CN102239164B - 2h-色烯化合物及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有优良的S1P1激动作用、特别是作为因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病的预防和/或治疗剂的有效成分有用的化合物。通过本发明，可提供一种具有优良的S1P1激动作用、特别是作为因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病的预防和/或治疗剂的有效成分有用的本发明化合物，即2H-色烯化合物及其衍生物。作为本发明化合物的2H-色烯化合物及其衍生物具有S1P1激动作用，特别是可用于因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病的预防和/或治疗。

Description

2H-色烯化合物及其衍生物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别是作为如下疾病的预防或治疗用药物组合物的有效成分有用的2H-色烯化合物及其衍生物，所述疾病为：因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病。
背景技术
鞘氨醇1-磷酸酯(sphingosine-1-phosphate)是由活化的血小板分泌的生理活性物质鞘脂的代谢产物(Annual Review Biochemistry，2004年，73卷，pp.321-354)。鞘氨醇1-磷酸酯的受体是G蛋白偶联型，属于内皮分化基因Edg家族，迄今为止已发现S1P1(Edg1)、S1P2(Edg5)、S1P3(Edg3)、S1P4(Edg6)、S1P5(Edg8)五种受体。各受体均广泛分布于全身的细胞和组织，S1P1、S1P3和S1P4多在淋巴细胞和血管内皮细胞中表达，S1P2多在血管平滑肌细胞中表达，S1P5多在脑和脾脏中表达，它们的氨基酸序列在人和啮齿类中被良好保存(Annual Review Biochemistry，2004年，73卷，pp.321-354)。
各种受体通过鞘氨醇1-磷酸酯的刺激而与G蛋白结合。S1P1与Gi/0结合，S1P2和S1P3与Gi/0、Gq、G12/13、Gs结合，S1P4与Gi/0、G12/13、Gs结合，而且S1P5与Gi/0、G12/13结合，从而诱导由MAPK的活化引起的细胞增殖、由Rac(和/或Rho)的活化引起的细胞骨架系统的变化和细胞浸润、以及由PLC的活化和钙向细胞内的流入引起的细胞因子和介导物(mediator)的产生等(Annual Review Biochemistry，2004年，73卷，pp.321-354)。
已知通过来自鞘氨醇1-磷酸酯的S1P1的刺激作用，诱导淋巴细胞的移动、凋亡的抑制、细胞因子的产生、淋巴细胞在胸腺及其它次级淋巴组织中的隔离，在血管内皮细胞中促进血管形成(Nature ReviewImmunology，2005年，5卷，pp.560-570)。另一方面，S1P3在心肌细胞上也可见表达，通过鞘氨醇1-磷酸酯的刺激，可观察到暂时性的心率降低(心动过缓)和血压降低(Japanese Journal of Pharmacology，2000年，82卷，pp.338-342)，在使S1P3遗传性缺失的敲除小鼠中则无法观察到由鞘氨醇1-磷酸酯的刺激引起的心动过缓(Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，2004年，309卷，pp.758-768)。
已知FTY720及其活性体FTY720磷酸酯具有良好的S1P1激动作用，可诱导淋巴细胞的隔离，其对作为自身免疫疾病的皮肤移植时的排异和多发性硬化症的效果已有报道(Cellular & Molecular Immunology，2005年，2卷，6号，pp.439-448；The New England Journal of Medicine，2006年，355卷，pp.1124-40)。但也有报道称存在心动过缓和肺功能减退等副作用(Transplantation，2006年，82，pp.1689-1967)。有报道称FTY720磷酸酯对S1P3、S1P4和S1P5也具有非选择性的激动作用(Science，2002年，296卷，pp.346-349)，其中，由S1P3介导的刺激作用所诱导的心动过缓作为不理想的副作用以高频率发生这一临床试验结果已有报道(Journal ofAmerican Society of Nephrology，2002年，13卷，pp.1073-1083)。
作为具有S1P1激动作用的化合物，专利文献1中揭示了下述通式(A)
Figure BPA00001387466200021
[式中，n为1或2；A为-C(O)OR9等；R9为氢或烷基；X为键或C1-4亚烷基、-X1OX2-等，这里，X1和X2独立地选自键和C1-3亚烷基；Y为包含至少1个芳香环的稠合5，6或6，6杂双环式环体系，这里，Y的该稠合双环式环体系可以根据需要被取代；R1选自C6-10芳基和C2-9杂芳基，这里，任意的芳基或杂芳基根据需要被C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C1-6烷基等取代，R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1-6烷基、卤素等；R4为氢和C1-6烷基；或者R7及R2、R4、R5的任一基团，与其所结合的原子成为一体，形成四～七元环；这里，该四～七元环为饱和或部分不饱和。]的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体和前药(详见专利文献1)，作为具体的化合物，例如作为实施例1揭示了上述苯并噻吩基化合物。
另外，专利文献2中揭示了以通式(B)
Figure BPA00001387466200031
[通式中，环A为环状基团；环B为任选具有取代基的环状基团；X为主链的原子数为1～8的间隔基等；Y为主链的原子数为1～10的间隔基等；n为0或1；n为0时，m表示1，且R1表示氢原子或取代基；n为1时，m表示0或1～7的整数，且R1表示取代基(m为2以上时，复数个R1任选相同或不同)。]表示的化合物、其盐、其溶剂合物或它们的前药(详见专利文献2)具有S1P受体结合能力，作为具体的化合物，例如作为实施例31-06揭示了四氢化萘衍生物。
此外，专利文献3中作为具有S1P受体结合能力的化合物揭示了以下述通式(C)
Figure BPA00001387466200032
[式中，环A表示环状基团，环B表示还任选具有取代基的环状基团，X表示键或主链的原子数为1～8的间隔基，该间隔基的1个原子可以与环B的取代基一起形成任选具有取代基的环，Y表示键或主链的原子数为1～10的间隔基，该间隔基的1个原子可以与环B的取代基一起形成任选具有取代基的环，Z表示任选被保护的酸性基团，n表示0或1；这里，n为0时，m表示1，且R1表示氢原子或取代基，n为1时，m表示0或1～7的整数，且R1表示取代基(m为2以上时，复数个R1任选相同或不同)。]表示的化合物、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。作为具体的化合物，例如揭示了实施例37-6所示的四氢化萘衍生物。
但是，现在仍然迫切希望开发出具有很强的鞘氨醇1-磷酸酯的S1P1激动作用；具有基于该S1P1激动作用的良好的淋巴细胞隔离作用；且不具有在现有的S1P1激动剂中有报道的心动过缓、肺功能减退等不理想的作用或该作用弱；安全性高的新型S1P1激动剂。
专利文献1：国际公开第WO2005/000833号小册子
专利文献2：国际公开第WO2005/020882号小册子
专利文献3：国际公开第WO2006/064757号小册子
发明内容
本发明提供一种药物组合物，特别是提供基于S1P1激动作用、作为因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病的预防或治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。
本发明人对具有S1P1激动作用的化合物进行了认真研究，结果发现，下式(I)所示的2H-色烯化合物或其衍生物具有良好的S1P1激动作用，作为因淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病的预防或治疗用药物组合物的有效成分有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐。
Figure BPA00001387466200041
式中，
A为低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
这里，芳基和杂芳基分别任选被1～5个相同或不同的R1取代；
R1为卤素、-CN、-NO2、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤代低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-OH、-O-(低级烷基)、-O-(卤代低级烷基)、-O-(芳基)、-O-(环烷基)、-O-(杂芳基)、-NH2、-NH(低级烷基)、-NH(卤代低级烷基)、-N(低级烷基)2或环状氨基；
这里，R1中的芳基、杂芳基、环烷基和环状氨基分别任选被选自卤素、-CN、低级烷基和卤代低级烷基的1～5个相同或不同的取代基取代；
L为低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、-(低级亚烷基)-O-、-O-(低级亚烷基)-或-(低级亚烷基)-O-(低级亚烷基)-；
Q为-S-或-C(R2B)＝C(R2C)-；
R2A、R2B和R2C分别相同或不同，为-H、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-(低级烷基)或-O-(卤代低级烷基)；
Y为-O-、-S-或-CH2-，这里，Y为-CH2-时，Q为-S-；
m为0或1；
R3为-H、卤素、低级烷基或芳基；
R4A为-H或低级烷基；
R4B为被选自G组的基团取代了的低级烷基或被选自G组的基团取代了的环烷基；
或者R4A和R4B与它们所结合的N成为一体，是被选自G组的基团取代了的环状氨基或含氮单环杂芳基，这里，环状氨基还任选具有选自卤素、低级烷基和卤代低级烷基的相同或不同的1～4个取代基；
这里，G组为-C(＝O)OH、四唑、-C(＝O)NHS(＝O)2(低级烷基)、-(低级亚烷基)-C(＝O)OH和
Figure BPA00001387466200051
如无特别记载，本说明书中的某个化学式中的符号也被用在其它化学式中时，相同的符号表示相同的含义。
此外，本发明还涉及含有式(I)的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐以及制药学上可接受的赋形剂的药物组合物，特别是(1)S1P1激动剂、(2)S1P1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病的预防或治疗用药物组合物、(3)人或动物中的脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病、自身免疫疾病或炎症性疾病的预防或治疗用药物组合物、(4)人或动物中的脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病的预防或治疗用药物组合物、(5)多发性硬化症的预防或治疗用药物组合物、(6)S1P1参与的因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病的预防或治疗用药物组合物、以及(7)癌症或白血病的预防或治疗用药物组合物。
本发明还涉及S1P1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病、特别是人或动物中的脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病或者多发性硬化症的预防或治疗方法，该方法包括对患者给予有效量的式(I)的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐。此外，本发明还包括：式(I)的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐在预防或治疗S1P1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病、特别是人或动物的脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病或者多发性硬化症中的应用；以及用于预防或治疗S1P1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病、特别是人或动物的脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病或者多发性硬化症的式(I)的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐。
本发明的式(I)的化合物或其盐具有S1P1激动作用，可用于因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病，例如脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病、风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病综合征、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、肺障碍、哮喘、特应性皮炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤等自身免疫疾病或炎症性疾病，以及因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病，例如癌症、白血病等的预防或治疗。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本说明书中，“卤素”是指F、Cl、Br和I。优选例举F和Cl。
“低级烷基”是指直链或支链的碳数为1～6(下文中简记为C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一种形态，有C1-4烷基；作为又一种形态，可例举甲基、乙基、异丙基。
“低级烯基”是指直链或支链的C2-6烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基等。作为另一种形态，可例举C2-4烯基。
“低级亚烷基”是指直链或支链的C1-6亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基(ethylene)、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。作为另一种形态，有C1-4亚烷基；作为又一种形态，可例举亚甲基、1，2-亚乙基。
“低级亚烯基”是指直链或支链的C2-6亚烯基，例如1，2-亚乙烯基(vinylene)、亚乙基(ethylidene)、1，3-亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、1，3-亚丁二烯基、1，3-亚戊二烯基等。作为另一种形态，有C2-4亚烯基；作为又一种形态，可例举1，2-亚乙烯基、亚乙基。
“低级亚炔基”是指直链或支链的C2-6亚炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基、1，3-亚丁二炔基、1，3-亚戊二炔基等。作为另一种形态，有C2-4亚炔基；作为又一种形态，可例举亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基。
“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代了的C1-6烷基。作为另一种形态，是被1～5个卤素取代了的低级烷基；作为又一种形态，是被1～5个卤素取代了的C1-3低级烷基；作为又一种形态，可例举-CF3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、-CH(CH2F)2。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可以具有交联。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一种形态，为C3-8环烷基；作为又一种形态，为C3-6环烷基；作为又一种形态，可例举环丙基、环戊基、环己基。
“芳基”是指C6-14的单环～三环芳香族烃环基，例如苯基、萘基；作为另一种形态，可例举苯基。
“杂芳基”是指含有1～4个选自N、S和O的杂原子的五～六元单环杂芳基，以及它们与苯环或五～六元单环杂芳基稠合而成的双环杂芳基，可以部分饱和。作为另一种形态，可例举吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001387466200071
唑基、异
Figure BPA00001387466200072
唑基、噻二唑基、
Figure BPA00001387466200073
二唑基、噻吩基、呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基。作为又一种形态，为任选与苯环稠合的五元环杂芳基。作为又一种形态，可例举吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基。
“含氮单环杂芳基”是指满足如下条件的单环杂芳基：构成环的原子之一必须为N，作为构成环的原子，还任选具有1～2个选自N、S和O的杂原子。作为另一种形态，为五～六元环；作为又一种形态，可例举吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001387466200074
唑基、异
Figure BPA00001387466200075
唑基、噻二唑基、
Figure BPA00001387466200076
二唑基等。作为另一种形态，为五元环；作为又一种形态，为吡咯基和咪唑基。
“环状氨基”是指满足如下条件的单环～三环杂环烷基：构成环的原子之一必须为N，作为构成环的原子，还任选具有1～2个选自N、S和O的杂原子；所述环状氨基任选部分具有不饱和键。作为另一种形态，环元数为4～9的环；作为又一种形态，可例举氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、吗啉基、高哌啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、四氢吡啶基、八氢环戊并[c]吡咯基、奎宁环基等。作为另一种形态，为六元环的环状氨基；作为又一种形态，可例举哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡啶基。作为另一种形态，为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基。
本说明书中，“任选被1～5个相同或不同的R1取代”是指，无取代或具有1～5个R1作为取代基，存在复数个R1时，这些R1既可以相同也可以彼此不同。
本发明的一些形态如下所示。
(1)2H-色烯化合物或其盐，其中，Y为O，Q为-C(R2B)＝C(R2C)-，m为0。
(2)2H-色烯化合物或其盐，其中，R4A和R4B与它们所结合的N成为一体，是被选自G组的基团取代、还任选被低级烷基或卤素取代的、选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和四氢吡啶基的环状氨基。
(3)2H-色烯化合物或其盐，其中，以G组表示的基团是-C(＝O)OH或-C(＝O)NHS(＝O)2CH3。
(4)2H-色烯化合物或其盐，其中，A为任选被1～3个相同或不同的R1取代的苯基、吡啶基或噻吩基。
(5)2H-色烯化合物或其盐，其中，L为-(低级亚烷基)-O-、低级亚烯基或低级亚炔基。
(6)2H-色烯化合物或其盐，其中，R2A为-H或低级烷基，R2B为-H，R2C为-H或卤素，R3为-H或卤素，R1为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、苯基、吡咯基、环烷基、-O-(低级烷基)、或-O-(卤代低级烷基)，且L为-CH2-O-、-CH＝CH-或3-亚丁炔基。
(7)2H-色烯化合物或其盐，其中，R4A和R4B与它们所结合的N成为一体，是被-C(＝O)OH取代了的哌啶基或四氢吡啶基，L为-CH2-O-，R2A为-H，R2B为-H，R2C为-H或卤素，R3为-H，A为被2个相同或不同的R1取代了的苯基或吡啶基，这里，R1为卤素、卤代低级烷基、-O-(低级烷基)或-O-(卤代低级烷基)。
(8)2H-色烯化合物或其盐，其中，R4A和R4B与它们所结合的N成为一体，是被-C(＝O)OH取代了的哌啶基，A为被2个相同或不同的R1取代了的苯基。
(9)2H-色烯化合物或其盐，其中，R4A和R4B与它们所结合的N成为一体，是被-C(＝O)OH取代了的四氢吡啶基，A为被2个相同或不同的R1取代了的吡啶基。
作为本发明所包括的具体的化合物，可例举以下化合物和各化合物的盐。
1-{[7-({3-氯-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苄基}氧基)-2H-色烯-3-基]甲基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸、
1-({7-[(3-氯-4-异丙基苄基)氧基]-2H-色烯-3-基}甲基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸、
1-[(7-{[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸、
1-{[7-({3-氯-4-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苄基}氧基)-2H-色烯-3-基]甲基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸、
1-{[7-({5-氯-6-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]吡啶-3-基}甲氧基)-2H-色烯-3-基]甲基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸、
(3R)-1-{[7-({4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]-3-(三氟甲基)苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸、
1-[(7-{[4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸、
(3R)-1-{[7-({3-氯-4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸、
(3S)-1-{[7-({4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]-3-(三氟甲基)苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸、
(3R)-1-[(7-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸、
(3R)-1-[(7-{[3-(三氟甲基)-4-{[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基}苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸、
(3S)-1-[(7-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-5-氟-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸、
(3R)-1-{[7-({4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]-3-(三氟甲基)苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}-N-(甲基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺(carboxamide)、或
1-[(7-{[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-4-羧酸。
根据取代基的种类，式(I)的化合物可存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，式(I)的化合物只记载了异构体的一种形态，但本发明还包括除此之外的异构体，还包括分离开的异构体或它们的混合物。
此外，式(I)的化合物有时具有不对称碳原子或手性轴(軸不斉)，可存在基于该不对称碳原子或手性轴的光学异构体。本发明还包括式(I)的化合物的分离开的光学异构体或它们的混合物。
本发明还包括式(I)所示的化合物的制药学上可接受的前药。制药学上可接受的前药是指具有可通过溶剂分解或在生理条件下转化成氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可例举例如Prog.Med.，5，pp.2157-2161(1985)和“医药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计pp.163-198中记载的基团。
此外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上可接受的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱所成的盐。具体可例举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐；或者，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱所成的盐；或者，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱所成的盐；与乙酰基亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物所成的盐或铵盐等。
本发明还包括式(I)的化合物及其盐的各种水合物和溶剂合物以及多晶形物质。此外，本发明也包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
本说明书中，有时采用以下缩写。
ADDP＝1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶
AIBN＝2，2’-偶氮二异丁腈
AcOH＝乙酸
CDI＝1，1’-羰基双-1H-咪唑
DAST＝三氟化(二乙氨基)硫
DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC＝二环己基碳二亚胺
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIBAL＝二异丁基氢化铝
DIBOC＝二碳酸二叔丁酯
DIC＝N，N’-二异丙基碳二亚胺
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMA＝N，N’-二甲基乙酰胺
DMAP＝4-(N，N’-二甲基氨基)吡啶
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DPPA＝叠氮磷酸二苯酯
DPPP＝1，3-双(二苯基膦基)丙烷
EDCI·HCl＝N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基羧酰胺盐酸盐
Et＝乙基
Et2O＝乙醚
TEA＝三乙胺
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
HOBt＝1-羟基-1H-苯并三唑
IPE＝异丙醚
t-BuOK＝叔丁醇钾
LAH＝氢化铝锂
MS4
Figure BPA00001387466200111
＝分子筛4
Figure BPA00001387466200112
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MgSO4＝无水硫酸镁
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
NT＝未测定(not tested)
Na2SO4＝无水硫酸钠
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH4＝硼氢化钠
NaOEt＝乙醇钠
NaOH＝氢氧化钠
NaOMe＝甲醇钠
TBP＝三正丁基膦
PDC＝重铬酸吡啶
POCl3＝三氯氧化磷
PPh3＝三苯基膦
Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TMEDA＝N，N，N’N’-四甲基乙二胺
Tf＝CF3S(＝O)2-
brine＝饱和食盐水
i-PrOH＝2-丙醇
n-BuLi＝正丁基锂
n-BuOH＝正丁醇
t-BuOH＝叔丁醇
Tert＝叔。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可利用基于其基本结构或取代基种类的特征，采用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段将该官能团置换成合适的保护基(能容易地转化成该官能团的基团)的方法有时在制造技术上很有效。作为上述保护基，可例举例如伍兹(P.G.M.Wuts)及格林(T.W.Greene)著，“格林的有机合成中的保护基(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)(第4版，2006年)”中记载的保护基等，可根据其反应条件适当选择使用。上述方法中，在导入该保护基并进行了反应后，可根据需要通过除去保护基而得到所要的化合物。
此外，式(I)的化合物的前药可以与上述保护基同样地通过在从原料到中间体的阶段导入特定基团的方法或使用所得的式(I)的化合物进一步进行反应的方法来制造。反应通常可采用酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员所公知的方法来进行。
下面对式(I)的化合物的代表性的制造方法进行说明。各制法也可参照该说明中所附的参考文献来进行。应予说明，本发明的制造方法不局限于以下所示的例子。
<第一制法>
Figure BPA00001387466200131
本发明化合物(I)可通过化合物(A)与化合物(B)的还原性氨基化而获得。
步骤1的工序是还原性氨基化。使用等量或一方过量的化合物(A)和化合物(B)，将它们的混合物在还原剂的存在下在对反应呈惰性的溶剂中，在-45℃～回流的条件下、特好是0℃～室温下搅拌，通常历时0.1小时～5天。作为溶剂的例子，可例举MeOH、EtOH等醇类；Et2O、THF、烷、DME等醚类；DCM、DCE或氯仿等卤代烃类；及它们的混合溶剂。作为还原剂，可例举NaBH3CN、NaBH(OAc)3、NaBH4等。有时较好是在分子筛等脱水剂或乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等酸的存在下进行反应。作为反应中间体的亚胺有时可作为稳定的中间体进行分离，如果将该亚胺中间体还原，则可得到化合物(I)。此外，也可在MeOH、EtOH、EtOAc等溶剂中，在存在乙酸、盐酸等酸或不存在乙酸、盐酸等酸的条件下，用还原催化剂(例如钯碳、阮内镍等)来代替上述还原剂进行反应。此时，在常压～50个大气压的氢气气氛下，在冷却～加热的条件下进行反应。
[文献](1)A.R.Katritzky和R.J.K.Taylor著，“有机官能团转化全书II(Comprehensive Organic Functional Group Transformations II)”，第2卷，Elsevier Pergamon，2005年；(2)日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
<第二制法>
(式中，Hal表示卤素)
本发明化合物(I)可通过将化合物(C)与化合物(B)进行烷基化而获得。
步骤2的工序是烷基化。使用等量或一方过量的化合物(B)和化合物(C)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂的条件下，在冷却～加热回流的条件下、较好是0℃～80℃下搅拌，通常历时0.1小时～5天。作为溶剂的例子，可例举芳烃类；醚类；卤代烃类；DMF、DMSO、EtOAc、MeCN；及它们的混合溶剂。在TEA、DIPEA或N-甲基吗啉等有机碱，或者K2CO3、Na2CO3或KOH等无机碱的存在下进行反应的情形有时有利于使反应顺畅地进行。在反应体系内添加NaI等无机盐的情形有时有利于使反应顺畅地进行。
[文献]日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
<第一中间体制法>
Figure BPA00001387466200151
(式中，Tf表示CF3S(＝O)2-，L1表示低级亚烷基或低级亚烯基)
化合物(A-1)可通过从化合物(D)开始进行园头反应(sonogashirareaction)来制造。
步骤3-1是三氟甲磺酸酯化(トリフラ一ト化)。化合物(E)可通过使三氟甲磺酸酐与化合物(D)作用来制造。通常在不阻碍反应的溶剂、例如卤代烃类中，在吡啶、TEA、DIPEA等有机碱的存在下，在-10℃～冰冷条件下进行。有机碱也可兼作溶剂。
步骤3-2是所谓的园头反应。化合物(A-1)可通过在化合物(E)中添加催化剂量的Pd(0)催化剂和碱，使其与末端乙炔反应来制造。在反应体系内添加碘化铜的情形有时有利于使反应顺畅地进行。作为溶剂的例子，可例举醚类；甲苯、二甲苯等芳烃类；DMF、DMSO、EtOAc；及它们的混合溶剂。例如TEA、吡咯烷等碱也可兼作溶剂。关于反应温度，可在室温～回流下进行。
[文献]K.Sonogashira，Tetrahedron Letters，1975年，50卷，pp.4467。
<第二中间体制法>
Figure BPA00001387466200161
化合物(A-2)可通过将使化合物(G)还原、脱水而得的化合物(J)甲酰基化来制造。
步骤4-1是酮的还原反应。在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却～加热的条件下、较好是-20℃～80℃下用等量或过量的还原剂对化合物(G)进行处理，通常历时0.1小时～3天。作为溶剂的例子，可例举醚类；醇类；芳烃类；DMF、DMSO、EtOAc及它们的混合溶剂。作为还原剂，优选使用NaBH4或DIBAL等氢化物还原剂；钠、锌、铁等金属还原剂；除此之外也可优选使用下述文献中的还原剂。
[文献](1)M.Hudlicky著，“有机化学中的还原(Reductions in OrganicChemistry)，第二版(ACS Monograph：188)”，ACS，1996年；(2)R.C.Larock著，“有机转化全书(Comprehensive Organic Transformatiohs)”，第2版，VCH Publishers，Inc.，1999年；(3)T.J.Donohoe著，“有机合成中的氧化和还原(Oxidation and Reduction in Organic Synthesis)(Oxford ChemistryPrimers 6)”，Oxford Science Publications，2000年；(4)日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
步骤4-2是脱水反应。通常将原料在浓硫酸中在加温条件下搅拌后，持续蒸馏直至无液体流出。
步骤4-3是甲酰基化。化合物(A-2)可通过化合物(J)与甲酰胺衍生物的反应而获得。这里，甲酰胺衍生物是指在甲酰胺的氮原子上结合有相同或不同的低级烷基或芳基的甲酰胺化合物。通过甲酰胺衍生物与POCl3的反应而制成Vielsmeier络合物，由芳香环对该Vielsmeier络合物进行亲核取代，生成亚铵盐。通过将其在碱性条件下水解而得到甲酰基体。该反应中，使用等量或一方过量的化合物(J)和DMF等价物，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或在无溶剂的条件下在卤化剂的存在下搅拌。该反应在室温～加热回流下进行，通常历时1小时～5天。作为溶剂的例子，可例举卤代烃类；醚类；或MeCN。卤化剂是用于将DMF衍生物向Vielsmeier络合物导入的试剂，通常只要是醇的卤化中使用的试剂即可，无特别限制，优选使用五氯化磷、POCl3等。
[文献](1)L.Kurti and B.Czako著，“(有机合成中命名反应的应用策略)Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”，Elsevier Inc，2005年，468-469页
<第三中间体制法>
Figure BPA00001387466200171
(式中，Lv表示离去基团)
化合物(A-3)通过化合物(K)与化合物(L)的反应而获得。
步骤5-1是烷基化。离去基团Lv的例子包括卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
使用等量或一方过量的化合物(K)和化合物(L)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中或在无溶剂的条件下，在冷却～加热回流下、较好是0℃～80℃下搅拌，通常历时0.1小时～5天。作为溶剂的例子，可例举芳烃类；醚类；卤代烃类；DMF、DMSO、EtOAc、MeCN；及它们的混合溶剂。在TEA、DIPEA或N-甲基吗啉等有机碱，或者K2CO3、Na2CO3或KOH等无机碱的存在下进行反应的情形有时有利于使反应顺畅地进行。在反应体系内添加NaI等无机盐的情形有时有利于使反应顺畅地进行。
[文献]日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
<第四中间体制法>
Figure BPA00001387466200181
化合物(C)可由化合物(A)经化合物(M)而获得。
步骤6-1是还原。化合物(M)可如下获得：在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却～加热下、较好是-20℃～80℃下将化合物(A)与等量或过量的还原剂一起搅拌，通常历时0.1小时～3天。作为所用的溶剂的例子，无特别限制，可例举乙醚、THF、二
Figure BPA00001387466200182
烷、二甲氧基乙烷等醚类；MeOH、EtOH、2-丙醇等醇类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；DMF、DMSO、EtOAc，及它们的混合溶剂。作为还原剂，优选使用NaBH4或DIBAL等氢化物还原剂；钠、锌、铁等金属还原剂，除此之外也可优选使用下述文献中的还原剂。
〔文献〕
M.Hudlicky著，“有机化学中的还原(Reductions in OrganicChemistry)，第二版(ACS Monograph：188)”，ACS，1996年
R.C.Larock著，“有机转化全书(Comprehensive OrganicTransformations)”，第2版，VCH Publishers，Inc.，1999年
T.J.Donohoe著，“有机合成中的氧化和还原(Oxidation andReduction in Organic Synthesis)(Oxford Chemistry Primers 6)”，OxfordScience Publications，2000年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
步骤6-2是卤化。化合物(C)通过将化合物(M)卤化而得。作为卤化剂使用将羟基转化成卤素的卤化剂。无特别限制，可使用例如PBr3、HBr、BBr3、PCl3、PCl5等。溶剂优选使用醚，例如THF、乙醚、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、二
Figure BPA00001387466200183
烷、2-甲基四氢呋喃等。
<第五中间体制法>
Figure BPA00001387466200191
(式中，X表示-O-或键，R表示羧基的保护基，R’及R”表示低级烷基，n及p各自为相同或不同的0～4的整数，且n和p之和在4以下。
Figure BPA00001387466200192
表示单键或双键)
化合物(T)可由化合物(N)通过依次进行维悌希反应、还原、氧化、色烯骨架的构建来制造。
Figure BPA00001387466200193
为单键的化合物(T)通过在不阻碍反应的阶段进行还原反应而获得。
步骤7-1是磷叶立德的形成反应。化合物(O)通过使化合物(N)在通常不阻碍反应的溶剂中与例如亚磷酸三乙酯等反应而获得。作为溶剂的例子，可例举芳烃类；醚类；卤代烃类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；DMF、DMSO、EtOAc、MeCN；及它们的混合溶剂。关于反应温度，通常在-20℃～加热的条件下进行。
步骤7-2是所谓的维悌希反应。通过使化合物(O)与醛化合物(P)反应，可制成化合物(Q)。通过磷酰基取代碳负离子的醛加成，经过与维悌希类似的机理而获得烯烃。反应温度为0℃～加温条件下。
[文献](1)J.Boutagy CRV、79、87、1974年；(2)W.S.Wadsworth Jr OR、25、73、1977年。
步骤7-3是还原反应。可使用LiAlH4、LiAlH(OMe)3、DIBAL作为还原剂，通常在冷却～加热下，在THF或醚等对反应呈惰性的溶剂中进行反应。
步骤7-4是氧化反应。作为氧化剂，使用二氧化锰或PDC。作为溶剂的例子，通常可例举卤代烃类等。关于反应温度，在0℃～加热的条件下进行，通常在室温下进行。作为其它例子，有使用DMSO-POCl3系试剂的方法。也可采用使用DCC、酸酐、氯、Me2S-NCS系试剂来代替POCl3的方法(科里-金(Corey-Kim)氧化)，或使用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)。反应通常在室温～加温的条件下进行。作为溶剂的例子无特别限制，可例举芳烃类；醚类；卤代烃类；MeCN，及它们的混合溶剂。
步骤7-5是色烯环构建反应。化合物(T)可如下制造：在化合物(S)中添加丙烯醛衍生物，在K2CO3等无机碱的存在下，在室温～加热条件下搅拌。作为溶剂，可例举例如芳烃类；醚类；卤代烃类；MeCN，及它们的混合溶剂。通常使用THF、DME或二
Figure BPA00001387466200201
烷等醚类溶剂。
化合物(T)的
Figure BPA00001387466200202
为单键的化合物通过将化合物(P)～化合物(S)中的任一种化合物还原而获得。即所谓的烯烃的还原反应。通常在氢气气氛下，在对反应呈惰性的溶剂中，在金属催化剂的存在下搅拌，通常历时1小时～5天。该反应通常在冷却～加热下进行，较好是在室温下进行。作为溶剂的例子无特别限制，可例举MeOH、EtOH、i-PrOH等醇类；醚类；水、EtOAc、DMF、DMSO；及它们的混合溶剂。作为金属催化剂，优选使用钯碳、铂黑、氢氧化钯等钯催化剂，铂板、氧化铂等铂催化剂，还原镍、阮内镍等镍催化剂，铑催化剂，还原铁等铁催化剂等。也可使用相对于化合物为等量～过量的甲酸或甲酸铵来代替氢气作为氢源。
[文献](1)M.Hudlicky著，“有机化学中的还原(Reductions in OrganicChemistry)，第二版(ACS Monograph：188)”，ACS，1996年。(2)日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”19卷(2005年)(丸善)
进而，式(I)所示的任一种化合物还可由如上所述制得的本发明化合物通过公知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解、脱保护、卤化等本领域技术人员通常可采用的工序的任意组合来制造。
例如，烷基化可采用本领域技术人员通常采用的烷基化反应，可以在醚类；芳烃类；卤代烃类；DMF、MeCN；非质子性极性溶剂等对反应呈惰性的有机溶剂中，在冷却下、冷却～室温下或室温～加热下，在NaH、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、醇盐、叔胺、有机碱等碱的存在下进行。
例如，酰基化可采用本领域技术人员通常采用的酰基化反应，特别是在HOBt存在下，EDCI·HCl或CDI、氰代磷酸二苯酯等缩合剂根据反应条件而不同，但通常在醚类、芳烃类、卤代烃类、EtOAc等酯类、MeCN、非质子性溶剂等惰性有机溶剂中，在冷却下、冷却～室温下或室温～加热下进行。
式(I)的化合物能以游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物或多晶形物质的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化采用萃取、分级结晶、各种分级(分画)色谱法等常规的化学操作来进行。
各种异构体可通过选择合适的原料化合物来制造，或者利用异构体之间的物理化学性质的差异来分离。例如，对于光学异构体，可通过外消旋体的常规的光学拆分法(例如转化为与具有光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的色谱法等)而获得，或者也可由合适的光学活性原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下试验确认。
试验例1：体外S1P1受体激动作用的评价
(方法1)采用使用人S1P1表达细胞的膜的GTP[γ-35S]结合试验来评价受体激动作用的方法
本发明化合物的体外S1P1激动作用，使用人S1P1表达细胞的膜，根据GTP[γ-35S]向G蛋白的功能性结合活性的上升来评价。编码人S1P1的cDNA由人大肠cDNA文库克隆，导入到表达载体pcDNA3.1中，制作S1P1-pcDNA3.1。接着，利用Lipofectamine 2000(GIBCO)，将S1P1-pcDNA3.1转染至CHO细胞，用含有10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、1mg/mL G418二硫酸盐的Ham’s F-12培养基培养，得到G418抗性的稳定株。所培养的人S1P1表达细胞，用含有1mM EDTA·2Na的PBS剥离，在含有0.1mM的EDTA和蛋白抑制剂的1mM Tris HCl(pH7.4)缓冲液中，用玻璃制的均质器边冰浴冷却边破坏。以1,400×g进行10分钟离心分离，进而将上清以4℃、60分钟、100,000×g的条件进行离心分离，悬浮于含有1mM的EDTA的10mM Tris HCl(pH7.4)缓冲液中将膜纯化。将所得膜(0.13mg/mL)和50pM GTP[γ-35S](NEN；非活性1250Ci/mmol)与本发明化合物(10-12～10-5M)一起在含有100mM NaCl、10mM MgCl2、0.1％不含脂肪酸的BSA、5μM GDP的20mM HEPES(pH7.0)缓冲液中(总量150μL)反应1小时，用细胞收集器(Packard、FilterMate)在GF-C滤板上回收膜。滤板在50℃干燥60分钟，加入Microsint O(Packard)后用微板用液体闪烁计数器(Packard、TOP count)进行测定。本发明化合物和对照化合物的人S1P1激动作用的评价如下，将在化合物的存在下的GTP[γ-35S]结合达到饱和状态的最大反应设为100％、将在不存在化合物的条件下的GTP[γ-35S]的结合反应设为0％，使用此时的百分率来绘制非线性回归曲线，将诱导出最大反应的50％作用的激动作用的浓度定义为EC50值(nM)。
(方法2)采用使用人S1P1表达细胞的Ca2+流入试验来评价受体激动作用的方法
对于本发明化合物的体外S1P1激动作用，通过人S1P1表达细胞的细胞内Ca2+浓度的升高来评价。编码人S1P1的cDNA由人大肠cDNA文库克隆，导入到表达载体pcDNA3.1中，制作S1P1-pcDNA3.1。接着，利用Lipofectamine 2000(GIBCO)，将S1P1-pcDNA3.1转染至CHO细胞，用含有10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、1mg/mL G418二硫酸盐的Ham’s F-12培养基培养，得到G418抗性的稳定株。用含1mMEDTA·2Na的PBS剥离所培养的人S1P1表达细胞，将其悬浮于含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的Ham′s F-12培养基中。将该细胞悬浮液分装于96孔板，使得每孔为50000个细胞，在CO2培养箱(5％CO2、37℃)内培养过夜。将培养基置换成含有钙敏荧光试剂(FLIPR(注册商标)钙3检测试剂盒，Molecular Devices)的上样缓冲液(loadingbuffer)(Hanks’平衡盐溶液、20mM HEPES、2.5mM丙磺舒)，在CO2培养箱(5％CO2、37℃)内静置1小时。将板安设于药物研发筛选系统FDSS6000(滨松光子学株式会社，浜松ホトニクス)，以1.02秒的间隔连续测定激发波长480nm处的荧光强度124次。在第12次测定的同时添加受试化合物(终浓度10-12～10-5M)，通过荧光强度的变化来评价细胞内Ca2+浓度变化。本发明化合物和对照化合物的人S1P1受体激动作用的评价如下进行：将添加化合物后的细胞内Ca2+浓度升高达到饱和状态的最大反应设为100％，将仅添加溶剂时的Ca2+浓度升高设为0％，用此时的百分率绘制非线性回归曲线，将诱导出最大反应的50％作用的激动作用的浓度定义为EC50值(nM)。
试验例2：大鼠外周血淋巴细胞减少的评价
用大鼠来评价对外周血淋巴细胞的作用。将6～10周龄的雄性Lewis大鼠(日本查尔斯河株式会社(日本チヤ一ルスリバ一))随机分组(n＝3)，将本发明化合物悬浮于含0.5％甲基纤维素的蒸馏水，用探针(sonde)口服给药。给药后，在4小时后或24小时后在乙醚麻醉下进行眼底采血0.2mL。立即在血液样品中加入EDTA-4K和肝素，以防凝固，用全自动血球计算器(シスメツクス，XT-2000i)测定血液中的淋巴细胞数。将同时进行的含0.5％甲基纤维素的蒸馏水给药组的淋巴细胞数设为100％，算出本发明化合物使外周血中的淋巴细胞数减少50％的给药量，将其作为ED50值(mg/kg)。
针对若干式(I)的化合物的试验例1和试验例2的结果示于表1和表2。表中，A栏是通过试验例1的方法1测得的体外S1P1激动作用，用EC50值(nM)表示，但带*的值是通过方法2测得的值。B栏是试验例2的给药4小时后或24小时后的使大鼠外周血淋巴细胞减少的作用，分别表示为ED504h(mg/kg)或ED5024h(mg/kg)。
如表1和表2所示，本发明的式(I)的化合物具有良好的S1P1激动作用，通过使用大鼠的药理试验可以确认，自给药起4小时后或24小时后也显示出很强的淋巴细胞数减少作用。
下表中Ex表示实施例编号。
[表1]
Figure BPA00001387466200241
[表2]
Figure BPA00001387466200242
试验例3：大鼠肺重量增加的评价
对已知的S1P1激动作用药中观察到的不理想的作用之一的大鼠的肺重量增加进行评价。将6～10周龄的雄性Lewis或SD大鼠(日本查尔斯河株式会社)随机分组(n＝3～4)，将本发明化合物悬浮于含0.5％甲基纤维素的蒸馏水，用探针口服给药。单次给药的情况下，在给药后24小时后测定大鼠的体重，在戊巴比妥麻醉下放血，摘出肺，测定重量。反复给药的情况下，1天1次反复给药7天，最终给药24小时后测定体重和肺重量。关于肺重量增加，将本发明化合物在含0.5％甲基纤维素的蒸馏水中的悬浮液给药组的肺重量相对于体重的相对重量的平均值相对于含0.5％甲基纤维素的蒸馏水给药组的肺重量相对于体重的相对重量的平均值所增加的比例以百分率表示，将肺重量增加在10％以上的给药量判断为阳性。
本发明化合物中，实施例31、43、44、45、56、62、66、69、74、81、85、89、109、116、137、143、149、151、152、160、171、178、181、183、212、216、223、230及236的化合物，即使用量为1mg/kg，肺重量增加也不到10％，可确认对肺的作用弱。
试验例4：大鼠腹部异位心脏移植中的排异反应抑制作用的评价
大鼠腹部异位心脏移植模型的制作可按照Ono和Lindsey的方法进行(Transplantation，1969年，517，pp.225-229)。用6～8周龄的雄性ACI大鼠(日本柯力亚株式会社)作为供体，在戊巴比妥麻醉下暴露心脏，将大动脉和肺动脉以外的左右上腔静脉、肺静脉和下腔静脉一并结扎，将大动脉和肺静脉切离，作为移植物摘出。用6～8周龄的雄性Lewis大鼠(日本查尔斯河株式会社)作为受体，在戊巴比妥麻醉下将移植物的大动脉端和受体的腹部大动脉吻合，再将移植物的肺动脉端和受体的下腔静脉吻合，从而制成模型(根据体重进行分组，每组6～10例)。移植心脏的排异判定如下所述进行：每天对受体的腹部进行触诊，直至移植后29天，根据移植物的脉动的有无来判定排异。将本发明化合物悬浮于含0.5％甲基纤维素的蒸馏水，自移植当天起14天内以1天1次或2次口服给药。作为对照组，以相同时间、相同次数口服给予含0.5％甲基纤维素的蒸馏水。同时对所有组肌肉注射0.02mg/mL/kg的他克莫司。通过该试验可以判定本发明化合物在并用他克莫司的情况下的对排异反应的抑制作用。
试验例5：使用清醒大鼠的心动过缓表现的评价
用异氟烷将雄性Lewis大鼠吸入麻醉，在大腿动脉和静脉内插入聚乙烯管。通过动脉管路经压力传感器与血压测定用放大器-心率单元连接，测定动脉血压和心率。通过静脉管路以1mL/kg/min的速度向静脉内持续注入10分钟的载体(10％HCO40/吐温80/PEG，90％盐水)和本发明化合物。关于测定数据，从图表中读取给药前的值、持续注入开始后1、2、5和10分钟的值、注入结束后1、2、5和10分钟的值(总评价时间20分钟)，算出注入过程中和注入后的心率和血压相对于给药前的值的心率和血压的减少率(％)。
根据本评价可以确认，在本发明化合物中，例如实施例230的化合物在以1mg/kg给药时不会对心率和血压造成影响，不会表现出心动过缓。
根据上述试验的结果，可以确认本发明的式(I)的化合物具有良好的S1P1激动作用，具有抑制淋巴细胞浸润的作用。如上述试验例3和4所示，还可确认本发明的某种形态的实施例化合物的肺重量增加和心动过缓等在现有的S1P1激动作用药中观察到的不理想的作用弱，可获得副作用小的S1P1激动作用药。
因此，本发明的式(I)的化合物在以下疾病的预防和治疗中有用，所述疾病为：因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病、例如脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病、风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病综合征、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、肺障碍、哮喘、特应性皮炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤等自身免疫疾病或炎症性疾病，以及因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病、例如癌症、白血病等。特别是在脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病的预防和治疗、以及多发性硬化症的预防和治疗中有用。
此外，本发明化合物可以作为S1P1激动剂与一种药物或1种以上的药物组合，以相同或不同的用量通过相同或不同的给药途径进行给药。作为可组合的药剂，可例举环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、麦考酚酯、硫唑嘌呤、布喹那(ブレクイナ一)、来氟米特、芬戈莫德(Fingolimod)、抗IL-2受体抗体(例如达珠单抗(ダシリズマブ)等)、抗CD3抗体(例如OKT3等)、抗T细胞免疫球蛋白(例如AtGam等)、贝拉西普(belatacept)、阿巴西普(Abatacept)、环磷酰胺、β-干扰素、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康及抗炎性类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)等，但不限定于此。
含有式(I)的化合物或其盐中的1种或2种以上作为有效成分的药物组合物可使用本领域内常用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等通过常用的方法来制备。
给药可以是采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等口服给药或采用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、透皮用液体制剂、软膏剂、透皮用贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的胃肠外给药中的任一种形态。
作为口服给药用的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。该固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或偏硅酸铝镁等至少1种惰性赋形剂混合。组合物可根据常规方法含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁之类的润滑剂、羧甲基淀粉钠等之类的崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂可根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。
口服给药用的液体组合物包含药剂学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，包含常用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除包含惰性稀释剂以外，也可包含增溶剂、湿润剂、混悬剂之类的助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
胃肠外给药用的注射剂包含无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、或聚山梨醇酯80(药典名)等。上述组合物还可包含等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。它们可藉由例如使它们通过保留细菌的滤器的过滤、杀菌剂的配合或照射来实现无菌化。此外，它们也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶冻剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。可包含常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、混悬剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可例举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、聚桂醇、失水山梨糖醇倍半油酸酯等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂采用固体、液体或半固体状的剂型，可通过现有公知的方法制造。例如可适当添加公知的赋形剂，还可适当添加pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独制成粉末或按照配方制成混合物的粉末来给药，或者与药学上可接受的载体组合制成溶液或悬浮液来给药。既可以使用干燥粉末吸入器等单次或多次给药用的装置，也可以使用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，也可以是使用合适的推进剂、例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等合适的气体的加压气溶胶喷雾剂等形态。
通常，在口服给药的情况下，1天的给药量为每单位体重约0.001～100mg/kg，较好为0.1～30mg/kg，更好为0.1～10mg/kg，该量可一次性给药或分2次～4次给药。在静脉内给药的情况下，1天的给药量合适的是每单位体重约0.0001～10mg/kg，可1天1次～分数次给药。此外，作为经粘膜剂，可将每单位体重约0.001～100mg/kg的量1天1次～分数次给药。给药量可考虑症状、年龄、性别等根据各种不同的情况适当决定。
式(I)的化合物可与认为所述式(I)的化合物显示出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可以是同时给药、分别连续给药、或隔所需的时间间隔给药。同时给药制剂既可以是配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
此外，实施例、制造例及后述表中，有时使用以下缩写。
Pr＝制造例编号
Ex＝实施例编号
RefEx＝作为参考的实施例编号
Str＝结构式
MS＝质谱数据
ESI(EI)＝电喷雾电离法质谱数据
FAB＝快原子轰击电离法质谱数据
Hz＝赫兹(Hertz)
CDCl3＝氘代氯仿
DMSO-d6＝二甲亚砜-d6
应予说明，结构式的交叉双键表示顺式和反式的混合物。1H-NMR数据中，没有特别说明的情况下，表示以四甲基硅烷作为内部标准、以DMSO-d6作为测定溶剂的1H-NMR中的信号的δ(ppm)(积分值，分裂图案(分裂パタ一ン))。本说明书中，NMR表示1H-NMR：质子核磁共振。MS和ESI(EI)的后缀+、-分别表示正质谱数据(positive mass date)和负质谱数据。
制造例1
将7-[(5-溴-4-苯基-2-噻吩基)甲氧基]-2H-色烯-3-甲醛(120mg)溶解于DMF(2.4mL)。室温下在该反应液中添加Zn(CN)2(65mL)和Pd(PPh3)4(65mg)。将反应混合物于100℃搅拌5小时后，注入到NaHCO3水与EtOAc的1∶1混合溶剂中，搅拌1小时。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0～70∶30)纯化，以淡黄色固体的形式得到5-{[(3-甲酰基-2H-色烯-7-基)氧基]甲基}-3-苯基噻吩-2-腈(83mg)。
制造例2
在5-溴-4-苯基噻吩-2-羧酸甲酯的二
Figure BPA00001387466200291
烷溶液中添加2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷和2M Na2CO3水溶液。在反应混合物中添加乙酸钯和PPh3，于100℃搅拌5小时。放冷后，添加饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝95∶5～80∶20)纯化，以无色液体的形式得到5-异丙烯基-4-苯基噻吩-2-羧酸甲酯。
与制造例2的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例2-1至制造例2-4的化合物。
制造例3
于0℃在DMF(2.5mL)的DCM(3mL)溶液中滴加POCl3(2mL)，于室温下搅拌30分钟。接着，在反应液中滴加8-(苄氧基-3，4-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯(ベンズオキセピン)-5(2H)-酮的DCM(4mL)溶液，于室温下搅拌1小时，于50℃搅拌3小时。在反应液中加水，用EtOAc萃取2次。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝97∶3～90∶10)纯化，得到8-(苄氧基)-5-氯-2，3-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯-4-甲醛(445mg)。
制造例4
于0℃在DMF(2mL)的DCM(7.5mL)溶液中滴加POCl3(1.39mL)，于室温下搅拌30分钟。接着，在反应液中滴加7-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(2.00g)的DCM(11mL)溶液，于室温下搅拌1小时，于50℃搅拌3小时。在反应液中加水，用EtOAc萃取2次。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～80∶20)纯化，得到4-氯-7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(720mg)。
制造例5
将7-(苄氧基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮溶解于THF，于0℃滴加甲基溴化镁的THF溶液(0.97M，5mL)。于室温下搅拌1小时，滴加甲基溴化镁的THF溶液(0.97M，5mL)，于室温下搅拌2小时。在反应液中添加饱和NH4Cl水溶液，接着添加2M盐酸(20mL)，于室温下搅拌2小时后，用EtOAc萃取3次。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝95∶5～90∶10)纯化，以无色透明液体的形式得到7-(苄氧基)-4-甲基-2H-色烯(445mg)。
与制造例5的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例5-1的化合物。
制造例6
于25℃在2-羟基-4-[(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基]苯甲醛(120mg)的二
Figure BPA00001387466200301
烷溶液(2.4mL)中添加K2CO3(55.2mg)和丙烯醛(0.267mL)。将反应混合物升温至100℃后，于100℃搅拌15小时。将反应混合物放冷至25℃后，用硅藻土(Celite)过滤，浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～80∶20)纯化，以无色液体的形式得到7-[(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基]-2H-色烯-3-甲醛(104.2mg)。
与制造例6的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例6-1至制造例6-9、及制造例6-11的化合物。
制造例6-10
使K2CO3(835mg)悬浮于二
Figure BPA00001387466200302
烷(40mL)，添加2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1g)、3-甲基-2-丁醛(0.787mL)，于110℃彻夜搅拌。添加EtOAc，通过硅藻土过滤除去不溶物，减压下浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝95∶5～70∶30)纯化，以黄色油状物的形式得到7-(甲氧基甲氧基)-2，2-二甲基-2H-色烯-3-甲醛(320mg)。
制造例7
于0℃在浓HCl(8mL)与AcOH(1.6mL)的混合溶剂中添加3-氰基-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(800mg)。升温至25℃后，于25℃搅拌1小时。然后于100℃搅拌5小时，减压下浓缩反应液。接着用甲苯(30mL)共沸3次。将残渣溶解于丙酮(4.8mL)与水(8.0mL)的混合溶剂中，于0℃添加Na2CO3(593.7mg)和DIBOC(1223mg)。将反应液升温至25℃后，于25℃搅拌15小时。15小时后浓缩反应溶液，蒸除丙酮。在残渣中添加乙醚(50mL)，萃取3次(50mL×3)。收集水层，冷却至0℃，于0℃添加2M HCl(10mL)，将溶液调整至pH＝2～3。滤取析出的白色固体，用己烷(50mL)洗涤，以白色固体的形式得到1-(叔丁氧基羰基)-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(801.2mg)。
制造例8
将3-氰基-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g)溶解于DCM(100mL)。于0℃添加DAST(3.74mL)，于0℃搅拌3小时。3小时后，在反应液中添加NaHCO3水溶液(100mL)，用DCM(50mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～50∶50)纯化，以茶色固体的形式得到3-氰基-3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.24g)。
制造例9
将2-氟-4，6-二羟基苯甲醛(12g)溶解于MeCN(250mL)，添加碳酸铯(25.1g)、氯甲基甲基醚(6.95mL)，于室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤除去不溶物，浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～94∶6)纯化，以白色粉末的形式得到2-氟-6-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(11.89g)。
与制造例9的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例9-1至制造例9-4的化合物。
制造例10
将7-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(900mg)溶解于DMF(10mL)，添加叔丁基(氯)二苯基硅烷(1.711mL)、1H-咪唑(448mg)，于室温下彻夜搅拌。在反应液中加水，用EtOAc萃取3次。合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝90∶10～80∶20)纯化，以无色透明糖浆的形式得到7-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(2.08g)。
与制造例10的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例10-1的化合物。
制造例11
于0℃在7-羟基-2H-色烯-3-甲醛的DCM溶液中添加吡啶。于0℃在反应液中滴加三氟甲磺酸酐。于室温下搅拌1小时后，于0℃加水。混合物用EtOAc萃取。依次用1M HCl、水、饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝95∶5～80∶20)纯化，以黄色油状物的形式得到3-甲酰基-2H-色烯-7-基三氟甲磺酸酯。
与制造例11的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例11-1的化合物。
制造例12
于0℃在DMF(1mL)中滴加POCl3(0.25mL)，于室温下搅拌30分钟。在反应混合物中滴加7-(苄氧基)-4-甲基-2H-色烯(280mg)的DCM(1mL)溶液，于室温下搅拌3小时。将反应液注入冰水中，用EtOAc萃取3次。合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝85∶15～70∶30)纯化，以淡黄色粉末的形式得到7-(苄氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-甲醛(234mg)。
与制造例12的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例12-1至制造例12-4的化合物。
制造例13
将NaH(105.63mg)的DMF溶液(5.5mL)冷却至0℃，添加2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(二乙氧基磷酰基)甲基]苯甲酸甲酯(550mg)。将反应混合物升温至25℃后，搅拌1小时。再次冷却至0℃，添加2-甲氧基-4-丙基苯甲醛(235.34mg)。将反应混合物升温至25℃后，搅拌15小时。在反应液中添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)，用EtOAc(50mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～70∶30)纯化，以白色固体的形式得到2-羟基-4-[(E)-2-(2-甲氧基-4-丙基苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(304.2mg)。
与制造例13的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例13-1的化合物。
制造例14
在冰冷下在DMF(40mL)中添加60％NaH(634mg)，缓慢添加4-氟-3-(三氟甲基)苄腈(2g)的DMF溶液(20mL)。于室温下搅拌5小时后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后过滤。通过浓缩滤液，以淡黄色固体的形式得到4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄腈(2.4g)。
与制造例14的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例14-1至制造例14-16的化合物。
制造例15
在4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的DMF溶液中添加K2CO3和哌啶，于100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，加水，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0～90∶10)纯化，以无色油状物的形式得到4-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
与制造例15的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例15-1至制造例15-4的化合物。
制造例16
于0℃在1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.5g)的DMF溶液(30mL)中添加NaH(410mg)。将反应混合物升温至25℃，搅拌0.5小时。接着，将反应混合物再次冷却至0℃，然后添加碘甲烷(1.38mL)。将反应混合物升温至25℃后，搅拌3小时。在反应液中加水(50mL)，用EtOAc(50mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，CHCl3∶MeOH＝100∶0～98∶2)纯化，以白色固体的形式得到1-乙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1465mg)。
制造例17
于0℃在4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸的MeOH溶液中添加浓硫酸。将反应混合物加热回流2天。减压下浓缩反应混合物，残渣用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩，以无色油状物的形式得到4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
制造例18
于0℃在4-溴-5-乙基噻吩-2-羧酸(800mg)的MeOH悬浊液(4mL)中滴加SOCl2(0.50mL)。将反应混合物于0℃搅拌1小时后，升温至60℃，然后搅拌15小时。在减压下浓缩反应液。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝98∶2～70∶30)纯化，以无色液体的形式得到4-溴-5-乙基噻吩-2-羧酸甲酯(765.0mg)。
与制造例18的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例18-1至制造例18-6的化合物。
制造例19
于-78℃在N-异丙基丙烷-2-胺(165.5mg)的THF溶液(1mL)中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，0.98mL)。升温至25℃后，搅拌30分钟。再次冷却至-78℃后，滴加吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯(300mg)的THF溶液(1mL)。将反应混合物升温至-40℃后，搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至-78℃，滴加N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(495.1mg)的THF溶液(1mL)。将反应混合物于-78℃搅拌1小时后，升温至25℃，搅拌15小时。15小时后，在反应液中添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)，用EtOAc(30mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～80∶20)纯化，以黄色液体的形式得到3-氟吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯(154.3mg)。
制造例20
于0℃在4-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(1.8g)的DCM溶液(18mL)中少量逐次添加三溴化吡啶
Figure BPA00001387466200341
(13.2g)。将反应液升温至25℃后，搅拌45小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢滴加至饱和Na2S2O3水溶液(100mL)中。将反应混合物用DCM(50mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～90∶10)纯化，以无色液体的形式得到5-溴-4-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(2.06g)。
制造例21
于25℃在4-氯-5，5，5-三氟-3-苯基戊-3-烯-2-酮(950mg)和磺胺基(スルフアニル)乙酸甲酯(446mg)的MeCN溶液(23.8mL)中滴加DBU(0.63mL)后，在该温度下搅拌15小时。在反应液中添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)，用乙醚(50mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝98∶2～90∶0)纯化，以无色液体的形式得到3-甲基-4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.08g)。
制造例22
于25℃在3-氰基吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.0g)和TEA盐酸盐(2.99g)的甲苯溶液中添加叠氮化钠(1.41g)，然后于115℃搅拌5小时。放冷反应液，添加DCM(10mL)。然后，将反应液滴加至5％水杨酸水溶液(100mL)中后，于25℃搅拌1小时。将反应液用EtOAc(30mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～80∶20)纯化，以无色液体的形式得到3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(10.8g)。
制造例23
于室温下在2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲基苯甲酸甲酯(3.4g)的四氯化碳(68mL)溶液中添加NBS(2.16g)和AIBN(398mg)，于80℃搅拌1小时。通过TLC确认反应已结束，在反应液中加水使反应停止后，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～95∶5)纯化，以无色液体的形式得到4-(溴甲基)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲酸甲酯(3.79g)。
制造例23-1
在冰冷下在(2S)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(300mg)的DCM溶液(20mL)中添加N-溴代琥珀酰亚胺(347mg)和三苯基膦(511mg)。将反应液于室温下搅拌2小时后，将反应液倒入水中，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下蒸除溶剂。通过残渣的硅胶柱色谱(己烷∶EtOAc＝100∶0～90∶10)，以无色液体的形式得到1-[(2S)-3-溴-2-甲基丙基]-4-氯苯(373mg)。
制造例24
于-78℃在N-异丙基丙烷-2-胺(11.54mL)的THF溶液(50mL)中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，51.45mL)。将反应混合物升温至0℃后，搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至-78℃后，滴加3-氰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g)的THF溶液(30mL)，然后于-78℃搅拌1小时。于-78℃在反应混合物中滴加1H-苯并三唑-1-基甲醇(8.19g)的THF溶液(20mL)，于-78℃搅拌3小时。在反应混合物中添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)，用EtOAc(50mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～50∶50)纯化，以白色固体的形式得到3-氰基-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.68g)。
制造例25
将4-氨基-(2-三氟甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.24g)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(773mg)的AcOH(20mL)溶液于80℃搅拌12小时。减压下浓缩反应混合物后，用甲苯共沸来蒸除AcOH，使所得茶褐色油状物溶解于氯仿，添加饱和NaHCO3水溶液。依次用饱和NaHCO3水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(CHCl3∶MeOH＝97∶3)纯化，得到4-(1H-吡咯-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(11.8g)。
与制造例25的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例25-1的化合物。
制造例26
于-78℃在三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(877mg)的THF(60mL)溶液中添加n-BuLi的己烷溶液(1.58M，4.5mL)。将反应混合物于-78℃搅拌3小时后，滴加1-(溴甲基)-2，4-双(三氟甲基)苯(2g)的THF(10mL)溶液，然后搅拌1小时。在反应液中添加NH4Cl水溶液，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0)纯化，以无色液体的形式得到{4-[2，4-双(三氟甲基)苯基]丁-1-炔-1-基}(三甲基)硅烷(1.8g)。
制造例27
将1-(氯甲基)-2-甲氧基-4-丙基苯(1.1g)溶解于DMF(20mL)，添加7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(975mg)、K2CO3(1.15g)，于80℃搅拌1小时，再添加碘化钠(416mg)，于80℃搅拌1小时。确认反应已结束后，在反应液中加水来停止反应，用EtOAc萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝95∶5～80∶20)纯化，以黄色粉末的形式得到7-[(2-甲氧基-4-丙基苄基)氧基]-2H-色烯-3-甲醛(1.21g)。
与制造例27的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例27-1至制造例27-6的化合物。
制造例28
将7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(200mg)溶解于DMF(5mL)，添加K2CO3(235mg)、1-(溴甲基)-2，4-双(三氟甲基)苯(0.234mL)，于80℃搅拌30分钟。将反应液注入水中，滤取生成的粉末，减压干燥，以淡黄色粉末的形式得到7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-甲醛(455mg)。
与制造例28的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例28-1至制造例28-27的化合物。
制造例29
于室温下在3-甲酰基-2H-色烯-7-基三氟甲磺酸酯(520mg)的DMF(10.4mL)溶液中添加1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(330μL)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(355mg)、碘化铜(I)(161mg)和TEA(470μL)。将反应混合物于100℃搅拌5小时。在冰冷下在反应混合物中加水，过滤除去不溶物，滤液用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷:EtOAc)纯化，得到7-{[4-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-2H-色烯-3-甲醛(189mg)。
与制造例29的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例29-1至制造例29-15的化合物。
制造例30
于室温下在Pd(PPh3)4(542mg)和TEA(4mL)的DMF(16mL)溶液中添加1-溴-4-异丁基苯(1g)和乙炔基(三甲基)硅烷(553mg)，于60℃搅拌4小时。在反应液中添加1M盐酸，用乙醚萃取。用硅藻土过滤不溶物。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷)纯化，以黄色液体的形式得到[(4-异丁基苯基)乙炔基](三甲基)硅烷(459mg)。
与制造例30的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例30-1的化合物。
制造例31
于室温下在氯化铜(10mg)和Pd(PPh3)4(60mg)的DMF(2mL)溶液中添加[(4-异丁基苯基)乙炔基](三甲基)硅烷(288mg)和5-氟-3-甲酰基-2H-色烯-7-基三氟甲磺酸酯(340mg)，于80℃搅拌12小时。浓缩反应液，残渣用硅胶柱色谱法(CHCl3)纯化，以黄色固体的形式得到5-氟-7-[(4-异丁基苯基)乙炔基]-2H-色烯-3-甲醛(83mg)。
与制造例31的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例31-1的化合物。
制造例32
于-78℃在1-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-乙炔基]乙酮(1.0g)的THF溶液(20mL)中滴加DIBAL(0.99M甲苯溶液，9.34mL)。将反应混合物升温至25℃，搅拌3小时，添加饱和罗谢尔盐水溶液(50mL)后，用EtOAc(50mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝98∶2～90∶10)纯化，以无色液体的形式得到1-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-乙炔基]乙醇(0.99g)。
制造例33
于0℃在3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸(1.085g)的THF溶液(43mL)中滴加BH3·THF的THF溶液(1M，14mL)。将反应混合物升温至室温后，搅拌15小时。于0℃在反应液中添加1M盐酸来停止反应，搅拌30分钟。用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。用MgSO4干燥后，在减压下浓缩，以白色油状物的形式得到{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}甲醇(570mg)。
与制造例33的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例33-1至制造例33-21的化合物。
制造例34
在冰冷下在4-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(955mg)的THF(19mL)溶液中滴加DIBAL的己烷溶液(1M，10.0mL)，在该温度下搅拌2小时。在反应液中滴加MeOH后，添加饱和罗谢尔盐水溶液，于室温下搅拌1小时。混合物用EtOAc萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc)纯化，得到[4-哌啶-1-基-2-(三氟甲基)苯基]甲醇(846mg)。
与制造例34的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例34-1至制造例34-30的化合物。
制造例35
将2-羟基-4-[(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酸甲酯(300mg)溶解于THF(15mL)。于0℃在反应液中添加LAH(103.4mg)。从0℃升温至25℃后，搅拌3小时。在反应液中添加饱和罗谢尔盐水溶液(30mL)，用EtOAc(30mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～80∶20)纯化，以白色固体的形式得到2-(羟甲基)-5-[(2-甲氧基-4-丙基苯氧基)甲基]苯酚(245.2mg)。
与制造例35的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例35-1至制造例35-3的化合物。
制造例36
于0℃在NaBH4(93.1mg)的EtOH溶液(15mL)中滴加7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-2，3-二氢-4H-硫代色烯-4-酮(1.0g)的EtOH溶液(5mL)。将反应混合物升温至25℃，搅拌3小时。减压下浓缩反应液，在残渣中添加DCM(20mL)后，于0℃添加饱和NH4Cl水(30mL)，搅拌1小时，用DCM萃取3次(30mL×3)。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～60∶40)纯化，以白色固体的形式得到7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}硫代色满-4-醇(845mg)。
与制造例36的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例36-1至制造例36-2的化合物。
制造例37
于常压下在氢气气氛下于25℃在4-苯基-5-乙烯基噻吩-2-羧酸甲酯(250mg)的EtOH溶液(5mL)中添加Pd/C(50％wet)(50mg)，搅拌5小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压下浓缩滤液，以无色液体的形式得到5-乙基-4-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(247.3mg)。
与制造例37的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例37-1至制造例37-3的化合物。
制造例38
在冰冷下在5-氟-7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(275mg)和2-(羟甲基)-5-甲基-4-苯基-噻唑(436mg)的甲苯溶液(8.2mL)中添加ADDP(393mg)和TBP(315mg)。将反应液于室温下搅拌15小时后，添加IPE，通过过滤除去固体。减压下浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝90∶20～70∶30)纯化，以淡黄色固体的形式得到5-氟-7-[(5-5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲氧基]-2H-2H-色烯-3-甲醛(381mg)。
与制造例38的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例38-1至制造例38-61的化合物。
制造例39
于室温下在5-({[2’-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)-2-(羟甲基)苯酚(520mg)的氯仿(10mL)溶液中添加二氧化锰(1g)。将反应液于室温下搅拌16小时后，用硅藻土过滤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝95∶5～80∶20)纯化，以白色固体的形式得到4-({[2’-氟-2-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)-2-羟基苯甲醛(180mg)。
与制造例39的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例39-1至制造例39-6的化合物。
制造例40
于25℃在[2-({[2-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)-4，5-二氢-1-苯并噻吩-6-基]甲醇(1.0g)的DCM溶液(20mL)中添加PDC(1.36g)和MS4
Figure BPA00001387466200401
(1.36g)。将反应液搅拌3小时后，用硅藻土过滤。减压下浓缩滤液，残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～80∶20)纯化，以无色液体的形式得到2-({[2-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)-4，5-二氢-1-苯并噻吩-6-甲醛(345mg)。
制造例41
在[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙酸(200mg)的二
Figure BPA00001387466200402
烷(1mL)溶液中添加4M氯化氢二
Figure BPA00001387466200403
烷溶液(1mL)。将反应液于室温下搅拌15小时后，在减压下浓缩，以白色固体的形式得到哌啶-4-基乙酸盐酸盐(140mg)。
与制造例41的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例41-1至制造例41-5的化合物。
制造例42
将3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(300mg)添加至浓盐酸(3mL)和AcOH(0.6mL)的混合溶液中，于100℃搅拌5小时。浓缩反应液，接着用甲苯共沸3次(30mL×3)。将残渣溶解于丙酮(0.9mL)与水(1.5mL)的混合溶液中后，冷却至0℃，添加Na2CO3(174.5mg)和DIBOC(359.4mg)。将反应混合物升温至25℃后，搅拌15小时。浓缩反应液。在残渣中添加乙醚(30mL)，萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩，以无色液体的形式得到3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(102.7mg)
制造例43
于0℃在3-氟吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-甲基酯(100mg)中添加浓盐酸(1mL)与AcOH(0.2mL)的混合溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌1小时后，于100℃搅拌5小时。确认原料已消失后，在减压下浓缩，接着用甲苯共沸3次。将残渣溶解于丙酮(0.6mL)与水(1mL)的混合液中，于0℃添加Na2CO3(64mg)和DIBOC(132mg)，升温至室温后，搅拌15小时。在减压下浓缩反应混合物，蒸除丙酮。在残渣中添加乙醚并进行分液。收集水层，冷却至0℃，用2M盐酸调整至pH＝2～3。添加EtOAc进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩，以白色固体的形式得到1-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡咯烷-3-羧酸(70mg)。
制造例44
将5-氟-7-(甲氧基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(1.5g)溶解于丙酮(25mL)，添加1M HCl(20mL)，加热回流5小时。浓缩反应液，将残渣溶解于EtOAc，用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩滤液。用氯仿洗涤残渣，以黄色粉末的形式得到5-氟-7-羟基-2H-色烯-3-甲醛(0.95g)。
与制造例44的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例44-1至制造例44-6的化合物。
制造例45
将7-(甲氧基甲氧基)-2，2-二甲基-2H-色烯-3-甲醛(300mg)溶解于EtOH(10mL)，添加(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(421mg)，于80℃彻夜搅拌。在反应液中添加硅胶进行浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝90∶10～70∶30)纯化，以红色粉末的形式得到7-羟基-2，2-二甲基-2H-色烯-3-甲醛(175mg)。
制造例46
在KOH(358mg)的MeOH(30mL)溶液中添加{4-[2，4-双(三氟甲基)苯基]丁-1-炔-1-基}(三甲基)硅烷(1.8g)，于室温下搅拌18小时。反应液用1M盐酸中和，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0)纯化，以无色液体的形式得到1-丁-3-炔-1-基-2，4-双(三氟甲基)苯(426mg)。
制造例47
在7-(苄氧基)-4-甲基-2H-色烯-3-甲醛(230mg)、1，2，3，4，5-五甲基苯(608mg)中添加TFA(3mL)，于室温下彻夜搅拌。将反应液注入NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝80∶20～20∶80)纯化，以淡黄色粉末的形式得到7-羟基-4-甲基-2H-色烯-3-甲醛(130mg)。
与制造例47的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例47-1至制造例47-2的化合物。
制造例48
将2-氟-4，6-二甲氧基苯甲醛(22g)溶解于DCM(110mL)，在冰冷下滴加BBr3的DCM溶液(1M，300mL)，于室温下彻夜搅拌。确认反应结束后，将反应液注入冰水(100mL)中，搅拌1小时后，用EtOAc萃取3次。合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝80∶20～60∶40)纯化，以白色粉末的形式得到2-氟-4，6-二羟基苯甲醛(12g)。
制造例49
在7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}硫代色满-4-醇(800mg)的甲苯溶液(16mL)中添加4-甲基苯磺酸(33.7mg)，于120℃搅拌3小时。在反应液中添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)，用EtOAc(50mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝100∶0～80∶20)纯化，以无色液体的形式得到2，4-双(三氟甲基)苄基2H-硫代色满-7-基醚(753.2mg)。
制造例50
将4-(溴甲基)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲酸甲酯(0.30g)与亚磷酸三乙酯(0.17g)的混合物于25℃混合物，然后于130℃搅拌24小时。减压下浓缩反应液，用甲苯共沸2次(30mL×2)。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝40∶60～10∶90)纯化，以无色液体的形式得到2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-[(二乙氧基磷酰基)甲基]苯甲酸甲酯(0.23g)。
制造例51
于25℃在7-[(4-溴-5-乙基-2-乙炔基)甲氧基]-2H-色烯-3-甲醛(150mg)的二
Figure BPA00001387466200421
烷溶液(4.5mL)中添加[2-(三氟甲基)苯基]硼酸和2M Na2CO3水溶液。接着，在反应混合物中添加乙酸钯(4.44mg)和PPh3(20.75mg)，然后升温至100℃，搅拌5小时。在反应液中添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)，用EtOAc(30mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝95∶5～80∶20)纯化，以淡黄色液体的形式得到7-({5-乙基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-2-乙炔基}甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(134.8mg)。
与制造例51的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例51-1至制造例51-5的化合物。
制造例52
在氮气气氛下于25℃在[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(800ng)和苯硼酸(1.90g)的甲苯溶液(16mL)中添加磷酸钾(1.61g)、乙酸钯(42.6mg)和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(195.0mg)。将反应混合物升温至100℃后，搅拌15小时。在反应液中加水(30mL)，用EtOAc(30mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，己烷∶EtOAc＝70∶30～50∶50)纯化，以黄色固体的形式得到[6-(三氟甲基)联苯-3-基]甲醇(678.3mg)。
与制造例52的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例52-1至制造例52-4的化合物。
制造例53
将{3-氯-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}甲醇(284mg)和SOCl2(179μL)的DCM溶液(7mL)于室温下搅拌2小时。将反应液注入水中，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩，以无色液体的形式得到2-氯-4-(氯甲基)-1-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯(285mg)。
与制造例53的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例53-1至制造例53-4的化合物。
制造例54
在4-溴-3-苯甲酸甲酯(300mg)的THF溶液(1mL)中添加环戊基溴化锌(9.6mL)和钯-三叔丁基膦(1∶2)(123mg)。将反应液于室温下搅拌20小时。于0℃添加饱和NH4Cl水溶液，用硅藻土过滤，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。在减压下蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0-90∶10)纯化，以黄色固体的形式得到3-氯-4-环戊基苯甲酸甲酯(280mg)。
制造例55
在(7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-5-氟-2H-色烯-3-基)甲醇(200mg)的MeCN溶液(5mL)中添加二溴化三苯基膦(240mg)。将反应液于室温下搅拌2小时，在减压下浓缩。在残渣中添加EtOAc和IPE，滤去生成的固体，浓缩滤液，从而以茶色液体的形式得到7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-3-(溴甲基)-5-氟-2H-色烯(230mg)。于0℃将60％氢化钠(24mg)添加至DMF溶液(5mL)中，接着添加1H-吡唑-4-羧酸乙酯(76mg)。将混合物于室温下搅拌0.5小时，于0℃添加7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-3-(溴甲基)-5-氟-2H-色烯(220mg)的DMF溶液(5mL)。将反应液于室温下搅拌13小时，用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0～70∶30)纯化，以淡黄色固体的形式得到1-[(7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-5-氟-2H-色烯-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(111mg)。
与制造例55的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例55-1的化合物。
制造例56
将4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄腈(2.4g)和5M NaOH(50mL)的EtOH溶液(50mL)加热回流18小时。冷却至室温后，用盐酸调至酸性，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶MeOH＝100∶0～95∶5)纯化。生成物用己烷洗涤，以白色固体的形式得到4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.2g)。
与制造例56的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例56-1至制造例56-6的化合物。
制造例57
将5-溴-3-(三氟甲基)-2-{[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基}吡啶(500mg)溶解于DMSO(5mL)和MeOH(5mL)的混合溶剂。接着于25℃添加TEA(0.42mL)，然后于25℃添加Pd(OAc)2(17mg)和DPPP(60mg)。在CO气氛下于70℃搅拌15小时。在反应溶液中加水(30mL)，用EtOAc(20mL)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后过滤，浓缩滤液。残渣用硅胶柱色谱法(自动纯化装置，展开液：己烷∶EtOAc＝100∶0～80∶20)纯化，从而以黄色固体的形式得到5-(三氟甲基)-6-{[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基}烟酸甲酯(403mg)。
制造例58
于0℃在(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙酸乙酯(2.05g)的二氯乙烷溶液(14mL)中添加氯甲酸-1-氯乙酯(1.5mL)。将反应液加热回流2.5小时后，在减压下浓缩。将残渣溶解于MeOH(14mL)，加热回流1小时。在减压下浓缩后，残渣用氨基柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～80∶20)纯化，以茶色液体的形式得到1，2，3，6-四氢吡啶-4-基乙酸乙酯(130mg)。
与制造例58的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例58-1的化合物。
制造例59
将5，6-二氯烟酸甲酯(1.5g)和60％氢化钠(640mg)溶解于THF(45mL)。于0℃在其中添加1，3-二氟丙烷-2-醇(1.5g)。在保持0℃的情况下搅拌3小时，用NH4Cl水淬灭反应溶液。用EtOAc萃取，用MgSO4干燥有机层，过滤除去干燥剂，在减压下蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷∶AcOEt＝100∶0～50∶50)纯化，以无色液体的形式得到5-氯-6-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]烟酸甲酯(1.56g)。
于0℃在5-氯-6-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]烟酸甲酯(1g)的THF溶液(20mL)中滴加0.99M DIBAL甲苯溶液(11.3mL)。在保持0℃的情况下搅拌2小时后，将反应溶液注入罗谢尔盐水溶液中，于室温下搅拌1小时。用EtOAc水体系萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压下蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法(Hex∶AcOEt＝98∶2～70∶30)纯化，以无色液体的形式得到{5-氯-6-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]吡啶-3-基}甲醇(650mg)。
制造例60
在5，6-二氯烟酸(2.2g)中添加1，1，1-三甲氧基乙烷(4.3mL)，于120℃照射微波15分钟。将反应混合物溶解于EtOAc，用水洗涤。用MgSO4干燥有机层，在减压下蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝85∶15～80∶20)纯化，从而以白色固体的形式得到5，6-二氯烟酸甲酯(2.2g)。
制造例61
在4-吡啶基乙酸乙酯(2g)的MeCN溶液(20mL)中添加碘甲烷(2.3mL)。将反应液于室温下彻夜搅拌，在减压下浓缩。在残渣中添加IPE，滤取生成的固体。将固体溶解于MeOH，于15℃以下的温度下添加硼氢化钠(916mg)。将反应液于室温下搅拌6小时后，加水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶MeOH＝100∶0～90∶10)纯化，以淡黄色液体的形式得到(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)乙酸乙酯(2.08g)。
制造例62
在{3-(三氟甲基)-4-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯基}甲醇(200mg)的二氯乙烷(5mL)溶液中添加亚硫酰氯(111μL)和催化剂量的DMF，于60℃搅拌2小时。减压下浓缩反应液后，在残渣中依次添加(3R)-1-[(7-羟基-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸乙酯(175mg)的DMF(8.75mL)溶液、碳酸钾(152mg)，于80℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后注入水中，用EtOAc萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法纯化，以黄色油状物质的形式得到(3R)-1-[(7-{[3-(三氟甲基)-4-{[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基}苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸乙酯(271mg)。
与制造例62的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例62-1至制造例62-19的化合物。
制造例63
于5℃在4-氯-3-(三氟甲基)苄腈(1.5g)、乙酰丙酮铁(III)(130mg)和1-甲基吡咯烷-2-酮(4mL)的THF溶液(45mL)中添加1M环戊基溴化镁的THF溶液(8.8mL)，于室温下搅拌0.5小时。用乙醚稀释，缓慢添加1M盐酸，用EtOAc萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝100∶0～95∶5)纯化，以白色固体的形式得到4-环戊基-3-(三氟甲基)苄腈(367mg)。
制造例64
在7-(甲氧基甲氧基)-2H-色烯-3-甲醛(5.00g)和(3R)-哌啶-3-羧酸乙酯(4.20mL)的二氯乙烷(150mL)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.0g)，于80℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，添加饱和NaHCO3水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶EtOAc＝4∶1)纯化，以黄色油状物质的形式得到(3R)-1-{[7-(甲氧基甲氧基)-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸乙酯(7.30g)。
与制造例64的方法同样地操作，制得后述表中所示的制造例64-1至制造例64-7的化合物。
制造例化合物的结构示于表3～57，物理化学数据及制造方法分别示于表99～107。
实施例1
在1-[(7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-5-氟-2H-色烯-3-基)甲基]吡咯烷-3-羧酸(98mg)的DMF(2mL)溶液中添加CDI(46mg)，于70℃搅拌12小时。在反应液中依次添加甲磺酰胺(27mg)和DBU(43mg)，搅拌12小时。在反应液中添加AcOH，在减压下浓缩，残渣用反相柱色谱法(H2O∶MeCN＝100∶0～90∶10)纯化，得到黄色无定形物(70mg)。将该黄色无定形物溶解于二
Figure BPA00001387466200471
烷(1mL)，添加4M HCl/二
Figure BPA00001387466200472
烷溶液(1mL)并搅拌后，在减压下浓缩。用己烷洗涤残渣，以淡黄色固体的形式得到1-[(7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-5-氟-2H-色烯-3-基)甲基]-N-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-羧酰胺盐酸盐(60mg)。
实施例2
在吡咯烷-3-羧酸盐酸盐的MeOH溶液中添加TEA，于室温下搅拌10分钟。减压下浓缩反应混合物，于室温下添加7-{[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-乙炔基]甲氧基}-2H-色烯-3-甲醛的MeOH溶液和AcOH。将反应混合物加热至70℃，搅拌2小时，放冷至25℃，于室温下添加NaBH3CN，于70℃搅拌5小时。反应液用反相柱色谱法(MeCN∶H2O＝20∶80～50∶50)纯化，所得白色固体用二异丙醚洗涤，以白色固体的形式得到1-[(7-{[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-乙炔基]甲氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]吡咯烷-3-羧酸。
实施例3
将吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(165mg)溶解于MeOH，添加TEA，于室温下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物后，于室温下添加7-{[2，4-双(三氟甲基)苯基]乙炔基}-5-氟-2H-色烯-3-甲醛的MeOH(8mL)溶液和AcOH(0.5mL)，然后于70℃搅拌0.5小时。放冷至室温，于室温下在反应混合物中添加NaBH3CN(57mg)，于50℃搅拌2小时。通过LC确认反应已结束后，将反应液用反相柱色谱法(MeCN∶H2O＝20∶80～50∶50)纯化，将所得无定形物(233mg)溶解于二
Figure BPA00001387466200473
烷(1mL)，添加4M HCl/二
Figure BPA00001387466200474
烷溶液(1mL)。减压下浓缩反应液，残渣用MeCN洗涤，以淡黄色固体的形式得到1-[(7-{[2，4-双(三氟甲基)苯基]乙炔基}-5-氟-2H-色烯-3-基)甲基]吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(185mg)。
实施例154
将1-[(7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-5-氟-2H-色烯-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg)和1M NaOH水溶液(0.55mL)的EtOH/THF(3mL/1mL)溶液于100℃搅拌2小时。用1M HCl中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)纯化，所得固体用IPE洗涤，以白色固体的形式得到1-[(7-{[2，4-双(三氟甲基)苄基]氧基}-5-氟-2H-色烯-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-羧酸(71mg)。
实施例156
在(3R)-1-[(7-{[3-(三氟甲基)-4-{[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基}苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸乙酯(271mg)的EtOH(5.4mL)-THF(2.7mL)溶液中添加1M NaOH水溶液(923μL)，于50℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，添加1M盐酸(923μL)，蒸除溶剂。残渣用反相色谱法(H2O∶MeCN＝100∶0-30∶70)纯化，得到黄色油状物质。将其溶解于二
Figure BPA00001387466200481
烷(3mL)，用4N HCl/二
Figure BPA00001387466200482
烷(1mL)处理，用IPE洗涤，以白色粉末的形式得到(3R)-1-[(7-{[3-(三氟甲基)-4-{[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基}苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸盐酸盐(215mg)。
于实施例1～3、154或156的方法同样地制得后述表中所示的实施例的化合物。实施例化合物的结构示于表58～98，物理化学数据及制造方法分别示于表108～131。
[表3]
Figure BPA00001387466200491
[表4]
Figure BPA00001387466200501
[表5]
Figure BPA00001387466200511
[表6]
Figure BPA00001387466200521
[表7]
[表8]
Figure BPA00001387466200541
[表9]
Figure BPA00001387466200551
[表10]
Figure BPA00001387466200561
[表11]
Figure BPA00001387466200571
[表12]
Figure BPA00001387466200581
[表13]
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[表14]
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[表15]
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[表16]
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[表17]
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[表18]
[表19]
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[表103]
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[表104]
[表105]
  Pr38-29   MS+：417
  Pr38-30   MS+：465
  Pr38-31   MS+：435
  Pr38-32   MS+：469
  Pr38-33   MS+：467
  Pr38-34   MS+：421
  Pr38-35   ESI+：487
  Pr38-36   ESI+：369
  Pr38-37   ESI+：435
  Pr38-38   ESI+：413
  Pr38-39   ESI+：399
  Pr38-40   ESI+：395，397
  Pr38-41   ESI+：479，481
  Pr38-42   ESI+：436
  Pr38-43   ESI+：447
  Pr38-44   ESI+：392
  Pr38-45   ESI+：429
  Pr38-46   ESI+：425
  Pr38-47   ESI+：431
  Pr38-48   ESI+：403
  Pr38-49   ESI+：433
  Pr38-50   ESI+：379
  Pr38-51   ESI+：447
  Pr38-52   ESI+：393
  Pr38-53   ESI+：385
  Pr38-54   ESI+：391
  Pr38-55   ESI+：447
  Pr38-56   ESI+：418
  Pr38-57   ESI+：451
  Pr38-58   ESI+：447
  Pr38-59   ESI+：369
  Pr38-60   ESI+：448
  Pr38-61   ESI+：414
  Pr39   MS+：413
  Pr39-1   MS-：323
  Pr39-2   MS-：295
  Pr39-3   MS+：321
  Pr39-4   MS+：239
  Pr39-5   MS+：359
  Pr39-6   MS+：357
  Pr40   MS+：437
  Pr41   MS-：142
  Pr41-1   MS+：140
  Pr41-2   MS-：133
  Pr41-3   MS+：134
  Pr41-4   MS+：130
  Pr41-5   ESI+：144
[表106]
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工业适用性
本发明的化合物具有S1P1激动作用，可用于因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病、例如脏器、骨髓或组织的移植物排异或移植物抗宿主病、风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、肾病综合征、脑膜炎、重症肌无力、胰腺炎、肝炎、肾炎、糖尿病、肺障碍、哮喘、特应性皮炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤等自身免疫疾病或炎症性疾病，以及因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病、例如癌症、白血病等的预防和/或治疗。

Claims (1)

1.选自下述物质的2H-色烯化合物或其盐；
1-{[7-({3-氯-4-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苄基}氧基)-2H-色烯-3-基]甲基}-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸、
1-({7-[(3-氯-4-异丙基苄基)氧基]-2H-色烯-3-基}甲基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸、
1-[(7-{[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸、
1-{[7-({3-氯-4-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苄基}氧基)-2H-色烯-3-基]甲基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸、
1-{[7-({5-氯-6-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]吡啶-3-基}甲氧基)-2H-色烯-3-基]甲基}-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸、
(3R)-1-{[7-({4-[(1,3-二氟丙烷-2-基)氧基]-3-(三氟甲基)苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸、
1-[(7-{[4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-羧酸、
(3R)-1-{[7-({3-氯-4-[(1,3-二氟丙烷-2-基)氧基]苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸、
(3S)-1-{[7-({4-[(1,3-二氟丙烷-2-基)氧基]-3-(三氟甲基)苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸、
(3R)-1-[(7-{[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸、
(3R)-1-[(7-{[3-(三氟甲基)-4-{[(2S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基}苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸、
(3S)-1-[(7-{[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-5-氟-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸、
(3R)-1-{[7-({4-[(1,3-二氟丙烷-2-基)氧基]-3-(三氟甲基)苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}-N-(甲基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺、或
1-[(7-{[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-4-羧酸。
2. 药物组合物，其含有权利要求1所述的2H-色烯化合物或其盐以及制药学上可接受的赋形剂。
3. 权利要求2所述的药物组合物，其是S1P1激动剂。
4. 权利要求3所述的药物组合物，其是S1P1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病的预防或治疗用药物组合物。
5. 权利要求4所述的药物组合物，其中，S1P1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病是人或动物的脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病、自身免疫疾病或炎症性疾病。
6. 权利要求5所述的药物组合物，其是人或动物的脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病的预防或治疗用药物组合物。
7. 权利要求5所述的药物组合物，其是多发性硬化症的预防或治疗用药物组合物。
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