CN102485717A - 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I取代噻唑胺衍生物或其可药用盐或水合物，式中各基团的定义如说明书中所述；包含上述化合物的药用组合物，以及这些药用组合物作为抗小RNA病毒感染药物在预防和/或治疗小RNA病毒引起的病毒性疾病的应用。

Description

噻唑胺衍生物及其作为抗小RNA病毒感染药物的用途
技术领域
本发明涉及取代噻唑胺衍生物或其可药用盐或水合物，含它们的药用组合物及作为抗小RNA病毒感染药物在预防和/或治疗小RNA病毒引起的病毒性疾病的用途。
背景技术
小RNA病毒科是已知最小的动物RNA病毒，它共有7个属，即鼻病毒属、肠道病毒属、口疮病毒属、心脏病毒属、肝病毒属、以及双艾柯病毒属，另外还有一些未分类的小RNA病毒。小RNA病毒可以引起诸如呼吸疾病、手足口疾病、脑膜炎/脑炎、急性骨髓灰白质炎、心脏血管疾病、出血性结膜炎、肝炎等多个系统的疾病。
80年代后期病毒学取得了很大进展。病毒生命周期中的几个重要事件已经被很好的描绘，许多分子靶标也已被验证，近年来随着许多新型的抗病毒药物的处现也促使病毒学的发展达到高潮。小RNA病毒抑制剂正在进行活性研究。这些抑制剂的作用靶标是病毒蛋白1(VP1)，一种相对保守的衣壳结构介导病毒的吸附/脱壳过程。不同血清型病毒的VP1高度保守结构，但是对于病毒的复制非常必要。作用于这个靶标的抑制剂和可能成为抗细小RNA病毒的药物。
发明内容
本发明的目的是寻找并发明一类新型作用于VP1的小分子化合物，其可阻止病毒的黏附和脱壳，从而达到预防和/或治疗小RNA病毒引起的疾病的目的。
本发明人经过研究现已发现，具有下面通式I的化合物可作用于小RNA病毒的VP1来阻止病毒的黏附及脱壳，因此可用于预防和/或治疗小RNA病毒引起的疾病。
本发明第一方面涉及式I化合物或其可药用盐或水合物：
其中：
R1、R2、各自分别为氢，卤素，C1-C8直链或支链烷基；
n为2，3，4，5或6；
R3、R4、R5各自独立为氢，卤素，C1-C8直链或支链烷基，-COOR7，-OR8；R7、R8各自独立为氢，C1-C6直链或支链烷基；
根据本发明，本发明式I的化合物或其药用盐或水合物优选下面的化合物：
2-{4-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-乙氧基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-氟苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-乙基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-异丙基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-叔丁基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-甲基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-甲基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-乙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-[4-(6-苯氧基己基)哌嗪-1-基]噻唑，
2-{4-[6-(4-叔丁基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-氟苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-氯苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-溴苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
5-{4-[3-(4′-乙氧基联苯-4-氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-氯苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-溴苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-溴苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-[4-(5-苯氧基戊基)哌嗪-1-基]噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-甲氧基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-乙氧基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-乙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-异丙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐。
本发明的第二个方面涉及药物组合物，其包括至少一种式I化合物或其药用盐或其水合物载体或赋形剂。
本发明的第三个方面涉及式I化合物或其药用盐或水合物在制备用于预防和/或与小RNA病毒感染有关的疾病的药物的用途。
本发明的第四个方面涉及预防和/或治疗与小RNA病毒感染有关疾病的方法，其包括将预防和/或治疗有效量的至少一种式I化合物或其药用盐或其水合物给予需要预防和/或治疗小RNA病毒感染有关的疾病的患者。
根据本发明，本发明式I的化合物或其药用盐或水合物优选下面的化合物：
2-{4-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-乙氧基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-氟苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-乙基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-异丙基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-叔丁基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-甲基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-甲基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-乙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-[4-(6-苯氧基己基)哌嗪-1-基]噻唑，
2-{4-[6-(4-叔丁基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-氟苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-氯苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-溴苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
5-{4-[3-(4′-乙氧基联苯-4-氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-氯苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-溴苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-溴苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-[4-(5-苯氧基戊基)哌嗪-1-基]噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-甲氧基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-乙氧基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-乙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-异丙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐。
根据本发明，本发明化合物可通过下面的反应路线制备：
Figure BSA00000374227600051
使N-哌嗪甲酸乙酯与式II化合物在碳酸钾的存在下，于室温下，以乙腈作为溶剂进行反应，反应生成式III化合物，式III化合物在10％氢氧化钠水溶液的存在下，以乙醇为溶剂加热回流，生成式IV化合物，式V化合物与式IV化合物在碳酸钠的存在下，于室温下，以氯仿、丙酮、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(优选N，N-二甲基乙酰胺)作为溶剂进行反应，得到式VI化合物。式VI化合物与式VII化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下，于室温下，以四氢呋喃为溶剂进行反应，得到式I化合物，式I化合物在氯化氢乙醚(Ether)饱和溶液在存在下，于室温下，以丙酮作为溶剂得式I化合物相应的盐酸盐。
根据本发明，本发明化合物的术语“可药用盐”包括本发明化合物与制药学上可接受的无机或有机酸形成的酸盐或与制药学上可接受的碱形成的碱盐。其中酸盐包括但不限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，草酸盐，三甲基乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苦味酸盐，天冬氨酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐；碱盐包括但不限于：铵盐，碱金属盐如钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱盐如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐。
根据本发明，本发明的药用组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或其可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。这里可药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明化合物是一类强效的小RNA病毒抑制剂，该类化合物的突出特点是既可预防又可治疗小RNA病毒引起的疾病。所述小RNA病毒引起的疾病包括但不限于：呼吸疾病、手足口疾病、脑膜炎/脑炎、急性骨髓灰白质炎、心脏血管疾病、出血性结膜炎、肝炎等。
所述的肠道病毒引起的疾病包括但不限于：手足口病、心肌炎、呼吸道感染肺水肿、无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样麻痹等相关疾病。该类病变一般由小RNA病毒家族中的肠道病毒EV71以及柯萨奇病毒A16所致。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服，腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗中枢神经系统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂，胶囊，水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂，芳香剂或着色剂。
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。这类赋形剂包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛，皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏，洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
具体实施方式：
下面的实施例是本发明优选的说明性优选实施方案，对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未经较正。1H NMR由日本电子JNM-ECA-400型核磁共振仪测定。质谱由Agilent 5875(EI)和API3000(ESI)型质谱仪测定仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
实施例1：2-{4-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
1.1 4-(5-羟基戊基)哌嗪基甲酸乙酯的合成
N-哌嗪甲酸乙酯(25.50g，161.39mmol)，5-溴-1-戊醇(26.96g，161.39mmol)，碳酸钾(55.68g，403.48)和无水乙腈(200mL)置于500mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌过夜，反应降到室温，过滤，浓缩后柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙胺系统，v/v/v 100∶1∶0.5)，得淡黄色油状物20.48g，收率52.0％。(直接投入下一步反应)
1.2 1-(5-羟基戊基)哌嗪的合成
4-(5-羟基戊基)哌嗪基甲酸乙酯(10.87g，65.09mmol)，10％氢氧化钠水溶液(150mL)和乙醇(150mL)置于500mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌过夜，反应降到室温，减压蒸去溶剂得到淡黄色油状物，加入200mL饱和食盐水，二氯甲烷(5×200mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩后淡黄色油状物9.69g，收率86.5％。(直接投入下一步反应)
1.3 5-[4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基]戊基-1-醇的合成
2-溴噻唑(12.30g，75mmol)，碳酸钠(5.30g，50mmol)和DMF(40mL)置于150mL三颈瓶中，冰浴条件下缓慢滴加1-(5-羟基戊基)哌嗪(8.60g，50mmol)的DMF(10mL)溶液，30min内滴加完毕，80℃搅拌过夜，减压蒸去溶剂得黄色固体，乙醚洗涤(3×50mL)，重结晶(石油醚)，得白色固体5.95g，收率46.5％。
1.4 2-{4-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑的合成
5-[4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基]戊基-1-醇(0.51g，2mmol)，对甲氧基苯酚(0.22g，2mmol)，三苯基膦(0.52g，2mmol)和无水THF(10mL)置于50mL三颈瓶中，冰浴条件下缓慢滴加DEAD(0.35g，2mmol)，10min内滴加完毕，室温搅拌过夜，柱层析分离(洗脱剂：石油醚/丙酮系统，v/v 15∶1)，得白色固体0.15g，收率20.7％。mp：83-85℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.50-1.60(m，4H)，1.80(m，2H)，2.42(br，1H)，2.57(br，3H)，3.52(br，3H)，3.77(s，3H)，3.92(t，2H，J＝6.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.2Hz)，6.83(s，4H)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)；EI-MS(m/z)：361.2[M-H]+。
下述化合物可按与上述1.4相同方法制备，用不同的反应物(各种取代的苯酚)代替1.4中的对甲氧基苯酚进行制备。
实施例2：2-{4-[5-(4-乙氧基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率33.3％。mp：79-81℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.39(t，3H)，1.49-1.60(m，4H)，1.49-1.60(m，4H)，1.79(m，2H)，2.43(br，2H)，2.57(br，4H)，3.52(br，4H)，3.90-4.00(m，4H)，6.57(d，1H，J＝3.2Hz)，6.82(s，4H)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)；EI-MS(m/z)：375.2[M-H]+。
实施例3：2-{4-[5-(4-氟苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率20.8％。mp：42-44℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.50-1.61(m，4H)，1.81(m，2H)，2.43(m，2H)，2.58(br，4H)，3.52(br，4H)，3.92(t，2H，J＝6.8Hz)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz)，6.80-6.84(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)；EI-MS(m/z)：349.2[M-H]+。
实施例4：2-{4-[5-(4-乙基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率22.3％。mp：125-127℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.21(t，3H)，1.50-1.60(m，4H)，1.81(m，2H)，2.42(m，2H)，2.58(m，6H)，3.52(br，4H)，3.94(t，2H)，6.57(d，1H，J＝3.6Hz)，6.78-6.83(m，2H)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)；EI-MS(m/z)：359.2[M-H]+。
实施例5：2-{4-[5-(4-异丙基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率26.8％。mp：128-130℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.22(d，6H，J＝7.2Hz)，1.50-1.60(m，4H)，1.81(m，2H)，2.43(m，2H)，2.57(m，4H)，2.86(m，1H)3.52(br，4H)，3.94(t，2H)，6.58(d，1H，J＝3.2Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝3.2Hz)；EI-MS(m/z)：373.3[M-H]+。
实施例6：2-{4-[5-(4-叔丁基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率28.5％。mp：125-127℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.30(s，9H)，1.49-1.61(m，4H)，1.81(m，2H)，2.44(br，2H)，2.58(br，4H)，3.53(br，4H)，3.95(t，2H，J＝6.0Hz)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝3.2Hz)，7.30(d，2H，J＝9.2Hz)；EI-MS(m/z)：387.3[M-H]+。
实施例7：2-{4-[5-(4-甲基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率43.5％。mp：125-127℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.50-1.60(m，4H)，1.81(m，2H)，2.28(s，3H)，2.43(br，2H)，2.57(br，4H)，3.52(br，4H)，3.94(t，2H，J＝6.4Hz)，6.57(d，1H，J＝3.6Hz)，6.79(d，2H，J＝11.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20(d，2H，J＝3.6Hz)；EI-MS(m/z)：345.2[M-H]+。
实施例8：2-{4-[6-(4-甲基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率40.4％。mp：37-39℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.39-1.51(m，6H)，1.78(m，2H)，2.28(s，3H)，2.42(br，1H)，2.58(br，4H)，3.53(br，4H)，3.94(t，2H，J＝6.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz)，6.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)；EI-MS(m/z)：359.3[M-H]+。
实施例9：2-{4-[6-(4-乙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率40.2％。mp：21-23℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.21(t，3H)，1.39-1.57(m，6H)，1.78(m，2H)，2.41(br，2H)，2.59(m，6H)，3.53(br，4H)，3.93(t，2H，J＝8.0Hz)，6.57(d，1H，J＝3.6Hz)，6.82(d，2H，J＝6.8Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)；EI-MS(m/z)：373.3[M-H]+。
实施例10：2-[4-(6-苯氧基己基)哌嗪-1-基]噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率53.6％。mp：37-39℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.39-1.57(m，6H)，1.80(m，2H)，2.41(t，2H，J＝7.2Hz)，2.58(br，4H)，3.52(br，4H)，3.96(t，2H，J＝6.4Hz)，6.57(d，1H，J＝3.6Hz)，6.88-6.95(m，2H)，7.20-7.30(m，4H)；EI-MS(m/z)：345.2[M-H]+。
实施例11：2-{4-[6-(4-叔丁基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率63.0％。mp：30-32℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.30(s，9H)，1.37-1.58(m，6H)，1.78(m，2H)，2.41(br，2H)，2.57(br，4H)，3.52(br，4H)，3.94(t，2H，J＝6.4Hz)，6.57(d，1H，J＝3.6Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)，7.29(t，2H，J＝2.0Hz)；EI-MS(m/z)：401.3[M-H]+。
实施例12：2-{4-[6-(4-氟苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率13.8％。mp：58-60℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.39-1.57(m，6H)，1.78(m，2H)，2.41(br，2H)，2.57(br，4H)，3.52(br，4H)，3.91(t，2H，J＝6.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz)，6.81-6.84(m，2H)，6.92(m，2H)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)；EI-MS(m/z)：363.2[M-H]+。
实施例13：2-{4-[5-(4-叔丁基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率39.6％。mp：61-63℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.39-1.56(m，6H)，1.79(m，2H)，2.40(t，2H，J＝7.6Hz)，2.57(br，4H)，3.52(br，4H)，3.92(t，2H，J＝6.4Hz)，6.57(d，1H，J＝4.0Hz)，6.82-6.80(m，2H)，7.20-7.23(m，3H)；EI-MS(m/z)：379.2[M-H]+。
实施例14：2-{4-[6-(4-溴苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率36.6％。mp：66-68℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.39-1.57(m，6H)，1.79(m，2H)，2.41(br，2H)，2.57(br，4H)，3.52(br，4H)，3.92(t，2H，J＝6.4Hz)，6.57(d，1H，J＝3.6Hz)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)；EI-MS(m/z)：423.1[M-H]+。
实施例15：5-{4-[3-(4′-乙氧基联苯-4-氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率14.9％。mp：149-150℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.53-1.62(m，4H)，1.84(m，2H)，2.45(br，2H)，2.58(br，4H)，3.53(br，4H)，3.85(s，3H)，4.00(t，2H，J＝6.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz)，6.95(m，4H)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)，7.47(m，4H)；ESI-MS(m/z)：438.3[M+H]+。
实施例16：2-{4-[5-(4-叔丁基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率11.0％。mp：71-73℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.48-1.61(m，4H)，1.81(m，2H)，2.44(br，2H)，2.58(br，4H)，3.53(br，4H)，3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.6Hz)，6.81(d，2H，J＝6.4Hz)，7.20-7.23(m，3H)；EI-MS(m/z)：365.2[M-H]+。
实施例17：2-{4-[5-(4-溴苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得标题化合物，其为白色固体，收率9.8％。mp：73-75℃；1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)δ1.47-1.61(m，4H)，1.81(m，2H)，2.43(br，2H)，2.58(br，4H)，3.53(br，4H)，3.93(t，2H，J＝6.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.2Hz)，6.77(d，2H，J＝9.2Hz)，7.20(d，1H，J＝3.6Hz)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)；EI-MS(m/z)：409.1[M-H]+。
实施例18：2-{4-[5-(4-溴苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐
方法同1.4，得白色固体0.08g，加入丙酮(10mL)至全溶，缓慢滴加氯化氢乙醚饱和溶液至pH＝5，过滤得白色固体0.08g，收率7.8％。mp：221-223℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ1.45(m，2H)，1.77(m，4H)，3.13(m，4H)，3.58(t，2H，J＝10.4)，3.96-4.03(m，4H)，6.91(d，2H，J＝9.2)，7.03(d，1H，J＝3.6Hz)，7.30(d，1H，J＝3.6Hz)，7.44(d，2H，J＝9.2Hz)，11.27(s，1H)；ESI-MS(m/z)：412.1[M-2Cl]+。
实施例19：2-[4-(5-苯氧基戊基)哌嗪-1-基]噻唑盐酸盐
方法同1.4，得白色固体0.11g，加入丙酮(10mL)至全溶，缓慢滴加氯化氢乙醚饱和溶液至pH＝5，过滤得白色固体收0.06g，收率7.42％。mp：145-147℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ1.46(m，2H)，1.78(m，4H)，3.15(m，4H)，3.56(t，4H，J＝12.4)，3.96-4.02(m，4H)，6.92-6.94(m，3H)，7.03(d，1H，J＝3.6Hz)，7.28-7.30(m，3H)，11.20(s，1H)；ESI-MS(m/z)：332.3[M-2HCl]+。
实施例20：2-{4-[6-(4-甲氧基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐
方法同1.4，得白色固体0.30g，加入丙酮(10mL)至全溶，缓慢滴加氯化氢乙醚饱和溶液至pH＝5，过滤得白色固体收0.31g，收率49.5％。mp：221-223℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ1.36-1.46(m，4H)，1.70-1.76(m，4H)，3.08-3.17(m，4H)，3.56-3.69(m，7H)，3.89(t，2H，J＝6.4)，4.07(d，2H，J＝13.6)，6.85(s，4H)，7.06(d，1H，J＝4.0Hz)，7.33(d，1H，J＝4.0Hz)，11.50(s，1H)；ESI-MS(m/z)：376.2[M-2HCl]+。
实施例21：2-{4-[6-(4-乙氧基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐
方法同1.4，得白色固体0.32g，加入丙酮(10mL)至全溶，缓慢滴加氯化氢乙醚饱和溶液至pH＝5，过滤得白色固体0.38g，收率41.1％。mp：222-224℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ1.29-1.44(m，3H)，1.68-1.73(m，4H)，3.09-3.14(m，4H)，3.49-3.57(m，4H)，3.88-3.95(m，6H)，6.83(s，4H)，7.00(d，1H，J＝4.0)，7.26(d，1H，J＝3.6Hz)，10.99(s，1H)；ESI-MS(m/z)：390.1[M-2HCl]+。
实施例22：2-{4-[5-(4-叔丁基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑
方法同1.4，得白色固体0.30g，加入丙酮(10mL)至全溶，缓慢滴加氯化氢乙醚饱和溶液至pH＝5，过滤得白色固体0.12g，收率13.4％。mp：240-242℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ1.09(t，3H，J＝7.6Hz)，1.32-1.40(m，4H)，1.67-1.72(m，4H)，3.04-3.09(m，4H)，3.52-3.60(m，4H)，3.86-4.03(m，4H)，6.79(d，2H，J＝8.4)，7.01(d，1H，J＝3.6)，7.06(d，2H，J＝8.4)，7.27(d，1H，J＝3.6Hz)，11.32(s，1H)；ESI-MS(m/z)：374.3[M-2HCl]+。
实施例23：2-{4-[6-(4-异丙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐
方法同1.4，得白色固体0.32g，加丙酮(10mL)至全溶，滴加氯化氢乙醚饱和溶液至pH＝5，过滤得白色固体0.33g，收率35.8％。mp：135-137℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)δ1.16(d，6H，J＝6.8Hz)，1.35-1.47(m，4H)，1.68-1.74(m，4H)，2.82(m，3H)，3.08-3.13(m，4H)，3.45-3.57(m，4H)，3.91-4.00(m，4H)，6.83(d，2H，J＝8.4)，6.98(d，1H，J＝4.0)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，1H，J＝3.6Hz)，10.93(s，1H)；ESI-MS(m/z)：388.3[M-2HCl]+。
实施例24：本发明化合物在体外模型上的抗小RNA病毒活性
测试项目：化合物抗肠道病毒EV71和Cox A16活性筛选
测试原理：以Vero细胞为病毒宿主，测定化合物抑制肠道病毒EV71和Cox A16引起Vero细胞病变程度。
测试材料和方法：
1.病毒株：肠道病毒EV71(深圳98)和Cox A16，由本室传代保存。
2.样品处理：样品DMSO配成母液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作4倍稀释，共8个稀释度。
3.阳性对照药：Con：病毒唑(RBV)，新乡制药股份有限公司(批号20080301)。病毒唑又名利巴韦林、三氮唑核苷、尼斯可等，是广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于包括肠道病毒在内的病毒性疾病的防治。
测试方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染EV71和CoxA16，吸附2小时，弃病毒液，加入含不同浓度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对EV71和Cox A16的半数抑制浓度(IC50)。
阳性对照药Con1、Con2与实施例中化合物1-23活性筛选数据见表7-1：
表7-1 化合物活性筛选数据
Figure BSA00000374227600171

Claims (5)

1.式I的化合物或其可药用盐或水合物：
Figure FSA00000374227500011
其中：
R1、R2、各自分别为氢，卤素，C1-C8直链或支链烷基；
n为2，3，4，5或6；
R3、R4、R5各自独立为氢，卤素，C1-C8直链或支链烷基，-COOR7，-OR8；R7、R8各自独立为氢，C1-C6直链或支链烷基；
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其选自：
2-{4-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-乙氧基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-氟苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-乙基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-异丙基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-叔丁基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-甲基苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-甲基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-乙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-[4-(6-苯氧基己基)哌嗪-1-基]噻唑，
2-{4-[6-(4-叔丁基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-氟苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-氯苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[6-(4-溴苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑，
5-{4-[3-(4′-乙氧基联苯-4-氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-氯苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-溴苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑，
2-{4-[5-(4-溴苯氧基)戊基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-[4-(5-苯氧基戊基)哌嗪-1-基]噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-甲氧基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-乙氧基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，
2-{4-[6-(4-乙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐，和
2-{4-[6-(4-异丙基苯氧基)己基]哌嗪-1-基}噻唑盐酸盐。
3.药物组合物，其包括至少一种权利要求1-2任一项所述的式I的化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
4.权利要求1-2任一项所述的式I的化合物用于制备预防和/或治疗小RAN病毒，例如肠道病毒和鼻病毒引起的疾病的药物的用途。
5.权利要求4所述的的用途，其中所述的肠道病毒引起的疾病包括手足口病、心肌炎、呼吸道感染肺水肿、无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样麻痹等相关疾病。
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