液体进入该区域，如果固体伸展，则该区域中的压力将会减小。类似地，如果固体压缩，则压力增大，充当压力源。这可以通过令：

$Q_{\mathrm{source}}=-{\mathrm{\α}}_b\frac{\∂e}{\∂t}$

来表示。其中

是来自弹性变形方程的体积膨胀的时间变率(s^-1)，α_b是被称为毕奥-威利斯系数(Biot-Willis coefficient)的经验常数。得到的控制方程为：

$\frac{\∂{\mathrm{\θ}}_s}{\∂t}+\▿\·(\frac{-K}{{\mathrm{\ρ}}_{f}g}\▿p)=-{\mathrm{\α}}_b\frac{\∂e}{\∂t}---\left(3.3\right)$

可以利用链式法则对该方程进行简化，以定义：

$S_{\mathrm{\α}}={\mathrm{\ρ}}_{f}g\left(\frac{{\∂\mathrm{\θ}}_S}{\∂p}\right)\left(\frac{\∂p}{\∂t}\right)$

来作为储存系数(m^-1)。储存系数通常以实验方式得到，并且可以以如本文所使用的单位m^-1来定义，或者以Pa^-1来定义。这两个定义之间的不同在于因数ρ_fg。以连续体模型实现的方程为：

$\left(\frac{S_{\mathrm{\α}}}{{\mathrm{\ρ}}_{f}g}\right)\frac{\∂p}{\∂t}+\▿\·(\frac{-K}{{\mathrm{\ρ}}_{f}g}\▿p)=-{\mathrm{\α}}_b\frac{\∂e}{\∂t}.$

在所公开的模型中，将经验导出值α_b＝1用作毕奥-威利斯系数。将液压传导率的值设置为K＝10^-7m/s，其为针对老鼠的皮下组织实验得出的典型值。将储存系数S_α设置为10^-8m^-1。假定液体大多数为水分，则密度为ρ_f＝1000kg/m³。

根据该推导，组织的应力张量τ为：

τ＝2Gε+λeI-pI

其中ε是应变张量，e是组织的体积膨胀，p是局部液体压力，λ是沿剪切模量G对材料进行表征的拉梅弹性常数。这里，假定组织是线性和各向同性的弹性材料。按照位移矢量u，应变张量被写为：

$\mathrm{\ϵ}=\frac{1}{2}(\▿u+{(\▿u)}^T)$

并且体积膨胀为：

$e=\▿\·u$

忽略动量和任何外力，运动方程为：

$\▿\·\mathrm{\τ}=0$

代入τ、s和e的值，给出

$G\▿2u+(G+\mathrm{\λ})\▿(\▿\·u)-\▿p=0$

弹性参数(G，A)可以转化为弹性模量E和泊松比v：

$G=\frac{E}{2{(1+v)}^{\′}}$

$\mathrm{\λ}=\frac{\mathrm{Ev}}{(1+v){(1-2v)}^{\′}}$

产生COMSOL所使用的弹性方程：

$\frac{E}{2(1+v)}{\▿}^{2}u+\frac{E}{2(1+v)(1-2v)}\▿(\▿\·u)=\▿p$

在COMSOL中的弹性模型的实现中，使用了模型的二维简化，因此位移具有两个分量：u＝(u，v)。平面应变条件假设在x-y平面中存在应变，而在z方向上没有位移。该假设对于一个点处的液体注射是不合适的，但是其允许更简单的设计和分析。一旦在二维中构造了能胜任的模型，就可以使用COMSOL的“Solid，Stress-Strain”应用模型来实现三维模型。

E和v的值取自软组织的弹性属性。对每个参数给出值的范围：60kPa＜E＜73kPa和0.3＜v＜0.5。对于所公开的模型，使用范围的中间值E＝65kPa和v＝0.4。

在图4A至图4D中，使用连续体模型来估计在该区域的上部中央处具有点源的5cm×3cm横截面的组织中的液体移动和变形。为了模拟渗入，在时间t＝0秒到t＝10秒期间使液体以恒定速率进入组织。在t＝10秒时，流动停止，组织开始松弛。注意模型是二维的，因此流速以每时刻的面积为单位而不是以每时刻的体积为单位来表示。没有液体能够流动通过分别与皮肤和骨骼对应的上边界和下边界。液体能够移动通过侧边界以表示流到身体的其它部位。下、左和右边界是不能移动的，而代表皮肤的上边界能够在压力增大时向外肿胀。

必须对液体流方程和弹性变形方程二者表示出特定的边界和初始条件。方程(3.3)和(3.4)的边界条件在表3.1中列出。

表3.1：连续体模型边界条件

在表3.1中，n是垂直于边界向外指的单位矢量，R_b是外部传导性，P_b是外部压力。这些条件允许流体通过左右边界，表明流体被模型区域内的组织中的压力与该区域外部的压力之差驱动。由于该区域外部的组织比模型的域大，所以假设外部压力保持为恒定值P_b＝0Pa。较高的R_b值对应于更容易流出区域，而较低的R_b值导致较慢的流动。R_b＝1m²s/kg。

条件u＝(0，0)表明沿边界的位移为0，所以边界位置是固定的。条件u未指定被称为自由边界条件。初始条件设置为u₀＝(0，0)和p₀＝0。

使用前文中描述的参数和边界条件来在COMSOL中定义模型。使用迭代法来数值地求解该模型，其中以许多密集的时间步长来在整个域的范围计算压力和位移。在图4D中示出了t＝0秒、t＝5秒、t＝10秒、t＝20秒、t＝40秒和t＝80秒时模型的解。表面色对应压力(红色代表高压，蓝色代表低压)，并且变化的上边界位置对应于组织的变形。如所预期的那样，注射点附近压力最高，并且远离注射点则压力减小。图4D中的解还显示，随着液体注射到组织中，该区域膨胀，并随后在渗入消除之后缓慢返回其原始状态。这显示为所述解中的上边界状态的位移。

连续体模型的解提供了与多孔ITS内的位移、压力和材料移动有关的空间定量信息，可以将其与在隔室模型的微调期间和在仪器系统内的直接使用中的物理测量值相比较。

在图4E中针对三个不同的恒定注射速率10^-7、2·10^-7、和4·10^-7m²/s绘制出注射点处的压力与时间的关系。注射发生在t＝0与t＝10秒之间。该曲线图显示压力在渗入期间(t＝0秒至t＝10秒)单调增加，并且在渗入消除之后(t＝10秒)急剧下降。压力一直减小，直到达到身体其余部位中的外部压力值。该外部压力值在侧边界条件下被指定。注意，压力在渗入期间不是随时间线性增大的，而是随着时间的经过增大得越慢。这可以归因于组织变性。因为随着更多液体注射到该区域中，组织的体积增大，所以较后时刻的相同流入量所增加的压力不会与其在初始时增加的压力一样多。图4F图示出从t＝0至t＝10秒对于10^-7m²/s的注射速率在注射点处的预测压力。以对数标度来绘制时间，以针对早于t＝10秒的时间示出近似直线。对于恒定速率的注射，该模型预测注射点处的压力将按照时间的对数函数而上升。图4F证明压力近似按照时间的对数函数而上升。

图4E图示出沿着通过注射点(x＝0.025米)的线估计的压力。在t＝5秒(渗入期间)和t＝15秒(渗入以后)示出曲线以证明组织的拉伸和松弛。图4E证明在渗入期间以及渗入以后很短时间内的压力的空间变化。沿着通过注射点(x＝0.025米)的线针对恒定注射速率10^-7m²/s来估计压力。两条曲线示出t＝5秒的渗入期间和t＝15秒的渗入以后很短时间内的压力。在渗入期间，在注射点处有一个尖峰，但是在注射之后，随着液体散布到组织的整个区域中，该峰快速减小。

除了前文中呈现的二维液体流模型，还可以使用三维轴对称模型。轴对称模型使用三维方程用于柱面极坐标(r，φ，z)的多孔弹性体，但假设变量不会随角度φ变化。于是在二维r-z平面中对该模型求解并此后映射到三维。与完全的三维模型相比，轴对称的假设减小了该模型的复杂度，减小了得到解的难度和时间。

图4H图示出在二维r-z平面中的轴对称模型。针对从t＝0至t＝10秒固定压力100Pa的注射，在t＝50秒示出解。

轴对称模型的解的一个示例在图4I中示出，其图示了从二维r-z平面映射到三维的轴对称模型。针对从t＝0至t＝10秒固定压力100Pa的注射，在t＝50秒示出解。该轴对称模型使用与前文所示二维模型中相同的参数值和边界条件，不同的是在区域的中心使用100Pa的压力源而不是流体源。

在对称轴r＝0处不能实现流体源，因为COMSOL以轴对称域的方式来对待流体源。

将隔室模型与连续体模型相比，三室模型在三个隔室中跟踪液体体积和蛋白质质量：静脉(血浆)，注射点附近的间质组织，以及其余的身体组织。组织隔室中的流体体积是重要的，因为体积的增大反映了组织的变形，并用作对胞间隙的渗入的主要指标。由于不同蛋白质浓度增加了渗透梯度并且驱动液体流，因此蛋白质质量影响到三个隔室之间的体积变化率。相反，连续体模型提供每个隔室的总变形以及整个身体的液体的分布，而不是每个隔室内的液体或物质的分布。

与之相比，连续体模型显示单个隔室中的液体和压力的分布，但是不包括隔室之间的流体。在连续体模型的呈现形式中没有淋巴或毛细血管行为，尽管这可以通过添加散布在整个三维模型空间中的流体“汇点”阵列来实现。这里，看得见由于压力梯度或隔室的流出量引起的液流。

由于隔室模型模拟了分立区域之间的液流而连续体模型模拟了区域内的液流，因此这两种方法互为补充。可以通过使用应变关系以根据隔室模型中的体积计算压力，来比较两种模型。这给出了两种模型的连续压力输出，可以针对相同的输入来比较它们。此外，两种模型均预测了针对给定液体输入的预期体积增加。通过这种方式，这两者均可以用来预测最大流速，高于该最大流速的渗入将会对患者有害。

可以修改三室模型以反映新生儿和老年患者的更逼真的排尿模拟、进一步的敏感度分析、以及参数估计。如果需要提供更高的分辨率，还可以扩展到数量更多的隔室。

在具体实施例中，在三室模型中以常数项来描述从身体损失的液体(排尿和排汗)以及输入到身体的液体(摄取、注射和渗入)。因此，为了该系统达到稳定状态体积，将液体输入定义为等于液体损失。这对于描述稳定状态体积而言是逼真的，然而在渗入事件期间是不逼真的，因为身体基于静脉血浆容量调节排尿来维持平衡。当将液体直接注射到组织中时，少量液体进入血浆，从而静脉血浆容量下降。因此，排尿速率应当随着下降。在具体实施例中，可以将排尿速率建模为一个常数(a)加上与跟正常血浆容量的偏差成比例的项，即：

J_ur＝α+β(V_PL-V_PL0)

在具体实施例中，所公开的模型当前预测了针对成人的对不同流速和持续时间的渗入的响应。可以调节参数，以预测新生儿和老年患者对渗入的响应。在具体实施例中，如果在健康成人、新生儿和老年人之间有任何特定参数差异很大，则可以改变这些参数。这是相当中肯的，因为大多数渗入发生在新生儿和老年患者中。

在具体实施例中，可以调节连续体模型的准确度。在具体实施例中，尽管当前模型考虑了由于组织变性导致的体积增大，然而液压传导率保持恒定。随着组织伸展，组织中的孔变得更大而允许更容易的流动，因此在具体实施例中可以通过将液压传导率表达为组织膨胀的函数来对该行为进行建模，其中较大的膨胀导致较大的液压传导率值。在具体实施例中，液压传导率表达为K＝Hexp(Re)，其中K是液压传导率，e是组织膨胀，H和R是正的常数。

在具体实施例中，连续体模型不直接诠释淋巴流。相反，将组织区域的流出量假定为流入身体其余部位中的结果。在具体实施例中，结合了代表淋巴流的组织流出速率，其可以基于从隔室模型中看出的淋巴流关系。另外，对于侧边界条件，假定所考虑的区域外部的组织中的压力保持在恒定的p＝0Pa。在具体实施例中，随着液体从注射区域流出而进入身体其余部位，该压力增大。

在具体实施例中，连续体模型可以扩展来描述组织的非对称三维区域。当前三维模型描述了轴对称的组织区域。在具体实施例中，以没有收敛解的完全三维组织模型来对流体进行建模。在具体实施例中，该模型可以涉及系统地测试COMSOL中的不同解法并改变有限元网络。着重于得到基本立方体和圆柱几何体中的解。为了对手臂中的渗入进行建模，考虑图4A中示出的区域400。在具体实施例中，通过改变不同区域中的参数值，将这类模型扩展来包括不同的组织类型。

图5是用于使用图1的药剂输送监控系统100来监控药剂的输送的示例处理500。在具体实施例中，图5的处理500被嵌入处理器106中作为配置为存储于存储器120中的计算机可读指令(例如作为软件)，其随后可以被加载到系统100或者其它如图1所示的机器上。

处理500从步骤502开始，并且前进到分别将患者信息、VAD信息和药剂信息提供到系统100中的步骤504、506和508。接下来，在步骤510中，将药剂注射到患者116中。处理500前进到循环步骤512至528，其在将药剂118注射到患者期间重复执行。在具体实施例中，对于注射的药剂类型，系统100的作用没有不同，只除了在注射某些高起疱性药剂(比如长春新碱或阿霉素)时可能会调节响应阈值。在步骤514-516中，系统100确定液体输送通道110的当前压力、应变性和阻力。在具体实施例中，确定了其它当前值。在步骤518中，基于所提供的信息(例如患者信息、VAD信息和药剂信息)、当前压力和当前阻力来产生模型，并且在步骤520中，输出注射点区域114的预测模型状态。在具体实施例中，输出了其它信息，比如注射点区域114的预期压力和预期阻力。在步骤522中，以所预测的模型状态来处理当前压力和当前阻力。在判断步骤524中，如果当前压力和当前阻力与预测的注射点区域114模型状态相比指示出已经发生渗入，那么在步骤526中输出通信信息。否则，处理500前进到判断步骤525，在该步骤中，如果确定模型状态估计值和/或物理测量值超过了针对患者和VAD的警报/警告阈值，那么在步骤526中输出适当的通信信息。否则，处理500前进到结束循环步骤528。在结束循环步骤528中，如果药剂注射没有完成，则处理500返回到开始循环步骤512，否则处理500在步骤530处结束。

在图5中已经阐述了用于使用图1的药剂输送监控系统100来监控药剂的输送的处理500，现在将使用图5的处理500和一个成年患者来展示一个例子。

处理500从步骤502开始，并前进到分别将成年患者信息、VAD信息和药剂信息提供到系统100的步骤504、506和508。接下来，在步骤510中，将药剂注射到患者116中。处理500前进到循环步骤512至528，其在将药剂118注射到患者期间重复执行。作为步骤514至516的一个示例，系统100测量输送通道110的当前压力(其等于流量乘以液体输送通道110的阻力加上任何液静压偏差)、当前阻力(其包括VAD、连接管和血管阻力的总和)、以及应变性。在步骤518中，采用隔室模型和/或连续体模型来产生输送系统的估计状态。在步骤520中，可以经由用户接口输出这些值的一些或全部来用于显示。在步骤522中，测量的物理参数包括与模型的输出相结合的阻力、应变性和压力，以用于步骤524中的进一步的判断逻辑操作。在具体实施例中，确定了其它当前值。在步骤518中，基于所提供的信息(例如患者信息、VAD信息、以及药剂信息和流量历史)、当前压力和当前阻力来产生模型，并且在步骤520中，输出注射点区域114的预测模型状态，比如在注射点区域中是否存在注射液，以及可能的蛋白质。在具体实施例中，输出了其它信息，比如注射点区域114的预期压力和预期阻力。在判断步骤524中，以所预测的模型状态来处理当前压力和当前阻力。在步骤526中输出了一个通信信息，因为触发了渗入的警报阈值，该阈值由医师定义为针对成人患者每千克的估计微升量。在步骤528中，药剂注射指示为完成，从而处理500在步骤530结束。

现在将使用图5的处理500和一个新生儿患者来展示另一个例子。处理500从步骤502开始，并前进到分别将新生儿患者信息、VAD信息和药剂信息提供到系统100的步骤504、506和508。接下来，在步骤510中，将药剂注射到患者116中。处理500前进到循环步骤512至528，其在将药剂118注射到患者期间重复执行。在步骤514至516中，系统100确定液体输送通道110的当前压力、当前阻力(2mmHg/公升/h加上导管阻力)、以及应变性(大于4微升/mmHg的高应变值)。在具体实施例中，确定了其它当前值。在步骤518中，基于所提供的信息(例如患者信息、VAD信息、以及药剂信息)、当前压力和当前阻力来产生模型，并且在步骤520中，输出注射点区域114的预测模型状态，比如在注射点区域中是否存在注射液，以及可能的蛋白质。在具体实施例中，输出了其它信息，比如注射点区域114的预期压力和预期阻力。在步骤522中，以所预测的模型状态来处理当前压力和当前阻力。在判断步骤524中，以所预测的模型状态来处理当前压力和当前阻力，并且不指示渗入，但是在判断步骤525中，当前模型状态估计值和/或物理测量值超过了针对患者和VAD的警报/警告阈值(由医师定义为针对新生儿患者每千克的估计微升量)，所以在步骤526中输出了通信信息。在步骤528中，药剂注射指示为完成，从而处理500在步骤530结束。

图6是图示出能够根据本公开的一种配置执行本公开的特定方面的示例性计算系统600的框图。计算系统600可以代表任何一个或多个系统100。计算系统600可以包括用于传递信息的通信模块605、用于在不同模块之间传递信息的总线606、和与通信模块605耦接用于处理信息的处理器615。处理器615可以代表图1的处理器106。系统600配置为耦接到具有足够分辨率、准确度和带宽以测量泵出机构的液体输送通道110下游(例如患者端)中的液体压力的液体压力传感器装置630。系统600还配置为耦接到液体泵出机构装置635以及相关联的控制电子软件和硬件，以提供支持液体流阻测量的连续的和已调节的流图案。

计算系统600还可以耦接到装置620和625。一个或多个装置620可以代表图1的输出装置108，并且一个或多个装置625可以代表图1的用户接口102。计算系统600还可以包括耦接到总线606的用于存储信息和处理器615要执行的指令的存储器616，比如RAM、ROM或者其它存储器装置。存储器616还可以用于存储在执行要由处理器615执行的指令期间的临时变量或者其它中间信息。计算系统600还可以包括耦接到总线606的用于存储信息和指令的数据存储装置617，比如磁盘或光盘。存储器616、数据存储器617或它们二者都可以代表图1的存储器120。

本公开的实施例提供了一种系统，用于监控患者的注射点区域，并且用于确定与注射点已由于VAD的不正确定位和/或血管穿刺点的侵蚀而被渗入这样的风险相关联的状态估计值和测量值。该系统还可以基于所测量的风险严重性来提供警报和警告。所述确定至少部分地基于将身体内的液体和/或蛋白质含量的状态的一个或多个模型估计值与这些状态的预期值进行比较的结果来做出，这些状态的预期值至少部分地根据与患者有关的信息(比如体重、年龄)、与IV点位置和导管有关的信息而确定。所述确定另外可以基于通过比如布尔逻辑与前述模型估计值相结合的、针对注射点流体的压力和阻抗的当前值和变化率的测量值。使用注射点区域的模型，比如通过有限元计算方法实现的隔室或连续体模型，来确定多个预期液体输送状态估计值。如果该系统确定已发生渗入的风险超过了至少部分通过基于患者信息(包括但不限于年龄和/或体重)和/或VAD位置和/或药剂的计算而确定的警告或者警报阈值，那么该系统输出警告或警报，比如可视或可听警报，从而操作者可以采取适当的行为来响应该渗入。该系统还能够以图形或数字形式来显示IV输送系统的当前状态和测量值，例如，由模型计算的静脉外部的IV液体的当前估计值可以显示给医师以便于他们自己判断该患者的风险。

尽管在优选实施例的描述中的多个地方用到了术语“处理器”，不过该术语意思是应用到执行处理的一个或多个装置并且不必限于位于一个位置上的单个装置。术语“处理器”可以包括位于多个位置上且彼此分离的多个处理装置。处理器可以是通用微处理器、微控制器、数字信号处理器(“DSP”)、专用集成电路(“ASIC”)、现场可编程门阵列(“FPGA”)、可编程逻辑器件(“PLD”)、控制器、状态机、门逻辑、分立硬件部件、或者能够执行计算或其它信息控制的任何其它适合的装置。处理器还可以包括用于存储软件的一个或多个机器可读介质。软件可以广义地解释为指令、数据或它们的任何组合，无论称作软件、固件、中间件、微代码、硬件描述语言，还是其它名称。指令可以包括代码(例如，源代码格式、二进制码格式、可执行代码格式或者代码的任何其它适当格式)。

机器可读介质可以包括集成到处理器中的存储器，比如具有ASIC的情况。机器可读介质还可以包括处理器外部的存储器，比如随机存取存储器(“RAM”)、闪存、只读存储器(“ROM”)、可编程只读存储器(“PROM”)、可擦除PROM(“EPROM”)、寄存器、硬盘、可移动盘、CD-ROM、DVD或者任何其它适当的存储器装置。另外，机器可读介质还可以包括传输线或者对数据信号进行编码的载波。本领域技术人员会知道如何最好地实现所描述的处理器功能。根据本公开的一个方面，机器可读介质是以指令编码或存储的计算机可读介质并且是计算元件，其定义了指令与系统其余部件之间的结构和功能的相互关系，这使得能够实现指令的功能性。指令例如可以是包括代码的计算机程序。机器可读介质可以包括一个或多个介质。另外，“药剂”并不意在限制而是意在包括给予患者的任何液体。

如上所述用于执行操作的计算机程序代码能够写为面向对象的程序设计语言，比如JAVA^TM、Smalltalk、或者C++。不过，用于执行操作的计算机程序代码还可以写为传统的过程程序设计语言(比如“C”程序设计语言)、解释脚本语言(比如Perl)、或者函数型(或第四代)程序设计语言(比如Lisp、SML、Forth等)。软件还可以写为符合HLA-7要求。

可以理解，尽管已经在实施例中描述了本公开，然而本领域技术人员在参考了本描述之后将会清楚不脱离所附权利要求记载的本公开范围的所示实施例的各种修改以及本公开的其它实施例。所附权利要求将覆盖落入本公开范围内的任何修改或实施例。

Claims (28)

1.一种药剂输送监控装置，包括：

用户接口，配置用于接收输入信息；

传感器，配置用于测量液体输送通道的多个液体状态参数，通过所述液体输送通道，药剂被血管接入装置(VAD)输送到患者的注射点区域；

处理器，配置用于基于所测量的多个液体状态参数以及输入信息来确定注射点区域的状态；和

输出装置，配置用于提供与注射点区域的状态有关的通信信息。

2.如权利要求1所述的装置，其中所述多个液体状态参数包括所述液体输送通道的压力和阻力。

3.如权利要求1所述的装置，其中所述多个液体状态参数包括所述液体输送通道的容量和阻抗。

4.如权利要求1所述的装置，其中所述处理器还配置用于基于所述液体输送通道的压力、所述液体输送通道的阻力，以及患者信息、药剂信息、和VAD信息中的至少一个，来对注射点区域的状态建立模型。

5.如权利要求4所述的装置，其中所述模型包括注射点区域处的液体和蛋白质的状态。

6.如权利要求4所述的装置，其中所述模型还基于所述液体输送通道的容量和阻抗。

7.如权利要求4所述的装置，还包括存储器，所述存储器配置用于存储所测量的多个液体状态参数的历史，其中所述模型还基于所测量的多个液体状态参数的历史。

8.如权利要求1所述的装置，其中所述输入信息包括患者信息、药剂信息、和VAD信息中的至少一个。

9.如权利要求8所述的装置，其中所述患者信息包括患者的体重、患者的身高、患者的体表面积、患者的年龄、和患者的性别中的至少一个。

10.如权利要求8所述的装置，其中所述药剂信息包括药剂的化学性质、药剂的浓度、药剂的注射速率、和与药剂相关的至少一种稀释剂或添加剂的性质中的至少一个。

11.如权利要求8所述的装置，其中所述VAD信息包括VAD的类型、VAD的尺寸、和VAD的位置中的至少一个。

12.如权利要求1所述的装置，其中所述处理器配置用于记录瞬时液体状态参数、过滤液体状态参数、和液体状态参数的长期趋势中的至少一个。

13.如权利要求2所述的装置，其中在所述液体输送通道的出口处测量压力。

14.如权利要求1所述的装置，其中基于由处理器引入的在药剂的平均注射速率的小尺度调节来测量阻力。

15.如权利要求1所述的装置，其中小尺寸调节与所引起的所述液体输送通道中的压力变化相关联，以进一步测量所述液体输送通道的输入端处的容量和阻抗。

16.如权利要求1所述的装置，其中所述输出装置包括配置用于显示通信信息的显示器。

17.如权利要求1所述的装置，其中所述注射点区域的状态包括多个预期液体状态参数，并且其中如果所测量的多个液体状态参数没有处在多个预期液体状态参数的预定范围内，则所述通信信息包括警告。

18.一种用于监控药剂输送的方法，包括：

接收输入信息；

测量液体输送通道的多个液体状态参数，通过所述液体输送通道，药剂被血管接入装置(VAD)输送到患者的注射点区域；

基于所测量的多个液体状态参数以及输入信息来确定注射点区域的模型状态；和

提供与注射点区域的状态有关的通信信息。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述多个液体状态参数包括所述液体输送通道的压力和阻力。

20.如权利要求18所述的方法，其中所述多个液体状态参数包括所述液体输送通道的容量和阻抗。

21.如权利要求18所述的方法，其中所述处理器还配置用于基于所述液体输送通道的压力、所述液体输送通道的阻力，以及患者信息、药剂信息、和VAD信息中的至少一个，来对注射点区域的状态建立模型。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述模型包括注射点区域处的液体和蛋白质的状态。

23.如权利要求21所述的方法，其中所述模型还基于所述液体输送通道的容量和阻抗。

24.如权利要求21所述的方法，还包括存储器，所述存储器配置用于存储所测量的多个液体状态参数的历史，其中所述模型还基于所测量的多个液体状态参数的历史。

25.如权利要求18所述的方法，

其中所述输入信息包括患者信息、药剂信息、和VAD信息中的至少一个，

其中所述患者信息包括患者的体重、患者的身高、患者的体表面积、患者的年龄、和患者的性别中的至少一个，

其中所述药剂信息包括药剂的化学性质、药剂的浓度、药剂的注射速率、和与药剂相关的至少一种稀释剂或添加剂的性质中的至少一个，以及

其中所述VAD信息包括VAD的类型、VAD的尺寸、和VAD的位置中的至少一个。

26.如权利要求18所述的方法，其中基于由处理器引入的在药剂的平均注射速率的小尺度调节来测量阻力。

27.如权利要求18所述的方法，其中所述注射点区域的状态包括多个预期液体状态参数，并且其中如果所测量的多个液体状态参数没有处在多个预期液体状态参数的预定范围内，则所述通信信息包括警告。

28.一种计算机可读介质，包括计算机可读指令，该指令用于

使得处理器执行用于监控药剂输送的方法，所述方法包括：

接收输入信息；

测量液体输送通道的多个液体状态参数，通过所述液体输送通道，药剂被血管接入装置(VAD)输送到患者的注射点区域；

基于所测量的多个液体状态参数以及输入信息来确定注射点区域的模型状态；和

提供与注射点区域的状态有关的通信信息。

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