CN102395557A - 激酶抑制剂化合物 - Google Patents

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G·M·凯西鲁
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Abstract

本公开涉及能够调控Jak2激酶活性的新的化合物、在治疗或预防患有或易患有Jak2介导的疾病或病症的受试者中具有治疗用途的化合物、和使用方法及其组合物。

Description

激酶抑制剂化合物
相关申请
本申请要求于2008年12月9日提交的美国临时专利申请第61/201,406号的优先权，其内容完整引入本文以供参考。
对受联邦政府资助的研究中所做出的发明的权利声名
本工作部分得到美国国家卫生研究院/NHLBI资助金的支持，资助金号R01-HL67277。在本发明中政府享有一定的权利。
背景技术
蛋白激酶组成对控制细胞内的多种信号转导过程负责的结构相关酶的大家族(参见，Hardie，G.and Hanks，S.The Protein Kinase FactsBook，I and II，Academic Press，San Diego，Calif.：1995)。激酶可以通过它们磷酸化的底物分成各类家族(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已识别出通常相应于各个这些激酶家族的序列基序(参见，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell 1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.1994，13，2352-2361)。
通常，蛋白激酶通过使磷酰基从三磷酸核苷转移到涉及信号传导通路的蛋白受体而调控细胞内信号传导。这些磷酸化事件起到能调控或调节靶蛋白生物学功能的分子开/关的开关作用。这些磷酸化事件响应多种细胞外刺激和其它刺激(例如，环境应力、化学应力、通过药物例如细胞因子和生长因子的信号传导)最终得到引发。
Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，其由Jak1、Jak2、Jak3和TYK2组成。JAKs在细胞因子信号传导中起着关键的作用。激酶的JAK家族的下游底物包括的信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白。JAK/STAT信号传导涉及许多异常免疫反应比如过敏、哮喘、自身免疫性疾病比如移植排斥、风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导，也涉及固体和血液恶性肿瘤比如白血病和淋巴瘤的介导。在JAK/STAT通路中的药物干涉已经进行过综述[Frank，Mol.Med.5，432-456(1999)& Seidel等人，Oncogene 19，2645-2656(2000)]。
Jak1、Jak2和TYK2广泛地表达，而Jak3主要在造血细胞中表达。Jak3排他地结合到普通细胞因子受体的γ链，且通过IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15活化。事实上，通过IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活已经显示为依赖Jak3-和γ链-信号传导(Suzuki等人，Blood 96，2172-2180(2000))。
虽然某些已知的Jak2抑制剂化合物已经提出用于治疗用途，但这些化合物通常部分由于其缺乏靶特异性而受到限制。由此，就需要治疗药物，其用于调控Jak2-介导的疾病，但是没有现有药物的副作用和选择性限制。
发明内容
本发明提供可用于在受试者中治疗Jak2-介导的疾病和病症的化合物、和其方法和用途。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物：
Figure BPA00001420587100021
其中，
R1和R2各个独立地为H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、
Figure BPA00001420587100022
其中-(C1-C4)烷基可以进一步被一个或多个羟基或卤素取代；
或者
R1和R2连同它们相连的N原子一起，形成5元或6元杂环，条件是当R1和R2连同N原子一起形成哌嗪环时，在该哌嗪环上的第二个氮可以进一步任选地被-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基取代，其中-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基可以被一个或多个羟基、卤素或-(C1-C3)烷基取代；
R3是H、-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基或芳基；
R4是H或R7；
R5是H、-(C1-C4)烷基、-C(CH3)2-R6或R7；条件是当R4是H时，R5是R7或-C(CH3)2-R6，且当R5是H或-(C1-C4)烷基时，R4是R7，其中R4和R5不能同时都是R7；
R6是H、-(C1-C4)烷基、苯基或
Figure BPA00001420587100031
其中R1和R2如上定义；
R7是
Figure BPA00001420587100032
其中R8和R9各个独立地为H、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CH2-NR1R2，其中R1和R2如上定义；
R10在每次出现时独立地为氢或-(C1-C3)烷基；
R11是H、酰基、甲苯磺酰基、-(C1-C4)烷基或芳基；
条件是该化合物不是：
I.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
II.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
III.5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
IV.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
V.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
VI.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
VII.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
VIII.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)。
在式(I)的化合物的一个实施方式中，R11是氢。在另一个实施方式中，R10在每次出现时独立地为氢、甲基或乙基。
在式(I)的化合物的一个实施方式中，R3是H。在另一个实施方式中，R4和R5之一是R7。在独立的实施方式中，R7是
Figure BPA00001420587100041
在式(I)的化合物的一个实施方式中，R4是R7。在另一个实施方式中，R5是H。在一个实施方式中，R8是-CH2-NR1R2且R9是羟基，其中R1和R2如式(I)定义。在一个实施方式中，R10在每次出现时独立地为氢或甲基。在另一个实施方式中，R1和R2在每次出现时独立地为-(C1-C4)烷基。在又一个实施方式中，R1和R2连同它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环，其中R10在每次出现时都相同。
在一个实施方式中，R10是乙基。在另一个实施方式中，R1和R2独立是为乙基或异丙基。在另一个实施方式中，R1和R2连同它们相连的N原子一起形成吡咯烷基或咪唑基环。
在另一个实施方式中，R4是H。在某些实施方式中，R5是R7。在一个实施方式中，R8是羟基且R9是-CH2-NR1R2，其中R1和R2如式(I)定义。在一个实施方式中，R10是甲基。在另一个实施方式中，R1和R2在每次出现时独立地为-(C1-4)烷基，或者R1和R2连同它们相连的N原子一起形成5元或6元杂环。在另一个实施方式中，当R10是H或乙基，且R10在每次出现时都相同时，R1和R2独立地为丙基或异丙基。在另一个实施方式中，当R10是乙基时，R1和R2连同它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环。
在某些实施方式中，所述化合物选自(组(A))
a)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
b)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
c)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
d)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
e)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
f)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1基甲基)苯酚)；
g)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
h)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
i)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
j)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
k)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚).2HCl；
l)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
m)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
n)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
o)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
p)5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
q)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
r)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
s)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
t)5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
u)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
v)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
w)4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
x)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
y)5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
z)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
aa)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
bb)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
cc)4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
dd)4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
ee)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
ff)5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
gg)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
hh)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
ii)4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；及
jj)4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
本文给出的各个化合物的化学名明确涵盖该化合物的顺式和反式异构体。
另一方面，本申请涉及式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物：
Figure BPA00001420587100061
其中
R1和R2各个独立地为H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、
Figure BPA00001420587100062
其中-(C1-C4)烷基可以进一步被一个或多个羟基或卤素取代；
或者
R1和R2连同它们相连的N原子一起，形成5元或6元杂环，条件是当R1和R2连同N原子一起形成哌嗪环时，在该哌嗪环上的第二个氮可以进一步任选地被-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基取代，其中-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基可以被一个或多个羟基、卤素或-(C1-C3)烷基取代；
R3是H、-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基；
R4是H或R7；
R5是H、-(C1-C4)烷基、-C(CH3)2-R6或R7，条件是当R4是H时，R5是R7或-C(CH3)2-R6，且当R5是H或-(C1-C4)烷基时，R4是R7，其中R4和R5不能同时都为R7；
R6是H、-(C1-C4)烷基、苯基或
Figure BPA00001420587100071
其中R1和R2如上定义；
R7是
Figure BPA00001420587100072
其中R8和R9各个独立地为H、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CH2-NR1R2，其中R1和R2如上定义；
R10在每次出现时独立地为氢或-(C1-C3)烷基；
R11是H、酰基、甲苯磺酰基、-(C1-C4)烷基或芳基。
在某些实施方式中，式(I)或式(II)的化合物不是下述的化合物：4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“G6”)；4，4′-(己烷-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(也作“D1”)；4-苯甲基-2-((二乙基氨基)甲基)苯酚(也作“D2”)；2，2′-(甲基氮烷二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯酚)(也作“D3”)；2-((二甲基氨基)甲基)-4-(4-(4-羟基苯基)己烷-3-基)苯酚(也作“D4”)；2，2′-(哌嗪-1，4-二基双(亚甲基))双(4-乙基苯酚)(也作“D5”)；2，2′-(哌嗪-1，4-二基双(亚甲基))双(4-甲基苯酚)(也作“D6”)；6，6′-(甲基氮烷二基)双(亚甲基)双(2-甲基苯酚)(也作“D7”)；2，2′-(2-羟基-5-(4-(4-羟基苯基)己-3-烯-3-基)苯甲基氮烷二基)二乙醇(也作“D10”)；2-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-苯基丙-2-基)苯酚(也作“D11”)；2-环己基-6-((二乙基氨基)甲基)-4-叔戊基苯酚(也作“D12”)；3-((二乙基氨基)甲基)-5-叔戊基二苯基-2-醇(也作“D13”)；5-叔丁基-3-((二乙基氨基)甲基)二苯基-2-醇(也作“D14”)；3-((二甲基氨基)甲基)二苯基-2-醇(也作“D21”)；2-((二乙基氨基)甲基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)己-3-烯-3-基)苯酚(也作“D22”)；2-((苯甲基氨基)甲基)-4，6-二甲基苯酚(也作“D23”)；2-环己基-6-((二乙基氨基)甲基)-4-(2-苯基丙-2-基)苯酚(也作“D25”)；2-((二甲基氨基)甲基)-4-(4-(4-甲氧基苯基)己-3-烯-3-基)苯酚(也作“D28”)；5，5′-(己烷-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(也作“D30”)。
在某些实施方式中，本发明提供选自下述(组B)的化合物：4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；和4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；和4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
在组(B)中给出的各个化合物的名字意在明确涵盖该化合物的顺式和反式异构体。
在某些实施方式中，所述化合物选自下述组(组C)：
1)(Z)-和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“NB-1”)：
Figure BPA00001420587100091
2)(Z)-和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“NB-2”)：
Figure BPA00001420587100101
3)(Z)-和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“NB-3”)：
Figure BPA00001420587100102
4)(Z)-和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-4”)：
Figure BPA00001420587100103
5)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“NB-5”)：
Figure BPA00001420587100104
6)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-6”)：
Figure BPA00001420587100111
7)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-7”)：
Figure BPA00001420587100112
8)(Z)-和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl(“NB-8”)：
9)(Z)-和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl(“NB-9”)：
10)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl(“NB-10”)：
Figure BPA00001420587100122
11)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl(“NB-11”)：
Figure BPA00001420587100123
12)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-12”)：
Figure BPA00001420587100131
13)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-13”)：
Figure BPA00001420587100132
14)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-14”)：
Figure BPA00001420587100133
15)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-15”)：
Figure BPA00001420587100134
16)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-16”)：
Figure BPA00001420587100141
17)(Z)和(E)-(5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-17”)：
Figure BPA00001420587100142
18)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)(“NB-18”)：
19)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)(“NB-19”)：
Figure BPA00001420587100151
20)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-20”)：
Figure BPA00001420587100152
21)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-21”)：
Figure BPA00001420587100161
22)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)(“NB-22”)：
23)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-23”)：
24)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-24”)：
Figure BPA00001420587100172
25)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-25”)：
Figure BPA00001420587100181
26)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)(“NB-26”)：
Figure BPA00001420587100182
27)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-27”)：
Figure BPA00001420587100191
28)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-28”)：
Figure BPA00001420587100192
29)(Z)和(E)-2-((二乙基氨基)甲基)-4-(4-(4-羟基苯基)己-3-烯-3-基)苯酚(“NB-29”)：
Figure BPA00001420587100201
30)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)二苯酚(“NB-30”)：
Figure BPA00001420587100202
31)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)二苯酚(“NB-31”)：
32)(Z)和(E)-3，3′-(乙烯-1，2-二基)二苯酚(“NB-32”)：
33)(Z)和(E)-3，3′-(丁-2-烯-2，3-二基)二苯酚(“NB-33”)：
34)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)二苯酚(“NB-34”)：
Figure BPA00001420587100213
35)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“G6”)：
Figure BPA00001420587100214
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
在又一个实施方式中，所述化合物选自(组(D))NB-1、NB-2、NB-3、NB-4、NB-5、NB-6、NB-7、NB-8、NB-9、NB-10、NB-11和NB-12(如上定义)，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物：
Figure BPA00001420587100221
其中
R1和R2各个独立地为H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、
Figure BPA00001420587100222
其中-(C1-C4)烷基可以进一步被一个或多个羟基或卤素取代；
或者
R1和R2，连同它们相连的N原子一起，形成5元或6元杂环，条件是当R1和R2连同该N原子一起形成哌嗪环时，在该哌嗪环上的第二个氮可以进一步任选地被-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基取代，其中-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基可以被一个或多个羟基、卤素或-(C1-C3)烷基取代；
R11是H、酰基、甲苯磺酰基、-(C1-C4)烷基或芳基；
R4和R5是H或R12，条件是R4和R5中的一个是H，且另一个是R12；
R12是
Figure BPA00001420587100231
其中与R4和R5均相连的芳基位于R12的芳香族环中的-OR11的间位或对位；
R10是氢或-(C1-C3)烷基；
条件是该化合物不是：
i.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
ii.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
iii.5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
iv.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
v.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
vi.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
vii.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
viii.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)。
本申请还提供用于在受试者中治疗或预防Jak2介导的疾病或病症的方法。在某些实施方式中，所述方法包括对受试者施用有效量的选自如上定义的式(I)、(II)和(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物的步骤，以使Jak2介导的疾病或病症在受试者中得到治疗或预防。在某些实施方式中，对受试者施用的化合物是式(I)或式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
在一个实施方式中，所述化合物选自如上定义的组(A)、(B)、(C)或(D)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一个实施方式中，所述化合物选自组(B)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一个实施方式中，所述化合物是选自组(C)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在又一个实施方式中，所述化合物是组(D)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一个实施方式中，本发明的化合物对受试者以约0.001mg/Kg/天至约200mg/Kg/天或约0.001mg/Kg/天至约30mg/Kg/天的剂量施用。在某些实施方式中，本发明的化合物对受试者以约0.1mg/Kg/天至约10mg/Kg/天的剂量给药。在一个实施方式中，所述化合物对受试者以约1mg/Kg/天的剂量给药。
在一个实施方式中，所述方法还包括对受试者施用额外的治疗药物。在一个实施方式中，本发明的化合物和额外的治疗药物同时给药。在另一个实施方式中，本发明的化合物和额外的治疗药物先后给药。
在一个实施方式中，Jak2介导的疾病或病症是真性红细胞增多症、特发性血小板增多症或血管生成髓样化生(angiogenic myeloidmetaplasia)。在另一个实施方式中，Jak2介导的病症是心脏疾病或病症。在某些实施方式中，心脏疾病或病症选自心脏肥大、心肌缺血-再灌注和心力衰竭。
在另一个实施方式中，所述化合物也是Jak2-V617F突变体的抑制剂。
在另一个实施方式中，如上定义的式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物抑制Jak2自磷酸化。在另一个实施方式中，如上定义的式(I)、(II)和(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物抑制c-Src或Tyk2自磷酸化不如抑制Jak2自磷酸化有效。
在又一个实施方式中，受试者鉴定为具有(一个或多个)Jak2-V617F突变体。
另一方面，本发明提供在受试者中治疗或预防癌症的方法。所述方法包括对受试者施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以使癌症得到治疗或预防。在某些实施方式中，所述化合物是选自如上定义的组(A)、(B)、(C)或(D)的或化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个实施方式中，所述化合物是选自组(B)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另一个实施方式中，所述化合物是选自组(C)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在又一个实施方式中，所述化合物是选自组(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一个实施方式中，本发明的化合物对受试者以约0.001mg/Kg/天至约200mg/Kg/天或约0.001mg/Kg/天至约30mg/Kg/天的剂量给药。在某些实施方式中，本发明的化合物对受试者以约0.1mg/Kg/天至约10mg/Kg/天的剂量给药。在某些实施方式中，该化合物对受试者以约1mg/Kg/天的剂量给药。
在一个实施方式中，癌症选自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和实体瘤。在另一个实施方式中，癌症选自慢性髓细胞白血病(CML)、急性髓细胞白血病(AML)和急性早幼粒细胞性白血病(APL)。
另一方面，本发明提供用于减少Jak2依赖性细胞生长的方法。所述方法包括使细胞(例如，在体外或体内，例如，在受试者中)与Jak-2抑制剂接触，其中所述抑制剂是如上定义的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在某些实施方式中，所述化合物是选自如上定义的组(A)、(B)、(C)或(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个实施方式中，所述化合物是组(B)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在某些实施方式中，所述化合物是组(C)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。又一个实施方式提供化合物是组(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一个实施方式中，本发明的化合物对细胞或受试者以约0.001mg/Kg/天至约200mg/Kg/天或约0.001mg/Kg/天至约30mg/Kg/天的剂量给药。在某些实施方式中，本发明的化合物对受试者以约0.1mg/Kg/天至约10mg/Kg/天的剂量给药。在某些实施方式中，所述化合物对受试者以约1mg/Kg/天的剂量给药。
本发明的另一方面提供在鉴定为需要所述治疗的受试者中抑制Jak2的方法。所述方法包括对受试者施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以使Jak2在受试者中得到抑制。在某些实施方式中，所述化合物选自如上定义的组(A)、(B)、(C)或(D)，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在某些实施方式中，所述化合物是组(C)或(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在一个实施方式中，所述化合物对鉴定为需要治疗的受试者以约0.001mg/Kg/天至约200mg/Kg/天或约0.001mg/Kg/天至约30mg/Kg/天的剂量给药。在某些实施方式中，所述化合物对受试者以约0.1mg/Kg/天至约10mg/Kg/天的剂量给药。在某些实施方式中，所述化合物对受试者以约1mg/Kg/天的剂量给药。
另一方面，本发明提供在受试者中治疗血液疾病或病症的方法。所述方法包括对受试者施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以使血液疾病或病症得到治疗。在某些实施方式中，所述化合物选自如上定义的组(A)、(B)、(C)或(D)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在某些实施方式中，所述化合物是选自组(C)或(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
本发明还提供药学上可接受的组合物，其中所述组合物包括能够调控Jak2活性的化合物，或其药学上可接受的酯、盐或前药，连同药学上可接受的载体。在一个实施方式中，所述化合物是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在某些实施方式中，所述化合物是如上定义的式(I)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在某些实施方式中，所述化合物选自如上定义的组(A)、(B)、(C)或(D)，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个实施方式中，所述化合物是组(B)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在另一个实施方式中，所述化合物是选自组(C)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在又一个实施方式中，所述化合物是选自组(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
本申请还提供用于在受试者中治疗或预防Jak2相关的疾病或病症的试剂盒。所述试剂盒包括至少一种能够调控Jak2活性的化合物，以及用于治疗或预防Jak2相关的疾病或病症的说明书，其中所述化合物是如上定义的式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在某些实施方式中，化合物选自如上定义的组(A)、(B)、(C)或(D)，其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在一个实施方式中，所述化合物是选自组(B)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在另一个实施方式中，所述化合物是选自组(C)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在又一个实施方式中，所述化合物是选自组(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
在一个实施方式中，Jak2相关的疾病或病症选自癌症、血液病症和心脏病症。
另一方面，本发明提供本文任意化学式的化合物在制造药物中的用途。在某些实施方式中，所述药物是用于治疗Jak2相关的疾病或病症(例如，癌症、血液疾病或病症等)的药剂。
本发明还提供用于设计、评价和鉴定结合到Jak2的结合口袋(binding pocket)上的化合物的方法。本发明的其它方面和实施方式在下文公开。
附图说明
下面参考下述非限制实施例且参考下述附图进一步描述本发明，其中：
图1(a-f)描述骨髓分析：1(a)描述未处理的SCID1，其中髓样细胞与红系细胞(Erythoid cell)的比为1.11；1(b)描述已经用DMSO处理过的114HEL细胞，其中髓样细胞与红系细胞的比为0.47；1(c)描述已经用0.1mg/kg G6处理过的234A HEL细胞，其中髓样细胞与红系细胞的比为0.3；1(d)描述已经用1.0mg/kg G6处理过的344HEL细胞，其中髓样细胞与红系细胞的比为1.25；1(e)描述已经用10mg/kg G6处理过的444HEL细胞，其中髓样细胞与红系细胞的比为1.2；1(f)描述已经用10mg/kg G6处理过的524SCID，其中髓样细胞与红系细胞的比为1.1。
图2描述显示G6抑制Jak2-V617F依赖性HEL细胞的增殖的结果；
图3描述G650％抑制Jak2-V617F依赖性细胞增殖所需要的时间；
图4描述显示G6以剂量和时间依赖性方式抑制Jak2-V617F依赖性HEL细胞的增殖的结果；
图5描述显示NB-1抑制Jak2-V617F依赖性HEL细胞的增殖的结果；
图6描述显示NB-2抑制Jak2-V617F依赖性HEL细胞的增殖的结果；
图7描述显示G6对c-Src酪氨酸激酶活性没有作用的结果；
图8描述表明G6通过增加细胞凋亡而减少细胞数目的结果；
图9描述表明G6阻碍Jak2-V617F依赖性巨核细胞集落的形成的先体外后体内结果；
图10描述表明G6、NB-1和NB-2以剂量依赖性方式减少来自真性红细胞增多症患者的病理细胞生长的先体外后体内结果；
图11描述表明G6以剂量依赖性方式减少在外周血中的母细胞的百分率的体内结果；
图12是描述如下体内测试结果的图表，其表明G6以最小剂量1mg/kg/天逆转了HEL细胞诱导的髓样细胞与红系细胞的比例的降低；
图13是描述如下体内测试结果的图表，其表明G6的处理与成熟红系细胞而非不成熟红系细胞的数目减少相关联；
图14是描述如下体内实验结果的图表，其表明G6减少脾重与体重的比例；
图15描述在Jak2-V617F自磷酸化检定中测试的大量化合物的结果。
具体实施方式
本发明涉及具有如式(I)定义的新结构的化合物。在某些实施方式中，所述化合物是式(III)的化合物。这些化合物能够调控Jak2结合相互作用。本发明还涉及如式(II)定义的化合物，其可以用作Jak2活性的抑制剂，且所述化合物也可以通过靶向Jak2相互作用而抑制Jak2突变体。本发明的化合物是作为新治疗药物的候选药物，其用于治疗或预防Jak2介导的疾病或病症，特别是在Jak2和Jak2突变体发挥重要作用的某些增殖疾病类型中。
本发明还至少部分涉及下述发现，下文描述的化合物表明与用于各种疾病治疗的某些靶点的选择性相互作用(例如，对Jak2或Jak2突变体的选择性)。
1.定义
在进一步描述本发明前，为了本发明可以更易于理解，为了方便首先将某些术语定义并汇总到这里。
说明书和权利要求所用的单数形式“一个、一种(a、an和the)”，除非上下文明确说明，包括复数的所指对象。例如，术语“细胞(a cell)”包括多个细胞，包括其混合物。术语“核酸分子(a nucleic acidmolecule)”包括多个核酸分子。
在本公开中，“包含(comprises、comprising)”、“含有”和“具有”等可以具有美国专利法赋予它们的含义，并可以表示“包括(includes、including)”等；“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“基本上包括(consists essentially)”同样具有美国专利法赋予它们的含义，且该术语是开放式的，允许存在所列举的之外的事物，只要列举的事物的基本的或新的特性没有被所列举之外的事物的存在而改变即可，但排除现有技术的实施方式。
术语“给药”或“施用”包括将本发明的化合物引入受试者以实施它们的预定功能的途径。可以使用的给药途径的例子包括注射(皮下注射、静脉注射、肠胃外注射、腹膜内注射、鞘内注射)、口服、吸入、直肠和经皮。可以将药物制剂通过适于各种给药途径的形式给予。例如，这些制剂以片剂或胶囊形式给药、通过注射剂、吸入剂、洗眼剂、软膏剂、栓剂等形式通过注射、输注或吸入给药；通过洗剂或软膏剂局部给药；及通过栓剂直肠给药。优选口服给药。注射可以是推注(bolus)或连续式输注。根据给药的途径，可以将本发明的化合物用选定的材料包衣或置于选定的材料中，以保护其不受自然条件的影响，所述自然条件可以不利地影响化合物实施其预定的功能的能力。本发明的化合物可以单独给药，或与上述另一种药物、或与药学上可接受的载体、或与这两者共同给药。本发明的化合物可以在其他药物给药之前、同时或之后给药。而且，本发明的化合物也可以以在体内转化成其活性代谢物或更具有活性的代谢物的前体药物的形式给药。
术语“结合”意指给药的所有形式，其提供本发明的化合物(例如选自式(I)、式(II)或式(III)的化合物)连同第二药物，比如选自式(I)、式(II)或式(III)的第二化合物、或用于特别疾病或病症的现有的治疗药物，其中这两者同时或以任意顺序先后给药。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族基团)、烷基取代的环烷基以及环烷基取代的烷基。术语烷基还包括烷基基团，其可以进一步包括替代烃骨架中的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子，例如氧、氮、硫或磷原子。在优选的实施方式中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(例如直链为C1-C30，支链为C3-C30)，优选26个或更少的碳原子，更优选20个或更少的碳原子，进一步优选4个或更少的碳原子。同样地，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，更优选在环结构中具有3、4、5、6或7个碳。
而且，贯穿说明书及文句所用的术语烷基意在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有替代在烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。这样的取代基可以包括，例如：卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基(phosphonato)、次磷酸酯基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯基(sulfonato)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳香族部分或杂芳香族部分。本领域技术人员应该理解的是：如果合适，在烃链上取代的部分自身可以被取代。环烷基可进一步被例如上述取代基取代。“烷基芳基”部分是被芳基(例如苯甲基(苄基))取代的烷基。术语“烷基”还包括不饱和的脂肪族基团，其在长度和可能的取代方式上与上述烷基相似，但是分别含有至少一个双键或三键。
除非对碳的数目另作说明，本文所用的“低级烷基”表示如上定义的烷基，但是在其直链或支链的骨架结构上具有1至10个碳，更优选1至6个，进一步优选1至4个碳原子。低级烷基的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基等等。在优选的实施方式中，术语“低级烷基”包括在其骨架上具有4个或更少碳原子的直链烷基，例如C1-C4烷基。
术语“烷氧基烷基”、“多氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”是指如上定义的烷基，其进一步包括替代烃骨架的一个或多个碳的氧、氮或硫原子，例如氧、氮或硫原子。
术语“烯基”和“炔基”是指不饱和的脂肪族基团，其在长度和可能的取代方式上与上述烷基相似，但是分别含有至少一个双键或三键。例如，本发明涉及氰基和炔丙基基团。
本文所用的术语“芳基”是指芳香基团，其包括五元和六元单环芳香族基团，可包括0至4个杂原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基还包括多环稠合芳香族基团，比如萘基、喹啉基、吲哚基等。这些在环结构中具有杂原子的芳基也可以被称为“芳基杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。芳香族环可以在一个或多个环位置上被上述取代基取代，所述取代基是例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸酯基、次磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳香族部分或杂芳香族部分。芳基也可以与非芳香族的脂环或杂环稠合或桥连以形成多环(例如四氢化萘)。
术语“联合(associating with)”是指化学实体或化合物或其部分与蛋白质上的结合口袋或结合位点之间接近的状态。联合可以是非共价的(其中毗邻是通过氢键或范德华力或静电相互作用在能量上有利的)或共价的。
本文所用的术语“结合口袋”是指分子或分子复合物的区域，由于其形状而有利地与另一化学实体或化合物联合。
本发明的化合物的短语“生物活性”包括由本发明的化合物在响应细胞中引起的所有活性。它包括通过这些化合物引起的基因组和非基因组活性。
“生物组合物”或“生物样品”是指含有或源自于细胞或生物聚合物的组合物。含有细胞的组合物包括，例如：哺乳动物的血液、红细胞浓缩物、血小板浓缩物、白细胞浓缩物、血细胞蛋白质、血浆、富血小板血浆、血浆浓缩物、来自任意血浆分级的沉淀、来自于任意血浆分级的上清液、血浆蛋白部分、纯化或部分纯化的血蛋白或其他组分、血清、精液、哺乳动物初乳、乳、唾液、胎盘提取物、冷沉淀物、冷上清液、细胞溶胞产物、哺乳动物细胞培养液或培养基、发酵产物、腹水、在血细胞中诱导的蛋白质、在细胞培养物中通过正常或转化细胞(例如通过重组DNA或单克隆抗体技术)产生的产物。生物组合物可以不含有细胞。在优选的实施方式中，合适的生物组合物或生物样品是红细胞悬浮液。在一些实施方式中，血细胞悬浮液包括哺乳动物血细胞。优选地，血细胞从人、非人类灵长类动物、狗、猫、马、牛、山羊、绵羊或猪获得。在优选的实施方式中，血细胞悬浮液包括红细胞和/或血小板和/或白细胞和/或骨髓细胞。
术语“手性”是指具有与其镜像伙伴不重合的性质的分子，而术语“非手性”是指与其镜像伙伴重合的分子。
术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个不对称中心的立体异构体，且其分子间彼此不互为镜像。
术语“有效量”包括就剂量和必要的时间周期而言，有效获得期望的结果例如足以治疗本文描述的病症的量。本发明的化合物的有效量可以根据例如如下的因素而不同：受试者的疾病状态、年龄和体重、及本发明的化合物在受试者中引起期望的响应的能力。可以调节剂量方式以提供最佳的治疗反应。有效量也是本发明的化合物的治疗有益效果胜于任何毒性或不良作用(例如副作用)的量。
本发明的化合物的短语“治疗有效量”是指对于下列情况有效的药剂量：单或多剂量Jak2-介导的病症，或者延长具有该Jak2-介导的病症的患者的生存性以超过在没有接受该治疗的患者中预期的生存性。
本发明的化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以是约0.001至约100mg/kg体重，或约0.1至约10mg/kg体重。本领域的技术人员应当理解的是某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量，其包括但不限于疾病或病症的严重程度、在先的治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄、及其他存在的疾病。而且，用治疗有效量的本发明的化合物治疗受试者可以包括单一治疗，或优选地可以包括系列治疗。在一个实施例中，每周1次持续约1至10周，用约0.1至100mg/kg体重的本发明的化合物治疗受试者。某些实施例是每周1次持续2至8周，及持续约3至7周。还应该理解的是用于治疗的本发明的化合物的有效剂量可以在具体的治疗期间增加或降低。
“药物”表示多肽、多核苷酸、或其片断、或类似物、小分子、或其它生物活性分子。
术语“对应异构体”是指彼此互为不重合镜像的化合物的两个立体异构体。两个对应异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“卤代烷基”意在包括被卤素单、二或多取代的如上定义的烷基，例如氟代甲基和三氟甲基。
术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“羟基”是指-OH。
本文所用的术语“杂原子”表示任何非碳或氢的元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
术语“血液疾病或病症”意指血液或造血组织的疾病或病症。
术语“癌症”意指通过不恰当地高水平的细胞分裂、不恰当地低水平的凋亡、或这两者引起的或导致的任何疾病。癌症的例子包括但不限于：白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(何杰金氏病、非何杰金氏病)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、和实体瘤比如肉瘤和癌瘤(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌(nile duct carcinoma)、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、Wilm’s肿瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、寡枝神经胶质细胞瘤(oligodenroglioma)、许旺氏细胞瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。也将淋巴组织增生症看作增生性疾病。
术语“治疗癌症”是指杀死恶性或癌症细胞。治疗表示在受试者中引起在肿瘤中的细胞死亡。或者，“治疗”癌症表示阻止或者改善在受试者中的癌症的症状。
短语“改善的生物性质”是指本发明的化合物固有的任何活性，其在体内效力增强。在优选的实施方式中，该术语是指任何定性或定量改善的本发明的化合物的治疗性质，比如降低的毒性。
术语“细胞增殖性疾病”包括涉及不期望的或不可控制的细胞增殖的疾病。这些病症的例子包括但不限于：肿瘤或癌症(例如，实体瘤比如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌(小细胞型和非小细胞型)、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌或结肠癌)、肉瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤或黑素瘤。
术语“任选取代的”意在包括未被取代的基团或在一个或多个可用的位置，通常是1、2、3、4或5个位置上，被非氢的、一个或多个合适的基团(其可以相同或不同)取代的基团。这些任选的取代基包括，例如，羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮(alkanone)、C1-C8烷硫基、氨基、单或二-(C1-C8烷基)氨基、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷氧基羰基、-COOH、-CONH2、单或二-(C1-C8烷基)氨基羰基、-SO2NH2、和/或单或二(C1-C8烷基)亚磺酰氨基、及碳环和杂环基团。任选取代也可以通过短语“被0至X个取代基取代”表示，其中X是可能的取代基的最大数。某些任选地取代的基团被0至2、3或4个独立选定的取代基取代(即不被取代或被多至所述最大数的取代基取代)。
术语“异构体”或“立体异构体”是指化学组成相同但是对于原子或基团的空间排列不同的化合物。
术语“调控”是指：响应与本发明的化合物接触，例如提高或降低细胞增殖的能力，例如提高或降低在动物内的至少一种细胞亚群的增殖的抑制，以致获得期望的最终结果，例如治疗结果。在某些优选的实施例中，所述调控为抑制。术语“抑制”表示降低、压制、减弱、减少、阻止或稳定靶活性，例如，细胞增殖。在某些实施例中，本发明描述了调控Jak2活性的化合物的特征。
在“获得化合物”中的术语“获得”意在包括购买、合成或其他得到化合物的方式。
本文所用的短语“肠胃外给药”和“非经肠胃地给药”表示除了经肠和局部给药之外的给药模式，通常通过注射，且其包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、下颌关节突点内(intraarticulare)、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射以及输注。
术语“多环基”或“多环基团”是指两个或多个环的基团(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳共用于两个靠近的环，例如所述环是“稠环”。通过非相邻的原子连接的环称为“桥”环。多环的各个环可以被上述这些取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯基、次磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或芳香族基团或杂芳香族基团。
本语“真性红细胞增多症”意指如下特征的疾病：由于骨髓产生过量细胞引起血细胞(主要是红血细胞)异常增加。
术语“特发性血小板增多症”意指如下特征的血液病症：在骨髓中的巨核细胞过量产生血小板。
术语“原发性骨髓纤维化”意指如下骨髓病症：其中骨髓被纤维(伤疤)组织代替。
术语“前药”或“前体药物”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域已公知(参见例如Berge等人(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.66：1-19)。前药可以在化合物最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使纯化的化合物以其游离酸形式或羟基单独与合适的酯化试剂反应而制备前体药物。羟基可以通过用羧酸处理转换成酯。前药部分的实例包括取代和未取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苯甲基酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分是丙酸酯和酰基酯。本发明也包括在体内通过其他机理转化成活性形式的前药。
化合物的短语“预防有效量”是指本文任意化学式的或在本文以其它方式描述的本发明的化合物的量，其在以单剂量或多剂量对患者给药时，在预防或治疗本文所述的病症中有效。
短语“降低的毒性”意在包括通过本发明的化合物在体内给药时引起的任何不期望的副作用的降低。
术语“巯基”或“硫醇”表示-SH。
术语“受试者”包括能患有Jak2介导的病症或可以以其他方式受益于施用本发明的化合物的生物体，比如人类和非人类的动物。优选的人包括本文所述的患有或易患有Jak2介导的病症、本文所述的病症或相关症状的人类患者。本发明的术语“非人类的动物”包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物，例如啮齿类动物，例如小鼠，以及非哺乳动物，比如非人类灵长类动物，例如绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“Jak2介导的疾病或病症”表示通过Jak2或Jak2突变体介导的或与Jak2或Jak2突变体相关的疾病或病症。
术语“易于患有Jak2介导的疾病或病症”意在包括有形成Jak2介导的疾病/病症风险的受试者，例如，Jak2介导的，即患有Jak2介导的疾病/病症的受试者、具有Jak2介导的疾病/病症的家族史或医疗史的受试者、和类似受试者。
本文所用的短语“全身给药”、“全身地给药”、“外周给药”和“外周地给药”表示施用本发明的化合物、药物或其他物质，以致于其进入患者体系并因此发生代谢及其他相似的过程，例如皮下给药。
对于手性中心的命名法，术语“d”和“l”构型通过IUPAC命名法(IUPAC Recommendation)定义。对于下述术语的应用，非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体将以其常见含义(context)用于描述制剂的立体化学。
2.化合物
一方面，本发明提拱式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物：
Figure BPA00001420587100371
其中
R1和R2各个独立地为H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、
其中-(C1-C4)烷基可以进一步被一个或多个羟基或卤素取代；
或者
R1和R2连同它们相连的N原子一起，形成5元或6元杂环，条件是当R1和R2连同N原子一起形成哌嗪环时，在该哌嗪环上的第二个氮可以进一步被-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基取代，其中-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基可以被一个或多个羟基、卤素或-(C1-C3)烷基取代；
R3是H、-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基或芳基；
R4是H或R7；
R5是H、-(C1-C4)烷基、-C(CH3)2-R6或R7；条件是当R4是H时，R5是R7或-C(CH3)2-R6，且当R5是H或-(C1-C4)烷基时，R4是R7，其中
R4和R5不能同时都是R7；
R6是H、-(C1-C4)烷基、苯基或
Figure BPA00001420587100382
其中R1和R2如上定义；
R7是
Figure BPA00001420587100383
其中R8和R9各个独立地为H、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CH2-NR1R2，其中R1和R2如上定义；
R10在每次出现时为氢或-(C1-C3)烷基；
R11是H、酰基、甲苯磺酰基、-(C1-C4)烷基或芳基；
条件是该化合物不是：
I.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
II.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
III.5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
IV.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
V.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
VI.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
VII.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
VIII.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)。
在一个实施方式中，R10在每次出现时独立地为氢、甲基或乙基。在另一个实施方式中，R11是H。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，R3是H。在另一个实施方式中，R4和R5中的一个是R7。在独立的实施方式中，R7是
在一个实施方式中，R4是R7。在另一个实施方式中，R5是H。在某些实施方式中，R8是-CH2-NR1R2且R9是羟基，其中R1和R2在式(I)中定义。在一个实施方式中，R10在每次出现时独立地为氢或甲基。在另一个实施方式中，R1和R2在每次出现时独立地为-(C1-C4)烷基。在又一个实施方式中，R1和R2连同它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环，其中R10在每次出现时均相同。
在另一个实施方式中，R10是乙基。在又一个实施方式中，R1和R2在每次出现时独立地为乙基或异丙基。在某些实施方式中，R1和R2连同它们相连的N原子一起形成吡咯烷基或咪唑基环。
在另一个实施方式中，R4是H。在某些实施方式中，R5是R7。在一个实施方式中，R8是羟基且R9是-CH2-NR1R2，其中R1和R2如式(I)定义。在一个实施方式中，R10是甲基。在另一个实施方式中，R1和R2在每次出现时独立地为-(C1-4)烷基，或者R1和R2连同它们相连的N原子一起形成5元或6元杂环。在另一个实施方式中，当R10是H或乙基，且R10在每次出现时都相同时，R1和R2独立地为丙基或异丙基。在另一个实施方式中，当R10是乙基时，R1和R2连同它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环。
在某些实施方式中，所述化合物选自下述组(组(A))：
a)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
b)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
c)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
d)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
e)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
f)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1基甲基)苯酚)；
g)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
h)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
i)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
j)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
k)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚).2HCl；
l)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
m)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
n)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
o)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
p)5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
q)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
r)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
s)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
t)5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
u)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
v)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
w)4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
x)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
y)5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
z)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
aa)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
bb)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
cc)4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
dd)4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
ee)5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
ff)5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
gg)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
hh)4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
ii)4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
jj)4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；和其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
上面列出的各个化合物的名字意在包括该化合物的顺式和反式异构体。
在另一个实施方式中，本发明涉及式(II)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BPA00001420587100411
其中
R1和R2各个独立地为H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、
Figure BPA00001420587100421
其中-(C1-C4)烷基可以进一步被一个或多个羟基或卤素取代；
或者
R1和R2连同它们相连的N原子一起，形成5元或6元杂环，条件是当R1和R2连同N原子一起形成哌嗪环时，在该哌嗪环上的第二个氮可以进一步被-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基取代，其中-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基可以被一个或多个羟基、卤素或-(C1-C3)烷基取代；
R3是H、-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基；
R4是H或R7；
R5是H、-(C1-C4)烷基、-C(CH3)2-R6或R7，条件是当R4是H时，R5是R7或-C(CH3)2-R6，且当R5是H或-(C1-C4)烷基时，R4是R7，其中R4和R5不能同时都为R7；
R6是H、-(C1-C4)烷基、苯基或
Figure BPA00001420587100422
其中R1和R2如上定义；
R7是
Figure BPA00001420587100423
其中R8和R9各个独立地为H、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CH2-NR1R2，
其中R1和R2如上定义；
R10在每次出现时独立地为氢或-(C1-C3)烷基；
R11是H、酰基、甲苯磺酰基、-(C1-C4)烷基或芳基。
具体地，本发明涉及下述组B的化合物：4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)、4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)、4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)、5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)、5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)、5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)、5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)、5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)、5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl、5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)、4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)和4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
除非另有提供，本文各个化合物的化学名意在明确地包括该化合物的顺式和反式异构体。
在某些实施方式中，本发明提供选自下述组(组C)的化合物：
1)(Z)-和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“NB-1”)：
Figure BPA00001420587100441
2)(Z)-和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“NB-2”)：
Figure BPA00001420587100442
3)(Z)-和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“NB-3”)：
Figure BPA00001420587100443
4)(Z)-和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-4”)：
Figure BPA00001420587100451
5)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“NB-5”)：
Figure BPA00001420587100452
6)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-6”)：
Figure BPA00001420587100453
7)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-7”)：
Figure BPA00001420587100461
8)(Z)-和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl(“NB-8”)：
Figure BPA00001420587100462
9)(Z)-和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl(“NB-9”)：
Figure BPA00001420587100463
10)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl(“NB-10”)：
Figure BPA00001420587100464
11)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl(“NB-11”)：
Figure BPA00001420587100471
12)(Z)-和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-12”)：
Figure BPA00001420587100472
13)(Z)或(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-13”)：
Figure BPA00001420587100473
14)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-14”)：
Figure BPA00001420587100481
15)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-15”)：
Figure BPA00001420587100482
16)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-16”)：
Figure BPA00001420587100483
17)(Z)和(E)-(5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-17”)：
Figure BPA00001420587100491
18)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)(“NB-18”)：
Figure BPA00001420587100492
19)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)(“NB-19”)：
Figure BPA00001420587100493
20)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-20”)：
Figure BPA00001420587100501
21)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-21”)：
Figure BPA00001420587100502
22)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)(“NB-22”)：
Figure BPA00001420587100511
23)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)(“NB-23”)：
Figure BPA00001420587100512
24)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-24”)：
Figure BPA00001420587100521
25)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-25”)：
26)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)(“NB-26”)：
Figure BPA00001420587100531
27)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)(“NB-27”)：
Figure BPA00001420587100532
28)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)(“NB-28”)：
Figure BPA00001420587100541
29)(Z)和(E)-2-((二乙基氨基)甲基)-4-(4-(4-羟基苯基)己-3-烯-3-基)苯酚(“NB-29”)：
30)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)二苯酚(“NB-30”)：
Figure BPA00001420587100551
31)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)二苯酚(“NB-31”)：
Figure BPA00001420587100552
32)(Z)和(E)-3，3′-(乙烯-1，2-二基)二苯酚(“NB-32”)：
Figure BPA00001420587100553
33)(Z)和(E)-3，3′-(丁-2-烯-2，3-二基)二苯酚(“NB-33”)：
Figure BPA00001420587100554
34)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)二苯酚(“NB-34”)：
Figure BPA00001420587100561
35)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“G6”)：
Figure BPA00001420587100562
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
在一个实施方式中，所述所合物选自(组(D))，包括NB-1、NB-2、NB-3、NB-4、NB-5、NB-6、NB-7、NB-8、NB-9、NB-10、NB-11和NB-12，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
在又一个实施方式中，所述化合物是式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物：
其中
R1和R2各个独立地为H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、
Figure BPA00001420587100571
其中-(C1-C4)烷基可以进一步被一个或多个羟基或卤素取代；
或者
R1和R2，连同它们相连的N原子一起，形成5元或6元杂环，条件是当R1和R2连同该N原子一起形成哌嗪环时，在该哌嗪环上的第二个氮可以进一步被-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基取代，其中-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基可以被一个或多个羟基、卤素或-(C1-C3)烷基取代；
R11是H、酰基、甲苯磺酰基、-(C1-C4)烷基或芳基；
R4和R5是H或R12，条件是R4和R5中的一个是H，且另一个是R12；
R12是
Figure BPA00001420587100572
其中与R4和R5均相连的芳基位于R12的芳香族环中的-OR11的间位或对位；
R10是氢或-(C1-C3)烷基；
条件是该化合物不是：
i.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
ii.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
iii.5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
iv.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
v.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
vi.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
vii.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
viii.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)。
在一个实施方式中，R11在式(III)中是氢。在另一个实施方式中，R10在每次出现时是氢、甲基或乙基。
在一个实施方式中，R12是
Figure BPA00001420587100581
在式(III)的化合物的一个实施方式中，R4是R12且R5是H。在一个实施方式中，R4和R5连接的芳基在R12的芳香族环中的-OR11的间位。
在式(III)的化合物的一个实施方式中，R10在每次出现时是氢或甲基。在另一个实施方式中，R1和R2在每次出现时为-(C1-C4)烷基。在又一个实施方式中，R1和R2连同它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环，其中R10在每次出现时都相同。
在一个实施方式中，R10是乙基。在另一个实施方式中，R1和R2是乙基或异丙基。在另一个实施方式中，R1和R2连同它们相连的N原子一起形成吡咯烷基或咪唑基环。
在某些实施方式中，R4是H且R5是R12。在一个实施方式中，R4和R5连接的芳基在R12的芳香族环中的-OR11的对位。
在一个实施方式中，R10是甲基。在另一个实施方式中，R1和R2在每次出现时为-(C1-C4)烷基，或者R1和R2连同它们相连的N原子一起形成5元或6元杂环。在另一个实施方式中，当R10是H或乙基且R10在每次出现时都相同时，R1和R2是丙基或异丙基。在另一个实施方式中，当R10是乙基时，R1和R2连同它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环。
本文的化合物的名字意在明确地包括各个这些化合物的顺式和反式异构体。
在一个实施方式中，所述化合物是均二苯代乙烯或均二苯代乙烯类(stilbenoid)衍生物。
在另一个实施方式中，所述化合物是(Z)或(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)(“G6”)，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
本发明的化合物还可以含有一个或多个不对称中心，因此作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、单独非对映异构体和非对映异构混合物。本发明也明确地涉及这些化合物的所有这些异构体形式。本发明的化合物还可以以多互变异构的形式表示，在这种情况下，本发明明确地包括本文所述的化合物的所有互变异构形式。本发明明确地包括这些化合物的所有这些异构形式。本发明也包括本文所述的化合物的结晶形式。
本发明的化合物能够调节(例如，抑制或刺激)(直接地或间接地)结合Jak2的活性及其使用化合物的方法。所述化合物和方法的其它方面包括下述：其中受试者被鉴定为具有Jak2-V617F突变体；其中受试者被鉴定为在Jak2 JH2结构域中具有K603Q、D620E或C644S突变；其中受试者被鉴定为在Jak2 JH2结构域中具有K603Q、D620E和C644S突变；或者其中受试者被鉴定为在Jak2 JH2结构域中具有K603Q、D620E和C644S突变，且被鉴定为不具有Jak2-V617F突变体。
本发明还涉及上述化合物的药学上可接受的酯、盐、溶剂合物、水合物或其前药。
天然出现的或合成的异构体可以以本领域已知的数种方式分离。分离两种对映异构体的外消旋混合物的方法包括使用手性固定相的色谱法(参见，例如″Chiral Liquid Chromatography，″WJ.Lough，Ed.Chapman and Hall，New York(1989))。对映异构体也可以通过经典的拆分技术分离。例如，非对映异构盐的形成和分步结晶可以用于分离对映异构体。对于羧酸的对映异构体的分离，可以通过加成光学纯手性碱比如马钱子碱、奎宁、麻黄素、番木鳖碱等形成非对映异构盐。或者，可以用光学纯手性醇比如薄菏醇形成非对映异构酯，随后分离非对映异构酯并水解以产生游离的、光学异构体富集的(enantiomericallyenriched)羧酸。对于氨基化合物的光学异构体的分离，手性羧羧或磺酸比如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可以导致非对映异构盐的形成。
本发明的化合物可以根据多种方法制备，其中的一些是本领域已知的。合成本发明的化合物的方法在实施例1中举例说明；其它制备方法对于本领域的普遍技术人员来说将是显而易见的。优化反应条件的方法，如果需要使竞争副产物最小化，是本领域已知的。为了最终完成本文的化合物的合成，所述方法也可以在本文具体描述的步骤之前或者之后额外地包括步骤以添加或去除合适的保护基。此外，各种合成步骤可以以交替的顺序或次序进行以得到期望的化合物。用于合成可用的化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和去保护)是本领域已知的，且包括，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)和其后续版本里描述的方法。
本发明还提供联合或结合到通过一个或多个下述残基定义的Jak2的激酶结合口袋的化合物；GLN14 LEU15 GLY16 LYS17 GLY21 SER22VAL39 ALA40 VAL41 ARG57 ILE70 ARG86 ILE88 MET89 GLU90TYR91 LEU92 PRO93 TYR94 GLY95 LEU97 ARG98 ALA138 THR139ARG140 ILE152 GLY153 ASP154 PHE155，或用于本文所述方法的Jak2蛋白质-蛋白质结合配偶体结合口袋(包括Jak2调控生物过程或机理的靶标)。一方面，测试化合物与Jak2激酶结构域的相互作用包括一个与Glu90的H键受体相互作用，以及一个与Leu92的H键供体相互作用。不希望受限于任意理论，看起来这些相互作用可能在贡献于某些潜在的Jak2抑制剂的活性中是重要的。
3.本发明的化合物的用途
在实际上所有诊断有真性红细胞增多症(PV)的患者中，且在约50％具有特发性血小板增多症(ET)和慢性原发性骨髓纤维化(CIMF)的患者中，描述在Jak2等位基因中的体细胞突变(Kaushansky，K.BestPract Res.Clin.Haematol.2007，20：5-12)。最常见的Jak2突变是在外显子12内在核苷酸1849上G→T点突变结果，其导致在密码子617(V617F)上缬氨酸的苯丙氨酸分站(phenylalanine substation forvaline)。所述突变位于Jak同源性2(JH2)负性调节结构域，且其出现导致Jak2激酶活性的增加，其不响应管理正常细胞生长的负反馈机制。突变的因果作用(causal role)在体内受到产生于在受试动物中的红细胞增多症和骨髓纤维化症的鼠科转染研究的支持(Lacout C.等人，Blood 2006，108：1652-1660)。已经在具有V617F负性红细胞增多症的患者中在外显子12中检测到额外的体细胞、Jak2功能获得性突变(Zhang SJ，Int J.Lab.Hematol.2007，29：71-72)(也参见PCT专利申请第PCT/US08/007073号，其内容引入本文以供参考)。
本发明人现在已经发现一类小分子，其是新的Jak2酪氨酸激酶抑制剂。具体地，在某些实施方式中，Jak2小分子抑制剂是如上定义的式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在某些实施方式中，Jak2小分子抑制剂是式(I)的化合物。在某些实施方式中，所述抑制剂是式(III)的化合物。在某些实施方式中，Jak2小分子抑制剂是如上定义的组(A)、(B)、(C)或(D)的化合物，其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在一个实施方式中，所述化合物是组(B)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在另一个实施方式中，所述化合物是选自组(C)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在又一个实施方式中，所述化合物是选自组(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
在又一个实施方式中，所述化合物是均二苯代乙烯或均二苯代乙烯类衍生物。在一个实施方式中，所述化合物是(E)或(Z)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
另一方面，本发明提供通过对受试者施用有效量的本发明的化合物来治疗受试者的Jak2介导的疾病或病症(例如，真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、血管生成髓样化生)的方法。在一个实施方式中，本发明的化合物是式(II)的化合物。在另一个实施方式中，对受试者施用的化合物是式(I)或(III)的化合物。
在某些实施方式中，所述化合物选自上述的组(A)、(B)、(C)或(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在一个实施方式中，所述化合物是选自组(B)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在另一个实施方式中，所述化合物是选自组(C)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。在又一个实施方式中，所述化合物是选自组(D)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
在又一个实施方式中，所述化合物是均二苯代乙烯或均二苯代乙烯类衍生物。在另一个实施方式中，所述化合物是(E)或(Z)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)，或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
在某些实施方式中，本发明的化合物以约0.001mg/Kg/天至约200mg/Kg/天的剂量对受试者给药。在另一个实施方式中，本发明的化合物以约0.1mg/Kg/天至约10mg/Kg/天的剂量对受试者给药。在一个实施方式中，本发明的化合物以约1mg/Kg/天的剂量对受试者给药。
本发明的化合物可以直接或间接地调节具有Jak2或Jak2突变体活性，可以与本发明的化合物接触以抑制疾病或病症过程或Jak2代谢级联反应(cascade)的调节。将本发明的化合物接触细胞或对受试者给药是治疗患有或者易患有不希望的或不期望的Jak2或Jak2突变体介导的病症的细胞或受试者的一种方法。
在一个实施方式中，本发明的化合物可以通过抑制Jak2自磷酸化直接或间接地调节具有Jak2或Jak2突变体活性。在另一个实施方式中，本发明的化合物抑制c-Src或Tyk2自磷酸化不如抑制Jak2自磷酸化有效。在一些方面，所述化合物表明Jak2(或Jak2突变体)自磷酸化的抑制水平，其至少比c-Src或Tyk2自磷酸化的抑制高2、5、10、25、50或100倍。
在某些实施方式中，本发明的方法包括将治疗有效量的本发明的化合物结合另一药学活性化合物对受试者给药。在某些实施方式中，该有效量是约0.001mg/Kg/天至约200mg/Kg/天的剂量，约0.001mg/Kg/天至约30mg/Kg/天的剂量。在另一个实施方式中，本发明的化合物对受试者以约0.1mg/Kg/天到约10mg/Kg/天的剂量给药。在一个实施方式中，本发明的化合物对受试者以约1mg/Kg/天的剂量给药。
药学活性化合物的例子包括已知的治疗增殖性病症的化合物，例如，抗癌药物、抗肿瘤药物、抗血管生成药物、化疗药物、抗体等。可以使用的其它药学活性化合物可以在Harrison′s Principles of InternalMedicine，Thirteenth Edition，Eds.T.R.Harrison等人McGraw-Hill N.Y.，NY；和the Physicians Desk Reference 50th Edition 1997，Oradell NewJersey，Medical Economics Co.中找到，其完整内容明确地引入本文以供参考。本发明的化合物和药学活性化合物可以以相同的药物组合物或以不同的药物组合物对受试者给药(同时或不同时)。
在某些实施方式中，本发明的化合物可以与现有的抗癌药物用于联合疗法。常规的治疗方式包括，例如，放射治疗、药物治疗或两者结合。除了放射治疗之外，下述药物，通常互相结合，经常用于治疗急性白血病：长春新碱、泼尼松、氨甲喋呤、巯嘌呤、环磷酰胺和阿糖胞苷。其它例子包括，例如，阿霉素、顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧淀、依托泊苷等，其结合本文所述的化合物表明优势(例如，细胞的化学增敏)。在慢性白血病中，例如，白消安、美法仑和苯丁酸氮芥可结合使用。蛋白体抑制剂(例如，MG-132)、羟基脲(例如，Hydrea或羟基尿素)或激酶抑制剂(例如，GLEEVEC)也可以与本文的化合物结合使用。大多数的常规抗癌药物毒性极大，且易于使患者在经受治疗时感觉非常不适。强效治疗(Vigorous therapy)基于如下前提：除非破坏每个癌细胞，否则残留的细胞将大量增加并导致复发。
作为本领域技术人员的医生或兽医(“主治医师”)可以通过使用已知的技术和通过在相似的环境下观察所获得的结果而容易地确定本发明化合物的抗增殖治疗有效量或抗增殖预防有效量。根据主治医师对患者需求的判断；待治疗的病症的严重程度及采用的具体化合物，剂量可以不同。在确定抗增殖治疗有效量或剂量和抗增殖预防有效量或剂量中，主治医师考虑许多因素，包括但不限于：相关的具体的病症；具体药物的药效学性质及其给药模式和途径；期望的治疗时程；哺乳动物的种类；其大小、年龄及一般健康状况；相关的具体的疾病；疾病的程度或牵涉状况或严重程度；个体患者的反应；具体给药的化合物；给药的模式；给药制剂的生物利用度性质；选定的剂量方式；协同治疗(即本发明的化合物与其他一起给药的治疗药物的相互作用)的种类；及其他相关情况。
治疗可以从小于所述化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后，以小增量增加剂量直至达到在该环境下的最佳效果。为方便起见，若需要的话可将每日总剂量分份并在该日内按份给药。预期本发明化合物的抗增殖治疗有效量和预防有效量在约0.1毫克每千克体重每天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天之间变化。在某些实施方式中，该剂量为约0.001mg/Kg/天至约30mg/Kg/天。在另一个实施方式中，该剂量为约0.1mg/Kg/天至约10mg/Kg/天。在一个具体实施方式中，该剂量为约1mg/Kg/天。
用于预防或治疗动物例如狗、鸡和啮齿类动物中的疾病或病症的本发明的化合物也可用于治疗人类中的肿瘤。治疗人类肿瘤的领域的技术人员根据在动物研究中获得的数据会知道该化合物用于人类的给药剂量和给药途径。
在又一方面，本发明提供本文任意化学式的化合物单独或与一种或多种额外治疗药物一同在制造作为单一组合物或独立剂型的药物中的用途，所述药物用于治疗或预防受试者的本文所述的疾病、病症或症状。本发明的另一方面是用于治疗或预防受试者的本文所述的疾病、病症或症状的本文的化学式的化合物。
鉴别那些需要预防性治疗Jak2介导的病症的患者在本领域技术人员的能力和认知范围之内。鉴别具有形成Jak2介导的病症风险且可通过本方法治疗的患者的某些方法在医疗领域中是已知的，例如家族史、以及与受试患者形成疾病状态有关的风险因素的存在与否。临床领域技术人员可通过使用例如临床测试、身体检查和医学/家族史容易地鉴别这些候选患者。
评估在受试者中治疗效果的方法包括通过本领域公知的方法确定Jak2介导的病症的预治疗程度(例如在存在Jak2介导的病症时确定肿瘤大小或筛选肿瘤标记物)，然后根据本发明对受试者施用治疗有效量的细胞增殖抑制剂(例如本文描述的那些)。在施用所述化合物之后的合适时间(例如1天、1周、2周、1个月、6个月)，再次确定Jak2介导的病症的程度。某些实施方式提供在给药后的24至72小时内进行所述确定。一个实施方式提供在给药后的48小时内进行所述确定。
对Jak2介导的病症的程度或侵害力的调节(例如降低)表明治疗效果。Jak2介导的病症的程度或侵害力可以在治疗过程中周期性地确定。例如，可以每数小时、数天或数周检测Jak2介导的病症的程度或侵害力以评价进一步的治疗效果。Jak2介导的病症的程度或侵害力的降低表明治疗是有效的。所述方法可以用于筛选或选择可受益于用Jak2介导的病症的抑制剂治疗的患者。
本文所用的“从受试者获得生物样品”包括获得用于本文所述方法的样品。上面描述了生物样品。
又一方面提出了鉴定调节Jak2介导的结合配偶体或其特定结构域的相互作用的化合物的方法。所述方法可以包括在存在和/或不存在测试化合物时获得Jak2介导的结合配偶体或其特定结构域的结晶结构(任选地蛋白形式(apo form)或复合形式(complexed))或获得与Jak2介导的结合配偶体或其特定结构域的结晶结构相关的信息(任选地蛋白形式或复合形式)。然后可以将化合物计算机模拟在Jak2介导的结合配偶体或其特定结构域的结晶结构的结合位点之中或之上，以预测Jak2介导的结合配偶体或其特定结构域与测试化合物之间的相互作用的稳定性。一旦鉴定出潜在的调节化合物，该化合物则可以使用细胞检定法比如本文鉴定的方法以及本领域已知的竞争检定法进行筛选(也参见PCT公开WO2008/153900，其内容引入本文以供参考)。以该方式鉴定的化合物可用作治疗药物。
另一方面，本文化学式的化合物以治疗有效量与药学上可接受的载体或稀释剂一起包装。该组合物可以配制用于治疗患有或易患有Jak2介导的病症的受试者，并且与说明书一起包装以治疗患有或易患有Jak2介导的病症的患者。
另一方面，本发明提供抑制细胞增殖的方法。在一个实施方式中，根据本发明所述的抑制细胞增殖(或Jak2介导的病症)的方法包括使细胞与能调节Jak2或Jak2介导的结合配偶体或其特定结构域的化合物接触。在任一实施方式中，该接触可以在体外，例如，通过将化合物加入细胞周围的液体，例如加入细胞生活或存在于其中的生长培养基。该接触也可以通过直接使化合物与细胞接触。或者，该接触可以在体内，例如，通过化合物进入受试者的通道；例如给药后，取决于给药途径，化合物可经消化道或血流输送或者可以直接应用于或施用至需要治疗的细胞。
在某些实施方式中，所述方法包括使细胞与本发明的化合物接触24至72小时。在另一个实施方式中，所述方法包括使细胞与本发明的化合物接触多至48小时。
在某些实施方式中，在受试者中抑制Jak2介导的病症的方法包括对受试者施用有效量的本发明的化合物(即本文所述的化合物)。给药可以通过药学领域已知的任何给药途径。所述受试者可以具有Jak2介导的病症，可以具有形成Jak2介导的病症的风险，或者在预期或不预期暴露于能增加对Jak2介导的病症易感性的条件之前需要预防治疗，例如暴露于致癌物或离子辐射。
受试者可以具有患有Jak2介导的病症的风险，可以表现出Jak2介导的病症的症状，可以易患有Jak2介导的病症和/或可以已经被诊断具有Jak2介导的病症。
如果状态的调节表明受试者对治疗可具有有利的临床反应，则该受试者可以用该化合物治疗。例如，可以对受试者施用治疗有效剂量(一剂或多剂)的该化合物。
所述方法可在培养的细胞上实施，例如体外或先体外后体内，或者在动物受试者中存在的细胞上实施，例如体内。本发明的化合物可以在体外初步测试，使用增殖细胞例如转化的细胞、肿瘤细胞系等的原代培养物。
另一方面，本文的方法包括下述那些：其中本发明的化合物对受试者给药用于治疗或预防Jak2介导的疾病或病症；或者其中本发明的化合物对受试者给药以减少Jak2依赖性细胞生长；其中本发明的化合物对受试者给药用于治疗血液疾病或病症；其中本发明的化合物对受试者给药用于治疗癌症。
本文所述的方法包括下述那些：其中受试者被鉴定为需要具体陈述的治疗。鉴定受试者需要该治疗可以是受试者或者卫生保健专家的判断，且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，通过测试或诊断方法可测量的)。在其它方法中，所述受试者通过对适于该治疗的相关标记物或指示物的评估而预筛选或鉴定为需要该治疗。
所述方法可在培养物的细胞上实施，例如体外或先体外后体内，或者在动物受试者中存在的细胞上实施，例如体内。本发明的化合物可以在体外使用细胞或其它哺乳动物或非哺乳动物模型初步测试。或者，本发明的化合物的作用可以在体内使用动物模型表征。
4.药物组合物
本发明还提供包含有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在进一步的实施方式中，有效量可以有效地治疗前述的Jak2介导的疾病或病症。
在一个实施方式中，本发明的化合物使用药学上可接受的制剂对受试者给药，例如对受试者施用药学上可接受的制剂后，该药学上可接受的制剂向受试者持续递送本发明的化合物至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周。
在某些实施方式中，这些药物组合物适于对受试者局部或口服给药。在其他实施方式中，如下文所详述，可以将本发明的药物组合物特别配制用于以固体或液体形式给药，包括适合于下列的形式：(1)口服给药，例如浸液(drench，水性或非水性溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂；(2)肠胃外给药，例如以例如无菌溶液或混悬液通过皮下注射、肌内注射或静脉注射；(3)局部应用，例如作为应用于皮肤的乳剂、软膏剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给药，例如作为阴道栓、乳剂或泡沫剂；或(5)气溶胶，例如，作为含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒剂。
短语“药学上可接受的”是指本发明的这些化合物、含有这些化合物的组合物、和/或剂型，其在合理的医学判断范围之内，适合用于与人类或动物的组织接触，并没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的收益/风险比。
短语“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的物质、组合物或媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封物质，其涉及将受试化学物质从身体的一个器官或部位携带或转运至身体的另一器官或部位。各种载体是“可接受的”是指其可以与制剂的其他组分相容且不会对患者造成伤害。一些可用作药学上可接受的载体的物质的实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；(9)油，比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，比如丙二醇；(11)多元醇，比如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲液；及(21)其他用于药物制剂中的非毒性可相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂比如月桂硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、脱模剂、包衣料、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，比如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸盐、叔丁对甲氧酚(BHA)、二叔丁对甲酚(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
含有本发明的化合物的组合物包括那些适于口服给药、经鼻给药、局部给药(包括口腔和舌下给药)、直肠给药、阴道给药、气溶胶给药和/或肠胃外给药的组合物。该组合物可以方便地以单位剂量形式存在，并且可通过在药学领域内已知的任何方法制备。取决于待治疗的主体、具体的给药模式，可与载体物质结合以产生单一剂型的活性成分的量可以不同。可与载体物质结合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗作用的化合物的量。通常，除了100％外，该活性成分的量的范围为从约1％至约99％，例如从约5％至约70％，例如从约10％至约30％。
制备这些组合物的方法包括将本发明的化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分联合的步骤。通常，制剂通过将本发明的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地联合而制备，然后如果需要将产物成型。
适于口服给药的本发明的组合物可以是胶囊、扁胶囊、丸剂、片剂、锭剂(使用香料基体，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂、或在水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或水包油或油包水液体乳剂、或酏剂或糖浆、或软锭剂(使用惰性基质，比如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各种均含有预定量的作为活性成分的本发明的化合物。化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，比如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下述中的任何一种：(1)填料或膨胀剂，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，比如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵盐化合物；(7)润湿剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，比如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂硫酸钠及其混合物；及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可以含有缓冲剂。在使用了比如乳糖(lactose或milk sugars)及高分子量的聚乙二醇等作为赋形剂的软和硬填充胶囊中，相似类型的固体组合物也可以用作填料。
片剂可以任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制而制备。压制片可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模制片可以通过在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物而制备。
本发明的药物组合物的片剂和其他固体剂型，比如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可以任选地用包衣和外壳刻痕(scored)或制备，比如肠溶包衣和其他药剂学领域已知的包衣。也可以使用例如提供期望的释放曲线(profile)的不同比例的羟丙甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球，配制以便提供其中活性成分的缓释或控释。可以将它们进行灭菌，例如通过细菌截留滤器(bacteria-retaining filter)过滤，或者通过引入可以溶于无菌水的无菌固体组合物形式的灭菌剂，或者在使用前即刻引入一些其它的无菌可注射介质。这些组合物也可以任选地含有遮光剂，并任选地以延迟方式，可以是仅在或优先在胃肠道的某个部位释放活性成分的组合物。可以使用的植入式组合物的例子包括聚合物质和蜡。活性成分与，如果合适的话，一种或多种上述赋形剂，也可以是微囊形式。
本发明的化合物的用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性成分外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇、和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物可以包括佐剂，比如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了本发明的活性化合物外，混悬剂还可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠和阴道给药的本发明的药物组合物可以以栓剂形式存在，该栓剂可通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯的合适的非刺激性赋形剂或载体混合而制备，该栓剂在室温是固态，但是在体温是液态，因此其会在直肠或阴道腔中熔化并释放活性药物。
适用于阴道给药的本发明的组合物还包括阴道栓剂、止血塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其含有在本领域内已知为合适的那些载体。
本发明的化合物用于局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。本发明的活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除含有本发明的化合物之外，还可以含有赋形剂，比如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉剂和喷雾剂除含有本发明的化合物外，还可以含有赋形剂，比如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地含有常规的推进剂，比如氯氟烃和挥发性未取代烃，比如丁烷和丙烷。
或者，本发明的化合物可以通过气溶胶给药。这通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒而实现。可以使用非水(例如碳氟化合物推进剂)混悬剂。因为声波喷雾器(sonic nebulizer)将药物与可以导致化合物降解的剪切力的接触降至最低，所以是优选的。
通常，水性气溶胶通过一起配制药物的水溶液或混悬液连同常规的药学上可接受的载体和稳定剂而制备。载体和稳定剂随着具体化合物的需要可以不同，但通常包括非离子型表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无毒蛋白质如血清白蛋白、山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸比如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。
透皮贴剂具有向机体控制递送本发明的化合物的额外优势。该剂型可以通过将药物溶解或分散于合适的介质中制备。吸收促进剂也可以用于增加活性成分跨过皮肤的透入(flux)。所述透入的速率可以通过提供控制速率的膜或将将活性成分分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
眼制剂、眼软膏剂、粉剂、溶液等也在本发明的考虑范围之内。
适于肠胃外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物结合一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散剂、混悬剂或乳剂、或在使用之前可以重新组成无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉剂，该组合物可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与目标接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。
可以在本发明的药物组合物中采用的合适的水性和非水性载体的例子包括：水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油比如橄榄油、及可注射有机酯比如油酸乙酯。合适的流动性可以通过例如以下方式维持：使用包衣材料比如卵磷脂、通过在分散剂的情况下维持所需的粒径、和通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有佐剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入下述各种抗细菌剂和抗真菌剂可以确保对微生物作用的预防：例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚山梨酸等。也可以期望的是，本发明的组合物包括等渗剂，比如糖、氯化钠等。此外，通过引入延迟吸收的试剂比如单硬脂酸铝和明胶能引起可注射药物剂型的吸收的延长。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减缓从皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形物质的液体混悬剂而实现。此时，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于其结晶粒度和晶型。或者，肠胃外给药剂型的延迟吸收可以通过将药物溶解于或悬浮于油性媒介物中实现。
可注射贮存剂型通过在可生物降解的聚合物比如聚交酯-聚乙交酯中形成本发明化合物的微囊基质而制备。取决于药物与聚合物的比例以及所采用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮存可注射剂型也可以通过将药物包封于与机体组织相容的脂质体或微乳剂中制备。
当本发明的化合物作为药物对人和动物给药时，其可以自身给药或作为含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)的活性成分结合药学上可接受的载体的药物组合物给药。
不管选定的给药途径，可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平及给药时程可以不同，以便获得一定量的活性成分，其有效地实现针对特定患者、组合物和给药方式的预期治疗反应，且对患者没有毒性。在某些实施方式中，活性成分的给药时程是从24至72小时。在一个实施方式中，给药时程多至48小时。
本发明的化合物的优选剂量是患者可以承受且不形成严重副作用的最大量。例如，本发明的化合物以约0.001毫克至约200毫克每千克体重、约0.001至约30毫克每千克体重或约0.1毫克至约10毫克每千克体重的浓度给药。上述值的中间范围的值也意为本发明的一部分。具体的例子是本发明的化合物以约1mg/kg/天的剂量给药。
6.筛选方法及筛选系统
另一方面，本发明提供可机读存储介质，其包含本文鉴定的结合口袋的结构坐标或形状相似的同源结合口袋的结构坐标或两者的结构坐标。用这些数据编码的该存储介质能够在计算机屏幕或相似的显示设备上显示包含这些结合口袋的分子或分子复合物的三维图示。
本发明还提供设计、评价和鉴定与上述结合口袋结合的化合物的方法。因此，计算机产生了包含结合口袋的分子或分子复合物的三维图形结构。
在另一个实施方式中，本发明提供用于产生由Jak2或其结构域的结构坐标定义的分子或分子复合物的三维图示的计算机，或用于产生所述分子或分子复合物的同源物的三维图示的计算机，其中所述同源物包括结合口袋，其自氨基酸的骨架原子的均方根偏差不大于2.0埃(更优选不大于1.5埃)。
在示例性的实施方式中，计算机或计算机系统可以包括本领域常规的部件，例如在美国专利第5,978,740和/或6,183,121号(引入本文以供参考)中所公开的部件。例如，计算机系统可以包括计算机，其包括中央处理器(“CPU”)、工作存储器(其可以是例如RAM(随机存取存储器)或“磁芯”存储器)、大容量存储器(比如一个或多个磁盘驱动器或CD-ROM驱动器)、一个或多个阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)显示终端、一个或多个键盘、一个或多个输入线路以及一个或多个输出线路，所有的这些通过常规的系统总线互相连接。
本发明的可机读数据可以经使用一个调制解调器或通过数据线连接的多个调制解调器输入至计算机。或者或额外地，输入硬件可以包括CD-ROM驱动器、磁盘驱动器或闪存。键盘在与显示终端连接时也以可用作输入装置。
通过输出线耦联至计算机的输出硬件可以通过常规的设备相似地实现。作为例子，输出硬件可以包括CRT或LCD显示终端，其用于使用比如QUANTA或PYMOL的程序显示本发明的结合口袋的图示。输出硬件也可以包括打印机或磁盘驱动器以存储系统输出用于以后的用途。
在运行过程中，CPU协调各种输入和输出设备的使用，协调来自大容量存储器的数据访问以及向和来自工作存储器的数据访问，并决定数据处理步骤的顺序。许多程序可以用于处理本发明的可机读的数据，包括市售的软件。
用于存储根据本发明所述的可机读数据的磁性存储介质可以是常规的。磁性数据存储介质可以用可通过比如上述计算机系统之类的系统执行的可机读数据编码。该介质可以是常规的软盘或硬盘，其具有合适的可以为常规的基板、及合适的也可以是常规的涂层，在其一面或两面上含有磁畴，该磁畴的极性或取向可以磁性改变。该介质也可以具有开口(未显示)用于接收磁盘驱动器或其他数据存储设备的主轴(spindle)。
将介质的磁畴极化或定向，以便于以可以是常规的方式编码比如本文所述的可机读数据，通过比如本文所述的计算机系统的系统执行。
光学可读数据存储介质也可以用可机读数据或一系列指令编码，其可以通过计算机系统进行。该介质可以是常规的光盘只读存储器(CD-ROM)或可擦写介质比如光学可读且磁-光可写的磁光盘。
在CD-ROM的情况下，众所周知的是，磁盘涂层是反射性的，并被压制多个凹坑以编码可机读数据。凹坑的排列通过从涂层表面反射的激光读取。保护涂层提供于反射涂层的顶部，其优选是基本上透明的。
在磁光盘的情况下，众所周知的是，数据记录涂层不具有凹坑但是具有多个磁畴，当如通过激光加热至高于某温度时，该磁畴的极性或取向可以磁性改变。畴的取向可以通过测量从涂层反射的激光的极性读取。畴的排列编码上述数据。
结构数据当与配备了软件的计算机一起使用以将那些坐标翻译成包含结合口袋的分子或分子复合物的三维结构时，其可用于多种目的，比如药物发现。
例如，通过数据编码的结构可以计算地评估其与化学实体的结合能力。与Jak2或其特定结构域的结合口袋结合的化学实体是潜在的药物候选物。或者，通过数据编码的结构可以在计算机屏幕上以三维图示显示。这允许肉眼观察结构，以及肉眼观察该结构与化学实体的结合。
因此，根据另一个实施方式，本发明涉及用于评估化学实体与以下结构结合的潜能的方法：a)包含Jak2或其特定结构域的结合口袋的分子或分子复合物，或b)所述分子或分子复合物的同源物，其中所述同源物包含结合口袋，其自氨基酸的骨架原子的均方根偏差不大于2.0埃(更优选不大于1.5埃)。
该方法包括如下步骤：
i)采用计算方法进行化学实体与分子或分子复合物的结合口袋之间的配合(fitting)操作；及
ii)分析配合操作的结果以量化化学实体与结合口袋之间的结合。本文所用的术语“化学实体”是指化合物、至少两个化合物的复合物、及这些化合物或复合物的片段。
根据本发明所述的结合或抑制Jak2或其特定结构域的结合口袋的化合物的设计，通常需要考虑一些因素。首先，所述实体必须能够与部分或所有Jak2的结合位点或其特定结构域相关的结合口袋在物理上或在结构上结合。在此结合中很重要的非共价键分子间相互作用包括氢键、范德华相互作用、疏水相互作用和静电相互作用。第二，该实体必须能够呈现一种构象，使得其与Jak2或其特定结构域相关的结合口袋(一个或多个)直接结合。尽管所述实体的某些部分将不会直接参与这些结合，但是该实体的这些部分仍然会影响分子的总体构象。这反过来对效能具有重要的影响。这种构象要求包括：与所有或部分结合口袋有关的化学实体的总体三维结构和取向、或包括数个直接与结合口袋或其同源物相互作用的化学实体的实体的官能团之间的间隔。
化学实体对与Jak2或其特定结构域相关的结合口袋的潜在的抑制或结合作用可以在其实际合成和测试之前通过使用计算机模拟技术分析。如果给定的实体的理论结构表明其与靶结合口袋之间的相互作用或结合不充分，则排除对该实体的测试。然而，如果计算机模拟表明相互作用强，则可以合成该分子并测试其与结合口袋的结合能力。例如，这可以通过测试该分子抑制Jak2或其特定结构域的活性的能力而实现，例如使用本文所述的或本领域已知的检定方法。以这种方式，可以避免合成无效的化合物。
与Jak2或其特定结构域相关的结合口袋的潜在抑制剂可以借助于一系列步骤计算地评估，其中化学实体或片段针对其与Jak2或其特定结构域相关的结合口袋的结合能力进行筛选和选择。
针对化学实体或片段与Jak2或其特定结构域相关的结合口袋的结合能力，本领域技术人员可以使用数种方法之一来筛选化学实体或片段。基于本文所述的Jak2结合位点或其特定结构域的结构坐标，或基于产生自可机读存储介质的、定义相似形状的其他坐标，此方法可始于在计算机屏幕上肉眼观察例如与Jak2或其特定结构域相关的结合口袋。然后可以将选定的片段或化学实体以多种取向放置或对接(dock)在如上定义的结合口袋内。对接可以使用比如Quanta和DOCK的软件完成，随后以比如CHARMM和AMBER的标准分子力学力场进行能量最小化及分子动力学。
专门的计算机程序(例如本领域已知的和/或市售的和/或本文所述的)也可辅助选择片段或化学实体的过程。
一旦选定了合适的化学实体或片段，可将其组装成单一的化合物或复合物。可以通过肉眼观察在计算机屏幕上显示的与靶结合口袋的结构坐标相关的三维图像的各个片段之间的关系而进行组装。
作为如上所述的以逐步方式一次以片段或化学实体构建结合口袋的抑制剂的代替，抑制化合物或其他结合化合物可使用空的结合位点或任选地包括已知的(一种或多种)抑制剂的部分(一部分或多个部分)整体设计或“重新(de novo)”设计。有许多本领域已知的重新的配体设计方法，其中一些是市售的(例如从Tripos Associates，St.Louis，Mo.可得的LeapFrog)。
根据本发明也可以采用其他分子模拟技术(参见N.C.Cohen等人，“Molecular Modeling Software and Methods for Medicinal Chemistry”，J.Med.Chem.，33，pp.883-894(1990)；还参见M.A.Navia和M.A.Murcko，“The Use of Structural Information in Drug Design”，Current Opinions inStructural Biology，2，pp.202-210(1992)；L.M.Balbes等人，“A Perspective of Modern Methods in Computer-Aided Drug Design”，inReviews in Computational Chemistry，Vol.5，K.B.Lipkowitz及D.B.Boyd，Eds.，VCH，New York，pp.337-380(1994)；也参见W.C.Guida，“Software For Structure-Based Drug Design”，Curr.Opin.Struct.Biology，4，pp.777-781(1994))。
一旦已经设计或选定了化合物，实体与结合口袋的结合效率可以通过计算地评估进行测试和优化。
在本领域中可获得特定的计算机软件以评价化合物变形能和静电相互作用。设计用于这些用途的程序的例子包括：AMBER；QUANTA/CHARMM(Accelrys，Inc.，Madison，WI)等。这些程序可以例如使用市售的图形工作站来执行。其他硬件系统和软件包为本领域技术人员所知。
另一种技术涉及例如本文所述的化合物的虚拟数据库的计算机筛选(in silico screening)。可以快速筛选数以千计的化合物并能够选定最好的虚拟化合物用于进一步筛选(例如通过合成和体外测试)。可以筛选小分子数据库以得到Jak2结构域或其特定结构域的结合口袋。在此筛选过程中，该实体与结合位点的配合质量可以通过形状的互补性或估算的相互作用能量而判断。
7.试剂盒
本发明也描述试剂盒的特征。所述试剂盒包括能够调节Jak2活性的化合物。本发明的任意化合物、或一个或多个化合物可以包括在本发明的试剂盒中。在一方面，该试剂盒包括如上定义的式(II)的化合物，或其药物制剂。在某些实施方式中，该试剂盒包括如上定义的式(I)或(III)的化合物，或其药物制剂。在一个实施方式中，该试剂盒包括如上定义的组(A)、(B)、(C)或(D)的化合物，或其药物制剂。在一个实施方式中，该试剂盒包括化合物，其为均二苯代乙烯或均二苯代乙烯类衍生物。
在另一个实施方式中，该试剂盒包括如上定义的组(B)的化合物，或其药用盐、酯、溶剂合物或前药。在另一个实施方式中，该试剂盒包括如上定义的组(D)的化合物，或其药用盐、酯、溶剂合物或前药。在又一个实施方式中，该试剂盒包括如上定义的化合物G6，或其药用盐、酯、溶剂合物或前药。
在某些实施方式中，该试剂盒以约0.001mg/Kg/天至约200mg/Kg/天的剂量，或约0.001mg/Kg/天至约30mg/Kg/天的剂量包括本发明的化合物。在一些实施方式中，该试剂盒以约0.1mg/Kg/天至约10mg/Kg/天的剂量包括本发明的化合物。具体的实施例是本发明的化合物以约1mg/Kg/天的剂量包括在试剂盒内。
该试剂盒也包括用于治疗癌症、用于治疗血液病症、用于治疗心脏病症、及用于减少Jak2依赖性细胞生长的说明书。
载体工具适于含有一种或多种容器工具，比如小瓶、管等，各个容器工具包含一个待用于所述方法中的独立元素。鉴于本文提供的说明，本领域技术人员可以容易地确定在容器工具中的必需试剂的分配。
通过示例说明而非限制提供下述实施例。当提供了具体的实施例时，上述描述是说明性的而非限制性的。在本发明中，前述实施方式的任何一个或多个特征可与其它任何实施方式的一个或多个特征以任何方式结合。而且，当回顾本说明书时，本发明的许多变化对本领域技术人员会变得显而易见。因此，本发明的范围不应该参考上述描述确定，而是应该参考所附权利要求连同其等效物的整个范围确定。
实施例
实施例1：化合物的合成
Figure BPA00001420587100791
羟基可以在对位或间位；R10、R1和R2如在本申请中所定义。
合成方案I
本发明的某些化合物可以通过在上述合成方案I中所示的示例性合成方案制备。
获得中间体(I)的合成步骤：将干THF(180mL)和锌(8当量)加入配备有磁搅拌棒和回流冷凝器的火焰干燥的2颈圆底烧瓶中。将TiCl4(4当量)在0℃逐滴加入。TiCl4的加入完成后，将反应混合物回流2小时。然后将所得的棕色混合物冷却至0℃，然后缓慢加入作为20mL干THF溶液的原料(醛或酮)(1当量)。回流反应混合物，通过TLC(乙酸乙酯/己烷的2∶3混合物)监测反应的进程。完成后，将反应混合物浓缩，并且用乙酸乙酯(150mL)稀释。向该乙酸乙酯溶液中加入饱和K2CO3溶液(100mL)，使其搅拌7小时并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，且将有机层用饱和NaCl溶液、水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将浓缩的粗混合物在硅胶上用乙酸乙酯与己烷的1∶9混合物柱层析以得到作为均二苯代乙烯产品的中间体(I)的E和B异构体。将该均二苯代乙烯产品(中间体(I))在真空中干燥，并通过1H-和13C NMR光谱学表征。
获得产品(II)的合成步骤：将中间体(I)(1当量)在一颈圆底烧瓶中溶解于15mL甲醇中，加入多聚甲醛(2.1当量)和合适的胺(2.2当量)。使反应混合物回流，并使用TLC(乙酸乙酯和己烷的2∶3混合物)监测反应的进程。完成后，将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯，并用1M HCl溶液处理。分离水相，用1M NaOH溶液处理直到PH为7，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaCl溶液、水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩以获得作为E-和Z-异构体混合物的产品(II)。然后将产品(II)通过1H-和13C NMR光谱学表征。
E-和Z-异构体都可以通过上述合成方案合成。上述步骤的改良可以用于制备本发明的额外的化合物。例如，制备取代的烯的另外可选的方法可以用于制备中间体(I)的变体。
实施例2
Jak2-V617F依赖性HEL细胞生长的抑制
方法：将表达Jak2-V617F的人红白血病(HEL)细胞以每孔40000个细胞铺于96孔板中，并与媒介对照(0.25％DMSO)或与25uM的Jak2激酶抑制剂一起孵育。然后在时间(0、4、24、48和72小时)通过台盼蓝拒染法(trypan blue exclusion)和血细胞计数器确定活细胞数目。使用MultiScreen
Figure BPA00001420587100801
Solubility Filter Plate(Millipore)(参见确定药物水溶性的定量方法：对标准方法的优化和相关性；http://www.millipore.com/techpublications/techl/anl730en00)和分光光度计确定水溶性。
结果：所测试的多种Jak2激酶抑制剂的生长抑制和水溶性总结于如下表1中：
  化合物   ％生长抑制   水溶性(μM)
  G6   100％   455
  NB-1   98％   533
  NB-2   53％   816
  NB-3   101％   460
  NB-4   101％   478
  NB-5   101％   509
  NB-6   19％   538
  NB-7   99％   495
  NB-8   100％   272
  NB-9   101％   384
  NB-10   100％   474
  NB-12   100％   484
表1
表1显示各种化合物具有与G6相似的好的细胞抑制作用(除了NB-2和NB-6具有相对中等的细胞抑制作用，分别为G6的～53％和～19％)。表1还表明大多数测试的化合物的水溶性值为约400至500μM。
而且，G6的测试结果总结于图2、3和4中。图2显示用于抑制Jak2-V617F依赖性HEL细胞增殖的G6的IC50为约4μM。图3表明用于G650％抑制Jak2-V617F依赖性细胞增殖需要的时间是～11小时。图4显示G6以剂量和时间依赖性方式抑制Jak2-V617F依赖性HEL细胞增殖。
NB-1和NB-2的测试结果分别总结于图5和6中。图5显示用于抑制Jak2-V617F依赖性HEL细胞增殖的NB-1的IC50为约4μM。图6表明用于抑制Jak2-V617F依赖性HEL细胞增殖的NB-2的IC50为约9μM。
实施例3
Jak2激酶抑制剂对病理细胞生长的先体外后体内研究
方法：源自单核细胞的骨髓获自60岁老年女性，其已确定为具有真性红细胞增多症且还鉴定为Jak2-V617F阳性。将源自单核细胞的骨髓在IMDM介质中洗涤三次，并以4x105细胞/mL置于1mL甲基纤维素介质中(0.9％甲基纤维素、30％热失活的FCS、0.1mM 2-巯基乙醇、0.9％BSA、0.05％NaHCO3、2mM/L谷氨酰胺、青霉素、链霉素、50ng/mL SCF和20ng/mL IL-3(Stem Cell Technologies，Vancouver，BC)。媒介对照(0.25％的DMSO)或抑制剂以指示浓度(25或2.5μM)加入。EPO(1U/mL)也按指示加入。然后将培养物在37℃、5％CO2中孵育至到在第14天评估集落形成。结果显示为自两个各4x105细胞的复培养物的集落的平均数目。
结果：G6、NB-1和NB-2的测试结果总结于图10中，其表明G6、NB-1和NB-2减少病理细胞生长。
实施例4
证明在NOD-SCID小鼠模型中在Jak2-V61F诱导的造血器官疾病中抑 制剂的治疗效果的检定
方法：在实验中，将NOD-SCID小鼠，N＝36随机分成6组(n＝6)。在第0天获取基线外周血样品和体重。在第7天，将2x106HEL细胞注射入组2、3、4和5的各只小鼠。在第28天，组1小鼠完全不给药；组2小鼠用DMSO给药；组3小鼠用0.1mg/kg/天G6给药；组4小鼠用1.0mg/kg/天G6给药；组5小鼠用10mg/kg/天G6给药；组6小鼠用10mg/kg/天G6给药，直到第49天。然后所有小鼠安乐致死。
在实验中，评估下述可测量的端点。对于外周血，测量总白血细胞(WBC)计数、母细胞百分数、有核红血细胞(RBC)百分数和血细胞比容。对于骨髓，评估定量的细胞构成(cellularity)和髓样细胞与红系细胞(M∶E)的比例。而且，使用组织学分析评估在脾、脑、肾、肝和肺中的毒性。
外周血样品使用21号针经每周下颌出血获得。将血样涂在载玻片上，染色并干燥。然后将在各片上的外周母细胞使用病理光学显微镜列表显示(tabulate)。然后将各治疗组的外周母细胞的平均百分数作为时间的函数作图。
在尸体剖检时，将自各动物的股骨用福尔马林固定，去钙化，然后用石蜡(parrafin)包埋。然后制备石蜡切片，用苏木精和曙红染色，并干燥。随后，髓样细胞和红系细胞的数目由对治疗组未知的兽医病理学家列表显示。然后将髓样细胞与红系细胞的比例作为治疗组的函数作图。而且，随后将成熟和不成熟红系细胞的平均数目作为治疗组的函数作图。
此外，在尸体剖检时，将动物最后一次称重，然后将脾从各小鼠移除。记录各脾的湿重，并将脾重与体重的比例作为治疗组的函数作图。
结果：总的来说，将HEL细胞注入SCID-NOD小鼠的尾静脉引起了显著的Jak2致病，其证明如下：1)在外周血中增加的母细胞；2)在骨髓中增加的红系细胞数(红白血病)；及3)降低的髓样细胞与红系细胞的比例。
G6的测试结果在图1、11、12、13和14中表明。图1显示骨髓分析：1(a)描述未处理的SCID 1，其中髓样细胞∶红系细胞的比例为1.11；1(b)描述已经用DMSO处理的114HEL细胞，其中髓样细胞∶红系细胞的比例为0.47；1(c)描述已经用0.1mg/kg G6处理的234A HEL细胞，其中髓样细胞∶红系细胞的比例为0.3；1(d)描述已经用1.0mg/kgG6处理的344HEL细胞，其中髓样细胞∶红系细胞的比例为1.25；1(e)描述已经用10mg/kg G6处理的444HEL细胞，其中髓样细胞∶红系细胞的比例为1.2；1(f)描述用10mg/kg G6处理的524SCID，其中髓样细胞∶红系细胞的比例为1.1。
图11显示G6以剂量依赖性方式减少在外周血中的母细胞的百分数。
图12显示G6以1mg/kg/天的最小剂量逆转了HEL细胞诱导的髓样细胞∶红系细胞的比例的降低。
图13表明G6治疗与成熟红系细胞而非不成熟红系细胞的数目的降低相关。
图14显示G6减少脾重与体重的比例。
而且，发现10mg/kg/天剂量的G6显示如通过骨髓坏死(6只小鼠中的2只)和脾坏死(6只小鼠中的3只)所示的一些程度的毒性；尽管如此，发现即使在小鼠中以10mg/kg/天的剂量，动物的脑、肾、肝和肺是组织学上正常的，表明G6对组织不是广泛地有毒性。即使在小鼠中以10mg/kg/天的剂量，粒细胞、嗜中性粒细胞和嗜曙红细胞的外周血计数都正常，表明G6对红系祖细胞有特异性。
总之，本文报告的结果表明G6治疗纠正了Jak2-V617介导的致病，其证明如下：1)在外周血中母细胞的降低；2)在骨髓中红系细胞的降低；具体地，成熟红系细胞；3)病理性髓样细胞与红系细胞的比例的逆转；及4)脾重与体重的比例的降低。
实施例5
c-Src检定
在存在DMSO或25μM Z3时，将约4μL(12单位)的催化活性的重组p60c-src(Upstate Biotechnology)于46μL的体外激酶反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.6，5mM MnCl2，5mM MgCl2，100mM NaCl，0.5mM DTT)中孵育。将该反应在室温孵育20分钟，然后通过加入含有SDS的缓冲液终止。将样品用抗Src(pY418)多克隆抗体(Biosource)进行蛋白质印迹。随后将该样品用c-Src抗体(Biosource，UpstateBiotechnology)的鸡尾酒以最终各个1∶1000的稀释度进行免疫印迹，以表明所有样品中的相等c-Src蛋白。
G6的结果总结于图7中，其显示G6对c-Src酪氨酸激酶的活性没有作用。
实施例6
凋亡检定
表达Jak2-V617F的HEL细胞暴露于媒介对照(DMSO)或25μM的抑制剂48小时。随后，凋亡细胞的百分数经过Annexin V/PropidimIodide FACS分析确定。
各种化合物/条件的测试结果总结于表2。而且，G6的测试结果也在图8中表明。
  条件/化合物   凋亡细胞％
  DMSO   6％
  G6   79％
  NB-1   66％
  NB-2   28％
表2
表2还显示在抑制HEL细胞生长方面NB-1与G6表现相似，而NB-2不如G6有效。图8表明G6通过增加细胞凋亡而减少细胞数目。
实施例7
Jak2-V617F自磷酸化检定
在具有5.0μg编码野生型鼠Jak2 cDNA(pRC-CMV-Jak2-V617F)的质粒的无血清介质中，在噬菌体T7启动子的控制下，使用Lipofectin并遵从厂商的说明书(Invitrogen)将BSC-40细胞转染。四小时后，所述细胞以1.0的感染复数(MOI)用重组的牛痘病毒vTF7-3感染。之后一小时，将含有Lipofectin/DNA/vTF7-3的介质从细胞中去除，并替代为新鲜的含血清介质。这时将抑制剂以10-100μM的剂量加入细胞。细胞在37℃生长过夜以使Jak2高水平表达及随后的酪氨酸自磷酸化。加入抑制剂后16小时，将细胞用2体积的冰冷的含有1mM Na3VO4的PBS洗涤，并溶解于0.8ml的冰冷的含有蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液中。将样品声波处理并在冰上孵育1小时。将样品在4℃以16,000xg旋转5min，使含有可溶蛋白溶解产物的上清标准化(normalize)。标准化的溶解产物(约400μg/ml)在4℃用2μg的抗体和20μl的ProteinA/G Plus琼脂糖微球(Santa Cruz Biotechnology)免疫沉淀2-4h。离心后，将蛋白复合物用洗涤缓冲液(25mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，和0.1％Triton X-100)洗涤3次，并重悬于含SDS的样品缓冲液中。将结合蛋白(bound proteins)煮沸，通过SDS-PAGE分离，并转移至硝酸纤维素膜上。免疫沉淀的抗-Jak2-pAb(HR758)来自Santa CruzBiotechnology。免疫沉淀的抗-Tyr(P)-mAb(克隆PY20)来自BDTransduction Laboratories。磷酸化水平使用增强的化学发光法检测。抗-Tyr(P)蛋白印迹使用由克隆4G10(Upstate Biotechnology)、PY99(SantaCruz Biotecnology)和PY20(BD Transduction Laboratories)组成的抗体的鸡尾酒以最终各个1∶1000的稀释度进行。抗-Jak2抗体(758-776)来自Upstate Biotechnology(Millipore)。
在Jak2-V617F自磷酸化检定中测试的各个化合物的测试结果总结于图15。
实施例8
证明Jak2抑制剂阻断Jak2-V617f依赖性巨核细胞集落形成的先体外后 体内测试
源自单核细胞的骨髓取自61岁的老年男性，其确定有特发性血小板增多症且为Jak2-V617F阳性。将所述细胞在IMDM介质中洗涤三次，并以4x105细胞/mL置于1mL甲基纤维素介质中(0.9％甲基纤维素、30％热失活的FCS、0.1mM 2-巯基乙醇、0.9％BSA、0.05％NaHCO3、2mM/L谷氨酰胺、青霉素、链霉素、50ng/mL SCF和20ng/mL IL-3(Stem Cell Technologies，Vancouver，BC))。媒介对照(0.25％的DMSO)或G6(25μM)按指示加入。TPO(1U/mL)也按指示加入。然后将培养物在37℃、5％CO2中孵育直到在第14天评估集落形成。结果显示为自两个各4x105细胞的复培养物的集落的平均数目。
G6的测试结果总结于图9，其清楚地表明G6阻断Jak2-V617F依赖性巨核细胞集落的形成。
实施例9
骨髓免疫组织化学：免疫化学在固定于10％中性缓冲福尔马林且石蜡包埋的组织上进行。为了检测活性STAT5，将小鼠单克隆抗磷酸基-STAT5a/b(Y694/99；Advantex BioReagents LLP)1∶500稀释，并在切片上在4℃孵育过夜。抗原-抗体复合物的检测通过生物素化的二抗和抗生蛋白链菌素—过氧化物酶复合物(DAKO)完成。苏木精用于复染。抗原修复(retrieval)通过用BioGenex AR10修复缓冲液加热(95℃，20min)完成。染色强度使用NIS-Element D软件定量。凋亡细胞经TUNEL方法(末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP-生物素缺口末端标记法)鉴定，该方法具体标记DNA链断口(strand breaks)的3′-羟基末端。对于TUNEL步骤，包括缓冲液的所有的试剂均为ApopTag试剂盒(Millipore)的部分。TUNEL阳性细胞相对甲基绿复染色显现为高染、棕色核。
实施例10
磷酸基-STAT分析：磷酸基-STAT1[pY701]、STAT3[pY705]和STAT5a/b[pY694/699](用于STAT5a的[pY694]和用于STAT5b的[pY699])使用STAT1、3、5a/b磷酸基3-Plex测定试剂盒，一种固相夹心免疫法，遵从厂商的说明书(Invitrogen)测量。对于各分析物特异的3珠区的光谱特性用Luminex100TM仪器监测。
对本文以变量的任何定义对化学基团列表的阐述包括对作为任何单个基团或所列基团的组合的变量的定义。对本文元素、实施方式的阐述包括作为任何单一元素或实施方式，或与其它任何元素、实施方式或其部分结合的元素或实施方式。
本文引用的各个和每个专利、专利申请和专利公开的公开内容在此全部引入本文以供参考。
尽管本发明参考具体的实施方式公开，很明显，本发明的其它实施方式和变化也可以被本领域的其它技术人员设计出来，而不脱离本申请的真实主旨和范围。权利要求书意在解释为包括所有这些实施方式和等效变化。

Claims (40)

1.一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物：
Figure FPA00001420587000011
其中
R1和R2各个独立地为H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、
Figure FPA00001420587000012
其中-(C1-C4)烷基可以进一步被一个或多个羟基或卤素取代；
或者
R1和R2连同与它们相连的N原子一起，以形成5元或6元杂环，条件是当R1和R2连同N原子一起形成哌嗪环时，在该哌嗪环上的第二个氮可以进一步被-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基取代，其中-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基可以被一个或多个羟基、卤素或-(C1-C3)烷基取代；
R3是H、-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基；
R4是H或R7；
R5是H、-(C1-C4)烷基、-C(CH3)2-R6或R7；条件是当R4是H时，R5是R7或-C(CH3)2-R6，且当R5是H或-(C1-C4)烷基时，R4是R7，其中
R4和R5不能同时都是R7；
R6是H、-(C1-C4)烷基、苯基或
Figure FPA00001420587000021
其中R1和R2如上定义；
R7是
Figure FPA00001420587000022
其中R8和R9各自独立地为H、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-CH2-NR1R2，
其中R1和R2如上定义；
R10在每次出现时独立地为氢或-(C1-C3)烷基；
R11是H、酰基、甲苯磺酰基、-(C1-C4)烷基或芳基；
条件是所述化合物不是：
I.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
II.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
III.5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
IV.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
V.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
VI.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
VII.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
VIII.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R10是H、甲基或乙基，且R11是H。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R3是H，且R7是
4.如权利要求3所述的化合物，其中R4是R7且R5是H。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R8是-CH2-NR1R2且R9是羟基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R10在每次出现时独立地为氢或甲基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1和R2在每次出现时独立地为-(C1-C4)烷基；或者R1和R2连同与它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环，条件是R10在每次出现时都相同。
8.如权利要求5所述的化合物，其中R10是乙基，R1和R2是乙基或异丙基；或者R1和R2连同与它们相连的N原子一起形成吡咯烷基或咪唑基环。
9.如权利要求3所述的化合物，其中R4是H，且R5是R7。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R8是羟基且R9是-CH2-NR1R2。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R10是甲基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1和R2在每次出现时是-(C1-C4)烷基，或者R1和R2连同与它们相连的N原子一起形成5元或6元杂环。
13.如权利要求10所述的化合物，其中R10是H或乙基，R1和R2是丙基或异丙基，条件是R10在每次出现时都相同。
14.如权利要求10所述的化合物，其中R10是乙基，R1和R2连同与它们相连的N原子一起形成哌啶基、吡咯烷基或咪唑基环。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R4和R5中的一个是R7。
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
a)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
b)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
c)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
d)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
e)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
f)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；
g)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
h)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
i)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
j)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
k)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚).2HCl；
l)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
m)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
n)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
o)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
p)(Z)和(E)-5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
q)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
r)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
s)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
t)(Z)和(E)-5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
u)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
v)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
w)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
x)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
y)(Z)和(E)-5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
z)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
aa)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
bb)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
cc)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
dd)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；
ee)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
ff)(Z)和(E)-5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
gg)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
hh)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；
ii)4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；及
jj)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
17.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
1)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
2)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
3)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
4)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
5)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
6)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
7)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；
8)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
9)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
10)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
11)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
12)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；
13)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
14)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
15)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
16)(Z)和(E)-5，5-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；
17)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
18)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)；
19)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)；
20)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；
21)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
22)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)；
23)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
24)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
25)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；
26)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吗啉代甲基)苯酚)；
27)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；
28)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；
29)(Z)和(E)-2-((二乙基氨基)甲基)-4-(4-(4-羟基苯基)己-3-烯-3-基)苯酚；
30)(Z)和(E)-4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)二苯酚；
31)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)二苯酚；
32)(Z)和(E)-3，3′-(乙烯-1，2-二基)二苯酚；
33)(Z)和(E)-3，3′-(丁-2-烯-2，3-二基)二苯酚；及
34)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)二苯酚；
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
18.一种在受试者中治疗或预防Jak-2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中对所述受试者施用额外的治疗药物。
20.如权利要求18所述的方法，其中如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及所述的额外的治疗药物同时或先后给药。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述Jak2介导的疾病或病症是真性红细胞增多症、特发性血小板增多症或血管生成髓样化生。
22.如权利要求18所述的方法，其中如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是Jak2-V617F突变体的抑制剂。
23.如权利要求18所述的方法，其中权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物抑制c-Src或Tyk2自磷酸化不如抑制Jak2自磷酸化有效。
24.如权利要求18所述的方法，其中所述Jak2介导的病症是心脏疾病或病症。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述心脏疾病或病症选自心脏肥大、心肌缺血-再灌注和心力衰竭。
26.如权利要求18所述的方法，其中权利要求1所述的化合物选自4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚).2HCl；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二异丙基氨基)甲基)苯酚)；5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚)；5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；及4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)；或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
27.如权利要求18所述的方法，其中权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物对受试者以约0.001mg/Kg/天至约200mg/Kg/天的剂量给药。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物对受试者以约0.1mg/Kg/天至约10mg/Kg/天的剂量给药。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物对受试者以约1mg/Kg/天的剂量给药。
30.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的如权利要求1所述的化合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和实体瘤。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述癌症选自慢性髓细胞白血病(CML)、急性髓细胞白血病(AML)和急性早幼粒细胞性白血病(APL)。
33.一种用于减少Jak2依赖性细胞生长的方法，所述方法包括使细胞与Jak-2抑制剂接触，其中所述抑制剂是权利要求1所述的化合物。
34.一种在鉴定为需要治疗的受试者中抑制Jak2的方法，所述方法包括对受试者施用权利要求1所述的化合物，以使Jak2在受试者中受到抑制。
35.一种在受试者中治疗血液疾病或病症的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物。
36.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物、连同药学上可接受的载体。
37.一种用于在受试者中治疗Jak2相关的疾病或病症的试剂盒，所述试剂盒包括权利要求1所述的化合物、以及用于治疗所述疾病或病症的说明书。
38.如权利要求36所述的试剂盒，其中所述疾病或病症选自癌症、血液病症和心脏病症。
39.一种式(III)的化合物、或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物：
Figure FPA00001420587000101
其中
R1和R2各自独立地为H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、
Figure FPA00001420587000111
其中-(C1-C4)烷基可以进一步被一个或多个羟基或卤素取代；
或者
R1和R2连同与它们相连的N原子一起，以形成5元或6元杂环，条件是当R1和R2连同N原子一起形成哌嗪环时，在所述哌嗪环上的第二个氮可以进一步被-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基取代，其中-(C1-C4)烷基、-(C3-C7)环烷基、芳基或酰基可以被一个或多个羟基、卤素或-(C1-C3)烷基取代；
R11是H、酰基、甲苯磺酰基、-(C1-C4)烷基或芳基；
R4和R5是H或R12，条件是R4和R5中的一个是H，且另一个是R12；
R12是
Figure FPA00001420587000112
其中与R4和R5均连接的芳基在R12的芳香族环中的-OR11的间位或对位；
R10是氢或-(C1-C3)烷基；
条件是所述化合物不是：
i.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
ii.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
iii.5，5′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
iv.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
v.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；或
vi.4，4′-(己-3-烯-3，4-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
vii.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；或
viii.4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(吡咯烷-1-基甲基)苯酚)。
40.如权利要求1所述的化合物，其选自
1)(Z)和(E)-4，4′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
2)(Z)和(E)-4，4′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
3)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
4)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
5)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚)；
6)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚)；
7)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；
8)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
9)(Z)和(E)-5，5′-(丁-2-烯-2，3-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
10)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二乙基氨基)甲基)苯酚).2HCl；
11)(Z)和(E)-5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-((二甲基氨基)甲基)苯酚).2HCl；及
12)5，5′-(乙烯-1，2-二基)双(2-(哌啶-1-基甲基)苯酚)；
或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂合物。
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