CN102348454A - 包含抗原虫药三嗪类和驱肠虫药环缩酚酸肽类的油基制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种油基制剂，其包含具有抗寄生原生动物活性的三嗪和驱肠虫药环羧酚酸肽，该制剂特别适于动物口服给药所述活性成分组合。

Description

包含抗原虫药三嗪类和驱肠虫药环缩酚酸肽类的油基制剂
本发明涉及一种油基制剂，其包含具有抗寄生原生动物活性的三嗪和驱肠虫药环缩酚酸肽，其中该制剂特别适于动物口服给药所述活性成分组合。
三嗪类，特别是托曲珠利(Toltrazuril)和泊那珠利(Ponzazuril)，和它们对抗寄生原生动物例如球虫的活性由一系列出版物是已知的，特别地参见 DE-OS 27 18 799, DE-OS 24 137 22, EP-A 116 175, EP-A 1 246 624, EP-A 1 140 102, EP-A 1 311 491 和WO 2008/145281。WO 99/62519公开了托曲珠利-砜(泊那珠利)的半固体含水制剂。
环缩酚酸肽类(cyclische Depsipeptide)及其杀体内寄生虫(endoparasitizide)活性是已知的：恩镰孢菌素及其它18元环缩酚酸肽类(EP-A 644 883, EP-A 658 551, EP-A 669 343, WO 95/27498)；24元环缩酚酸肽类(EP-A 626 376, EP-A 626 375, EP 787 141, EP-A 903 347, EP-A 973 756, WO 98/55469, WO 99/47506, WO 00/14079, WO 98/37088, WO 99/67281)；具有12个环原子的环缩酚酸肽类(EP-A 664 297)。环八缩酚酸肽类比如PF1022和Emodepsid及其抗体内寄生虫(例如，抗肠道线虫类和组织线虫类)的活性也是已知的，参见例如 EP-A 382 173, EP-A 634 408。关于缩酚酸肽类，特别是Emodepsid，可以进一步提及下述文献：EP 662 326，EP-A 1 259 250和WO05/055973。
因此，需要特别地适于口服给药且包含具有抗寄生原生动物活性的三嗪类和驱肠虫药缩酚酸肽类的药物制剂(参见例如，Barutzki D; Schaper R "Endoparasites in dogs and cats in Germany 1999-2002". Parasitol. Res. 2003年7月; 90 Suppl. 3:第148-50页. Epub 2003, 8月19日)。三嗪类必须是全身可获得的，即特别地在口服给药的情况下。它们必须从胃肠道进入血液循环中，其在血液循环中起抗寄生原生动物的作用。相反，驱肠虫药缩酚酸肽类应在肠道中发挥其活性，因为其应在肠道中局部地防治蠕虫。驱肠虫药缩酚酸肽类进入血液循环不是必需的，而且，为了避免任何副作用，确切的说是不期望的。
因此，本发明的目的是找到一种使缩酚酸肽在肠道中局部可供使用和使三嗪在血液循环中可供使用的制剂。在这方面，重要的是这两种活性成分的每种都在合适的活性位点是足量可供使用的。缩酚酸肽应当仅有这样的量进入血液循环：该量在副作用方面对于治疗的动物而言不严重。
本发明涉及：包含在油基质中具有抗寄生原生动物活性且粒度d(90)≤15μm的三嗪和驱肠虫药环缩酚酸肽的制剂。
具有抗寄生原生动物活性的三嗪类特别地为式(I)或(II)的三嗪及其生理学可接受的盐，
Figure 239514DEST_PATH_IMAGE001
(I)
或
Figure 156654DEST_PATH_IMAGE002
(II)
其中
R1 代表R3-SO2-或R3-S-，
R2 代表烷基、烷氧基、卤素或SO2N(CH3)2，和
R3 代表卤代烷基，
R4和R5 彼此独立地代表氢或Cl，和
R6 代表氟或氯。
众所周知，三嗪类本身作为活性成分尤其适用于抗球虫感染，可以提及的实例是三嗪三酮类，比如例如托曲珠利和泊那珠利，和三嗪二酮类，比如例如克拉珠利(Clazuril)、地克珠利(Diclazuril)和来曲珠利(Letrazuril)。
三嗪二酮类化合物由式(II)表示：
克拉珠利 (在式(II)中，R4 = Cl, R5 = H, R6 = Cl)
来曲珠利 (在式(II)中，R4 = Cl, R5 = Cl, R6 = F)，和
地克珠利(在式(II)中，R4 = Cl, R5 = Cl, R6 = Cl)。
在这些1,2,4-三嗪二酮类化合物中，地克珠利是最优选的。
根据本发明特别优选的是作为活性成分的通式(I)的三嗪三酮类化合物：
R2 优选地代表各自具有至多4个碳原子的烷基或烷氧基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基。
R3 优选地代表具有1至3个碳原子的全氟烷基，特别优选三氟甲基或五氟乙基。
优选的三嗪三酮类化合物由式(I)表示：
托曲珠利(R1 = R3-S-, R2 = CH3, R3 = CF3)
泊那珠利(R1 = R3-SO2-, R2 = CH3, R3 = CF3)
缩酚酸肽类与肽类似，和与肽的区别在于一个或多个α-氨基酸单元被α-羟基羧酸单元代替。优选地，根据本发明使用的是环缩酚酸肽类，特别是具有24个环原子的那些(环八缩酚酸肽类(Cyclooctadepsipeptide))。
在具有24个环原子的环缩酚酸肽类中，提及下面式(IIIa)的化合物PF 1022，其是由EP-OS 382 173已知的：
Figure 874074DEST_PATH_IMAGE003
此外，提及的缩酚酸肽类是由PCT申请WO 93/19053已知的化合物。
由WO 93/19053，特别地提及下面式(IIIb)的化合物：
Figure 269284DEST_PATH_IMAGE004
其中
Z 代表N-吗啉基、氨基、单甲基氨基或二甲基氨基。
此外，提及下面式(IIIc)的化合物∶
Figure 83656DEST_PATH_IMAGE005
其中
R1、R2、R3、R4 彼此独立地代表氢、C1-C10-烷基或芳基，特别是苯基，其任选地被羟基、C1-C10-烷氧基或卤素取代。
具有24个环原子的环缩酚酸肽类还包括通式(IIId)的化合物，及其旋光异构体和外消旋体
Figure 578222DEST_PATH_IMAGE006
(IIId)
其中
R1a、R2a、R11a 和 R12a 彼此独立地代表C1-8-烷基、C1-8-卤代烷基、C3-6-环烷基、芳烷基、芳基，
R3a、R5a、R7a、R9a 彼此独立地代表氢或直链或支链的C1-8烷基，所述烷基可以任选地被羟基、C1-4-烷氧基、羧基、
Figure 845255DEST_PATH_IMAGE007
、甲酰胺、
Figure 44156DEST_PATH_IMAGE008
、咪唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4-烷硫基取代，和进一步代表芳基或芳烷基，它们可以被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代，
R4a、R6a、R8a、R10a 彼此独立地代表氢、直链 C1-5-烷基、C2-6-烯基、C3-7-环烷基，它们可以任选地被下述基团取代：羟基、C1-4-烷氧基、羧基、甲酰胺、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或C1-4-烷硫基取代，和代表芳基或芳烷基，它们可以被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代。
优选地，使用通式(IIId)的化合物，其中：
R1a、R2a、R11a 和R12a 彼此独立地代表甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲-丁基、叔丁基或苯基，其任选地被卤素、C1-4-烷基、OH、C1-4-烷氧基取代，和代表苄基或苯基乙基，它们可以任选地被对于苯基所提及的基团取代；
R3a至R10a具有上述含义。
特别优选地是式(IIId)的化合物，其中：
R1a、R2a、R11a和R12a 彼此独立地代表甲基、乙基、异丙基或正丁基、仲丁基、叔丁基，
R3a、R5a、R7a、R9a 代表氢；直链或支链的C1-8-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，它们可以任选地被下述基团取代：C1-4-烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基或 C1-4-烷硫基，特别是甲硫基、乙硫基，和另外代表苯基、苄基或苯乙基，它们可以任选地被卤素特别是氯取代。
R4a、R6a、R8a、R10a 彼此独立地代表氢；甲基、乙基、正丙基、正丁基、乙烯基、环己基，它们可以任选地被甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基、甲硫基、乙硫基取代，和代表异丙基、仲丁基，且另外代表任选地经卤素取代的苯基、苄基或苯基乙基。
上述环八缩酚酸肽类是已知，可以通过已知的方法制备。因此，它们可以例如通过在EP-A-382 173、DE-A 4 317 432、DE-A 4 317 457、DE-A 4 317 458、EP-A-634 408、EP-A-718 293、EP-A-872 481、EP-A-685 469、EP-A-626 375、EP-A-664 297、EP-A-669 343、EP-A-787 141、EP-A-865 498、EP-A-903 347中描述的方法获得。
根据本发明，非常特别优选的缩酚酸肽类是PF 1022 A(参见式(IIIa)和Emodepside(PF 1022-221，其中两个基团Z代表吗啉基的式(IIIb)的化合物)。所述INN Emodepside代表具有如下系统名的化合物：环[(R)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-(R)-3-(对-吗琳代苯基)乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-(R)-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-(R)-3-(对-吗琳代苯基)乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰。
根据其结构，活性成分可以以立体异构形式或立体异构体混合物，例如作为对映异构体或外消旋体或非对映异构体或非对映异构体混合物存在。根据本发明，不仅可以使用立体异构体混合物，而且可以使用纯立体异构体；例如，可以使用对映异构体或非对映异构体或其各种混合物。
如果活性成分可以以互变异构体形式存在，则本发明还包括使用互变异构体形式。
另外可以任选地使用下述物质：活性成分与可药用酸或碱的盐，以及活性成分或其盐的溶剂化物，特别是水合物。
任选地，活性成分也可以以其盐、溶剂化物及其盐的溶剂化物形式使用。
在本发明的范围内优选的盐是活性成分的生理学可接受的盐。
根据活性成分的结构，活性成分的生理学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。
任选地，活性成分的生理学可接受的盐还包括常用碱的盐，比如例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1到16个C原子的有机胺的铵盐，所述有机胺比如例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。
在本发明的范围内，溶剂化物指固态或液态的活性成分通过与溶剂分子配位形成的复合物的那些形式。水合物是其中与水配位的溶剂化物的特定形式。
而且，本发明还涉及活性成分的前药。术语“前药”包括自身是生物学活性或非活性的，但是在体内的停留时间转化(例如代谢或水解)成实际活性成分的化合物。
任选地，根据本发明的产物可以包含其它活性成分。提及的优选的实例为吡喹酮或大环内酯(例如伊维菌素、莫昔克丁等)。
活性成分在根据本发明的制剂中存在于油基质中。因为，通常，它们在油基质中微溶，它们通常悬浮在其中。合适的油基质优选地为液体可药用油性物质。优选地，这些为可药用油性脂肪酸甘油三酯，特别是具有包含8至20个碳原子的脂肪族脂肪酸的那些。特别优选的实例是天然植物油，比如例如葵花油、豆油、蓖麻油、芝麻油、扁桃仁油(Mandelöl)、菜籽油、麦胚油或鱼油，或者中链甘油三酯(MTK)，比如例如辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol® 812)。作为油基质合适的其它物质是天然植物油杏仁油(Aprikosenkernöl)、低芥酸菜子油(Canalaöl)或改性植物油，比如“马来酸化大豆油（maleated soybean oil）”。葵花油是特别优选的。作为油基质合适的物质也可以呈混合物使用。通常，所述制剂包含数量为10至99重量%，优选50至98重量%，特别优选80至95重量%的油基质。
三嗪类以微粉化形式使用。微粉化可以使用常规方法进行，比如例如珠磨，在此情况下，其可以合乎目的地同时在合适的油性介质中进行。本文中，分散的三嗪的粒度(通过激光衍射测量，Malvern Mastersizer® 2000) d(90) ≤ 15 µm，优选地 d(90) ≤ 12 µm，特别优选地d(90) ≤ 10 µm，并且非常特别优选地d(90)小于或等于9 µm。为了本发明的目的，d(90)理解为指其中全部颗粒的90%具有等于或低于该值尺寸(直径)的体积相关粒度分布。在此指出的粒度是通过使用来自Malvern公司的Mastersizer 2000装置(分散单元Hydro 2000G)的激光衍射法和Fraunhofer衍射的评价模式测量的，因为活性成分颗粒的折射指数是未知的。在此，使用2-3ml的分散介质(低粘度石蜡)，在搅拌下，预分散合适量的样品。然后，将分散体放入装置的分散单元中，并测量。评价软件给出作为d(90)值等的粒度。
优选地，根据本发明的制剂进一步包含增稠剂，比如例如胶态二氧化硅或固体脂肪基质，特别是甘油酯。优选地，这些是与C12-C24脂肪酸的酯。可提及的甘油酯是甘油二酯，比如例如二山萮酸甘油酯(Compritol 888 ATO)；甘油三酯，比如例如饱和的C12-C18脂肪酸的甘油酯(例如Gelucire® 43/01)、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯(例如Dynasan 118)、甘油单-、二-和三酯的混合物，比如例如棕榈酰硬脂酸甘油酯(Precirol ATO 5)。还可提及的为基于椰子油、棕榈油和/或棕榈仁油(比如例如在Witocan®名下市售可获得的硬脂)的甘油三酯。还可以使用柠檬酸和/或乳酸的甘油单酯或甘油二酯。可提及的实例是硬脂酸柠檬酸甘油酯(Imwitor 372P)。另外可提及的为∶甘油单酯，比如例如单硬脂酸甘油酯(Imwitor 491)；亚油酰基聚乙二醇甘油酯（Linoleoylmakrogolglyceride）(例如Labrafil M2125 CS)；基于椰子油或棕榈仁油的硬化甘油三酯，比如例如氢化椰油-甘油酯(例如Witocan 42/44)；氢化蓖麻油(例如，Cutina HR PH)。优选使用的是与C12-C24脂肪酸的甘油二酯，二山萮酸甘油酯是上述的特别优选的实例。增稠剂的通常使用量是1至15重量%，优选1至10重量%，特别优选2至8重量%。如果制备液体悬浮液，通常加入不超过5重量%的增稠剂。
另外可以制备糊剂，其通常包含超过5重量%的增稠剂。在这方面，糊剂应理解为指在自身重量作用下不流动的那些制剂(如由例如牙膏已知的那些)。
已经发现，特别是当使用上述优选的和特别优选的增稠剂时，获得具有非常好的对抗沉降和降解的稳定性的制剂。
另外地，根据本发明的制剂优选地包含抗氧化剂。抗氧化剂为例如丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯或生育酚，或这些抗氧化剂的组合。优选地使用丁基羟基茴香醚(BHA)，或特别是丁基羟基甲苯(BHT)或这些抗氧化剂的组合。它们的使用量为相应抗氧化剂通常使用的量。通常，浓度为0.01至3重量%，优选0.04至0.5重量%。
另外地，所述制剂优选地包含防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯(Parabene)，比如4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸乙酯或4-羟基苯甲酸丙酯。优选地使用山梨酸。防腐剂可以以足够防腐的量单独使用或组合使用。它们的存在浓度通常为0.01至1重量%，优选0.02至0.5重量%，特别优选0.02至0.1重量%。
另外地，所述制剂任选地包含甜味剂，比如例如糖精、阿斯巴甜或甜蜜素(Cyclamat)。甜味剂的组合也是可以的。它们以常规浓度使用，通常，其在0.05至0.5重量%的范围之内。
另外地，所述制剂任选地包含调味剂或芳香性物质。优选的为肉类调味剂，比如例如"Artificial Beef Flavor"(Pharma Chemie, Inc., 1877 Midland Street, Syracuse, Nebr. 48666, 特别是已知为PC-0125的产品)，以及优选干的肝粉末(例如来自猪或鸡)。调味剂或芳香性物质以常规浓度使用，其通常为1至20重量%，优选2至10重量%，特别优选3至8重量%。
根据本发明的制剂可以以通过将内容物溶解或分散在油基质中的本身已知的方式制备。在这方面，可能任选有利的是，加热该混合物。在使用固体脂肪基质的情况下，可能的方法是将油基质加热到固体脂肪基质熔融的温度。然后，在搅拌情况下加入脂肪基质或其它内容物，并在进一步搅拌情况下将该混合物冷却。
根据本发明的产品具有有利的温血动物毒性，其适于防治人和在动物饲养及动物育种时在有用动物、育种动物、动物园动物、实验室动物、试验用动物和宠物中存在的病原体体内寄生虫。在这方面，其有效对抗害虫的所有或各个发育阶段，和对抗耐药性和一般敏感性物种。通过防治病原性体内寄生虫，将减少疾病、死亡和性能下降(例如，在肉、奶、毛、皮、蛋、蜂蜜等的生产中)，因此，可通过使用该活性成分进行更经济和更简单的动物饲养。所述病原性体内寄生虫包括绦虫纲(Cestoden)、吸虫纲(Trematoden)、线虫纲（Nematoden）、棘头纲（Acantocephalen）。可提及的实例为∶假叶目，例如：裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)、迭宫绦虫属(Spirometra spp.)、裂头属(Schistocephalus spp.)、舌形绦虫属(Ligula spp.)、吸叶属(Bothridium spp.)、复殖孔属（Diphlogonoporus spp.）。
圆叶目，例如中殖孔绦虫属(Mesocestoides spp.)、裸头绦虫属(Anoplocephala spp.)、副裸头绦虫属(Paranoplocephala spp.)、蒙尼茨绦虫属(Moniezia spp.)、燧体绦虫属(Thysanosomsa spp.)、曲子宫绦虫属(Thysaniezia spp.)、无卵黄腺绦虫属(Avitellina spp.)、斯泰尔斯绦虫属(Stilesia spp.)、鸣绦虫属(Cittotaenia spp.)、安德里绦虫属(Andyra spp.)、伯特绦虫属(Bertiella spp.)、带科绦虫属(Taenia spp.)、棘球绦虫属(Echinococcus spp.)、泡尾绦虫属(Hydatigera spp.)、戴文绦虫属(Davainea spp.)、瑞立绦虫属(Raillietina spp.)、膜壳绦虫属(Hymenolepis spp.)、棘鳞绦虫属(Echinolepis spp.)、棘壳绦虫属(Echinocotyle spp.)、双睾绦虫属(Diorchis spp.)、复孔绦虫属(Dipylidium spp.)、约优克斯绦虫属(Joyeuxiella spp.)、复孔绦虫属(Diplopylidium spp.)。
单殖亚纲，例如：三代绦虫属(Gyrodactylus spp.)、指环虫属(Dactylogyrus spp.)、多盘吸虫属(Polystoma spp.)。
复殖亚纲，例如：复口吸虫属(Diplostomum spp.)、茎穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)、裂体吸虫属(Schistosoma spp.)、毛毕吸虫属(Trichobilharzia spp.)、鸟毕吸虫属(Ornithobilharzia spp.)、澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)、巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)、短咽吸虫属(Brachylaima spp.)、棘口吸虫属(Echinostoma spp.)、棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸虫属(Echinochasmus spp.)、低颈吸虫属(Hypoderaeum spp.)、片形吸虫属(Fasciola spp.)、拟片形吸虫属(Fasciolides spp.)、姜片虫属(Fasciolopsis spp.)、环肠吸虫属(Cyclocoelum spp.)、盲腔吸虫属(Typhlocoelum spp.)、前后盘吸虫属(Paramphistomum spp.)、杯殖吸虫属(Calicophoron spp.)、殖盘吸虫属(Cotylophoron spp.)、巨盘吸虫属(Gigantocotyle spp.)、菲策吸虫属(Fischoederius spp.)、腹袋吸虫属(Gastrothylacus spp.)、背孔吸虫属(Notocotylus spp.)、下殖吸虫属(Catatropis spp.)、斜睾吸虫属(Plagiorchis spp.)、前殖吸虫属(Prosthogonimus spp.)、双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)、阔盘吸虫属(Eurytrema spp.)、隐孔吸虫属(Troglotrema spp.)、并殖吸虫属(Paragonimus spp.)、肛瘤吸虫属(Collyriclum spp.)、侏形吸虫属(Nanophyetus spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、次睾吸虫属(Metorchis spp.)、异形吸虫属(Heterophyes spp.)、后殖吸虫属(Metagonimus spp.)。
刺嘴目，例如：鞭虫属(Trichuris spp.)、毛细属(Capillaria spp.)、Trichomosoides spp.、旋毛形线虫属(Trichinella spp.)。
杆形目(Rhabditia)，例如：微线属( Micronema spp.)、类圆线虫属(Strongyloides spp.)。
圆线目，例如：圆型线虫属(Strongylus spp.)、三齿线虫属(Triodontophorus spp.)、食管齿线虫属(Oesophagodontus spp.)、毛线线虫属(Trichonema spp.)、辐首线虫属(Gyalocephalus spp.)、柱咽属(Cylindropharynx spp.)、杯口线虫属(Poteriostomum spp.)、环肠线虫属(Cyclococercus spp.)、杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)、结节线虫属(Oesophagostomum spp.)、夏伯特线虫属(Chabertia spp.)、冠尾线虫属(Stephanurus spp.)、钩虫属(Ancylostoma spp.)、钩口线虫属(Uncinaria spp.)、仰口线虫属(Bunostomum spp.)、球头线虫属(Globocephalus spp.)、比翼线虫属(Syngamus spp.)、杯口线虫属(Cyathostoma spp.)、后圆线虫属(Metastrongylus spp.)、网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)、缪勒线虫述(Muellerius spp.)、原圆线虫属(Protostrongylus spp.)、新圆线虫属(Neostrongylus spp.)、囊尾线虫属(Cystocaulus spp.)、肺圆线虫属(Pneumostrongylus spp.)、锐尾线虫属(Spicocaulus spp.)、鹿圆线虫属(Elaphostrongylus spp.)、副鹿圆线虫属(Parelaphostrongylus spp.)、齿体线虫属(Crenosoma spp.)、Paracrenosoma spp.、血管圆线虫属(Angiostrongylus spp.)、猫圆线虫属(Aelurostrongylus spp.)、类丝形线虫属(Filaroides spp.)、类副丝形线虫属(Parafilaroides spp.)、毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)、血矛线虫属(Haemonchus spp.)、奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)、马歇尔线虫属(Marshallagia spp.)、古柏线虫属(Cooperia spp.)、细颈线虫属(Nematodirus spp.)、猪胃圆线虫属(Hyostrongylus spp.)、剑形线虫属(Obeliscoides spp.)、裂口线虫属(Amidostomum spp.)、沃鲁线虫属(Ollulanus spp.)、 杯环线虫属(Cylicocyclus spp.)、圆齿线虫属(Cylicodontophorus spp.)。
尖尾目(Oxyurida)，例如：尖尾线虫属(Oxyuris spp.)、住肠属(Entero­bius spp.)、栓尾线虫属(Passalurus spp.)、管状线虫属(Syphacia spp.)、无刺线虫属(Aspiculuris spp.)、异刺线虫属(Heterakis spp.)。
禽蛔虫目，例如：蛔虫属(Ascaris spp.)、弓蛔线虫属(Toxascaris spp.)、弓蛔虫属(Toxocara spp.)、副蛔属(Parascaris spp.)、异尖线虫属(Anisakis spp.)、禽蛔虫属(Ascaridia spp.)。
旋尾目，例如：鄂口线虫属(Gnathostoma spp.)、泡翼线虫属(Physaloptera spp.)、吸吮线虫属(Thelazia spp.)、筒线虫属(Gongylonema spp.)、丽线虫属(Habronema spp.)、付柔线虫属(Parabronema spp.)、德拉西线虫属(Draschia spp.)、龙线虫属(Dracun­culus spp.)。
丝虫目，例如：冠丝虫属(Stephanofilaria spp.)、副丝虫属(Parafilaria spp.)、腹腔丝虫属(Setaria spp.)、罗阿丝虫(Loa spp.)、恶丝虫属(Diro­filaria spp.)、棉鼠丝虫属(Litomosoides spp.)、布鲁丝虫属(Brugia spp.)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)、盘尾线虫属(Onchocerca spp.)。
巨吻目，例如：细颈棘头虫属(Filicollis spp.)、念珠棘虫属(Moniliformis spp.)、巨吻棘头虫属(Macracanthorhynchus spp.)、前睾属(Prosthenorchis spp.)。
当然，在此使用的活性成分的作用谱是决定性的。因此，例如，缩酚酸肽类通常具有良好的抗吸虫纲、线虫纲、棘头纲活性，但是通常实际上没有相应地显示出抗绦虫纲(Cestoden)的任何活性。相反，例如吡喹酮基本上仅仅具有抗绦虫纲的活性。
还优选的是防治线虫纲，比如例如来自圆线目，例如钩虫属(Ancylostoma spp.)；钩口线虫属(Uncinaria spp.)；血管圆线虫属(Angiostrongylus spp.)；猫圆线虫属(Aelurostrongylus spp.)；来自蛔虫目，例如弓蛔虫属；弓蛔线虫属；来自丝虫目，例如：恶丝虫属。
特别优选的是使用根据本发明的产品防治线虫类，特别是钩口属、钩口线虫属，和用于防治禽蛔虫属，特别是弓蛔虫属、弓蛔线虫属。
如果所述制剂包含具有抗绦虫活性的活性成分，优选地用于防治例如带科绦虫属。
寄生原生动物特别地为球虫类。所述球虫类包括：
鞭毛纲(鞭毛虫纲)，比如例如锥虫科(Trypanosomatidae)，例如布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、冈比亚锥虫(T. gambiense)、罗得西亚锥虫(T. rhodesiense)、刚果锥虫(T. congolense)、克氏锥虫(T. cruzi)、伊氏锥虫（T. evansi）、马锥虫(T.equinum)、路氏锥虫（T. lewisi）、金鲈锥虫(T. percae)、猿猴锥虫(T. simiae)、活跃锥虫(T.vivax)，巴西利什曼虫(Leishmania brasiliensis)、杜氏利什曼虫(L. donovani)、热带利什曼虫(L. tropica)，例如毛滴虫科(Trichomonadidae)，例如兰氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、犬贾第虫(G. canis)，肉鞭毛虫亚门(根足亚纲)，比如内阿米巴科，例如痢疾内阿米巴(Entamoeba histolytica)，哈氏虫科，例如棘变形虫属(Acanthamoeba sp.)、哈氏虫属物种(Hartmanella sp.)，顶覆亚门(Apicomplexa)(孢子虫纲)比如艾美球虫科，例如堆型艾美球虫(Eimeria acervulina)、腺样艾美球虫(E. adenoides)、阿拉巴马艾美球虫(E.alabahmensis)、鸭艾美球虫(E. anatis)、鹅艾美球虫(E. anseris)、阿氏艾美球虫(E.arloingi)、阿洛尼氏艾美球虫(E.ashata)、奥本艾美球虫(E.auburnensis)、牛艾美球虫(E. bovis)、波氏艾美球虫(E.brunetti)、犬艾美球虫(E. canis)、美栗鼠美尔球虫(E.chinchillae)、E.clupearum、鸽艾美球虫(E. columbae)、E.contorta、槌状艾美球虫(E.crandalis)、狄氏艾美球虫(E. debliecki)、分散艾美球虫(E. dispersa)、椭圆艾美球虫(E. ellipsoidales)、镰形艾美球虫(E. falciformis)、福氏艾美球虫(E.faurei)、黄色艾美球虫(E. flavescens)、加洛帕沃尼艾美球虫(E. gallopavonis)、哈氏艾美球虫(E. hagani)、肠艾美球虫(E. intestinalis)、E.iroquoina、无残艾美球虫(E. irresidua)、唇艾美球虫(E. labbeana)、留氏艾美球虫(E.leucarti)、大型艾美球虫(E. magna)、巨型艾美球虫(E. maxima)、中型艾美球虫(E. media)、珠鸡艾美球虫(E. meleagridis)、珠鸡和缓米堤艾美球虫(E. meleagrimitis)、和缓艾美球虫(E. mitis)、毒害艾美球虫(E. necatrix)、雅氏艾美球虫(E. ninakohlyakimovae)、羊艾美球虫(E.ovis)、小型艾美球虫(E. parva)、孔雀艾美球虫(E. pavonis)、穿孔艾美球虫(E. perforans)、E.phasani、梨形艾美球虫(E. piriformis)、早熟艾美球虫(E. praecox)、E.residua、粗糙艾美球虫(E. scabra)、E.spec.、斯氏艾美球虫(E. stiedai)、猪艾美球虫(E. suis)、柔嫩艾美球虫(E. tenella)、树艾美球虫(E. truncata)、特鲁特艾美球虫(E. truttae)、朱氏艾美球虫(E. zuernii、球虫属(Globidium spec.)、贝氏等孢球虫(Isospora belli)、犬等孢球虫(I. canis)、猫等孢球虫(I. felis)、俄亥俄等孢球虫(I. ohioensis)、犬等孢球虫(I. rivolta)、等孢球虫属(I.spec.)、猪等孢球虫(I. suis)、犬新孢子虫(Neospora caninum)、N.hugesi、Cystisospora spec.、隐孢子虫属(Cryptosporidium spec.)例如弓形虫科(Toxoplasmadidae)，例如鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)，比如肉孢子虫科(Sarcocystidae)例如牛犬肉孢子虫(Sarcocystis bovicanis)、牛人肉孢子虫(S. bovihominis)、S.neurona、羊犬肉孢子虫(S. ovicanis)、羊猫肉孢子虫(S. ovifelis)、肉孢子虫鼠(S.spec.)、猪人肉孢子虫(S. suihominis)例如Leucozoidae、例如Leucozytozoon simondi，例如疟原虫科，例如柏格氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)、恶性疟原虫(P. falciparum)、三日疟原虫(P. malariae)、卵形疟原虫(P. ovale)、间日疟原虫(P. vivax)、疟虫属(P.spec.)例如焦虫目(Piroplasmea)、例如阿根廷巴贝虫(Babesia argentina)、牛巴贝虫(B. bovis)、犬巴贝虫(B. canis)、巴贝虫属(B.spec.)、小泰勒虫(Theileria parva)、泰勒虫属(Theileria spec.)、例如匿虫亚目，例如犬肝簇虫(Hepatozoon canis)、肝簇虫属(H.spec.)。
另外地，粘孢子纲(Myxospora)和微孢子门，例如格留虫属（Glugea spec.）、小孢子虫属（Nosema spec.）。
此外，卡氏肺囊虫（Pneumocystis carinii）以及纤毛亚门(纤毛纲)，比如例如结肠小袋虫（Balantidium coli）、Ichthiophthirius spec.、车轮虫属(Trichodina spec.)、累枝虫属(Epistylis spec.)。
属于顶覆亚门，特别是等孢子球虫属，尤其是犬等孢子球虫属和猫等孢子球虫属的原生动物必须特别地关注。
有用动物特别地包括哺乳动物，比如例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、扁角鹿、驯鹿，毛皮动物比如例如貂、金丝鼠、浣熊。有用动物-哺乳动物中优选的是牛、绵羊和猪。对于根据本发明给药还包括下述动物种类，其不是哺乳动物，但是算作是有用动物：禽类，比如例如鸡、鹅、火鸡、鸭；淡水鱼和咸水鱼，比如例如鳟鱼、鲤鱼、鳗鱼；爬行动物；昆虫，比如例如蜜蜂和蚕。
宠物优选地包括猫，特别是狗。在宠物中，优选地防治小猫和特别的小狗中的上述寄生虫。所述小狗通常为1至6个月龄，优选2至14周龄。
所述给药可以预防或治疗地实施。
所述制剂优选地口服给药。
在每种情况下，所述制剂包括的活性成分的浓度为10ppm至90重量%，优选50ppm至50重量%，特别优选100ppm至20重量%，优选100ppm至10重量%。
根据本发明的制剂优选地包含0.01至3重量%，优选0.05至1重量%，特别优选0.1至0.2重量%的缩酚酸肽。
优选地，根据本发明的制剂包含0.1至10重量%，优选1至6%重量%，特别优选2至4重量%的三嗪。
在根据本发明的产品中缩酚酸肽与三嗪的重量比取决于多种因素，但是通常应当在1:99至50:50，优选1:99至30:70的范围之内。
三嗪的剂量率可以依动物种类变化而变化。常用剂量率为每天1至60mg的活性成分/kg待治疗动物的体重(mg/kg)，优选5至40mg/kg，特别优选10至30mg/kg。
当口服给药时，托曲珠利通常以如下剂量率给药：
猪∶ 15至25 mg/kg体重，特别地为约20 mg/kg体重
牛∶ 10至20 mg/kg体重，特别地为约15 mg/kg体重
绵羊∶ 15至25 mg/kg体重，特别地为约20 mg/kg体重
家禽∶ 10至20 mg/kg体重，特别地为约15 mg/kg体重
狗∶ 10至20 mg/kg体重，特别地为约15 mg/kg体重
猫∶ 10至20 mg/kg体重，特别地为约15 mg/kg体重。
除了家禽之外，每次治疗仅仅给药托曲珠利一次，因此例如就猪、牛和羊而言，规定的剂量率既是指每天治疗也是指每次治疗。在家禽中，规定的剂量在两个连续日之间分配。
缩酚酸肽的常用剂量率为每天0.1至100mg/kg，优选每天1至50mg/kg体重。
例如，当口服给药时，Emodepside通常以如下剂量(每天的剂量率)给药：
狗∶ 1至5 mg/kg体重
小狗∶ 0.25至2.5 mg/kg体重
牛∶ 0.5至5 mg/kg体重
绵羊∶ 0.5至5 mg/kg体重。
实施例
对于制备实施例，将其它内容物分散在油基质中。在固体脂肪基质的情况下，将油基质加热至固体脂肪基质熔融的温度。然后，加入脂肪基质和其它内容物，同时搅拌，将该混合物冷却，同时继续搅拌。
在实施例中，托曲珠利以微粉化形式使用，准确而言，d(90)<15μm。
实施例 1
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
胶态二氧化硅(Aerosil 200) 3.0
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0。
实施例 2
% 重量 / 重量
托曲珠利 4.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
胶态二氧化硅(Aerosil 200) 3.0
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0。
实施例 3
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 3.5
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0。
实施例 4
% 重量 / 重量
托曲珠利 4.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 3.5
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0
实施例 5
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
二山萮酸甘油酯 (Compritol 888ATO) 5.0
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0。
实施例 6
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 7.5
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0。
实施例 7
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
棕榈酰硬脂酸甘油酯 (Precirol ATO 5) 3.5
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0。
实施例 8
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
脂肪酸甘油酯(Gelucire 43/01) 3.5
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0。
实施例 9
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 3.5
山梨酸 0.08
Miglyol 812 至100.0。
实施例 10
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基甲苯 0.1
二山萮酸甘油酯 (Compritol 888ATO) 3.5
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0。
实施例 11
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.1
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 3.5
山梨酸 0.08
豆油 至100.0。
实施例 12
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基甲苯 0.1
二山萮酸甘油酯 (Compritol 888ATO) 3.5
山梨酸 0.08
蓖麻油 至100.0。
实施例 13
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基甲苯 0.1
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 3.5
山梨酸 0.08
芝麻油 至100.0。
实施例 14
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基甲苯 0.1
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 3.5
山梨酸 0.08
鱼油 至100.0。
实施例 15
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.04
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 2.1
葵花油 至100.0。
实施例 16
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.2
葵花油 至100.0。
实施例 17
% 重量 / 重量
托曲珠利 4.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.2
Aerosil 200 3.2
山梨酸 0.5
葵花油 至100.0。
实施例 18
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.05
丁基羟基茴香醚 0.2
二山萮酸甘油酯 (Compritol 888ATO) 3.5
山梨酸 0.3
辛酸/癸酸甘油三酯 (Miglyol 812) 至100.0。
实施例 19
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.2
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 1.6
葵花油 至100.0。
实施例 20
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.5
二山萮酸甘油酯 (Compritol 888ATO) 3.7
山梨酸 0.5
葵花油 至100.0。
实施例 21
% 重量 / 重量
托曲珠利 4.0
Emodepsid 0.1
丁基羟基茴香醚 0.5
二山萮酸甘油酯 (Compritol 888ATO) 3.7
山梨酸 0.5
葵花油 至100.0。
实施例 22
% 重量 / 重量
托曲珠利 2.0
Emodepsid 0.1
吡喹酮 1.0
丁基羟基茴香醚 0.1
二山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO) 5.0
山梨酸 0.08
葵花油 至100.0。
生物学实施例
A. 抗小狗中线虫类的功效
为了测定所述混悬剂抗线虫类的生物活性，采用各种线虫类(参见表1)的感染阶段进行人工感染小狗。在测定明显的(patent)感染之后，用不同剂量率的所述混悬剂处理动物。基于对粪便的研究，测定排卵的减少和排出蠕虫的数量。在处理五天之后，进行用参照产品的第二次处理。此后，进行粪便的进一步研究，并计算确定功效。
表 1
Figure 916297DEST_PATH_IMAGE009
。
B. 抗小狗中等孢球虫属的活性
为了测定所述混悬剂抗狗中等孢球虫属的功效，用感染的卵囊感染小狗。在基于粪便的研究确定明显的感染之后，用不同的剂量率处理小狗，并测定治疗性处理的效果，与未处理的对照组进行比较。在自然感染的动物中，也测定所述混悬剂的治疗功效。另外地，测定后防御性(metaphylactic)处理的效果；在此，在感染后3至6天后在能测得明显的排卵囊之前处理小狗。基于粪便的研究测定处理的效果，与未处理的对照进行比较。
表 2
Figure 909660DEST_PATH_IMAGE010
。

Claims (12)

1.制剂，其包含在油基质中的具有抗寄生原生动物活性且粒度d(90)≤15μm的三嗪和驱肠虫药环缩酚酸肽。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述三嗪为式(I)或(II)的化合物及其生理学可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
(I)
或
Figure 646816DEST_PATH_IMAGE002
(II),
其中
R1 代表R3-SO2-或R3-S-，
R2 代表烷基、烷氧基、卤素或SO2N(CH3)2，和
R3 代表卤代烷基，
R4和R5 彼此独立地代表氢或Cl，和
R6 代表氟或氯。
3.根据前述权利要求中任一项的制剂，其中所述三嗪为托曲珠利、泊那珠利或地克珠利。
4.根据前述权利要求中任一项的制剂，其中所述环缩酚酸肽为24元环八缩酚酸肽。
5.根据权利要求4的制剂，其中所述环缩酚酸肽为Emodepsid。
6.根据权利要求4的制剂，其中所述环缩酚酸肽为PF 1022。
7.根据前述权利要求中任一项的制剂，其包含增稠剂，特别是甘油酯。
8.根据权利要求7的制剂，其包含作为增稠剂的C12-C24脂肪酸的甘油二酯。
9.根据权利要求8的制剂，其包含作为增稠剂的二山萮酸甘油酯。
10.根据权利要求9的制剂，其包含：
2-4重量% 托曲珠利
0.1-0.2重量% Emodepsid
2-5重量% 二山萮酸甘油酯
0.05-0.5重量% 丁基羟基甲苯
0.02-0.1重量% 山梨酸
至100重量% 葵花油。
11.根据前述权利要求中任一项的制剂在制备用于防治人或动物内寄生原生动物和体内寄生虫的药物的用途。
12.根据前述权利要求中任一项的制剂，用于防治动物中寄生原生动物和体内寄生虫。
CN2010800109593A 2009-03-10 2010-03-05 包含抗原虫药三嗪类和驱肠虫药环缩酚酸肽类的油基制剂 Pending CN102348454A (zh)

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