CN101952275B - β-淀粉样蛋白的调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中的取代基如权利要求1所述。已经发现，本发明的式(I)化合物是β-淀粉样蛋白的调节剂，因此，它们可以用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑内沉积有关的疾病，特别是阿尔茨海默病和其它疾病诸如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症和唐氏综合征。

Description

β-淀粉样蛋白的调节剂
本发明涉及式I化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BPA00001206183000011
其中
R1是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是低级烷基、低级链烯基、被氟取代的低级烷基、(CH2)2O-低级烷基、(CH2)2NR8 2，或是4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001206183000012
嗪-3-酮、任选地被羟基取代的环烷基，或是杂环烷基，该杂环烷基任选地被羟基或S(O)2-低级烷基所取代，或是(CH2)0，1-芳基或是5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3是卤素、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是-CR6R7-来说，R3是低级烷氧基、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是NR8来说，R3是CH2-C(O)O-低级烷基，或者
对于L是C(O)来说，R3是低级烷氧基、羟基或NR8 2；
R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、被氟取代的低级烷基、被氟取代的低级烷氧基、SF5，或是任选地被低级烷基所取代的5元杂芳基；
Ar是5元杂芳基或是吡啶基；
Z是CH或N；
X-Y是N-CR4＝CR5、CH-CR4＝N、CH-CR4＝CR5或N-NH；并且其中R4和R5可与它们所连接的相应的碳原子一起形成另外的含有-(CH2)3，4的环，并且条件是如果X-Y是CH-CR4＝CR5或CH-CR4＝N，则Z是N；
R4、R5彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或环烷基的基团所取代的低级烷基，或是氰基、苯基、苄基或5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是环烷基或杂环烷基，它们任选地被低级烷基和羟基所取代，并且条件是R4还可以是羟基或NR8 2；
L是键、-CR6R7-、-O-、-NR8-或-C(O)-；
R6、R7彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基、苯基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基，并且条件是R6还可以是羟基或低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基。
已经发现，本发明的式I化合物为β-淀粉样蛋白的调节剂，因此，它们可以用于治疗或预防与脑内β-淀粉样蛋白沉积有关的疾病，特别是阿尔茨海默病和其他疾病，例如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症和唐氏综合征。
阿尔茨海默病(AD)为晚年生活中痴呆症的最主要原因。从病理学上讲，AD的特征在于淀粉样蛋白在脑内细胞外斑块和细胞内神经纤维缠结中的沉积。淀粉样蛋白斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，该肽通过一系列蛋白水解裂解步骤由β-淀粉样前体蛋白(APP)产生。已经发现了多种形式的APP，其中最广泛存在的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白。它们都通过不同的剪接产生于单一基因。Aβ肽源自APP的相同域。
Aβ肽通过两种蛋白水解酶(称为β-和γ-分泌酶)的顺序作用产生于APP。β-分泌酶首先在位于跨膜域(TM)外侧的APP的细胞外域裂解，产生含有TM-和细胞质域(CTFβ)的APP的C-末端片段。CTFβ为γ-分泌酶的底物，该分泌酶能够在TM中的多个相邻位置上裂解，产生Aβ肽和细胞质片段。由γ-分泌酶介导的各种蛋白水解裂解产生了不同链长的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。因为后者具有形成能够毒害神经的聚集体的强烈趋势，所以其被认为是致病性更强的淀粉状蛋白肽。
β-分泌酶为典型的天冬氨酸蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，由多个蛋白质组成，其精确组成尚未完全清楚。然而，早老蛋白是该活性的必需成分，可能代表一组新的非典型天冬氨酸蛋白酶，该酶能够在其底物TM中裂解，其自身为多起源性膜蛋白。γ-分泌酶的其它必需成分可能是呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物。γ-分泌酶的经证实的底物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有松散的底物特异性，可能裂解与APP和Notch无关的其他膜蛋白。
γ-分泌酶活性是产生Aβ肽所绝对必需的。这已经通过遗传学方法(即早老基因的切除)和低分子量抑制性化合物得到证实。因为根据AD的淀粉状蛋白假说，Aβ的产生和沉积是疾病的最主要的原因，所以，认为γ-分泌酶的选择性和强效抑制剂可以用于预防和治疗AD。
一个可供选择的治疗模式是调节γ-分泌酶的活性，其导致了Aβ42产生的选择性降低。这将导致较短Aβ同种型的增加，例如Aβ38、Aβ37等，它们的聚集和斑块形成能力降低，因而神经毒性较低。对γ-分泌酶活性具有调节作用的化合物包括某些非甾体抗炎药(NSAID)以及相关类似物(Weggen等人Nature，414(2001)212-16)。
因此，本发明化合物可以用于治疗或预防与β-淀粉状蛋白在脑内沉积有关的疾病，特别是阿尔茨海默病和其他疾病，例如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症和唐氏综合征。
许多文献描述了对γ-分泌酶调节的现有知识，例如下列出版物：
Morihara等，J.Neurochem.，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.49(2006)7588-91。
采用下列用于式I化合物的定义：
本文中所使用的术语“低级烷基”代表含有1-7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基为具有1-4个碳原子的基团。
本文中所使用的术语“环烷基”表示含有3至6个碳原子的饱和碳环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文中所使用的术语“低级烷氧基”代表其中烷基如上文所定义并且通过氧原子连接的基团。
本文中所使用的术语“被卤素取代的低级烷基”代表如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，其中术语“卤素”代表氯、碘、氟和溴。
本文中所使用的术语“被氟取代的低级烷基”表示如上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子被氟代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3、CH2CF2CF2CF3、CH2CH2CF2CF3等。
本文中所使用的术语“5元杂芳基”表示含有至少两个选自N、O或S的杂原子的杂芳基，例如
Figure BPA00001206183000041
唑-5-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-3-基、[1，2，3]三唑-1-基、咪唑-1-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-1-基、[1，2，4]-
Figure BPA00001206183000042
二唑-5-基、[1，3，4]-二唑-2-基或[1，2，4]噻二唑-5-基。
优选的是咪唑-1-基、吡唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基或唑-5-基。
术语“6元杂芳基”表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
术语“芳基”表示芳族的单或二环碳环环系，例如苯基或萘基。
术语“杂环烷基”表示含有至少一个选自N、O或S的杂原子的非芳族碳环环系，例如四氢-吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吗啉基、1，1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基、氧杂环丁烷-3-基或哌嗪-1-基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目标为式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在生产用于治疗与β-淀粉样蛋白调节剂有关的疾病的药物中的用途、它们的生产、基于本发明化合物的药物和它们的生产以及式I化合物在控制或预防下列疾病中的用途：阿尔茨海默病和其他疾病，例如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症和唐氏综合征。
本发明的另一个目标是所有形式的式I化合物的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
本发明的一个实施方案是式I-1化合物或其药学活性酸加成盐：
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素或被羟基取代的低级烷基，或是低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是低级烷基、被氟取代的低级烷基或是芳基或5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3是卤素，或者
对于L是键或-CR6R7-来说，R3是羟基、C(O)O-低级烷基或C(O)NH2；
R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、被氟取代的低级烷基、被氟取代的低级烷氧基或是5元杂芳基；
Ar是5元杂芳基；
Z是CH或N；
X-Y是N-CR4＝CR5、N-CR4＝N、CH-CR4＝N、CH-CR4＝CR5或N-NH；条件是如果X-Y是CH-CR4＝CR5或CH-CR4＝N，则Z是N；
R4、R5彼此独立地是氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、被氟取代的低级烷基或是氰基、苯基、苄基或5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代；
L是键、-CR6R7-、-O-、-NR8-或-C(O)-；
R6、R7彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、苯基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
R8是氢或低级烷基。
优选的是式I-A化合物或其药学活性酸加成盐：
其中
R1是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是低级烷基、低级链烯基、被氟取代的低级烷基、(CH2)2O-低级烷基、(CH2)2NR8 2，或是4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001206183000062
嗪-3-酮、任选地被羟基取代的环烷基，或是杂环烷基，该杂环烷基任选地被羟基或S(O)2-低级烷基所取代，或是(CH2)0，1-芳基或是5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3是卤素、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是-CR6R7-来说，R3是低级烷氧基、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是NR8来说，R3是CH2-C(O)O-低级烷基，或者
对于L是C(O)来说，R3是低级烷氧基、羟基或NR8 2；
R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、被氟取代的低级烷基、被氟取代的低级烷氧基、SF5，或是任选地被低级烷基所取代的5元杂芳基；
Ar是5元杂芳基或是吡啶基；
R4、R5彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或环烷基的基团所取代的低级烷基，或是氰基、苯基、苄基或5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是环烷基或杂环烷基，它们任选地被低级烷基和羟基所取代，条件是R4还可以是羟基或NR8 2，
并且其中R4和R5可与它们所连接的相应的碳原子一起形成另外的含有-(CH2)3，4的环；
L是键、-CR6R7-、-O-、-NR8-或-C(O)-；
R6、R7彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基、苯基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基，条件是R6还可以是羟基或低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基。
优选的式I-A化合物是下面的式I-A-1化合物或其药学活性酸加成盐：
其中
R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是低级烷基、低级链烯基、被氟取代的低级烷基、(CH2)2O-低级烷基、(CH2)2NR8 2，或是4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001206183000081
嗪-3-酮、任选地被羟基取代的环烷基，或是杂环烷基，该杂环烷基任选地被羟基或S(O)2-低级烷基所取代，或是(CH2)0，1-芳基或是5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3是卤素、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是-CR6R7-来说，R3是低级烷氧基、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是NR8来说，R3是CH2-C(O)O-低级烷基，或者
对于L是C(O)来说，R3是低级烷氧基、羟基或NR8 2；
R，是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、被氟取代的低级烷基、被氟取代的低级烷氧基、SF5，或是任选地被低级烷基所取代的5元杂芳基；
R4、R5彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或环烷基的基团所取代的低级烷基，或是氰基、苯基、苄基或5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是环烷基或杂环烷基，它们任选地被低级烷基和羟基所取代，并且条件是R4还可以是羟基或NR8 2，
并且其中R4和R5可与它们所连接的相应的碳原子一起形成另外的含有-(CH2)3，4的环；
L是键、-CR6R7-、-O-、-NR8-或-C(O)-；
R6、R7彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基、苯基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基，并且条件是R6还可以是羟基或低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基。
该组中的优选化合物是下列化合物：
(4-苄基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3，4，5-三氟-苄基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(3-氯-苄基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[5-甲基-4-(1-苯基-乙基)-嘧啶-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3，4，5-三氟-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(3，4-二氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氯-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2，6-二氯-苯氧基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3，3，4，4，4-五氟-丁氧基)-嘧啶-2-基]-胺
{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
N4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
[4-(4-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-胺
(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-叔丁基-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
2-{6-乙氧基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
N4-(3-氯-苯基)-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
N4-(4-氯-苯基)-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
N4，N4-二乙基-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-哌啶-1-基-嘧啶-2-基)-胺
2-({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-乙醇
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
[4-丁基-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-嘧啶-2-基)-胺
5-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
[5-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(2，5-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氯-苯基)-5-丙基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-甲氧基-4-苯基-嘧啶-2-基)-胺
(4-环丙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
4-苄基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-戊-3-烯基)-5-苯基-嘧啶-2-基]-胺
6-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001206183000111
嗪-3-酮
[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4-异丁基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4，6-二乙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-苯基-嘧啶-2-基)-胺
(4-呋喃-2-基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4，6-二-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4-异丙基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4，6-二异丙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-甲酸乙酯
6-异丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
6-环丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酸乙酯
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
6-(4-氯-苄基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-乙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-异丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-环丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-叔丁基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-(4-氯-苄基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶4-基]-丙-2-醇
1-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-乙酮
3-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-戊烷-3-醇
2-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
2-{6-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-(2-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-异丙基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-[2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
2-{6-二甲基氨基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
1-{6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-哌啶-4-醇
1-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-环戊醇
5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈或
2-[2-[3-甲基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇。
优选的式I-A化合物是其中的R1-Ar是2-甲基-咪唑-1-基、3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基、噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-5-基、2-甲基-
Figure BPA00001206183000141
唑-5-基、2-甲基-吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-[1，2，4]三唑-1-基、[1，3，4]
Figure BPA00001206183000142
二唑-2-基、4-吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基或
Figure BPA00001206183000143
唑-5-基的化合物，例如下列化合物：
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-胺
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-胺
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(2-甲基-唑-5-基)-苯基]-胺
2-[2-[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-胺或
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-胺。
还优选式I-B化合物或其药学活性酸加成盐
Figure BPA00001206183000145
其中
R1是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是低级烷基、低级链烯基、被氟取代的低级烷基、(CH2)2O-低级烷基、(CH2)2NR8 2，或是4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001206183000146
嗪-3-酮、任选地被羟基取代的环烷基，或是杂环烷基，该杂环烷基任选地被羟基或S(O)2-低级烷基所取代，或是(CH2)0，1-芳基或是5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3是卤素、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是-CR6R7-来说，R3是低级烷氧基、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是NR8来说，R3是CH2-C(O)O-低级烷基，或者
对于L是C(O)来说，R3是低级烷氧基、羟基或NR8 2；
R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、被氟取代的低级烷基、被氟取代的低级烷氧基、SF5，或是5元杂芳基，它们任选地被低级烷基所取代；
Ar是5元杂芳基或是吡啶基；
R4是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或环烷基的基团所取代的低级烷基，或是氰基、苯基、苄基或5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是环烷基或杂环烷基，它们任选地被低级烷基和羟基所取代，或是羟基或NR8 2；
L是键、-CR6R7-、-O-、-NR8-或-C(O)-；
R6、R7彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基、苯基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基，并且条件是R6还可以是羟基或低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基。
优选的式I-B化合物是例如下列化合物：
(6-苄基-2-氯-嘧啶-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或{6-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
还优选式I-C化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BPA00001206183000161
其中
R1是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是低级烷基、低级链烯基、被氟取代的低级烷基、(CH2)2O-低级烷基、(CH2)2NR8 2，或是4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001206183000162
嗪-3-酮、任选地被羟基取代的环烷基，或是杂环烷基，该杂环烷基任选地被羟基或S(O)2-低级烷基所取代，或是(CH2)0，1-芳基或是5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3是卤素、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是-CR6R7-来说，R3是低级烷氧基、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是NR8来说，R3是CH2-C(O)O-低级烷基，或者
对于L是C(O)来说，R3是低级烷氧基、羟基或NR8 2；
R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、被氟取代的低级烷基、被氟取代的低级烷氧基、SF5，或是任选地被低级烷基所取代的5元杂芳基；
Ar是5元杂芳基或是吡啶基；
R4是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或环烷基的基团所取代的低级烷基，或是氰基、苯基、苄基或5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是环烷基或杂环烷基，它们任选地被低级烷基和羟基所取代，或是羟基或NR8 2；
L是键、-CR6R7-、-O-、-NR8-或-C(O)-；
R6、R7彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基、苯基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基，并且条件是R6还可以是羟基或低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基；
例如化合物(2-苄基-6-氯-嘧啶-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
还优选式I-D化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BPA00001206183000171
其中
R1是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是低级烷基、低级链烯基、被氟取代的低级烷基、(CH2)2O-低级烷基、(CH2)2NR8 2，或是4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001206183000172
嗪-3-酮、任选地被羟基取代的环烷基，或是杂环烷基，该杂环烷基任选地被羟基或S(O)2-低级烷基所取代，或是(CH2)0，1-芳基或是5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3是卤素、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是-CR6R7-来说，R3是低级烷氧基、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是NR8来说，R3是CH2-C(O)O-低级烷基，或者
对于L是C(O)来说，R3是低级烷氧基、羟基或NR8 2；
R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、被氟取代的低级烷基、被氟取代的低级烷氧基、SF5，或是任选地被低级烷基所取代的5元杂芳基；
Ar是5元杂芳基或是吡啶基；
R4、R5彼此独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、C(O)O-低级烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或环烷基的基团所取代的低级烷基，或是氰基、苯基、苄基或5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是环烷基或杂环烷基，它们任选地被低级烷基和羟基所取代，并且条件是R4还可以是羟基或NR8 2，
并且其中R4和R5可与它们所连接的相应的碳原子一起形成另外的含有-(CH2)3，4的环；
L是键、-CR6R7-、-O-、-NR8-或-C(O)-；
R6、R7彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基、苯基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基，并且条件是R6还可以是羟基或低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基。
该组中优选的化合物是例如下列化合物
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-苯基-吡啶-2，6-二胺
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-五氟硫基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-三氟甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2，6-二胺或
[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-甲醇。
还优选式I-E化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure BPA00001206183000191
其中
R1是氢、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；
R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是低级烷基、低级链烯基、被氟取代的低级烷基、(CH2)2O-低级烷基、(CH2)2NR8 2，或是4H-苯并[1，4]嗪-3-酮、任选地被羟基取代的环烷基，或是杂环烷基，该杂环烷基任选地被羟基或S(O)2-低级烷基所取代，或是(CH2)0，1-芳基或是5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3是卤素、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是-CR6R7-来说，R3是低级烷氧基、羟基、-C(O)O-低级烷基、OC(O)-低级烷基或C(O)NH2，或者
对于L是NR8来说，R3是CH2-C(O)O-低级烷基，或者
对于L是C(O)来说，R3是低级烷氧基、羟基或NR8 2；
R’是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、被氟取代的低级烷基、被氟取代的低级烷氧基、SF5，或是任选地被低级烷基所取代的5元杂芳基；
Ar是5元杂芳基或是吡啶基；
L是键、-CR6R7-、-O-、-NR8-或-C(O)-；
R6、R7彼此独立地是氢、低级烷基、环烷基、苯基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基，并且条件是R6还可以是羟基或低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基。
该组中优选的化合物是下列化合物
[5-(4-氯-苄基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或
[5-(4-氟-苄基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以根据本领域已知的方法制备，例如通过下面所述的方法制备，该方法包括：
a)将式II化合物
Figure BPA00001206183000201
与式III化合物反应
或者将式IV化合物
Figure BPA00001206183000203
与式V或VI的化合物反应
Figure BPA00001206183000204
生成式I-A化合物
Figure BPA00001206183000211
其中的取代基具有如上所述的含义，或者
将式IV化合物
Figure BPA00001206183000212
与式VII化合物反应
Figure BPA00001206183000213
其中R是C1-4-烷基，
生成式XXVI化合物
Figure BPA00001206183000214
该化合物可进一步转化成化合物I-A，或者
b)将式II化合物
与式VIII化合物反应
生成式I-B化合物
Figure BPA00001206183000221
其中的取代基具有如上所述的含义，或者
c)将式II化合物
Figure BPA00001206183000222
与式IX化合物反应
生成式I-C化合物
Figure BPA00001206183000224
其中的取代基具有如上所述的含义，或者
d)将式II化合物
Figure BPA00001206183000225
与式X化合物反应
Figure BPA00001206183000226
或者，将式XI化合物
Figure BPA00001206183000231
与式XII化合物反应
HL-R3    XII
生成式I-D化合物
Figure BPA00001206183000232
其中的取代基具有如上所述的含义，或者
e)将式XIII化合物
与式XIV化合物反应
生成式I-E化合物
Figure BPA00001206183000235
其中的取代基具有如上所述的含义，并且
如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
详细的描述参见下文和实施例1-238。本发明的式I化合物的制备可按照顺序或汇聚合成路线进行。本发明化合物的合成如下面的流程1至7所示。进行反应所需的技能以及所形成的产物的纯化对于本领域技术人员来说是已知的。在以下对该方法的描述中所用的取代基和指数具有上文所给出的含义，除非有相反指示。
更具体地讲，式I化合物可通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法进行制备。用于单独的反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于流程所示的顺序，根据原料及其各自的反应性的不同，反应步骤的顺序可自由地改变。原料是可购买的，或者可通过与以下给出的方法相类似的方法、通过实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制得。
苯胺II、胍IV或硫脲XIII可按照流程1所述的方法制得。取代的4-硝基-苯基卤化物XVI(hal＝F、Cl、Br、I)与化合物R1ArH(如4-甲基-咪唑)在室温或升高的温度下(例如利用微波炉回流或加压)在中性条件下或在碱(例如碳酸钾)的存在下、在不存在溶剂或在极性溶剂(例如THF或DMSO等)中的亲核取代生成硝基衍生物XV。该硝基衍生物XV还可通过4-硝基-苯基卤化物XVI(hal＝Cl、Br、I)和相应的芳基硼酸或芳基锡衍生物R1ArM在钯(0)的催化下在碱的存在下在极性或非极性溶剂中并且在室温或高温下的Suzuki或Stille偶联或通过4-硝基-苯基硼酸XVIII与卤化物R1Arhal(hal＝Cl、Br、I)的Suzuki偶联来得到。或者，硝基衍生物XV可从适当的前体、例如羰基衍生物XVIII(R＝H、NH2、烷氧基或C1-4-烷基)通过应用可形成取代基ArR1的标准反应顺序来制得。利用通常已知的方法、例如在催化剂(例如10％钯碳)的存在下在溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中氢化、或通过用金属(例如铁)或金属盐(例如氯化亚锡)在极性溶剂(例如乙酸或四氢呋喃)中将硝基化合物XV还原成苯胺II。或者，苯胺II还可通过利用通常已知的方法、例如在催化条件下(例如钯(0)或铜(II)的催化)的置换反应将取代基ArR1引入到N-保护的苯胺衍生物XIX(PG＝保护基)中来制备，或者通过在N-保护的羰基衍生物XX内形成基团ArR1、随后脱去保护基来制备。苯胺衍生物II还可直接通过硼酸衍生物XXI与相应的芳基卤化物R1Arhal(hal＝Cl、Br、I)在钯(0)的催化下在碱的存在下在极性或非极性溶剂中在室温或高温下的Suzuki反应制得。胍IV可从苯胺II通过与氨腈在酸性条件下(例如盐酸或硝酸)在质子溶剂(如乙醇)中反应、或通过用甲脒衍生物如3，5-二甲基-吡唑-1-甲脒、2-甲基-异硫脲或磺胺脒在极性或非极性溶剂中、任选地在碱的存在下处理来制得。硫脲XIII可通过将苯胺II与硫光气衍生物(例如1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮)反应、然后用氨氨解，或者通过将II用酰基异硫氰酸酯(例如苯甲酰基异硫氰酸酯)处理并且随后将形成的中间体水解来制得。
流程1
Figure BPA00001206183000251
杂环苯胺II如
Figure BPA00001206183000261
二唑衍生物IIa(流程2)可从相应的酯XVIIIa通过转化成酰基化的羧酸酰肼并且随后环化成
Figure BPA00001206183000262
二唑XVa、然后将后者利用以上所述的通常已知的方法还原来制得。将醛XVIIIb用TosMIC(甲苯磺酰基甲基异氰化物)处理得到
Figure BPA00001206183000263
唑XVb。通过用碘苯二乙酸酯、三氟甲磺酸和腈R1CN处理将酮XIIIc转化成取代的
Figure BPA00001206183000264
唑XVc。噻二唑XVd可从硫酰胺XXII在N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛和羟基-胺-O-磺酸的存在下制得。硫酰胺XXII可通过将相应的酰胺XVIIId用Lawesson试剂按照已知的方法进行处理来得到。将硝基衍生物XVa-d还原得到相应的苯胺IIa-d。
流程2
Figure BPA00001206183000265
R’是低级烷基。
杂环苯胺如吡啶衍生物IIe(流程3)可通过硼酸XXI与卤化物XXIII的Suzuki偶联或通过卤化物XVI(hal＝Cl、Br、I)与吡啶硼酸或酯(例如频那醇酯)XXIV进行Suzuki偶联并且随后将硝基化合物XVe还原来制得。用作原料的芳基硼酸和酯XXIV是可购买的，或者易于通过有机合成领域的技术人员已知的方法制得，例如通过将相应的芳基溴R1ArBr用联硼酸频那醇酯在钯催化剂的存在下处理来制得。
杂环苯胺如吡唑衍生物IIf可通过将4-硝基-苯基-硼酸XVII或其酯(例如2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷)与卤化物XXV(例如1-甲基-4-碘-1H-吡唑)在钯(II)催化下在碱的存在下在极性或非极性介质中在加热下进行Suzuki偶联来制得。
杂环苯胺如噻唑衍生物IIg可从卤化物XVI(hal＝Cl、Br、I)通过钯(0)(例如钯四-三苯基膦)催化的与烷基取代的噻唑XXVI的Heck反应在碱(例如乙酸钾)的存在下在极性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中在加热下(例如至回流温度或在微波炉中)反应并且随后将硝基还原来制得。
流程3
Figure BPA00001206183000271
hal是卤化物(例如氯、溴或碘)，R’是低级烷基或氢。
式I-A化合物(流程4)可通过首先将酮XXIX转化成烯胺V或二酮VI，然后将这些中间体与胍IV(流程2)缩合来制得。酮XXVIII可通过通常已知的方法、例如通过将腈XXVII在惰性溶剂(如甲苯)中用Grignard试剂的溶液(如甲基氯化镁的四氢呋喃溶液)在20至100℃下进行处理来制得。烯胺V的制备可通过将XXVIII与DMF的缩醛胺(如N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或Bredereck试剂(叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷))反应来实现。二酮VI可从酮XXVIII通过已知的方法、例如通过与羧酸酯在强碱(如氢化钠、叔丁醇钾、二异丙基氨化锂)的存在下在极性或非极性溶剂(如乙醇、四氢呋喃或甲苯)中反应来制得。胍IV与烯胺V或酮VI在极性或非极性溶剂中任选地在碱(如三乙胺)的存在下在20至150℃下、任选地利用微波炉在100至250℃下缩合得到嘧啶I-A。或者，结构式I-A的化合物可通过将酮-酯VII与胍IV反应并且随后通过在嘧啶环的羟基取代基上进一步反应将形成的嘧啶XXIX转化成化合物1-A来制得，例如通过制备相应的氯-嘧啶，其可转化成带有特定基团R4的化合物I-A。酮-酯VII可从酮XXVIII通过已知的方法制得，例如通过将碳酸二烷基酯(如碳酸二乙酯)在强碱(如氢化钠)的存在下在非质子溶剂(如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中反应来制得。
流程4
用于制备式I-A化合物的另一条路线包括将2-氯-嘧啶III与苯胺II(流程5)反应。按照类似的方式，式I-B和I-C的化合物可分别通过将苯胺II与氯-吡啶VIII或IX反应来制得。中间体III、VIII和IX可通过通常已知的方法制得。首先将三氯-嘧啶XXX还原成二氯-衍生物XXXI、例如通过用锌在氨水溶液中在0℃下处理，随后将XXXI的4-氯取代基利用亲核取代反应用基团HL-R3代替(例如与Grignard试剂例如苄基氯化镁的四氢呋喃溶液在-80至+20℃下反应)，或者通过金属催化剂辅助的置换反应(例如利用乙酸钯、2-(二环己基膦-联苯、四氢呋喃、微波炉、30分钟、200℃)。或者，首先将XXX的反应性氯原子之一用基团Q-R3置换，然后将中间体XXXII中的另一个氯取代基用基团R4置换，从而得到III。氯-嘧啶VIII类似地按照以上关于III的制备所述的方法通过将一个氯原子用基团HL-R3置换来制得。按照类似的方式，氯-嘧啶IX通过将化合物XXXIV的一个氯原子用基团R4置换来制得。中间体III、VIII和IX分别与苯胺II的偶联通过金属催化剂辅助的置换反应(例如利用乙酸钯、2-(二环己基膦-联苯、碳酸钾、二恶烷、微波炉、30分钟、200℃)来实现。
流程5
Figure BPA00001206183000291
式I-D化合物(流程6)的制备可通过将1，6-二氯-吡啶XXX与化合物HL-R3(XII)反应、然后将形成的中间体X与苯胺II偶联来实现。或者，还可以首先将化合物XXX偶联到苯胺II上，然后将形成的氯-吡啶XI与XII反应。在这些合成中所采用的氯置换反应可通过热亲核置换反应、优选在适宜催化剂(如Pd(0)化合物)的存在下来实现。
流程6
Figure BPA00001206183000301
为了制备化合物I-E(流程7)，将硫脲XIII转化成反应性衍生物例如硫代脒基醚氢碘酸盐XXXVI，该物质可通过将XIII用甲基碘在丙酮中在20℃下处理来制得。XXXVI与羧酸酰肼XIV缩合、例如通过在极性溶剂(如乙醇)中加热两种组分得到化合物I-E。
流程7
Figure BPA00001206183000302
根据下文所述的实验对化合物进行研究。
细胞试验
将过度表达人APP的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/200μl的浓度在含有10％FCS、0.2mg/l潮霉素B的IMDM培养基中在96孔板上涂板，在加入实验化合物之前，将其于37℃、5％CO2中培养2小时。
将实验化合物溶于100％Me2SO，得到10mM的储备溶液。通常，将12μl的这些溶液在1000μl的IMDM培养基(w/o FCS)中进一步稀释。随后依次进行1∶1的稀释，由此获得10个点的剂量响应曲线。将100μl的每一种稀释液加至96孔板中的细胞中。该分析采用适当的只使用溶媒和参比化合物的对照。Me2SO的终浓度为0.4％。
于37℃、5％CO2中培养22小时后，将50μl上清液转移到圆底96孔聚丙烯板中，用于测定Aβ42。向孔中加入50μl分析缓冲液(50mM Tris/Cl，pH7.4，60mM NaCl，0.5％BSA，1％TWEEN 20)，随后加入100μl检测抗体(钌化的Aβ42特异性抗体BAP150.0625μg/ml分析缓冲液)。在加入分析板之前，将50μl捕获抗体(生物素化的6E10抗体，1μg/ml)和链霉亲和素包被的磁珠(Dynal M-280，0.125mg/ml)的预混合物于室温下预培养1小时。将分析板在振荡器上于室温下培养3小时，最后根据制造商说明书(Bioveris)在Bioveris M8Analyser中读数。
根据制造商说明书，采用比色分析(CellTiter 96TM AQ分析，Promega)，通过化合物处理的细胞的细胞生存能力实验，监测化合物的毒性。简而言之，移除用于测定Aβ42的50μl细胞培养上清液后，将20μl的1×MTS/PES溶液加至细胞中，于37℃、5％CO2中培养30分钟。然后于490nm处测定光密度。
采用XLfit 4.0软件(IDBS)，通过非线性回归拟合分析，计算抑制Aβ42分泌的IC50值。
优选化合物的IC50＜0.5(μM)。在下表中描述了对于γ-分泌酶抑制的一些数据：
Figure BPA00001206183000321
Figure BPA00001206183000331
式I化合物以及式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式给药。然而，也可以通过直肠给药，例如以栓剂的形式给药，也可以通过胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。
式I化合物可以与用于药物制剂生产的可药用的惰性、无机或有机载体一起加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体为例如植物油、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适当载体为例如水、多元醇类、甘油、植物油等。栓剂的适当载体为例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇类等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其他有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目标之一，还包括其生产方法，该方法包括将一或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐和一或多种其他有治疗价值的物质(如果需要的话)与一或多种治疗惰性载体一起加工制成盖伦给药制剂。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以用于控制或预防基于γ-分泌酶抑制的疾病，例如阿尔茨海默病。
剂量可以在较宽的范围内变动，当然，在每一个具体的病例中，它必须根据个体的需要而调节。在口服给药的情况下，成人剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg通式I化合物或其药用盐的相应量的范围内变化。日剂量可以以单剂量给药，或者以分剂量给药，另外，如果需要的话，也可以超过上限。
片剂配方(湿法制粒)
项目  成分           mg/片
                     5mg    25mg    100mg    500mg
1     式I化合物      5      25      100      500
2     无水乳糖DTG    125    105     30       150
3     Sta-Rx 1500    6      6       6        30
4     微晶纤维素     30     30      30       150
5     硬脂酸镁       1      1       1        1
      总量           167    167     167      831
制备方法
1.将项目1、2、3和4中所述的成分混合，用纯化水制粒。
2.于50℃将颗粒干燥。
3.将颗粒通过适当的研磨设备。
4.加入项目5中所述的成分并混合3分钟；在适当的压片机上压制。
胶囊配方
项目    成分         mg/胶囊
                     5mg    25mg    100mg    500mg
1       式I化合物    5      25      100      500
2       含水乳糖     159    123     148      ---
3       米淀粉       25     35      40       70
4       滑石粉       10     15      10       25
5       硬脂酸镁     1      2       2        5
        总量         200    200     300      600
制备方法
1.将项目1、2和3中所述的成分在适当的混合机中混合30分钟。
2.加入项目4和5中所述的成分并混合3分钟。
3.填充到适当的胶囊中。
实施例1
(4-苄基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000361
a)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将2-氯-5-硝基茴香醚(187mg，1mmol)、4-甲基-1H-咪唑(335mg，4mmol)和氢氧化钾(99mg，1.5mmol)的DMSO(0.86mL)溶液在80℃下在氮气氛下搅拌5小时。冷却至20℃后将反应液倒在冰-水上。形成沉淀并将悬浮液搅拌15分钟。滤出固体，用水洗涤，溶于二氯甲烷，用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发得到黄色固体。将粗产物在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(106mg，45％)。此外，产物还可从粗产物用二乙醚结晶得到。MS ISP(m/e)：234.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.97(d，1H)，7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.42(d，1H)，7.00(s，1H)，4.00(s，3H)，2.31(s，3H)。
b)3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
将溶于乙醇(110mL)的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(2.52g，10.8mmol)在氢气氛下在20℃下于10％钯碳(0.25g)的存在下搅拌3.5小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。将滤液的溶剂减压蒸发。将粗产物在硅胶上纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂。将含有产物的级分悬浮在二乙醚中，搅拌15分钟，过滤并干燥得到黄色固体状标题化合物(1.72g，78％)。
MS ISP(m/e)：204.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.48(s，1H)，6.91(d，1H)，6.88(s，1H)，6.35(s，1H)，6.17(d，1H)，3.68(s，3H)，2.11(s，3H)。
c)6-苄基-2，4-二氯-嘧啶
向2，4，6-三氯嘧啶(936mg，5.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中在-78℃下在氮气氛和搅拌下滴加1M苄基氯化镁的二乙醚溶液(5mL，5.0mmol)。将反应液在20℃下搅拌16小时。减压除去溶剂并将残余物溶于水。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷和庚烷/乙酸乙酯(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色粘稠油状标题化合物(778mg，65％)。
MS ISP(m/e)：238.9/241.0(100/70)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.73(s，1H)，7.26-7.34(m，5H)，4.12(s，2H)。
d)4-苄基-2-氯-嘧啶
将6-苄基-2，4-二氯-嘧啶(239mg，1mmol)在25％氨水溶液(1mL)中的乳液中在0℃下搅拌10分钟后向其中加入锌粉(82mg，1.25mmol)。将反应液在20℃下搅拌16小时。将黄色悬浮液用乙酸乙酯稀释，滤出不溶物。分层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到黄色油状粗品标题化合物(210mg，92％)。
MS EI(m/e)：203.1/204.2(100/50)[M+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.66(d，1H)，7.73(d，1H)，7.25-7.45(m，5H)，4.11(s，2H)。
e)(4-苄基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将乙酸钯(2.7mg，0.012mmol)和2-(二环己基膦)-联苯(8.7mg，0.024mmol)在氮气氛下溶于二恶烷(1mL)并在20℃下搅拌10分钟。将该溶液在20℃下在氮气氛下加入到含有3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)、4-苄基-2-氯-嘧啶(68mg，0.3mmol)和碳酸钾(829mg，6.0mmol)的微波瓶中。将混合物用二恶烷(1.7mL)稀释并在200℃下在微波炉中加热30分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(50mg，45％)。
MS ISP(m/e)：372.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.77(s，1H)，8.41(d，1H)，7.83(s，1H)，7.65(s，1H)，7.18-7.39(m，7H)，7.02(s，1H)，6.79(d，1H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例2
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3，4，5-三氟-苄基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000391
a)2，4-二氯-6-(3，4，5-三氟-苄基)-嘧啶
向镁(0.24g，10.0mmol)的二乙醚(15mL)悬浮液中滴加3，4，5-三氟苄基溴(1.69g，9.0mmol)。用少量碘引发反应并加热回流2小时。向2，4，6-三氯嘧啶(2.32g，10.0mmol)的四氢呋喃(90mL)溶液中在-78℃下在氮气氛下加入以上制备的Grignard溶液。按照实施例1d)所述的方法继续反应得到浅黄色固体状标题化合物(0.39g，15％)。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.74(s，1H)，7.32(m，2H)，4.14(s，2H)。
b)2-氯-4-(3，4，5-三氟-苄基)-嘧啶
该标题化合物从2，4-二氯-6-(3，4，5-三氟-苄基)-嘧啶按照与实施例1d)所述的相类似的方式制得。以54％的收率得到黄色油。
MS ISN(m/e)：257.0/258.9(100/30)[(M-H)-]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.69(d，1H)，7.47(d，1H)，7.31(m，2H)，4.14(s，2H)。
c)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3，4，5-三氟-苄基)-嘧啶-2-基]-胺
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和4-(3，4，5-三氟-苄基)-2-氯-嘧啶制得。以54％的收率得到浅棕色固体。
MS ISP(m/e)：426.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.77(s，1H)，8.45(d，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，1H)，7.40(d，1H)，7.32(t，2H)，7.19(d，1H)，7.02(s，1H)，6.81(d，1H)，4.02(s，2H)，3.76(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例3
[4-(3-氯-苄基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000401
a)2，4-二氯-6-(3-氯-苄基)-嘧啶
该标题化合物按照与实施例2a)所述的相类似的方式从3-氯-苄基溴和2，4，6-三氯嘧啶制得。以26％的收率得到浅黄色油。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.77(s，1H)，7.27-7.43(m，4H)，4.14(s，2H)。
b)2-氯-4-(3-氯-苄基)-嘧啶
该标题化合物按照与实施例1d)所述的相类似的方式从2，4-二氯-6-(3-氯-苄基)-嘧啶制得。以31％的收率得到黄色油。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.68(d，1H)，7.49(d，1H)，7.26-7.42(m，4H)，4.14(s，2H)。
c)[4-(3-氯-苄基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4-(3-氯-苄基)-嘧啶制得。以55％的收率得到黄色固体。
MS ISP(m/e)：406.3/408.3(100/29)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.78(s，1H)，8.43(d，1H)，7.79(s，1H)，7.65(s，1H)，7.27-7.42(m，5H)，7.18(d，1H)，7.02(s，1H)，6.83(d，1H)，4.02(s，2H)，3.74(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例4
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(1-苯基-环己基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000411
a)3-二甲基氨基-1-(1-苯基-环己基)-丙烯酮
将1-乙酰基-1-苯基环己烷(101mg，0.5mmol)在二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.8mL)中在110℃下在氮气氛下加热16小时。将反应液减压蒸发至干，用甲苯蒸发两次以得到黄色半固体状粗品标题化合物(126mg，98％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：331.4(79)[(M+H)+]，275.1(100)[(M-异丁烯+H)+]。
b)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐
向3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(5.08g，25.0mmol)的乙醇(25mL)溶液中在20℃下加入溶于水(3.2mL)的氨腈(3.15g，75mmol)，然后加入37％盐酸水溶液(4.9g，50mmol)。将溶液加热回流3小时。补加氨腈(2.1g)的水(2.1mL)溶液和37％盐酸水溶液(2.8mL)并将混合物继续加热回流2小时。在20℃下加入65％硝酸水溶液(3.5mL，50mmol)。将反应液在20℃下搅拌30分钟，滤出所形成的沉淀，用乙醇和二乙醚洗涤。(注意：滤液可能含有硝酸乙酯)。将固体在20℃下减压干燥得到白色固体状标题化合物(5.42g，58％)。
MS ISP(m/e)：246.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.17(s，1H)，9.34(s，1H)，8.40(br s，2H)，7.67(br s，4H)，7.63(d，1H)，7.21(s，1H)，6.99(d，1H)，3.88(s，3H)，2.35(s，3H)。
c)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(1-苯基-环己基)-嘧啶-2-基]-胺
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(74mg，0.20mmol)、粗品3-二甲基氨基-1-(1-苯基-环己基)-丙烯酮(124mg，0.48mmol)和三乙胺(41mg，0.40mmol)的乙醇(2mL)溶液在氮气氛下加热回流16小时。将反应液与1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)一起转移到微波试管中并补加三乙胺(41mg)。将反应液在200℃下加热30分钟，仅得到痕量产物。因此将反应液在微波炉中加热至250℃，但发生原料的分解。将反应液倒入水中，用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅棕色固体状标题化合物(6mg，7％)。
MS ISP(m/e)：440.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.27(d，1H)，7.79(s，1H)，7.64(s，1H)，7.15-7.39(m，6H)，7.03(d，1H)，6.88(s，1H)，6.62(d，1H)，3.86(s，3H)，2.55(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(m，2H)，1.20-1.70(m，6H)。
实施例5
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[5-甲基-4-(1-苯基-乙基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000421
a)1-二甲基氨基-2-甲基-4-苯基-戊-1-烯-3-酮
将2-苯基-3-戊酮(106mg，0.54mmol)和叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(146mg，0.75mmol，90％)的混合物在110℃下搅拌16小时。将反应液蒸发至干，用甲苯处理两次，将溶剂减压蒸发得到深棕色固体状粗品标题化合物(138mg，97％)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.15-7.31(m，6H)，4.21(q，1H)，3.00(s，6H)，1.94(s，3H)，1.41(d，3H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[5-甲基-4-(1-苯基-乙基)-嘧啶-2- 基]-胺
该标题化合物按照与实施例4c)所述的相类似的方式从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐、1-二甲基氨基-2-甲基-4-苯基-戊-1-烯-3-酮和三乙胺制得，用1-甲基-2-吡咯烷酮作为溶剂。反应在微波中在200℃下进行30分钟。以39％的收率分离得到浅黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：400.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.64(s，1H)，8.22(s，1H)，7.90(s，1H)，7.66(s，1H)，7.42(d，1H)，7.15-7.32(m，6H)，7.03(s，1H)，4.38(q，1H)，3.78(s，3H)，2.14(s，3H)，2.07(s，3H)，1.63(d，3H)。
实施例6
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001206183000431
a)1-二甲基氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-酮
该标题化合物从3-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-2-酮按照与实施例5a)所述的相类似的方式制得，以99％的收率得到黄色粘稠油，并且不经进一步纯化即可用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：248.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.54(d，1H)，7.21(t，1H)，6.91(d，1H)，6.88(s，1H)，6.73(d，1H)，4.75(d，1H)，3.80(s，3H)，2.50-3.15(br s，6H)，1.48(s，3H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙 基]-嘧啶-2-基}-胺
该标题化合物按照与实施例4c)所述的相类似的方式从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐、1-二甲基氨基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-酮和三乙胺制得，用1-甲基-吡咯烷酮作为溶剂。反应在微波中在200℃下进行2.5小时。以44％的收率分离得到棕色粘稠油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：430.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.74(s，1H)，8.41(d，1H)，7.85(s，1H)，7.64(s，1H)，7.29(d，1H)，7.23(t，1H)，7.19(d，1H)，7.02(s，1H)，6.80-6.82(m，3H)，6.73(d，1H)，3.71(s，6H)，2.14(s，3H)，1.68(s，6H)。
实施例7
{4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙酮
向1-(4-氯苯基)-1-环丙烷甲腈(181mg，1.0mmol)的甲苯(5mL)溶液中在20℃下在氮气氛下滴加3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.5mL，1.5mmol)。将反应液在80℃下加热16小时。在冰浴中小心地加入6N盐酸水溶液(1.08mL)并将反应液加热回流2小时。将反应液用甲苯稀释，用水萃取一次，用盐水萃取一次，用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色油状标题化合物(67mg，34％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.31(m，4H)，2.00(s，3H)，1.61(q，2H)，1.15(q，2H)。
b)1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-3-二甲基氨基-丙烯酮
该标题化合物从1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-乙酮按照与实施例5a)所述的相类似的方式以99％的收率制得，为浅黄色粘稠油，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.52(d，1H)，7.26-7.33(m，4H)，6.73(d，1H)，4.71(d，1H)，3.00(br s，3H)，2.65(br s，3H)，1.59(m，2H)，1.00(m，2H)。
c){4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胺
该标题化合物按照与实施例4c)所述的相类似的方式从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐、1-[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-3-二甲基氨基-丙烯酮和三乙胺制得，用1-甲基-2-吡咯烷作为溶剂。反应在微波中在200℃下进行2.5小时。以22％的收率分离得到棕色粘稠油状标题化合物。
MS ISP(m/e)：432.3/434.3(100/39)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.73(s，1H)，8.25(d，1H)，7.84(s，1H)，7.66(s，1H)，7.47(d，2H)，7.43(d，2H)，7.26(d，1H)，7.20(d，1H)，7.04(s，1H)，6.18(d，1H)，3.82(s，3H)，2.14(s，3H)，1.75(m，2H)，1.38(m，1H)。
实施例8
(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000451
a)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-醇
向乙醇钠(724mg，13mmol)的甲醇(60mL)溶液中在20℃下在氮气氛下加入N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(2.10g，5.7mmol)和乙酰乙酸乙酯(2.43g，18.7mmol)。将反应液加热回流40小时。冷却后将其倒在水上并用1N盐酸水溶液调节至pH7。滤出沉淀，用水和二乙醚洗涤，在高真空中在45℃下干燥16小时得到白色固体状标题化合物(146g，83％)。
MS ISP(m/e)：312.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.83(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.25(s，2H)，7.04(s，1H)，5.77(s，1H)，3.80(s，3H)，2.17(s，3H)，2.14(s，3H)。
b)(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-醇(1.45g，46.6mmol)的三氯氧化磷(4.7mL)溶液加热回流2小时。减压蒸发过量的三氯氧化磷并将残余物小心地用冰处理，然后在冰的冷却下用25％氨水溶液处理。滤出所形成的沉淀物，用水和二乙醚洗涤，然后干燥得到浅棕色固体状标题化合物(1.53g，100％)。
MS ISP(m/e)：330.1/332.2(100/25)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.16(s，1H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.36(d，1H)，7.27(d，1H)，7.05(s，1H)，6.95(s，1H)，3.80(s，3H)，2.40(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例9
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3，4，5-三氟-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
向3，4，5-三氟苯酚(33mg，0.22mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中在20℃下在氮气氛下加入55％氢化钠的油分散液(10mg，0.22mmol)。将反应液搅拌30分钟，然后加入(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(66mg，0.2mmol)。将混合物在微波炉中在200℃下加热30分钟，然后倒在1N氢氧化钠水溶液上。将混合物搅拌15分钟，然后滤出所形成的沉淀，用水洗涤并干燥得到浅棕色固体状标题化合物(72mg，8％)。
MS ISP(m/e)：442.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.74(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(s，1H)，7.46(dd，2H)，7.25(d，1H)，7.11(d，1H)，7.00(s，1H)，6.46(s，1H)，3.64(s，3H)，2.38(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例10
[4-(2，6-二氯-苯氧基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000471
a)4-氯-6-(2，6-二氯-苯氧基)-嘧啶
将4，6-二氯嘧啶(149mg，1.0mmol)、2，6-二氯苯酚(179mg，1.1mmol)、碳酸钾(166mg，1.2mmol)和碘化钠(7.5mg，0.05mmol)在乙腈(3mL)中在20℃下在氮气氛下搅拌64小时。将反应液倒在1N氢氧化钠水溶液上并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发得到白色固体状标题化合物(195mg，71％)。
MS EI(m/e)：274.9/276.9/278.9(100/95/50)[M+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.69(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66(d，2H)，7.42(dd，1H)。
b)[4-(2，6-二氯-苯氧基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]- 胺
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和4-氯-6-(2，6-二氯-苯氧基)-嘧啶制得。以29％的收率得到黄色固体。
MS ISP(m/e)：442.1/444.1(100/60)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.79(s，1H)，8.48(d，1H)，7.66(d，2H)，7.61(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.11(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，1H)，6.71(d，1H)，3.64(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例11
[4-(3，4-二氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000481
该标题化合物按照与实施例9)所述的相类似的方式从3，4-二氟苯酚和(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。以81％的收率得到浅棕色固体。
MS ISP(m/e)：424.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.73(s，1H)，7.50-7.62(m，4H)，7.23(d，1H)，7.14(m，1H)，7.08(d，1H)，6.99(s，1H)，6.43(s，1H)，3.60(s，3H)，2.37(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例12
[4-(4-氯-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000482
该标题化合物按照与实施例9)所述的相类似的方式从4-氯苯酚和(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。以73％的收率得到浅棕色固体。
MS ISP(m/e)：422.1/424.2(100/35)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.72(s，1H)，7.61(s，1H)，7.58(s，1H)，7.52(d，2H)，7.28(d，2H)，7.18(d，1H)，7.07(d，1H)，6.99(s，1H)，6.43(s，1H)，3.54(s，3H)，2.37(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例13
[4-(4-二氯-苯氧基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-嘧啶制得。以58％的收率得到黄色固体。
MS ISP(m/e)：408.3/410.2(100/34)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.74(s，1H)，8.42(d，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，2H)，7.48(s，1H)，7.31(d，2H)，7.23(d，1H)，7.07(d，1H)，6.99(s，1H)，6.54(d，1H)，3.56(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例14
3-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基氧基}-苄腈
Figure BPA00001206183000492
该标题化合物按照与实施例9)所述的相类似的方式从3-羟基-苄腈和(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。以75％的收率得到浅棕色固体。MS ISP(m/e)：413.4(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.74(s，1H)，7.86(s，1H)，7.78(d，1H)，7.61-7.71(m，3H)，7.51(br s，1H)，7.17(br d，1H)，7.05(d，1H)，6.99(s，1H)，6.49(s，1H)，3.56(s，3H)，2.38(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例15
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(吡啶-3-基氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000501
该标题化合物按照与实施例9所述的相类似的方式从3-羟基-吡啶和(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱，以53％的收率得到浅黄色固体。
MS ISP(m/e)：389.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.72(s，1H)，8.54(d，1H)，8.48(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.17(br d，1H)，7.07(d，1H)，6.98(s，1H)，6.48(s，1H)，3.53(s，3H)，2.39(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例16
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000502
该标题化合物按照与实施例9所述的相类似的方式从2-三氟甲基-苯酚和(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。将反应液在微波炉中在200℃下加热3.5小时。数次补加苯酚(总共4.4当量)和另外的氢化钠以实现完全转化，通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱，以15％的收率得到白色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：456.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.75(s，1H)，8.82(m，2H)，7.60(s，1H)，7.51(m，3H)，7.12(br d，1H)，7.01(d，1H)，6.96(s，1H)，6.53(s，1H)，3.53(s，3H)，2.39(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例17
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000511
该标题化合物按照与实施例9所述的相类似的方式从3-三氟甲氧基-苯酚和(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。以95％的收率得到浅棕色固体。MS ISP(m/e)：472.0(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.77(s，1H)，751-7.63(m，3H)，7.28-7.36(m，3H)，7.18(br d，1H)，7.3(d，1H)，6.96(s，1H)，6.48(s，1H)，3.52(s，3H)，2.38(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例18
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000512
该标题化合物按照与实施例9所述的相类似的方式从3-三氟甲基-苯酚和(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。以62％的收率得到浅黄色粘稠油。
MS ISP(m/e)：456.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.74(s，1H)，7.66-7.72(m，3H)，7.59(s，1H)，7.58(d，1H)，7.51(br s，1H)，7.13(br d，1H)，7.01(d，1H)，6.96(s，1H)，6.49(s，1H)，3.50(s，3H)，2.39(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例19
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3，3，4，4，4-五氟-丁氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000521
将钠(6.9mg，0.3mmol)在搅拌和在氩气氛下加热下溶于3，3，4，4，4-五氟丁-1-醇(676mg，4.0mmol)。向该溶液中加入(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(66mg，0.20mmol)并将反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后在100℃下加热4小时。将反应混合物倒在水上并用1N盐酸水溶液酸化。用二乙醚萃取两次。将水层用1N氢氧化钠水溶液调节至酸性pH并用二乙醚萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(59mg，64％)。
MS ISP(m/e)：458.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.71(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(s，1H)，7.33(d，1H)，7.20(d，1H)，7.02(s，1H)，6.23(s，1H)，4.63(t，2H)，3.79(s，3H)，2.80(tt，2H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例20
{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000522
a)3-(4-氯苯基)-3-甲基-2-戊酮
向2-(4-氯苯基)-2-甲基丙腈(243mg，1.4mmol)的苯(1.4mL)溶液中在50℃下在氮气氛下并且在搅拌下缓慢加入2.8M乙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.45ml，4.1mmol)。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却并倒在10％氯化铵水溶液(4mL)上。分离出有机层并用2N盐酸水溶液(1mL)处理。将反应液加热回流1小时。冷却后将反应混合物用水稀释并用苯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色油状标题化合物(64mg，20％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.41(d，2H)，7.27(d，2H)，2.25(q，2H)，1.41(s，6H)，0.83(t，3H)。
b)4-(4-氯-苯基)-1-二甲基氨基-2，4-二甲基-戊-1-烯-3-酮
该标题化合物从3-(4-氯苯基)-3-甲基-2-戊酮按照与实施例5a)所述的相类似的方式以97％的收率得到，为棕色粘稠油，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.27(d，2H)，7.17(d，2H)，6.81(s，1H)，2.83(s，6H)，1.79(s，3H)，1.47(s，6H)。
c){4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基- 咪唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例4c)所述的相类似的方式从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐，4-(4-氯-苯基)-1-二甲基氨基-2，4-二甲基-戊-1-烯-3-酮和三乙胺制得，用1-甲基-2-吡咯烷酮作为溶剂。反应在微波炉中在200℃下进行2.5小时。以52％的收率分离得到黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：448.1/450.1(100/34)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.66(s，1H)，8.16(s，1H)，7.84(s，1H)，7.65(s，1H)，7.44(d，1H)，7.38(d，2H)，7.23(d，1H)，7.20(d，2H)，7.03(s，1H)，3.79(s，3H)，2.14(s，3H)，1.67(s，6H)，1.57(s，3H)。
实施例21
{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000541
a)4-(4-氯-苯基)-1-二甲基氨基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮
该标题化合物从3-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁酮按照与实施例5a)所述的相类似的方式以73％的收率得到，为浅黄色固体，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.55(d，1H)，7.26(m，4H)，4.70(d，1H)，3.00(br s，3H)，2.70(br s，3H)，1.47(s，6H)。
b){4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例4c)所述的相类似的方式从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐、4-(4-氯-苯基)-1-二甲基氨基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮和三乙胺制得，用1-甲基-2-吡咯烷酮作为溶剂。反应在微波炉中在200℃下进行2小时。以20％的收率分离得到棕色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：434.3/436.1(100/40)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.31(d，1H)，7.72(s，1H)，7.63(s，1H)，7.27(d，2H)，7.21(d，1H)，7.15(d，1H)，7.01(d，1H)，6.87(s，1H)，6.57(d，1H)，3.77(s，3H)，2.30(s，3H)，1.71(s，6H)。
实施例22
{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将3，4-二氟-4-硝基-苯(7.97g(50mmol)、4-甲基-1H-咪唑(4.51g(55mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(16.16g(125mmol)溶于乙腈(80mL)并将反应液在氮气氛下加热回流24小时。将溶剂减压蒸发并将残余物用乙酸乙酯和庚烷的混合物结晶得到浅黄色固体状标题化合物(4.66g，42％)。
MS ISP(m/e)：222.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.42(d，1H)，8.21(d，1H)，8.11(s，1H)，7.95(t，1H)，7.43(s，1H)，2.19(s，3H)。
b)3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
将1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(4.66g，21.1mmol)溶于甲醇(25mL)和四氢呋喃(100mL)的混合物。将溶液在氮气氛下冷却至0℃。加入甲酸铵(6.64g，105mmol)和10％钯碳(0.24g)并将混合物在20℃下搅拌18小时。将混合物通过硅藻土过滤并将硅藻土用甲醇洗涤。将滤液减压蒸发并将残余物在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠水溶液之间进行分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到黄色固体状标题化合物(3.89g，97％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.62(s，1H)，7.12(t，1H)，7.01(s，1H)，6.41-6.51(m，2H)，5.64(br s，2H)，2.13(s，3H)。
c)N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍硝酸盐
将3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(500mg，2.62mmol)、50％氨腈水溶液(249mg，2.96mmol)和65％硝酸水溶液(253mg，2.62mmol)的乙醇(2.6mL)悬浮液在氮气氛下加热回流5天。分别在2和4天后分两次将相同量的氨腈和硝酸加入到反应混合物中。将混合物冷却并在20℃下静置1天。滤出所沉淀的固体(注意：滤液可能含有硝酸乙酯)并用乙醇洗涤得到米白色固体状标题化合物(280mg，36％)。
MS ISP(m/e)：234.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.82(br s，1H)，7.90(s，1H)，7.67(t，1H)，7.56(s，4H)，7.43(d，1H)，7.25(s，1H)，7.21(d，1H)，2.18(s，1H)。
d){4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基- 咪唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例4c)所述的相类似的方式从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐、4-(4-氯-苯基)-1-二甲基氨基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮和三乙胺制得，用1-甲基-2-吡咯烷酮作为溶剂。反应在微波中在200℃下进行2.5小时。以52％的收率分离得到黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：448.1/450.1(100/34)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.66(s，1H)，8.16(s，1H)，7.84(s，1H)，7.65(s，1H)，7.44(d，1H)，7.38(d，2H)，7.23(d，1H)，7.20(d，2H)，7.03(s，1H)，3.79(s，3H)，2.14(s，3H)，1.67(s，6H)，1.57(s，3H)。
实施例23
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001206183000561
a)2-甲基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-丙腈
将叔丁醇钾(3.44g，30mmol)溶于四氢呋喃(100mL)并在氮气氛下搅拌。在0℃下滴加溶于四氢呋喃(10mL)的(3，4，5-三氟苯基)-乙腈(2.12g，12mmol)。溶液变成橙色并且放出热量。滴加溶于四氢呋喃(10mL)的甲基碘(1.88mL，30mmol)。溶液变成浅棕色并在20℃下搅拌4小时。将反应液倒入水中，用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，将溶剂减压蒸发得到黄色固体状标题化合物(2.30g，96％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.26(m，2H)，1.71(s，6H)。
b)3-甲基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丁-2-酮
该标题化合物按照与实施例20a)所述的相类似的方式从2-甲基-2-(3，4，5-三氟-苯基)-丙腈和3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液以42％的收率得到，为浅黄色油。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.24(m，2H)，1.97(s，3H)，1.42(s，6H)。
c)1-二甲基氨基-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-戊-1-烯-3-酮
该标题化合物按照与实施例5a)所述的相类似的方式从3-甲基-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丁-2-酮得到，为黄色油，以粗产物的形式用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：272.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.58(d，1H)，.6.93(m，2H)，4.70(d，1H)，3.04(br s，3H)，2.69(br s，3H)，1.44(s，6H)。
d)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙 基]-嘧啶-2-基}-胺
该标题化合物按照与实施例4c)所述的相类似的方式从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐和1-二甲基氨基-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-戊-1-烯-3-酮制得，以21％的收率得到浅棕色固体。
MS ISP(m/e)：454.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.77(s，1H)，8.44(d，1H)，7.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.32(d，1H)，7.17-7.28(m，4H)，7.02(s，1H)，6.75(d，1H)，3.74(s，3H)，2.14(s，3H)，1.69(s，6H)。
实施例24
{4-氯-6-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)4-(4-氯-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯
向3-(4-氯苯基)-3-甲基-2-丁酮(197mg，1mmol)的碳酸二乙酯(1.32g，11mmol)溶液中在20℃下在氮气氛下滴加55％氢化钠的矿物油分散液(91mg，2.1mmol)。反应液变成黄色并且加热至50℃。停止放出气体后将反应液在85℃下搅拌30分钟。冷却至20℃后将反应液倒在冰-水(2mL)上，然后加入乙酸(0.14mL)。将反应液用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烯/乙酸乙酯(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色油状标题化合物(79mg，29％)。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.43(d，2H)，7.30(d，2H)，3.99(q，2H)，3.42(s，2H)，1.44(s，6H)，1.13(t，3H)。
b)6-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨 基]-嘧啶-4-醇
将乙醇钠(288mg，5.18mmol)溶于甲醇(20mL)。在20℃下在氮气氛下加入溶于甲醇(2.5mL)的N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(835mg，2.25mmol)和4-(4-氯-苯基)-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(700mg，2，48mmol)。将反应液加热回流48小时。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用1N盐酸水溶液酸化至pH6。将混合物用二氯甲烷萃取并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到固体残余物。将浓缩的水层进一步用沸腾的四氢呋喃萃取。将有机层浓缩并与第一次的残余物相合并。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1v/v)作为洗脱剂。将产物级分与二乙醚一起搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀物以得到米白色固体状标题化合物(180mg，18％)。
MS ISP(m/e)：450.1/452.0(100/35)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.65-7.69(m，2H)，7.33(dd，4H)，7.20(m，1H)，6.93-7.03(m，2H)，5.84(s，1H)，3.58(s，3H)，2.13(s，3H)，1.58(s，6H)。
c){4-氯-6-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例8b)所述的相类似的方式用6-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-醇作为原料制得。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色泡沫(92mg，49％)。
MS ISP(m/e)：368.0/470.1(100/59)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.16(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.37(dd，4H)，7.26(s，2H)，7.03(s，1H)，6.86(s，1H)，3.69(s，3H)，2.14(s，3H)，1.69(s，6H)。
实施例25
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BPA00001206183000591
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4-三氟甲基-嘧啶制得。将反应液回流16小时。以43％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：350.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.41(s，1H)，8.86(d，1H)，7.84(s，1H)，7.69(s，1H)，7.37(d，1H)，7.32(d，1H)，7.29(d，1H)，7.06(s，1H)，3.80(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例26
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BPA00001206183000601
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯制得。将反应液加热回流16小时。以20％的收率得到浅黄色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：408.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.92(s，1H)，9.10(d，1H)，7.88(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.35(s，2H)，7.08(s，1H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例27
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BPA00001206183000602
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯制得。将反应液加热回流16小时。以18％的收率得到浅棕色固体状标题化合物。
MS ISP(m/e)：354.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.19(s，1H)，8.26(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.34(s，1H)，7.30(d，1H)，7.24(d，1H)，7.04(s，1H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例28
4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
a)3-二甲基氨基-2-(4-氯甲基-苯甲酰基)-丙烯酸乙酯
将3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(227mg，1.0mmol)和叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(271mg，1.4mmol，90％)的混合物在110℃下搅拌2小时。将反应液蒸发至干，用甲苯处理两次，将溶剂减压蒸发得到棕色油状粗品标题化合物(292mg，99％)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：282.3[(M+H)+]。
b)4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸 乙酯
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(185mg，0.5mmol)、粗品3-二甲基氨基-2-(4-氯-苯甲酰基)-丙烯酸乙酯(292mg，1.0mmol)和三乙胺(0.66mL，4.7mmol)的乙醇(2mL)混合物加热回流15小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将溶液用饱和碳酸钠溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-20％甲醇作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(157mg，68％)。Mp 216-218℃。
MS ISP(m/e)：464.1[(M+H)+]。
实施例29
[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000621
将1-(4-氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(50mg，0.2mmol)、N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(74mg，0.2mmol)和三乙胺(0.14mL，1.0mmol)的乙醇(0.5mL)混合物在78℃下加热18小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用饱和碳酸钠溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱(5g)色谱纯化，用乙酸乙酯/0-10％乙醇作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(10mg，11％)。Mp 202-204℃。
MS ISP(m/e)：460.0[(M+H)+]。
实施例30
[4-(4-咪唑-1-基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000622
该标题化合物从4，4，4-三氟-1-(4-咪唑-1-基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(137mg，0.49mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(180mg，0.49mmol)按照与实施例29)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(19mg，8％)。Mp 248-250℃。
MS ISP(m/e)：492.1[(M+H)+]。
实施例31
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-吡唑-1-基-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-胺
a)4，4，4-三氟-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-丁烷-1，3-二酮
将5.4N甲醇钠的甲醇溶液(3.0mL，16.2mmol)在20℃下在10分钟内滴加到三氟乙酸乙酯(1.81mL，15.2mmol)的2-乙氧基-2-甲基-丙烷(20mL)溶液中，然后加入1-(4-吡唑-1-基-苯基)-乙酮(2.57g，13.8mmol)的2-乙氧基-2-甲基-丙烷(10mL)悬浮液。将反应混合物在20℃下搅拌22小时，然后倒在冰-水(50mL)上。将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将剩余的固体用乙酸乙酯/庚烷重结晶得到米白色固体状标题化合物(2.47g，63％)。Mp 96℃。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-吡唑-1-基-苯基)-6-三氟甲基 -嘧啶-2-基]-胺
该标题化合物从4，4，4-三氟-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(137mg，0.0.49mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(180mg，0.49mmol)按照与实施例29)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(25mg，10％)。Mp 252-254℃。
MS ISP(m/e)：492.0[(M+H)+]。
实施例32
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183000641
a)3-二甲基氨基-2-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-丙烯酸乙酯
将3-氧代-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯(130mg，0.5mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到红色油状粗品标题化合物(151mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：316.3[(M+H)+]。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -5-甲酸乙酯
该标题化合物从3-二甲基氨基-2-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-丙烯酸乙酯(151mg，0.48mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(133mg，0.36mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(14mg，6％)。
MS ISP(m/e)：498.0[(M+H)+]。
实施例33
4-(3-氰基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183000642
a)3-二甲基氨基-2-(3-氰基-苯甲酰基)-丙烯酸乙酯
将3-氧代-3-(3-氰基-苯基)-丙酸乙酯(109mg，0.5mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色油状粗品标题化合物(85mg)，其可直接用于下一步骤。
b)4-(3-氰基-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲 酸乙酯
该标题化合物从3-二甲基氨基-2-(3-氰基-苯甲酰基)-丙烯酸乙酯(85mg，0.31mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(116mg，0.31mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(41mg，29％)。Mp 195-197℃。
MS ISP(m/e)：455.1[(M+H)+]。
实施例34
{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5-苯基-嘧啶-4-基}-苯基-乙酸乙酯
a)5-二甲基氨基-3-氧代-2，4-二苯基-戊-4-烯酸乙酯
将3-氧代-2，4-二苯基-丁酸乙酯(76mg，0.3mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到红色油状粗品标题化合物(102mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：338.4[(M+H)+]。
b){2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5-苯基-嘧啶-4-基}-苯基-乙 酸乙酯
该标题化合物从5-二甲基氨基-3-氧代-2，4-二苯基-戊-4-烯酸乙酯(102mg，0.3mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(83mg，0.22mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅棕色固体(5mg，3％)。Mp 84-86℃。
MS ISP(m/e)：520.0[(M+H)+]。
实施例35
4-(4-氯-苯基)-2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183000661
该标题化合物从粗品3-二甲基氨基-2-(4-氯-苯甲酰基)-丙烯酸乙酯(89mg，0.3mmol)和N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(80mg，0.22mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(28mg，28％)。Mp 232-234℃。
MS ISP(m/e)：452.1[(M+H)+]。
实施例36
4-(4-溴-2-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183000662
该标题化合物从粗品2-(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯(50mg，0.14mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(43mg，0.12mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。以28％的收率得到黄色固体(50mg)。
MS ISP(m/e)：544.1/542.1/546.0/545.1/543.1(100/85/39/30/26)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.74(br s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(d，1H)，7.51(d，2H)，7.24(d，1H)，7.19(d，1H)，7.08(d，1H)，6.88(s，1H)，4.19(q，2H)，3.82(s，3H)，2.29(s，3H)，1.14(t，3H)。
实施例37
[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000671
a)1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮
将1-(4-氯-苯基)-乙酮(49mg，0.3mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色固体状粗品标题化合物(87mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：210.1[(M+H)+]。
b)[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物从粗品1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(87mg，0.3mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(83mg，0.22mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(29mg，33％)。Mp 202-204℃。
MS ISP(m/e)：392.1[(M+H)+]。
实施例38
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000672
a)1-(4-三氟甲基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮
将4-(三氟甲基)-苯乙酮(58mg，0.3mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色固体状粗品标题化合物(81mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：244.4[(M+H)+]。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]- 胺
该标题化合物从粗品1-(4-三氟甲基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(81mg，0.3mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(83mg，0.22mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(25mg，27％)。
MS ISP(m/e)：426.1[(M+H)+]。
实施例39
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺
a)3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮
将1-吡啶-3-基-乙酮(62mg，0.5mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色固体状粗品标题化合物(90mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：177.1[(M+H)+]。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-胺
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(185mg，0.37mmol)、粗品3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(90mg，0.5mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)在乙醇(1mL)中混合物在密封试管中在微波炉中在160℃下加热0.5小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用饱和碳酸钠溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-20％甲醇作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(62mg，47％)。Mp 204-206℃。
MS ISP(m/e)：359.4[(M+H)+]。
实施例40
[4-(4-氯-苯基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000691
该标题化合物从1-(4-氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁烷-1，3-二酮(125mg，0.5mmol)和N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(180mg，0.5mmol)按照与实施例29)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(18mg，8％)。Mp 248-250℃。
MS ISP(m/e)：447.6[(M+H)+]。
实施例41
2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183000692
该标题化合物从粗品3-二甲基氨基-2-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-丙烯酸乙酯(142mg，0.45mmol)和N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(121mg，0.34mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(128mg，78％)。Mp 219-221℃。
MS ISP(m/e)：486.4[(M+H)+]。
实施例42
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000693
该标题化合物从粗品1-(4-三氟甲基-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(114mg，0.47mmol)和N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(126mg，0.35mmol)按照与实施例39b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(99mg，68％)。Mp 196-197℃。
MS ISP(m/e)：414.1[(M+H)+]。
实施例43
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000701
a)4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶
将4-苄基-2，6-二氯-嘧啶(2.5g，10.5mmol)在氮气氛下溶于四氢呋喃(40mL)，随后用二甲基锌(2M的甲苯溶液，5.76mL)和四(三苯基膦)钯(0)(245mg)处理。在室温下搅拌18小时后，加入乙酸乙酯和水，分相，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发。进行硅胶柱色谱，用庚烷/乙酸乙酯(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到无色油状标题化合物(1.89g，83％)。
NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.35-7.24(m，5H)，6.84(s，1H)，4.06(s，2H)，2.44(s，3H)。MS ISP(m/e)：219.3(100)[(M+H)+]。
b)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将乙酸钯(II)(3.3mg)和2-(二环己基膦)-联苯(11mg)在二恶烷(1.5mL)中搅拌，同时将氮气鼓泡通过溶液。在另一个烧瓶中，将4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(80mg)、3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(75mg)和碳酸钾(1.03g)在二恶烷(2mL)中的混合物用氮气脱气，随后加入上述的催化剂溶液。将反应混合物在微波炉中在200℃下加热30分钟。将悬浮液过滤，将不溶物用乙酸乙酯洗涤，将合并的溶液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到无色蜡状标题化合物(93mg，66％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.84(d，1H)，7.62(d，1H)，7.33-7.26(m，5H)，7.13(m，2H)，7.00(m，1H)，6.86(s，1H)，6.50(s，1H)，3.97(s，2H)，3.78(s，3H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)；MS ISP(m/e)：386.4(100)[(M+H)+]。
实施例44
[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-甲基-1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001206183000711
该标题化合物按照与实施例5b)所述的相类似的方式从N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(81mg，0.30mmol)和1-二甲基氨基-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-戊-1-烯-3-酮(98mg，0.36mmol)制得，以56％的收率得到浅黄色固体(74mg)。
MS ISP(m/e)：442.2(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.0(s，1H)，8.48(d，1H)，7.78(s，1H)，7.86(d，1H)，7.78(s，1H)，7.44(m，2H)，7.27(dd，2H)，7.15(s，1H)，6.87(d，1H)，2.16(s，3H)，1.68(s，6H)。
实施例45
[4-(4-氯-苯基)-5-吡啶-4-基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000712
a)1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-丙烯酮
将1-(4-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮(116mg，0.5mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色油状粗品标题化合物(165mg)，其可直接用于下一步骤。MS ISP(m/e)：287.0[(M+H)+]。
b)[4-(4-氯-苯基)-5-吡啶-4-基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)- 苯基]-胺
该标题化合物从粗品1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-丙烯酮(165mg，约0.5mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(138mg，0.37mmol)按照与实施例39b)所述的方法相类似的方式制得。得到黄色固体(9mg，5％)。
MS ISP(m/e)：469.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.58(d，1H)，8.49(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(s，1H)，7.42(s，1H)，7.41和7.30(2d，4H)，7.18(d，1H)，7.12(s，1H)，7.11(d，2H)，6.89(s，1H)，3.86(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例46
(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000721
将(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(165mg，0.5mmol)和乙醇钠(54mg，0.75mmol)在乙醇(3ml)中的混合物在160℃下在微波炉中加热30分钟。将反应混合物减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物与二乙醚一起搅拌30分钟得到棕色固体状标题化合物(139mg，82％)。
MS ISP(m/e)：340.1[(M+H)+]；
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.77(s，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，1H)，7.06(s，1H)，7.01(d，2H)，6.87(s，1H)，6.10(s，1H)，4.41(q，2H)，3.86(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.40(t，3H)。
实施例47
N-4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基)-N-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
Figure BPA00001206183000731
将(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(66mg，0.20mmol)和1H，1H-七氟丁基胺(119mg，0.60mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物在200℃下在微波炉中加热1小时。将反应混合物倒在1N氢氧化钠水溶液上并将混合物用二乙醚萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到棕色固体状标题化合物(15mg，13％)。
MS ISP(m/e)：493.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.62(s，1H)，7.54(s，1H)，7.14(s，2H)，6.96(s，1H)，6.87(s，1H)，5.90(s，1H)，4.79(br t，1H)，4.32-4.16(m，2H)，3.84(s，3H)，2.30(s，6H)。
实施例48
(4-苄基-嘧啶-2-基)-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000732
该标题化合物从3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(94mg，0.49mmol)和4-苄基-2-氯-嘧啶(100mg，0.49mmol)按照与实施例1e)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(50mg，29％)。
MS ISP(m/e)：360.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.33(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.66(s，1H)，7.28(m，8H)，6.92(s，1H)，6.65(d，1H)，4.025(s，2H)，2.30(s，3H)。
实施例49
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000741
该标题化合物从3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(87mg，0.46mmol)和4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(100mg，0.46mmol)按照与实施例1e)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色油(140mg，82％)。
MS ISP(m/e)：374.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.00(dd，1H)，7.30(m，5H)，7.18(m，3H)，7.05(s，1H)，6.94(s，1H)，3.99(s，2H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例50
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-(3-氟-4-咪唑-1-基-苯基)-胺
Figure BPA00001206183000742
该标题化合物从3-氟-4-咪唑-1-基-苯基胺(81mg，0.46mmol)和4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(100mg，0.46mmol)按照与实施例1e)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色蜡(40mg，24％)。
MS ISP(m/e)：360.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.01(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.27(m，10H)，6.54(s，1H)，3.99(s，2H)，2.39(s，3H)。
实施例51
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-(3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺
Figure BPA00001206183000743
该标题化合物从3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基胺(81.4mg，0.46mmol)和4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(100mg，0.46mmol)按照与实施例1e)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色蜡(98mg，60％)。
MS ISP(m/e)：361.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.57(d，1H)，8.11(s，1H)，8.11(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.31(m，5H)，7.20(m，2H)，6.55(s，1H)，3.99(s，2H)，2.39(s，3H)。
实施例52
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-(3-甲氧基-4-噻唑-5-基-苯基)-胺
a)5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-噻唑
在微波小瓶中，将2-溴-5-硝基茴香醚(300mg，1.27mmol)、乙酸钾(188mg，1.90mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(74mg，0.634mmol)在4ml二甲基乙酰胺中的混合物用氩气冲洗。加入噻唑(459uL，6.34mmol)，将试管密封并将混合物在微波炉中在160℃下加热1小时。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，分层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱，用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(177mg，59％)。Mp 125-128℃。
MS ISP(m/e)：237.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)＝8.91(s，1H)，8.44(s，1H)，7.93(d，1H)，7.87(d，1H)，7.81(d，1H)，4.08(s，3H)，％)。13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)＝155.5，154.7，148.0，143.1，132.0，128.7，126.9，116.42，106.7，56.3。
b)3-甲氧基-4-噻唑-5-基-苯基胺
将5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-噻唑(160mg，0.68mmol和二氯亚锡(655mg，3.39mmol)的乙醇(10mL)悬浮液在回流温度下搅拌75分钟。将黄色溶液减压蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯。将该溶液依次用2N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物用二氯甲烷研制，滤出不溶物并将滤液减压蒸发得到橙色油状标题化合物(128mg，92％)。
MS ISP(m/e)：206.9[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.68(s，1H)，8.11(s，1H)，7.40(d，1H)，6.31-6.36(m，2H)，3.89(s，b，5H)。
c)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-(3-甲氧基-4-噻唑-5-基-苯基)-胺
该标题化合物从3-甲氧基-4-噻唑-5-基-苯基胺(118mg，0.57mmol)和4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(125mg，0.57mmol)按照与实施例1e)所述的方法相类似的方式制得。得到无色蜡状物(70mg，32％)。
MS ISP(m/e)：389.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.72(s，1H)，8.20(s，1H)，7.86(d，1H)，7.53(d，1H)，7.29-7.34(m，5H)，7.16(s，1H)，7.01(dd，1H)，6.49(s，1H)，3.98(s，2H)，3.89(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例53
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-(3-氟-4-[1，3，4]二唑-2-基-苯基)-胺
Figure BPA00001206183000762
a)4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯甲酸甲酯
该标题化合物从4-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(480mg，2.84mmol)和4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(620mg，2.84mmol)按照与实施例1e)所述的相同的方式制得。得到白色固体(840mg，84％)。Mp 148-151℃。
MS ISP(m/e)：352.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.90(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.31(m，6H)，7.12(d，1H)，6.55(s，1H)，3.99(s，2H)，3.91(s，3H)，2.39(s，3H)。
b)4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯甲酸酰肼
将4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯甲酸甲酯(420mg，1.20mmol)和一水合肼(1.4mL，28.8mmol)在乙醇(9mL)中的混合物在90℃下搅拌6小时。冷却至20℃后形成白色沉淀，将其通过过滤分离得到白色固体状标题化合物(345mg，82％)。Mp 191-193℃。
MS ISP(m/e)：352.4[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)＝10.0(s，1H)，9.25(s宽峰，1H)，7.88(d，1H)，7.48(d，2H)7.33(m，3H)，7.25(m，2H)，6.75(s，1H)，4.47(d，2H)，3.97(s，2H)，2.35(s，3H)。
c)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-(3-氟-4-[1，3，4]
Figure BPA00001206183000771
二唑-2-基-苯基)-胺
将4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-苯甲酸酰肼(98mg，0.28mmol)的原甲酸三甲酯(2.0ml，17.9mmol)悬浮液在微波炉中在200℃下加热2小时，然后在230℃下加热5.5小时。将混合物减压蒸发并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(60mg，60％)。Mp 153-156℃。
MS ISP(m/e)：362.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.48(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.96(dd，1H)，7.29(m，6H)，6.58(s，1H)，4.01(s，2H)，2.40(s，3H)。
实施例54
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183000772
a)1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮
将3-(2-氯-4-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(42mg，0.17mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到白色固体状粗品标题化合物(51mg)，其可直接用于下一步骤。Mp100-101℃。
b)4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5- 甲酸乙酯
该标题化合物从粗品2-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯(50mg，0.17mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(51mg，0.14mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。得到黄色固体(14mg，21％)。
MS ISP(m/e)：482.2/484.2/483.1(100/39/27)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.73(s，2H)，7.65(s，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，2H)，7.24(s，1H)，7.20(d，1H)，7.08(d，1H)，6.88(s，1H)，4.19(q，2H)，3.82(s，3H)，2.30(s，3H)，1.15(s，3H)。
实施例55
4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲腈
Figure BPA00001206183000781
该标题化合物从粗品2-(4-氯-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯腈(50mg，0.21mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(66mg，0.18mmol)按照与实施例28b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(10mg，14％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.75(s，2H)，8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.70(d，2H)，7.40(d，2H)，7.24(d，1H)，7.15(d，1H)，6.90(s，1H)，3.86(s，3H)，2.31(s，3H)；
实施例56
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000791
二唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000792
a)4-二甲基氨基-3-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000793
二唑-5-基)-丁-3-烯-2-酮
将1-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000794
二唑-5-基)-丙-2-酮(224mg，1.6mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色油状粗品标题化合物(313mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：196.1[(M+H)+]。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000795
二唑-5- 基)-嘧啶-2-基]-胺
该标题化合物从粗品4-二甲基氨基-3-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000796
二唑-5-基)-丁-3-烯-2-酮(313mg，1.6mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(297mg，0.8mmol)按照与实施例39b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(142mg，47％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.08(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48(s，1H)，7.22(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.90(s，3H)，2.86(s，3H)，2.49(s，3H)，2.31(s，3H)；MS ISP(m/e)：378.5[(M+H)+]。
实施例57
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001206183000797
二唑-2-基)-环丙基]-嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001206183000798
a)1-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001206183000801
二唑-2-基)-环丙基]-乙酮
将1-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-丙-2-酮(312mg，2.2mmol)、1，2-二溴-乙烷(0.25mL，2.85mmol)和碳酸钾(770mg，5.6mmol)在丙酮(5mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。滤出不溶物并将滤液用乙酸乙酯(30mL)稀释。将溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/0-100％乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到浅黄色油状标题化合物(75mg，20％)。
MS ISP(m/e)：167.3[(M+H)+]。
b)3-二甲基氨基-1-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001206183000803
二唑-2-基)-环丙基]-丙烯酮
将1-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001206183000804
二唑-2-基)-环丙基]-乙酮(75mg，0.45mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色油状粗品标题化合物(118mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：222.3[(M+H)+]。
c)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)- 环丙基]-嘧啶-2-基}-胺
该标题化合物从粗品3-二甲基氨基-1-[1-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001206183000806
二唑-2-基)-环丙基]-丙烯酮(118mg，约0.45mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(149mg，0.4mmol)按照与实施例39b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(31mg，17％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.34(d，1H)，7.64(s，1H)，7.60(d，1H)，7.21(s，1H)，7.17(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.88(s，1H)，3.87(s，3H)，2.56(s，3H)，2.30(s，3H)，1.94(m，2H)，1.76(m，2H)；MS ISP(m/e)：404.5[(M+H)+]。
实施例58
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000811
二唑-5-基)-乙基]-嘧啶-2-基}-胺
Figure BPA00001206183000812
a)3-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000813
二唑-5-基)-丁-2-酮
将甲基碘(0.375ml，6mmol)加入到1-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000814
二唑-5-基)-丙-2-酮(0.84g，6mmol)和碳酸钾(4.15g，30mmol)在乙腈(8mL)中的混合物中并将混合物在20℃下搅拌12小时。滤出不溶物并将滤液用二氯甲烷稀释。将溶液用1N盐酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余油进行硅胶柱色谱。用庚烷/0-20％乙酸乙酯洗脱得到无色油状标题化合物3-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000815
二唑-5-基)-丁-2-酮(181mg，18％)，Rf 0.4(SiO2，乙酸乙酯/庚烷1∶1)，MS ISP(m/e)：169.1[(M+H)+]；得到无色油状的3-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000816
二唑-5-基)-丁-2-酮(296mg，32％)，Rf 0.2(SiO2，乙酸乙酯/庚烷1∶1)，MS ISP(m/e)：155.1[(M+H)+]；以及得到无色油状的3-羟基-3-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000817
二唑-5-基)-丁-2-酮(204mg，20％)，Rf 0.1(SiO2，乙酸乙酯/庚烷1∶1)，
MS ISP(m/e)：171.1[(M+H)+]。
b)1-二甲基氨基-4-甲基-4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000818
二唑-5-基)-戊-1-烯-3-酮
将3-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000819
二唑-5-基)-丁-2-酮(101mg，0.6mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色油状粗品标题化合物(140mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：224.4[(M+H)+]。
c)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-{4-[1-甲基-1-(3-甲基-[1，2，4] 二 唑-5-基)-乙基]-嘧啶-2-基}-胺
该标题化合物从粗品1-二甲基氨基-4-甲基-4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000821
二唑-5-基)-戊-1-烯-3-酮(140mg，0.6mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(186mg，0.5mmol)按照与实施例39b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(31mg，13％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.42(d，1H)，7.64(s，1H)，7.48(br s，1H)，7.15(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.73(d，1H)，3.87(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)，1.85(s，6H)；MS ISP(m/e)：406.1[(M+H)+]。
同时得到副产物2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-异丁酰胺(20mg，9％)(参见实施例60)。
实施例59
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-乙醇
Figure BPA00001206183000823
a)1-二甲基氨基-4-羟基-4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000824
二唑-5-基)-戊-1-烯-3-酮
将3-羟基-3-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000825
二唑-5-基)-丁-2-酮(参见实施例58a)(102mg，0.6mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色油状粗品标题化合物(138mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：226.3[(M+H)+]。
b)1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-(3-甲基 -[1，2，4]
Figure BPA00001206183000826
二唑-5-基)-乙醇
该标题化合物从粗品1-二甲基氨基-4-甲基-4-(3-甲基-[1，2，4]
Figure BPA00001206183000827
二唑-5-基)-戊-1-烯-3-酮(138mg，0.6mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(185mg，0.5mmol)按照与实施例39b)所述的方法相类似的方式制得。得到浅黄色固体(32mg，16％)；
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(d，1H)，7.59(s，1H)，7.66(s，1H)，7.46(s，1H)，7.19(d，1H)，7.05(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.88(s，1H)，3.88(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.03(s，3H)；MS ISP(m/e)：408.1[(M+H)+]。
实施例60
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-异丁酰胺
Figure BPA00001206183000831
该标题化合物以副产物的形式在实施例58的制备过程中分离得到(参见实施例58c))。得到浅黄色固体。
MS ISP(m/e)：367.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.45(d，1H)，7.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.40(s，1H)，7.19(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.88(s，1H)，6.16和5.44(2br s，2H)，3.88(s，3H)，2.30(s，3H)，1.65(s，6H)。
实施例61
[4-(4-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000832
a)1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-2-(4-甲氧基-苄基)-丙烯酮
将1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-酮(137mg，0.5mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷按照与实施例28a)所述的方法相类似的方式反应得到黄色固体状粗品标题化合物(172mg)，其可直接用于下一步骤。
MS ISP(m/e)：330.4[(M+H)+]。
b)4-(4-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 -1-基)-苯基]-胺
该标题化合物从粗品1-(4-氯-苯基)-3-二甲基氨基-2-(4-甲氧基-苄基)-丙烯酮(172mg，0.5mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(137mg，0.37mmol)按照与实施例39b)所述的方法相类似的方式制得。得到米白色固体(38mg，20％)。
MS ISP(m/e)：512.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62(s，1H)，7.49和7.41(2d，4H)，7.16(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.95(d，2H)，6.87(s，1H)，6.82(d，2H)，3.91(s，2H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例62
(6-苄基-2-氯-嘧啶-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000841
将乙酸钯(2.7mg，0.012mmol)和2-(二环己基膦)-联苯(8.5mg，0.024mmol)在氮气氛下在搅拌下溶于二恶烷(1mL)。搅拌10分钟后将该溶液加入到3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)、4-苄基-2，6-二氯嘧啶(71.7mg，0.3mmol)和碳酸钾(829mg，6mmol)的二恶烷(1.7mL)悬浮液中。将反应液加热回流16小时。冷却至20℃后将反应液倒入水中，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(9.0mg，24％)。
MS ISP(m/e)：406.3/408.3(100/50)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(s，1H)，7.20-7.33(m，5H)，7.18(d，1H)，7.00(s，1H)，6.87(s，1H)，6.82(d，1H)，6.30(s，1H)，3.99(s，2H)，3.77(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例63
[6-(4-氯-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)4-氯-6-(4-氯-苯氧基)-嘧啶
将4，6-二氯嘧啶(149mg，1mmol)、4-氯苯酚(135mg，1.05mmol)、碳酸钾(166mg，1.2mmol)和碘化钠(7.5mg，0.05mmol)在乙腈(3mL)中在20℃下在氮气氛下搅拌16小时。将反应液倒在1N氢氧化钠水溶液上并将混合物用二乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。得到浅黄色固体状标题化合物(224mg，93％)。
MS EI(m/e)：240.1/242.0(100/55)[M+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.06(s，1H)，7.53(d，2H)，7.45(s，1H)，7.31(d，2H)。
b)[6-(4-氯-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物从4-氯-6-(4-氯-苯氧基)-嘧啶和3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺按照与实施例62所述的相类似的方式通过在微波炉中在200℃下将反应混合物加热2.5小时来制得。以18％的收率得到黄色固体。
MS ISP(m/e)：408.3/410.2(100/34)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.79(s，1H)，8.40(s，1H)，7.68(s，1H)，7.51-7.54(m，3H)，7.25-7.32(m，3H)，7.05(s，1H)，6.19(s，1H)，3.80(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例64
{6-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000861
a)3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-氧代丙酸甲酯
将氢化钠(1.86g 60％矿物油悬浮液，46.5mmol)加入到1-[1-(4-氯苯基)环丁基]乙酮(4.18g，20.0mmol)和碳酸二甲酯(8.4mL，99.6mmol)的二恶烷(20mL)溶液中。将反应混合物回流4小时后，将其在冰水浴中冷却，然后用1M硫酸氢钠水溶液(50mL)处理。然后将含有稠厚沉淀物的混合物在二乙醚和水之间进行分配。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/0-10％乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到浅黄色油状标题化合物(4.45g，79％)。
b)6-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-甲基嘧啶-4-醇
向乙脒盐酸盐(0.617g，6.53mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.80g，6.54mmol)，然后加入3-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-氧代丙酸甲酯(1.34g，5.02mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，然后回流2小时。将反应混合物冷却，用水稀释，通过加入10mL 10％氢氧化钠水溶液碱化，然后用二乙醚洗涤。将水相用浓盐酸酸化，然后用二乙醚萃取。将醚萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到固体泡沫状标题化合物(1.04g，75％)。Mp 130-140℃。
MS ISP(m/e)：275[(M+H)+]。
c)4-氯-6-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-甲基嘧啶
向6-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-甲基嘧啶-4-醇(1.00g，3.65mmol)中加入三氯氧化磷(10mL)并将混合物回流1.5小时。冷却至20℃后将反应混合物倒在冰/水(55mL)上。加入二氯甲烷后将混合物用32％氢氧化钠水溶液中和。分层，将有机层用0.1N氢氧化钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作为洗脱剂洗脱得到米白色固体状标题化合物(0.91g，85％)。Mp 96-98℃。
MS ISP(m/e)：293[(M+H)+]。
d){6-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-甲基-嘧啶-4-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 -1-基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例62所述的相类似的方式从4-氯-6-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-2-甲基-嘧啶和3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺制得。将粗产物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱以81％的收率得到浅黄色固体。
MS ISP(m/e)：460.3/462.2(100/44)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.57(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66(s，1H)，7.40(d，2H)，7.35(d，2H)，7.24(s，2H)，6.36(s，1H)，3.79(s，3H)，2.78-2.99(m，2H)，2.50-2.62(m，2H)，2.14(s，3H)，1.79-1.99(m，2H)。
实施例65
(2-苄基-6-氯-嘧啶-4-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000871
该标题化合物按照与实施例62所述的相类似的方式从2-苄基-4，6-二氯-嘧啶和3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺制得。将粗产物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(98∶2和95∶5v/v)作为洗脱剂洗脱以48％的收率得到黄色固体。
MS ISP(m/e)：406.3/408.4(100/26)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.01(s，1H)，7.68(s，1H)，7.64(s，1H)，7.32(d，4H)，7.18-7.28(m，2H)，7.17(d，1H)，7.05(s，1H)，6.69(s，1H)，4.06(s，2H)，3.72(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例66
2-氯-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-异烟酸甲酯
Figure BPA00001206183000881
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从2，6-二氯异烟酸甲酯(64mg，0.3mmol)和3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)制得。将反应混合物加热回流16小时。将粗产物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体(40mg，36％)。
MS ISP(m/e)：373.2/375.2(100/42)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.94(s，1H)，7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.36(s，1H)，7.31(d，1H)，7.28(d，1H)，7.16(s，1H)，7.06(s，1H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例67
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(59mg，0.3mmol)和3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)制得。将反应液加热回流16小时。将粗产物进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体(75mg69％)。
MS ISP(m/e)：363.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.63(s，1H)，7.88(s，1H)，7.66(s，1H)，7.25(s，2H)，7.04(s，1H)，6.96(s，1H)，6.93(s，1H)，3.82(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例68
{2-氯-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-甲醇
Figure BPA00001206183000891
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从2，6-二氯吡啶-4-甲醇(53mg，0.3mmol)和3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)制得。将反应液加热回流16小时。进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体(25mg，24％)。MS ISP(m/e)：345.2/347.1(100/39)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.57(s，1H)，7.66(s，1H)，7.64(s，1H)，7.25(s，2H)，7.03(s，1H)，6.83(s，1H)，6.76(s，1H)，5.48(t，1H)，4.47(d，2H)，3.80(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例69
[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000892
a)2-氯-6-(4-氯-苯氧基)-嘧啶
该标题化合物按照与实施例10a)所述的相类似的方式从4，6-二氯嘧啶(149mg，1.0mmol)和4-氯苯酚(129mg，1.05mmol)制得。得到浅黄色固体(224mg，93％)。
MS EI(m/e)：240.1/242.0(100/55)[M+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.66(s，1H)，7.53(d，2H)，7.45(s，1H)，7.31(d，2H)。
b)[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例1e)所述的相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)和4-氯-6-(4-氯-苯氧基)-嘧啶(90mg，0.3mmol)制得。将反应液在微波炉中在200℃下加热1小时。将粗产物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体(48mg，39％)。
MS ISP(m/e)：407.2/409.3(100/31)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.37(s，1H)，7.67(m，2H)，7.58(s，1H)，7.48(d，2H)，7.33(s，1H)，7.17(d，2H)，6.97(s，2H)，6.61(d，1H)，6.44(d，1H)，3.42(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例70
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-苯基-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183000901
a)(6-氯-吡啶-2-基)-苯基-胺
将乙酸钯(II)(303mg；1.35mmol)和外消旋-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(842mg；1.35mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在氩气下在20℃下搅拌10分钟，然后加入到2，6-二氯苯胺(2.0g；13.5mmol)、苯胺(1.51g；16.2mmol)和碳酸钾(37.4g；270mmol)在140ml甲苯中的混合物中。将反应混合物加热回流16小时。将形成的悬浮液冷却，过滤并将滤液减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯(4∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到橙色油状标题化合物(1.5g，54％)。
MS ISP(m/e)：205.1(100)/207.1(30)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.50-7.25(m，5H)，7.13(t，1H)，6.74(dd，2H)，6.58(s宽峰，1H)。
b)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-苯基-吡啶-2，6-二胺
将乙酸钯(II)(4mg；0.02mmol)和(2-联苯)二环己基膦(14mg；0.04mmol)在二恶烷(5mL)中的混合物在氩气下在20℃下搅拌10分钟。加入(6-氯-吡啶-2-基)-苯基-胺(100mg；0.5mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(99mg；0.5mmol)和碳酸钾(1.35g；10mmol)并将混合物在氩气下回流3小时。通过加入水终止反应后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/0-20％甲醇作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(42mg，23％)。
MS ISP(m/e)：372.2(100)[(M+H)+]。
NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.06(br s，1H)，8.85(br s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(d，2H)，7.47(d，1H)，7.41(t，1H)，7.23(t，3H)，7.14(d，1H)，7.02(s，1H)，6.87(t，1H)，6.27(dd，2H)，3.56(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例71
(5-苄基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000911
a)1-(4-异硫氰酸根-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(203mg，1mmol)和1，1′-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(263mg，1.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在20℃下搅拌16小时得到橙色溶液。将溶液减压浓缩至％体积，然后进行硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色油状标题化合物(230mg，94％)，其在静置时固化。
MS ISP(m/e)：246.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.67(s，1H)，7.21(d，1H)，6.91-6.86(m，3H)，3.86(s，3H)，2.29(s，3H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲
将1-(4-异硫氰酸根-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(227mg，0.93mmol)溶于四氢呋喃(2.3mL)。在0℃下在搅拌下将氨气鼓泡通过溶液5分钟。固体沉淀。将悬浮液在20℃下搅拌16小时。将溶剂减压蒸发并将残余物与二乙醚一起搅拌30分钟。滤出固体并干燥得到浅黄色固体状标题化合物(170mg，70％)。
MS ISP(m/e)：263.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.84(s，1H)，7.90-7.20(br s，2H)，7.71(s，1H)，7.46(s，1H)，7.28(d，1H)，7.07(s，1H)，7.03(d，1H)，3.79(s，3H)，2.15(s，3H)。
c)(5-苄基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(400mg，1.52mmol)的丙酮(25ml)溶液用碘甲烷(0.14ml，2.29mmol)处理并在20℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后将粗品S-甲基-异硫脲重新溶于乙醇(25ml)。加入苯乙酸酰肼(252mg，1.52mmol)并将混合物在氩气下回流16小时。冷却至20℃后加入2N氢氧化钠溶液(5ml)并将混合物回流2小时。冷却至20℃后将混合物通过加入1N盐酸水溶液调节至pH7，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发得到粘性半固体，将其用二乙醚(3mL)研制。过滤得到淡灰色固体状标题化合物(146mg，27％)。
MS ISP(m/e)：361.5(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝13.5(br s，1H)，9.31(br s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，7.12(qa，2H)，6.97(s，1H)，4.00(s，2H)，3.74(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例72
[5-(4-氯-苄基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000931
该标题化合物按照与实施例71c)相类似的方式用[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(150mg，0.57mmol)和(4-氯-苯基)-乙酸酰肼(116mg，0.57mmol)作为原料制得。将粗产物进行氨基改性硅胶色谱(MerckHPTLC硅胶60NH2F254S)，用乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到棕色固体(36mg，16％)。
MS ISN(m/e)：393.3(100)[(M-H)-]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝13.2(very br s，1H)，9.50(br s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40-7.30(qa，4H)，7.20-7.10(m，2H)，6.97(s，1H)，3.99(s，2H)，3.73(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例73
[5-(4-氟-苄基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000932
该标题化合物按照与实施例71c)相类似的方式用[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(200mg，0.76mmol)和(4-氟-苯基)-乙酸酰肼(141mg，0.76mmol)作为原料制得。得到淡灰色固体(21mg，7％)。
MS ISP(m/e)：379.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝13.1(br s，1H)，9.32(br s，1H)，7.59(s，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.20-7.10(m，3H)，6.98(s，1H)，4.00(s，2H)，3.74(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例74
[5-(4-氟-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000941
该标题化合物按照与实施例71c)相类似的方式用[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(250mg，0.95mmol)和4-氟-苯酰肼(162mg，0.95mmol)作为原料制得。得到棕色固体(41mg，12％)。
MS ISP(m/e)：365.1(100)[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝13.85(br s，1H)，9.56(br s，1H)，8.01(t，2H)，7.63(s，2H)，7.50-7.25(m，2H)，7.19(br s，2H)，7.01(s，1H)，3.81(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例75
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BPA00001206183000942
将(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(99mg，0.3mmol)和甲醇钠(25mg，0.45mmol)的甲醇(3mL)溶液的混合物在微波炉中在160℃下加热30分钟。将反应混合物减压浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过反相制备型HPLC用乙腈/水(0.1％甲酸)纯化得到黄色固体状标题化合物(30mg，31％)。MS ISP(m/e)：326.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.80(s，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，1H)，7.11(s，1H)，7.02(d，1H)，6.87(s，1H)，6.12(s，1H)，3.97(s，3H)，3.86(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例76
(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000951
将钠(10mg，0.45mmol)在加热和搅拌下在氮气氛下溶于异丙醇(1mL)。加入(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(99mg，0.3mmol)并将悬浮液加热回流过夜。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂。将含有产物的级分通过反相制备型HPLC用乙腈/水(0.1％甲酸)纯化得到米白色固体状标题化合物(25mg，24％)。MS ISP(m/e)：354.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.73(s，1H)，7.63(s，1H)，7.18(d，1H)，7.04(s，1H)，7.03(d，1H)，6.87(s，1H)，6.06(s，1H)，5.36(sept，1H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)。
实施例77
[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000952
将钠(10mg，0.45mmol)在氮气氛下溶于2-甲氧基乙醇(0.95mL)。加入(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(99mg，0.3mmol)并将悬浮液在100℃下加热2小时。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(41mg，37％)。MS ISP(m/e)：370.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.74(s，1H)，7.63(s，1H)，7.18(d，1H)，7.05(s，1H)，7.03(d，1H)，6.87(s，1H)，6.18(s，1H)，4.51(dd，2H)，3.86(s，3H)，3.73(dd，2H)，3.45(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例78
[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000961
将钠(10mg，0.45mmol)在氮气氛下溶于2-二甲基氨基乙醇(0.92mL)。加入(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(99mg，0.3mmol)并将悬浮液在100℃下加热2小时。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/饱和氨水溶液(19∶1∶0.2v/v/v)作为洗脱剂洗脱得到棕色粘稠油状标题化合物(37mg，33％)。MS ISP(m/e)：383.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.74(s，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，1H)，7.07(s，1H)，7.05(d，1H)，6.87(s，1H)，6.16(s，1H)，4.45(t，2H)，3.86(s，3H)，2.71(t，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，6H)，2.30(s，3H)。
实施例79
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183000962
将钠(10mg，0.45mmol)在搅拌和加热(在100℃下加热3小时)下在氮气氛下溶于四氢-4H-吡喃-4-醇(0.99mL)。加入(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(99mg，0.3mmol)并将悬浮液在100℃下加热2小时。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过反相制备型HPLC用乙腈/水(0.1％甲酸)纯化得到白色固体状标题化合物(13mg，11％)。MS ISP(m/e)：396.2(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.65(s，1H)，7.62(s，1H)，7.17(d，1H)，7.15(s，1H)，7.13(d，1H)，6.87(s，1H)，6.12(s，1H)，5.30(m，1H)，3.98(m，2H)，3.86(s，3H)，3.62(m，2H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)。
实施例80
(4-环戊氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a)2-氯-4-环戊氧基-6-甲基-嘧啶和4-氯-2-环戊氧基-6-甲基-嘧啶
向环戊醇(86mg，1.0mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中在氮气氛下加入叔丁醇钾(126mg，1.1mmol)。将2，4-二氯-6-甲基嘧啶(166mg，1.0mmol)加入到该溶液中并将反应液搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到无色油状标题化合物，为区域异构体的1∶1混合物(116mg，55％)。MS ISP(m/e)：213.1/215.5(14/3)[(M+H)+]，145.0/147.0(100/41)[(M-环戊烯+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.81(s，1H)，6.42(s，1H)，5.45(m，2H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，1.58-2.04(m，16H)。
b)(4-环戊氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将乙酸钯(7.1mg，0.03mmol)和2-(二环己基膦)联苯(23.1mg，0.64mmol)溶于二恶烷(3.6mL)并搅拌10分钟。加入叔丁醇钠(59mg，0.6mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(81mg，0.4mmol)和2-氯-4-环戊氧基-6-甲基-嘧啶和4-氯-2-环戊氧基-6-甲基-嘧啶(94mg，0.44mmol)的1∶1混合物，然后将反应液在微波炉中在200℃下加热30分钟。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到白色固体状标题化合物(56mg，37％)。MS ISP(m/e)：380.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.70(s，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，1H)，7.07(d，1H)，7.05(s，1H)，6.87(s，1H)，6.06(s，1H)，5.30(m，1H)，3.85(s，3H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，1.75-2.00(m，6H)，1.60-1.68(m，2H)。
实施例81
[4-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000981
a)2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶
将4-氟苯酚(103mg，0.92mmol)和叔丁醇钾(113mg，1.0mmol)溶于7mL四氢呋喃。加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶(150mg，0.92mmol)并将混合物在20℃下搅拌过夜。加入水并将混合物用二乙醚萃取。将粗产物进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(150mg，68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.50-7.40(m，2H)，7.28(t，1H)，7.14(d，2H)，6.57(s，1H)，2.47(s，3H)。
b)[4-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胺
将乙酸钯(7mg，0.03mmol)和2-(二环己基膦)联苯(22mg，0.06mmol)溶于2.5mL二恶烷并在20℃下在氩气下搅拌10分钟。加入叔丁醇钠(57mg，0.59mmol)，然后加入3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(80mg，0.39mmol)和2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶(115mg，0.48mmol)。将形成的混合物在微波炉中在200℃下加热20分钟。加入二氯甲烷，滤出不溶物，将形成溶液通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为溶剂。分离得到黄色固体状标题化合物(50mg，31％)。MS ISP(m/e)：406.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.58(d，1H)，7.46(d，1H)，7.17(s，1H)，7.15-7.05(m，4H)，7.04(d，1H)，6.91(dxd，1H)，6.80(s，1H)，6.23(s，1H)，3.62(s，1H)，2.40(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例82
[4-(4-叔丁基-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183000991
a)4-(4-叔丁基-苯氧基)-2-氯-6-甲基-嘧啶
按照与实施例81a)相类似的方式从4-叔丁基苯酚和2，4-二氯-6-甲基嘧啶以51％的收率制得。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.44(d，2H)，7.07(d，2H)，6.54(s，1H)，2.45(s，3H)，1.35(s，9H)。
b)[4-(4-叔丁基-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苯基]-胺
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和4-(4-叔丁基-苯氧基)-2-氯-6-甲基-嘧啶以39％的收率制得。MS ISP(m/e)：444.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.58d，1H)，7.55(d，1H，7.42(d，2H)，7.18(s，1H)，7.08(d，2H)，7.03(d，1H)，6.91(dxd，1H)，6.82(s，1H)，6.21(s，1H)，3.59(s，3H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.35(s，9H)。
实施例83
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183001001
a)2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶
按照与实施例81a)相类似的方式从4-三氟甲基苯酚和2，4-二氯-6-甲基嘧啶以56％的收率制得。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.70(d，2H)，7.28(d，2H)，6.70(s，1H)，2.52(s，3H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-嘧 啶-2-基]-胺
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶以29％的收率制得。MSISP(m/e)：456.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.70(d，2H)，7.58(d，1H)，7.46(s宽峰，1H)，7.30(d，2H)，7.05(s宽峰，1H)，7.03(d，1H)，7.37(dxd，1H)，6.82(s，1H)，6.32(s，1H)，3.55(s，3H)，2.43(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例84
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183001011
a)2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶
按照与实施例81a)相类似的方式从4-三氟甲氧基苯酚和2，4-二氯-6-甲基嘧啶以60％的收率制得。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.28(d，2H)，7.18(d，2H)，6.65(s，1H)，2.50(s，3H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)- 嘧啶-2-基]-胺
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶以13％的收率制得。MSISP(m/e)：472.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.44(s，1H)，7.35-7.15(m，5H)，7.01(s，2H)，6.86(s，1H)，6.30(s，1H)，3.63(s，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)。
实施例85
(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶制得，用碳酸钾作为碱。该标题化合物以52％的收率分离得到。MS ISP(m/e)：342.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.70-7.55(m宽峰，2H)，7.35-7.20(m宽峰，3H)，7.04(s宽峰，1H)，3.92(s宽峰，6H)，3.81(s宽峰，3H)，2，14(s宽峰，3H)。
实施例86
[4-(4-五氟硫基-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001021
a)2-氯-4-甲基-6-(4-五氟硫基-苯氧基)-嘧啶
按照与实施例81a)相类似的方式从4-五氟硫基苯酚和2，4-二氯-6-甲基嘧啶以55％的收率制得。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.83(d，2H)，7.26(d，2H)，6.73(s，1H)，2.53(s，3H)。
b)[4-(4-五氟硫基-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1- 基)-苯基]-胺
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4-甲基-6-(4-五氟硫基-苯氧基)-嘧啶以23％的收率制得。MSISP(m/e)：514.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.82(d，2H)，7.58(d，1H)，7.40(s，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，6.87(dxd，1H)，6.83(s，1H)，6.33(s，1H)，3.57(s，3H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例87
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-嘧啶-2-基]-胺
a)2-氯-4-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-嘧啶
将氧杂环丁烷-3-醇(173mg，2.34mmol)的5mL四氢呋喃溶液用叔丁醇钾(288mg，2.57mmol)处理并在20℃下搅拌10分钟。加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶(381mg，2.34mmol)并将形成的混合物在20℃下搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取，然后进行硅胶色谱，用庚烷/乙酸乙酯7∶3v/v作为溶剂得到淡黄色泡沫状标题化合物(206mg，44％)。MS ISP(m/e)：201.2(33)[(M+H)+]。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)- 嘧啶-2-基]-胺
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-氯-4-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-嘧啶制得，用碳酸钾作为碱。该标题化合物以27％的收率分离得到。MS ISP(m/e)：368.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.62(s宽峰，1H)，7.67(d，2H)，7.41(dxd，1H)，7.26(d，1H)，7.04(s，1H)，6.28(s，1H)，5.65(m，1H)，4.90(t，2H)，4.58(m，2H)，3.81(s，3H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例88
2-{6-乙氧基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001031
a)2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-甲酸乙酯
将2，4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(2.07g，10.0mmol)和叔丁醇钾(1.12g，10.0mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在60℃下搅拌4小时。将混合物冷却，通过过滤除去不溶物并将滤液减压蒸发。将油状残余物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配，将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发得到无色油状粗品标题化合物(0.98g，43％)。MS ISP(m/e)：231.1[(M+H)+]。
b)2-(2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇
向2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-甲酸乙酯(460mg，2.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中在0℃下在2分钟内加入3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.67mL，5.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在20℃下搅拌1.5小时。将混合物倒在饱和碳酸钠溶液(10mL)上并将产物用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/0-15％乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到无色油状标题化合物(223mg，53％)。MS ISP(m/e)：217.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.72(s，1H)，4.52(q，2H)，3.35(s，1H)，1.57(s，6H)，1.43(t，3H)。
c)2-{6-乙氧基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙 -2-醇
将3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(102mg，0.5mmol)、2-(2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇(108mg，0.5mmol)和1N盐酸水溶液(0.025mL)的乙醇(0.8mL)溶液在密封试管中在微波炉中在170℃下加热45分钟。将混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-10％乙醇作为洗脱剂洗脱得到黄色泡沫标题化合物(20mg，10％)。MS ISP(m/e)：384.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.20，7.78，7.75和7.63(4d，4x2H)，7.31(s，2H)，7.16(s，1H)，3.93(s，1H)，2.53(s，3H)，1.61(s，6H)。
实施例89
N4-环己基-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
Figure BPA00001206183001041
将(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(66mg，0.2mmol)和环己基胺(60mg，0.6mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液在200℃下在微波炉中加热30分钟。补加环己基胺(60mg，0.6mmol)并将反应液在200℃下在微波炉中加热30分钟。将反应混合物倒在水上，滤出沉淀物，用水洗涤，溶于1N氢氧化钠水溶液并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发得到浅棕色固体状标题化合物(64mg，82％)。MS ISP(m/e)：393.4(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.60(br s，2H)，7.13(s，2H)，6.92(br s，1H)，6.86(s，1H)，5.75(s，1H)，4.61(m，1H)，3.85(s，3H)，3.69(m，1H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.05(br d，2H)，1.60-1.82(m，4H)，1.18-1.45(m，4H)。
实施例90
N4-(3-氯-苯基)-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
Figure BPA00001206183001051
将乙酸钯(5.4mg，0.024mmol)和2-(二环己基膦)联苯(17.0mg，0.048mmol)溶于二恶烷(2.7mL)并在20℃下搅拌10分钟。加入叔丁醇钠(44mg，0.45mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(99mg，0.3mmol)和3-氯苯胺(43mg，0.33mmol)并将反应液在200℃下在微波炉中加热30分钟。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(34mg，27％)。MS ISP(m/e)：421.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.47(s，1H)，9.41(s，1H)，7.88(s，1H)，7.18-7.68(m，10H)，7.02(m，2H)，3.70(s，3H)，2.26(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例91
N4-(4-氯-苯基)-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
Figure BPA00001206183001061
该标题化合物从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(99mg，0.3mmol)和4-氯苯胺(43mg，0.33mmol)按照与实施例90所述的相类似的方式制得。以30％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：421.1/423.2(100/30)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.43(s，1H)，9.36(s，1H)，7.74(m，3H)，7.66(s，1H)，7.43(d，1H)，7.34(d，2H)，7.04(s，1H)，6.14(s，1H)，3.70(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例92
N4，N4-二乙基-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
a)(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二乙基-胺
向2，4-二氯-6-甲基嘧啶(166mg，1.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中在20℃下在搅拌下加入二乙胺(88mg，1.2mmol)并将反应液在20℃下搅拌3小时。补加二乙胺(44mg，0.6mmol)并将反应液在20℃下搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(9∶1至7∶3v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色粘稠状标题化合物(90mg，45％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.11(s，1H)，3.49(br s，4H)，2.33(s，3H)，1.19(t，6H)。
b)N4，N4-二乙基-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶 -2，4-二胺
该标题化合物从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(67mg，0.33mmol)和(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二乙基-胺(67mg，0.33mmol)按照与实施例90所述的相类似的方式制得。以65％的收率得到浅黄色粘稠油。MS ISP(m/e)：367.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.15(s，1H)，7.88(s，1H)，7.63(s，1H)，7.32(d，1H)，7.16(d，1H)，7.01(s，1H)，6.00(s，1H)，3.78(s，3H)，3.51(br q，4H)，2.20(s，3H)，2.14(s，3H)，1.13(t，6H)。
实施例93
N4-异丁基-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二胺
Figure BPA00001206183001071
a)(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-异丁基-胺
向2，4-二氯-6-甲基嘧啶(998mg，6.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中在0℃下在搅拌下加入异丁基胺(895mg，12.0mmol)并将反应液在0℃下搅拌6小时，在20℃下搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入1N氢氧化钠水溶液并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(9∶1至7∶3v/v)作为洗脱剂洗脱得到白色结晶状标题化合物(655mg，55％)。MS ISP(m/e)：200.2/202.2(100/32)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz，旋转异构体)：δ(ppm)＝7.75(br s，1H)，6.25(br s，1H)，2.90-3.12(br m，2H)，2.12-2.22(br s，3H)，1.79(sept，1H)，0.88(d，6H)。
b)N4-异丁基-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-6-甲基-嘧啶-2，4-二 胺
该标题化合物从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.30mmol)和(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-异丁基-胺(66mg，0.33mmol)按照与实施例90所述的相类似的方式制得。以89％的收率得到黄色固体。MS ISP(m/e)：367.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.63(s，1H)，7.34(d，1H)，7.13(d，1H)，7.10(br s，1H)，7.01(s，1H)，5.87(s，1H)，3.78(s，3H)，3.16(br s，2H)，2.13(s，3H)，1.74(sept，1H)，0.91(d，6H)。
实施例94
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇
Figure BPA00001206183001081
a)1-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-醇
向2，4-二氯-6-甲基嘧啶(998mg，6.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中在搅拌下加入N，N-二异丙基乙基胺(853mg，6.6mmol)和4-羟基哌啶(681mg，6.6mmol)并将反应液在20℃下搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用二乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到白色结晶状标题化合物(779mg，57％)。MS ISP(m/e)：228.2/230.2(100/35)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝6.73(s，1H)，4.78(d，1H)，3.95(br m，2H)，3.75(m，1H)，3.25(m，2H)，2.22(s，3H)，1.75(m，2H)，1.33(m，2H)。
b)1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-哌啶 -4-醇
该标题化合物从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(41mg，0.20mmol)和1-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-醇(50mg，0.22mmol)按照与实施例90所述的相类似的方式制得。以82％的收率得到浅棕色固体。MS ISP(m/e)：395.2(100)[(M+H)+]；1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.63(s，1H)，7.18(m，2H)，7.01(s，1H)，6.22(s，1H)，4.75(d，1H)，4.03(br m，2H)，3.78(s，3H)，3.75(m，1H)，3.23(m，2H)，2.20(s，3H)，2.14(s，3H)，1.76(m，2H)，1.32(m，2H)。
实施例95
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BPA00001206183001091
a)2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶
向2，4-二氯-6-甲基嘧啶(998mg，6.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中在搅拌下加入N，N-二异丙基乙基胺(853mg，6.6mmol)和吡咯烷(469mg，6.6mmol)并将反应液在20℃下搅拌。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(9∶1至7∶3v/v)作为洗脱剂洗脱得到白色结晶状标题化合物(694mg，58％)。MSISP(m/e)：198.1/200.1(100/40)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝6.35(s，1H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，2.29(s，3H)，1.94(m，4H)。
另外还得到无色油状的4-氯-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(89mg，8％)。MS ISP(m/e)：198.1/200.1(100/39)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝6.58(s，1H)，3.45(m，4H)，2.26(s，3H)，1.90(m，4H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2- 基)-胺
该标题化合物从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.30mmol)和2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶(65mg，0.33mmol)按照与实施例90所述的相类似的方式制得。以91％的收率得到浅棕色固体。MS ISP(m/e)：365.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.21(s，1H)，8.10(s，1H)，7.62(s，1H)，7.27(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(s，1H)，5.86(s，1H)，3.79(s，3H)，3.45(br m，4H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)，1.94(brm，4H)。
实施例96
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-胺
a)4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-吗啉
向2，4-二氯-6-甲基嘧啶(998mg，6.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中在0℃下在搅拌下加入N，N-二异丙基乙基胺(853mg，6.6mmol)和吗啉(627mg，6.6mmol)并将反应液在20℃下搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(7∶3v/v)作为洗脱剂洗脱得到白色结晶状标题化合物(893mg，70％)。MS ISP(m/e)：214.1/216.2(100/34)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝6.73(s，1H)，3.65(m，4H)，3.58(m，2H)，2.25(s，3H)。
另外还得到白色结晶状的4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-吗啉(304mg，24％)。MS ISP(m/e)：214.2/216.2(100/39)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝6.68(s，1H)，3.65(m，8H)，2.28(s，3H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)- 胺
该标题化合物从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.30mmol)和4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-吗啉(71mg，0.33mmol)按照与实施例90所述的相类似的方式制得。将粗产物通过与二乙醚一起搅拌进行纯化，以87％的收率得到浅棕色固体。MS ISP(m/e)：381.3(100)[(M+H)+]。1HNMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.27(s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(s，1H)，7.23(d，1H)，7.16(d，1H)，7.01(s，1H)，6.21(s，1H)，3.77(s，3H)，3.68(m，4H)，3.57(m，4H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例97
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-哌啶-1-基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BPA00001206183001111
a)2-氯-4-甲基-6-哌啶-1-基-嘧啶
向2，4-二氯-6-甲基嘧啶(998mg，6.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中在搅拌下加入N，N-二异丙基乙基胺(853mg，6.6mmol)和哌啶(613mg，6.6mmol)并将反应液在20℃下搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，向残余物中加入水并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化。用庚烷/乙酸乙酯(9∶1至7∶3v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅黄色结晶状标题化合物(678mg，53％)。MS ISP(m/e)：212.1/214.3(100/40)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝6.70(s，1H)，3.58(m，4H)，2.22(s，3H)，1.61(m，2H)，1.51(m，4H)。
另外还得到无色油状的4-氯-2-甲基-6-哌啶-1-基-嘧啶(220mg，17％)。MS ISP(m/e)：212.1/214.1(100/73)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝6.57(s，1H)，3.70(m，4H)，2.23(s，3H)，1.61(m，2H)，1.50(m，4H)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-哌啶-1-基-嘧啶-2-基)- 胺
该标题化合物从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.30m mol)和2-氯-4-甲基-6-哌啶-1-基-嘧啶(70mg，0.33mmol)按照与实施例90所述的相类似的方式制得。将粗产物通过与二乙醚一起搅拌进行纯化。以78％的收率得到浅棕色固体。MS ISP(m/e)：379.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.21(s，1H)，7.97(s，1H)，7.63(s，1H)，7.19(d，1H)，7.15(d，1H)，7.01(s，1H)，6.19(s，1H)，3.77(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20(s，3H)，2.14(s，3H)，1.63(m，2H)，1.53(m，4H)。
实施例98
[4-(1，1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001121
a)4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-硫代吗啉1，1-二氧化物
将2，4-二氯-6-甲基嘧啶(579mg，3.55mmol)、硫代吗啉-1，1-二氧化物(480mg，3.55mmol)和三乙胺(0.99mL，7.10mmol)在7mL异丙醇中的混合物回流过夜。加入水并将区域异构体的混合物用乙酸乙酯萃取。进行Si-NH2凝胶(Isolute)色谱，用环己烷/乙酸乙酯(梯度30至60％乙酸乙酯)洗脱得到无色固体状标题化合物(364mg，39％)。MS ISP(m/e)：201.2(33)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.39(s，1H)，4.20(t宽峰，4H)，3.08(t宽峰，4H)，2.41(s，3H)。
b)[4-(1，1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基- 咪唑-1-基)-苯基]-胺
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-硫代吗啉1，1-二氧化物制得，用碳酸钾作为碱。以82％的收率分离得到浅黄色固体状标题化合物。MS ISP(m/e)：429.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.16(d，1H)，7.04(dxd，1H)，6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，6.07(s，1H)，4.18(t宽峰，4H)，3.84(s，3H)，3.09(t宽峰，4H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例99
({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001206183001131
a)[(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯
按照与实施例98a)相类似的方式用2，4-二氯-6-甲基嘧啶和肌氨酸叔丁酯盐酸盐制得。以52％的收率分离得到浅黄色油状的标题化合物。MS ISP(m/e)：272.2&274.0(25&10)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.23(s宽峰，1H)，4.21(s宽峰，2H)，3.10(s宽峰，3H)，2.36(s，3H)，1.46(s，9H)。
b)({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-甲基- 氨基)-乙酸叔丁酯
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和[(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯制得，用碳酸钾作为碱。以79％的收率分离得到浅黄色泡沫状标题化合物。MS ISP(m/e)：439.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.65(s宽峰，1H)，7.60(d，1H)，7.12(d，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.85(s，1H)，5.94(s，1H)，3.87(s，3H)，3.12(s宽峰，3H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)，1.39(s，9H)。
实施例100
1-({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-2-甲基-丙-2-醇
a)[(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙酸苄基酯
按照与实施例98a)相类似的方式用2，4-二氯-6-甲基嘧啶和肌氨酸苄基酯盐酸盐制得。以62％的收率分离得到浅黄色油状标题化合物。MS ISP(m/e)：306.1&308.2(100&38)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.40-7.35(m，5H)，6.23(s宽峰，1H)，5.19(s，2H)，4.39(s宽峰，2H)，3.11(s宽峰，3H)，2.36(s，3H)。
b)({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-甲基- 氨基)-乙酸苄基酯
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和[(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙酸苄基酯制得，用碳酸钾作为碱。以56％的收率分离得到无色固体状标题化合物。MS ISP(m/e)：473.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.58(s，1H)，7.54(s宽峰，1H)，7.35-7.20(m，4H)，7.10-6.95(m，2H)，6.89(s宽峰，1H)，6.82(s，1H)，5.95(s，1H)，5.16(s，2H)，4.39(s宽峰，2H)，3.80(s，3H)，3.14(s，3H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)。
c)1-({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-甲基 -氨基)-2-甲基-丙-2-醇
将({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-乙酸苄基酯(32mg，0.07mmol)的2mL四氢呋喃溶液在冰浴中冷却并用3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.15mL，1.5mmol)处理。将混合物在冰浴中搅拌10分钟，然后在20℃下继续搅拌2小时。水解并用乙酸乙酯萃取得到黄色粘稠树胶状标题化合物(27mg，100％)。MS ISP(m/e)：397.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，1H)，7.30-7.10(m，2H)，6.86(s，1H)，5.98(s，1H)，3.834(s，3H)，3.62(s，2H)，3.19(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)，1.25(s，6H)。
实施例101
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-乙醇
Figure BPA00001206183001151
a)2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙醇
按照与实施例98a)相类似的方式用2，4-二氯-嘧啶和乙醇胺制得。以16％的收率分离得到无色固体状标题化合物。MS ISP(m/e)：174.3&172.1(100&40)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.90(s宽峰，1H)，7.84(d，1H)，6.48(d，1H)，4.77(t，1H)，3.52(qa，2H)，3.26(qa宽峰，2H)。
b)2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-乙醇
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-乙醇制得，用碳酸钾作为碱。以23％的收率分离得到浅橙色固体状标题化合物。MS ISP(m/e)：341.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.14(s，1H)，7.91(s宽峰，1H)，7.82(d宽峰，1H)，7.63(s，1H)，7.33(d宽峰，1H)，7.25(s宽峰，1H)，7.15(d，1H)，7.01(s，1H)，6.00(d，1H)，4.74(t，1H)，3.78(s，3H)，3.55(qa，2H)，3.50-3.35(m，2H)，2.14(s，3H)。
实施例102
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基-丙-1-醇
Figure BPA00001206183001161
a)2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙-1-醇
按照与实施例98a)相类似的方式用2，4-二氯-嘧啶和2-氨基-2-甲基丙-1-醇制得。以19％的收率分离得到浅黄色固体状标题化合物。MS ISP(m/e)：200.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.84(d，1H)，7.49(s，1H)，6.50(d，1H)，4.85(s，1H)，3.53(d，2H)，1.29(s，6H)。
b)2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-2-甲基- 丙-1-醇
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲基-丙-1-醇制得，用碳酸钾作为碱。以62％的收率分离得到浅橙色固体状标题化合物。MS ISP(m/e)：369.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.91(d，1H)，7.62(d，1H)，7.43(d，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.87(s，1H)，6.79(s，1H)，5.88(d，1H)，4.74(s，1H)，3.84(s，3H)，3.69(s，2H)，2.29(s，3H)，1.42(s，6H)。
实施例103
[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001171
a)4-氯-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-嘧啶
按照与实施例98a)相类似的方式用2，4-二氯-6-甲基嘧啶和1-甲磺酰基-哌嗪制得。以41％的收率分离得到黄色固体状标题化合物。MS ISP(m/e)：291.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝6.81(s，1H)，3.80-3.70(m，4H)，3.20-3.15(m，4H)，2.90(s，3H)，2.26(s，3H)。
b)[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 -1-基)-苯基]-胺
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和4-氯-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-嘧啶制得。以4％的收率分离得到浅黄色固体状标题化合物。MS ISP(m/e)：458.3(100)[(M+H)+]。1HNMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.32(s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(d，1H)，7.24(d，1H)，7.18(d，1H)，7.01(s，1H)，6.28(s，1H)，3.78(s，3H)，3.80-3.70(m，4H)，3.19(t，4H)，2.91(s，3H)，2.23(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例104
2-({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-甲基-氨基)-乙醇
Figure BPA00001206183001172
a)2-[(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇
按照与实施例98a)相类似的方式用2，4-二氯-6-甲基嘧啶和2-(甲基氨基)乙醇制得。以61％的收率分离得到浅黄色油状标题化合物。MS ISP(m/e)：202.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.22(s，1H)，3.86(t，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.11(s，3H)，2.70(s极宽峰，1H)，2.34(s，3H)。
b)2-({2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-甲基 -氨基)-乙醇
按照与实施例81b)相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2-[(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇制得。以57％的收率分离得到无色固体状标题化合物。MS ISP(m/e)：369.2(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.70(d，1H)，7.60(s，1H)，7.11(d，1H)，7.05-6.90(m，2H)，6.85(s，1H)，5.92(s，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.84(s，3H)，3.80-3.70(m，2H)，3.12(s，3H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例105
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
a)2-(2-氯-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇
利用与实施例88b)所述的方法相类似的方式，但是用2-氯-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-甲酸甲酯(511mg，2.0mmol)代替2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-甲酸乙酯，得到浅黄色固体状标题化合物(144mg，26％)。MS ISP(m/e)：256.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.47(s，1H)，3.64(m，4H)，3.44(s，1H)，1.63(m，6H)，1.50(s，6H)。
b)2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基}- 丙-2-醇
利用与实施例88c)所述的方法相类似的方式，但是用2-(2-氯-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇(26mg，0.1mmol)代替2-(2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇，得到浅黄色泡沫状标题化合物(5mg，12％)。MS ISP(m/e)：423.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.67(d，1H)，7.64(s，1H)，7.18(d，1H)，7.11(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.27(s，1H)，4.43(q，2H)，4.10(br s，1H)，2.30(s，3H)，1.51(s，6H)，1.42(t，3H)。
实施例106
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001191
a)2-氯-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-甲酸甲酯
将2，4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(1.66g，8.0mmol)、吡咯烷(0.66mL，8mmol)和碳酸钠(1.54g，14.0mmol)在甲醇(8mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，随后将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到浅黄色固体状粗品标题化合物(0.78g，40％)。MS ISP(m/e)：242.2[(M+H)+]。
b)2-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇
利用与实施例88b)所述的方法相类似的方式，但是用2-氯-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-甲酸甲酯(773mg，3.2mmol)代替2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-甲酸乙酯，得到浅黄色固体状标题化合物(584mg，76％)。MS ISP(m/e)：242.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝6.24(s，1H)，3.64(m，2H)，3.56(s，1H)，3.37(m，2H)，2.04(m，4H)，1.50(s，6H)。
c)2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4- 基}-丙-2-醇
利用与实施例88c)所述的方法相类似的方式，但是用2-(2-氯-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇(120mg，0.5mmol)代替2-(2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇，得到浅黄色泡沫状标题化合物(16mg，8％)。MS ISP(m/e)：409.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.82(d，1H)，7.62(s，1H)，7.14(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.98(s，1H)，6.87(s，1H)，5.86(s，1H)，4.46(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.3-3.8(m，4H)，2.30(s，3H)，2.05(m，4H)，1.57(s，6H)。
实施例107
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇
Figure BPA00001206183001201
该标题化合物从1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-哌啶醇(120mg，0.534mmol)和3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(109mg，0534mmol)按照与实施例43b)所述的方法相类似的方式制得。用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)研制后得到白色固体(117mg，57％)。MS ISP(m/e)：381.1[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.24(s，1H)，7.97(d，1H)，7.84(d，1H)，7.63(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.03(s，1H)，6.31(d，1H)，4.77(d，1H)，4.07(m宽峰，2H)，3.78(s，3H)，3.77(m，1H)，3.25(m宽峰，2H)，2.14(s，3H)，1.78(m宽峰，2H)，1.36(m宽峰，2H)。Mp 197-200℃。
实施例108
[4-丁基-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001211
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(153mg，0.41mmol)、1-(4-氯-苯基)-庚-2-炔-1-酮(100mg，0.45mmol，CAS105363-17-5)和甲醇钠(120mg，1.24mmol)的乙腈(2.0mL)悬浮液在微波炉中加热两次至120℃并加热30分钟。加入水并将反应液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(30mg，16％)。MS ISP(m/e)：448.3/450.1(100/37)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.04(d，2H)，7.98(s，1H)，7.64(s，1H)，7.46(d，2H)，7.29(s，1H)，7.18(d，1H)，7.04(d，1H)，6.89(s，1H)，3.89(s，3H)，2.74(t，2H)，2.31(，3H)，1.79(m，2H)，1.43(m，2H)，0.98(t，3H)。
实施例109
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BPA00001206183001212
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(249mg，0.67mmol)、3-(二甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(141mg，0.80mmol，CAS1131-80-2)和三乙胺(187uL，1.34mmol)的乙醇(4mL)溶液在微波炉中在160℃下加热1小时。将溶剂减压蒸发并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(67mg，28％)。MS ISP(m/e)：358.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.90(s，1H)，8.60(s，1H)，8.20(br s，2H)，7.99(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43-7.56(m，5H)，7.26(t，1H)，7.06(s，1H)，3.84(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例110
[5-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001221
a)(E/Z)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基-丁-3-烯-2-酮
将1-(3，4-二氯苯基)丙-2-酮(1.0g，4.93mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.64mL，12.3mmol)的混合物在130℃下加热过夜。将形成的溶液浓缩，用二乙醚处理并过滤得到浅棕色固体状标题产物粗品。MS ISP(m/e)：258.0&260.1(100&68)[(M+H)+]。
b)[5-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胺
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(100mg，0.27mmol；参见实施例4b)、(E/Z)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基-丁-3-烯-2-酮(156mg，0.60mmol)和三乙胺(0.19mL，1.34mmol)的5mL乙醇溶液回流28小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为溶剂。分离得到黄色固体状产物(3mg，3％)。MS ISP(m/e)：440.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.65(s极宽峰，1H)，8.38(s，1H)，8.20(s，1H)，7.50-6.90(m，5H)，6.92(s，1H)，3.85(s，3H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例111
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BPA00001206183001231
a)(E/Z)-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮
将2-乙酰基噻唑(145mg，1，14mmol)和叔丁氧基-二(二甲基氨基)甲烷(0.33mL，1.59mmol)的混合物在130℃下加热2小时。将混合物真空浓缩得到浅棕色树胶状粗品标题化合物(160mg；93％)。MS ISP(m/e)：183.0(100)。
b)[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-噻唑-2-基-嘧啶-2-基)-胺
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(75mg，0.22mmol；参见实施例4b)、(E/Z)-3-二甲基氨基-1-噻唑-2-基-丙烯酮(160mg，0.88mmol)和三乙胺(0.12mL，0.87mmol)的5mL乙醇溶液在微波炉中在100℃下加热1.5小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将产物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯混合物2∶8v/v作为溶剂。分离得到黄色固体状产物(10mg，12％)。MS ISP(m/e)：365.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.59(d；1H)，8.02(d，1H)，7.84(d，1H)，7.77(s，1H)，7.62(d，1H)，7.57(d，1H)，7.35(s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(dxd；1H)，6.91(s，1H)，3.97(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例112
5-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BPA00001206183001232
a)5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
该化合物从5-溴-2-氟苄腈和4-甲基咪唑按照US2006/0004013所述的方法制得。
b)5-(4.6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
将5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈(200mg，0.76mmol)、2-氨基-4，6-二甲基-嘧啶(141mg，1.14mmol)、苯酚钠(266mg，2.29mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(21mg，0.02mmol)和4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨＝xanthphos(26mg，0.04mmol)在5mL二恶烷中的混合物在80℃下在氩气下加热2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，将产物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇9∶1v/v作为洗脱剂。得到无色固体状标题化合物(144mg，62％)。MS ISP(m/e)：305.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.08(s，1H)，8.44(s，1H)，8.15(d，1H)，7.89(s，1H)，7.55(d，1H)，7.25(s，1H)，6.76(s，1H)，2.36(s，6H)，2.18(s，3H)。
实施例113
5-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BPA00001206183001241
按照与实施例112b)所述的相类似的方法从5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈和4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基胺制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝35％)。MS ISP(m/e)：387.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.31(s，1H)，8.69(d，1H)，8.47(s，1H)，8.25-8.15(m，3H)，7.97(s，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.57(d，1H)，7.29(s，1H)，2.20(s，3H)。
实施例114-138
利用与实施例28a)所述的方法相类似的方式，将1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷、1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1-酮、1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙酮、1-(2，5-二氯-苯基)-乙酮、1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮、1-(2，4-二氯-苯基)-乙酮、1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙酮、1-(4-氯-苯基)-戊烷-1-酮、1-(4-氯-苯基)-2-甲氧基-乙酮、1-(3，5-二甲基-吡嗪-2-基)-乙酮、3-甲基-丁-2-酮、3，3-二甲基-丁-2-酮、1-甲氧基-丙烷-2-酮、乙酸2-氧代-丙酯、3-羟基-丁-2-酮、3-羟基-3-甲基-丁-2-酮、1-环戊基-丙烷-2-酮、1-环丙基-乙酮、1-环戊基-乙酮、1-环己基-丙-1-酮、3-氧代-4-苯基-丁酸乙酯、7-甲基-3-氧代-辛-6-烯酸乙酯、6-甲基-1-苯基-庚-5-烯-2-酮、2-氧代-丙酸乙酯和6-乙酰基-4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001206183001251
嗪-3-酮分别与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷反应，将形成的产物随后与N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐按照与实施例39b)所述的相类似的方式反应得到下列化合物：
实施例114
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183001252
以42％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：440.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.40(s，1H)，7.74-7.80(m，5H)，7.62(s，1H)，7.23(s，1H)，7.17(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.87(s，1H)，3.82(s，3H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例115
[5-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001253
以53％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：454.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.45(s，1H)，7.77(d，1H)，7.75和7.70(2d，2x 2H)，7.62(s，1H)，7.22(s，1H)，7.16(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.86(s，1H)，3.81(s，3H)，2.64(q，2H)，2.30(s，3H)，1.65(t，3H)。
实施例116
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
以7％的收率得到黄色固体。MS ISP(m/e)：412.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.55(d，1H)，7.78(d，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.66(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22(d，1H)，7.12(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.91(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例117
[4-(2，5-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001262
以36％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：426.1[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.55(d，1H)，7.92(d，1H)，7.73(d，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.21(d，1H)，7.19(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.88(s，1H)，3.81(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例118
[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001271
以18％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：426.1[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.53(d，1H)，8.27(d，1H)，7.90(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33(s，1H)，7.21(d，1H)，7.18(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.93(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例119
[4-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001272
以24％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：426.0[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.53(d，1H)，7.79(d，1H)，7.64(s，1H)，7.63(d，1H)，7.54(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.18(d，1H)，7.16(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.88(s，1H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例120
[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
以15％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：406.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.50(d，1H)，7.97(d，1H)，7.86(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.46(d，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.89(s，1H)，3.90(s，3H)，2.47(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例121
[4-(4-氯-苯基)-5-丙基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001281
以25％的收率得到米白色固体。MS ISP(m/e)：434.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62(s，1H)，7.53和7.46(2d，2x 2H)，7.21(s，1H)，7.16(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.86(s，1H)，3.81(s，3H)，2.59(t，2H)，2.30(s，3H)，1.59(m，2H)，0.86(t，3H)。
实施例122
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-甲氧基-4-苯基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BPA00001206183001282
以23％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：388.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.27(s，1H)，8.12(m，3H)，7.86(d，1H)，7.62(s，1H)，7.48(m，3H)，7.17(d，1H)，7.15(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.87(s，1H)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例123
[4-(3，5-二甲基-吡嗪-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
以22％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：388.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.61(d，1H)，8.45(s，1H)，7.63(m，2H)，7.34(d，1H)，7.15-7.20(m，2H)，6.88(s，1H)，6.80(dd，1H)，3.85(s，3H)，2.80(s，3H)，2.61(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例124
(4-异丙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001292
以42％的收率得到黄色油。MS ISP(m/e)：324.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.33(d，1H)，7.88(d，1H)，7.63(s，1H)，7.18(s，1H)，7.16(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.68(d，1H)，3.88(s，3H)，2.92(m，1H)，2.30(s，3H)，1.32(d，6H)。
实施例125
(4-叔丁基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001293
以30％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：338.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.38(d，1H)，8.40(d，1H)，7.63(s，1H)，7.18(s，1H)，7.17(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.82(d，1H)，3.89(s，3H)，2.30(s，3H)，1.37(s，9H)。
实施例126
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲氧基甲基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BPA00001206183001301
以29％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：326.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.45(d，1H)，7.71(d，1H)，7.63(s，1H)，7.21(s，1H)，7.17(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.87(s，1H)，4.46(s，2H)，3.87(s，3H)，3.51(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例127
乙酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基甲酯
以11％的收率得到米白色固体。MS ISP(m/e)：354.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.45(d，1H)，7.66(d，1H)，7.63(s，1H)，7.23(s，1H)，7.17(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，1H)，5.10(s，2H)，3.87(s，3H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)。
实施例128
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-乙醇
Figure BPA00001206183001303
以22％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：326.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.43(d，1H)，7.64(m，2H)，7.24(s，1H)，7.19(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，1H)，4.78(q，1H)，3.87(s，3H)，2.30(s，3H)，1.52(d，3H)。
实施例129
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001311
以23％的收率得到米白色固体。MS ISP(m/e)：340.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.44(d，1H)，7.64(s，1H)，7.63(d，1H)，7.22(s，1H)，7.19(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.89(s，1H)，6.88(d，1H)，4.01(s，1H)，3.88(s，3H)，2.31(s，3H)，1.55(s，6H)。
实施例130
(4-环戊基甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
以15％的收率得到黄色油。MS ISP(m/e)：364.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.32(d，1H)，7.80(d，1H)，7.63(s，1H)，7.18(s，1H)，7.17(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.65(d，1H)，3.87(s，3H)，2.67(d，2H)，2.31(s，3H)，2.27-2.33(m，1H)，1.50-1.80(m，8H)。
实施例131
(4-环丙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001321
以44％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：322.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.22(d，1H)，7.81(d，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，1H)，7.10(s，1H)，6.94(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.70(d，1H)，3.89(s，3H)，2.30(s，3H)，2.27-2.33(m，1H)，1.94(m，1H)，1.20(m，2H)，1.08(m，2H)。
实施例132
(4-环戊基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001322
以13％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：350.4[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.30(d，1H)，7.82(d，1H)，7.63(s，1H)，7.17(d，1H)，7.15(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.68(d，1H)，3.87(s，3H)，3.08(m，1H)，2.30(s，3H)，2.00-2.28(m，2H)，1.65-1.92(m，6H)。
实施例133
(4-环己基-5-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001323
以38％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：378.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.13(s，1H)，7.93(d，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，1H)，7.08(s，1H)，6.94(dd，1H)，6.87(s，1H)，3.90(s，3H)，2.78(m，1H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，1.60-1.95(m，8H)，1.3-1.5(m，2H)。
实施例134
4-苄基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001331
以10％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：444.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.99(s，1H)，7.63(s，1H)，7.59(d，1H)，7.42(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.13(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.87(s，1H)，4.52(s，2H)，4.36(q，2H)，3.79(s，3H)，2.30(s，3H)，1.37(t，3H)。
实施例135
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-(4-甲基-戊-3-烯基)-嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001332
以8％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：436.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.65(s，1H)，7.42(s，1H)，7.20(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.89(s，1H)，5.22(t，1H)，4.36(q，2H)，3.88(s，3H)，3.16(m，2H)，2.45(m，2H)，2.30(s，3H)，1.68和1.59(2s，2x3H)。
实施例136
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-戊-3-烯基)-5-苯基-嘧啶-2-基]-胺
Figure BPA00001206183001341
以17％的收率得到浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.27(s，1H)，7.84(d，1H)，7.64(s，1H)，7.15-7.50(m，6H)，7.20(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.87(s，1H)，5.06(t，1H)，3.88(s，3H)，2.72(m，2H)，2.40(m，2H)，2.31(s，3H)，1.63和1.49(2s，2x3H)。
实施例137
6-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-4H-苯并[1，4]
Figure BPA00001206183001342
嗪-3-酮
Figure BPA00001206183001343
以20％的收率得到白色固体。MS ISP(m/e)：429.2[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝10.96(s，1H)，9.84(s，1H)，8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.68(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.28(d，1H)，7.10(d，1H)，7.07(s，1H)，4.68(s，2H)，3.81(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例138
环丙基-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙腈
a)2-环丙基-4-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁腈
将氰化钾(313mg，4.8mmol)的水(1mL)溶液加入到(E)-3-环丙基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮(961mg，4.0mmol)的乙醇(8mL)和乙酸(0.26mL)溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌6天，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余油进行硅胶柱色谱，用庚烷/0-15％乙酸乙酯洗脱得到白色固体状标题化合物(620mg，58％)。Mp 91-93℃。
b)环丙基-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4-(4-三氟甲基-苯 基)-嘧啶-5-基]-乙腈
利用与实施例28a)所述的方法相类似的方式，将2-环丙基-4-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁腈(170mg，0.5mmol)与叔丁氧基-二-(二甲基氨基)-甲烷反应，随后将形成的产物与N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐按照与实施例39b)所述的相类似的方式反应得到标题化合物(46mg，24％)。MS ISP(m/e)：505.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.81(s，1H)，7.82(d，2H)，7.60-7.75(m，4H)，7.39(s，1H)，7.20(d，1H)，7.12(dd，1H)，6.87(s，1H)，3.82(s，3H)，3.74(d，1H)，2.30(s，3H)，1.20(m，1H)，0.55-0.90(m，4H)。
实施例139
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001352
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(298mg，0.80mmol)、4-二甲基氨基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯(171mg，1.0mmol)和碳酸钾(69mg，0.5mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在密封试管中在微波炉中在170℃下加热0.5小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用饱和碳酸钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-20％甲醇作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(96mg，34％)。MS ISP(m/e)：354.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.67(d，1H)，7.91(d，1H)，7.64(s，1H)，7.45(s，1H)，7.44(d，1H)，7.19(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.88(s，1H)，4.47(q，2H)，3.91(s，3H)，2.30(s，3H)，1.44(t，3H)。
实施例140
[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001361
该标题化合物从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(149mg，0.4mmol)和1-(2-氯-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(105mg，0.5mmol)按照与实施例139所述的方法相类似的方式制得。得到白色固体(49mg，31％)。MS ISP(m/e)：392.1[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.53(d，1H)，7.85(d，1H)，7.68(m，1H)，7.63(d，1H)，7.51(m，1H)，7.40(m，2H)，7.34(s，1H)，7.17(d，1H)，7.16(s，1H)，7.06(dd，1H)，6.87(s，1H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例141
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-甲酸乙酯
该标题化合物从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(298mg，0.8mmol)和4-二甲基氨基-3-甲基-2-氧代-丁-3-烯酸乙酯(185mg，1.0mmol)按照与实施例139所述的方法相类似的方式制得。得到白色固体(30mg，8％)。MS ISP(m/e)：368.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.45(s，1H)，7.83(d，1H)，7.63(s，1H)，7.31(s，1H)，7.17(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.87(s，1H)，4.46(q，2H)，3.89(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)，1.44(t，3H)。
实施例142
(4，5-二甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(149mg，0.4mmol)和1-(2-氯-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(64mg，0.5mmol)按照与实施例139所述的方法相类似的方式制得。得到白色固体(12mg，10％)。MS ISP(m/e)：310.2[(M+H)+]。NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.14(s，1H)，7.75(d，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，1H)，7.05(m，2H)，6.86(s，1H)，3.88(s，3H)，2.41(s，3H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)。
实施例143
(4-乙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001381
该标题化合物从N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(149mg，0.4mmo1)和1-二甲基氨基-戊-1-烯-3-酮(64mg，0.5mmol)按照与实施例139所述的方法相类似的方式制得。得到白色固体(18mg，16％)。MS ISP(m/e)：310.2[(M+H)+]。NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.33(d，1H)，7.81(d，1H)，7.63(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.67(d，1H)，3.87(s，3H)，2.71(q，2H)，2.30(s，3H)，1.33(t，3H)。
实施例144
(4-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(224mg，0.60mmol)、粗品3-二甲基氨基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(118mg，0.60mmol)和三乙胺(0.50mL，3.60mmol)在乙醇(1.5mL)中的混合物在密封试管中在微波炉中在170℃下加热0.5小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用饱和碳酸钠溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-10％甲醇作为洗脱剂洗脱得到白色固体状标题化合物(116mg，47％)。MS ISP(m/e)：406.3[(M+H)+]。NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.00(d，1H)，7.67(s，1H)，7.39(s，1H)，7.18(d，1H)，7.11(s，1H)，6.97(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.89(s，3H)，2.30(s，3H)，1.39(s，9H)。
实施例145-150
利用与实施例144所述的方法相类似的方式，将庚烷-3，5-二酮、6-甲基-庚烷-2，4-二酮、1-苯基-丁烷-1，3-二酮、4，4，4-三氟-1-吡嗪-2-基-丁烷-1，3-二酮、4，4，4-三氟-1-呋喃-2-基-丁烷-1，3-二酮和2-苯甲酰基-环己酮分别与N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐反应得到下列化合物：
实施例145
(4-异丁基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001391
以12％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：352.3[(M+H)+]。NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.96(d，1H)，7.62(s，1H)，7.14(d，1H)，7.12(s，1H)，6.98(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.51(s，1H)，3.87(s，3H)，2.49(d，2H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，1.25(m，1H)，0.97(d，6H)。
实施例146
(4，6-二乙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001392
以18％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：338.2[(M+H)+]。NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.00(d，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，1H)，7.13(s，1H)，6.98(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.55(s，1H)，3.88(s，3H)，2.68(q，2H)，2.30(s，3H)，1.32(t，3H)。
实施例147
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-苯基-嘧啶-2-基)-胺
Figure BPA00001206183001401
以11％的收率得到米白色固体。MS ISP(m/e)：372.2[(M+H)+]。NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.09(m，2H)，8.02(d，1H)，7.64(s，1H)，7.18(d，1H)，7.12(s，1H)，7.05(dd，1H)，6.89(s，1H)，3.90(s，3H)，2.51(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例148
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-吡嗪-2-基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
以4％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：428.2[(M+H)+]。NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝9.68(s，1H)，8.77和8.73(2d，2x1H)，8.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(s，1H)，7.24(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.93(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例149
(4-呋喃-2-基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001403
以3％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：416.3[(M+H)+]。NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.00(s，1H)，7.66(s，2H)，7.45(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(d，1H)，7.20(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.64(m，1H)，3.91(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例150
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
以61％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：412.3[(M+H)+]。NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.04(d，1H)，7.62(s，1H)，7.61(m，2H)，7.46(m，3H)，(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(s，1H)，3.81(s，3H)，2.88和2.70(2t，2x 2H)，2.30(s，3H)，1.91和1.76(2m，2x2H)。
实施例151
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001412
将N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(371mg，1.0mmol)、2，4-二氧代-戊酸乙酯(158mg，1.0mmol)和碳酸钾(69mg，0.5mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在密封试管中在微波炉中在170℃下加热0.5小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-10％甲醇作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(229mg，62％)。MS ISP(m/e)：368.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.04(d，1H)，7.64(s，1H)，7.40(s，1H)，7.34(s，1H)，7.17(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.87(s，1H)，4.46(q，2H)，3.91(s，3H)，2.54(s，3H)，2.30(s，3H)，1.43(t，3H)。
实施例152-164
利用与实施例151所述的方法相类似的方式，将戊烷-2，4-二酮、1，1，1，5，5，5-六氟-戊烷-2，4-二酮、2，6-二甲基-庚烷-3，5-二酮、1-(2-氯-苯基)-丁烷-1，3-二酮、2，4-二氧代-4-噻吩-2-基-丁酸乙酯、2，4-二氧代-己酸乙酯、5-甲基-2，4-二氧代-己酸乙酯、5，5-二甲基-2，4-二氧代-己酸乙酯、4-环丙基-2，4-二氧代-丁酸乙酯、2，4-二氧代-4-吡啶-2-基-丁酸乙酯、2，4-二氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸乙酯和5-(4-氯-苯基)-2，4-二氧代-戊酸乙酯分别与N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐反应得到下列化合物：
实施例152
(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001421
以20％的收率得到米白色固体。MS ISP(m/e)：310.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.89(d，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，1H)，7.12(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.56(s，1H)，3.87(s，3H)，2.40(s，6H)，2.30(s，3H)。
实施例153
(4，6-二-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001431
以46％的收率得到黄色固体。MS ISP(m/e)：418.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.93(d，1H)，7.77(s，1H)，7.67(s，1H)，7.35(s，1H)，7.23(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.89(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例154
(4-异丙基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001432
以52％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：392.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.00(d，1H)，7.64(s，1H)，7.40(s，1H)，7.18(d，1H)，6.97(s，1H)，6.94(dd，1H)，6.88(s，1H)，3.89(s，3H)，3.01(m，1H)，2.30(s，3H)，1.34(d，6H)。
实施例155
(4，6-二异丙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
以12％的收率得到米白色固体。MS ISP(m/e)：366.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.10(d，1H)，7.63(s，1H)，7.15(s，1H)，7.14(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.55(s，1H)，3.89(s，3H)，2.88(m，2H)，2.30(s，3H)，1.30(d，12H)。
实施例156
[4-(2-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001441
以8％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：406.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.99(d，1H)，7.64(m，1H)，7.62(s，1H)，7.50(m，1H)，7.38(m，2H)，7.29(s，1H)，7.15(d，1H)，7.03(s，1H)，7.01(dd，1H)，6.86(s，1H)，3.89(s，3H)，2.52(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例157
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001442
以15％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：436.1[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.05(d，1H)，7.87(d，1H)，7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，7.59(d，1H)，7.51(s，1H)，7.20(s，1H)，7.20(d，1H)，7.15(d，1H)，7.03(s，1H)，6.98(dd，1H)，6.90(s，1H)，4.51(q，2H)，3.99(s，3H)，2.31(s，3H)，1.47(t，3H)。
实施例158
6-乙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001443
以38％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：382.4[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.06(d，1H)，7.63(s，1H)，7.43(s，1H)，7.35(s，1H)，7.17(d，1H)，6.96(dd，1H)，6.88(s，1H)，4.47(q，2H)，3.91(s，3H)，2.82(q，2H)，2.31(s，3H)，1.44(t，3H)，1.37(t，3H)。
实施例159
6-异丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001451
以49％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：396.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.10(d，1H)，7.63(s，1H)，7.45(s，1H)，7.35(s，1H)，7.17(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.88(s，1H)，4.47(q，2H)，3.91(s，3H)，3.03(m，1H)，2.30(s，3H)，1.44(t，3H)，1.35(d，6H)。
实施例160
6-叔丁基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
以24％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：410.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.05(d，1H)，7.63(s，1H)，7.49(s，1H)，7.47(s，1H)，7.17(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.88(s，1H)，4.48(q，2H)，3.91(s，3H)，2.30(s，3H)，1.44(t，3H)，1.40(s，9H)。
实施例161
6-环丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001461
以23％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：394.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.98(d，1H)，7.63(s，1H)，7.38(s，1H)，7.36(s，1H)，7.15(d，1H)，6.87(m，2H)，4.48(q，2H)，3.91(s，3H)，2.30(s，3H)，2.05(m，1H)，1.44(t，3H)，1.40(s，9H)，1.25(m，2H)，1.15(m，2H)。
实施例162
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001462
以14％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：431.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.78(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.44(d，1H)，8.01(d，1H)，7.88(td，1H)，7.66(s，1H)，7.60(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.90(s，1H)，4.51(q，2H)，3.94(s，3H)，2.31(s，3H)，1.47(t，3H)。
实施例163
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001463
以26％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：498.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.26(d，2H)，8.01(d，1H)，7.92(s，1H)，7.79(d，2H)，7.66(s，1H)，7.59(s，1H)，7.22(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.90(s，1H)，4.52(q，2H)，3.93(s，3H)，2.31(s，3H)，1.47(t，3H)。
实施例164
6-(4-氯-苄基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001206183001471
以33％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：478.1[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.90(s，1H)，7.63(s，1H)，7.44(s，1H)，7.31(d，2H)，7.29(s，1H)，7.21(d，2H)，7.16(d，1H)，6.96(dd，1H)，6.87(s，1H)，4.45(q，2H)，3.83(s，3H)，2.30(s，3H)，1.42(t，3H)。
实施例165
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
向2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-甲酸乙酯(184mg，0.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中在0℃下在2分钟内加入3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.55mL，1.65mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在20℃下搅拌1小时。将混合物倒在饱和碳酸钠溶液(20mL)上并将产物用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物用二氯甲烷/庚烷结晶得到米白色固体状标题化合物(105mg，59％)。MS ISP(m/e)：354.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.76(d，1H)，7.63(s，1H)，7.18(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.75(s，1H)，4.04(s，1H)，3.88(s，3H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)，1.53(s，6H)。
实施例166-173
利用与实施例165所述的方法相类似的方式，将实施例158、159、161、160、157、141、162和164的产物分别与甲基氯化镁反应，将粗产物通过用二氯甲烷/庚烷结晶或通过用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-10％甲醇作为洗脱剂洗脱得到下列化合物：
实施例166
2-{6-乙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001481
以35％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：368.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.84(d，1H)，7.63(s，1H)，7.21(s，1H)，7.17(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.74(s，1H)，4.10(s，1H)，3.88(s，3H)，2.43(q，2H)，2.30(s，3H)，1.54(s，6H)，1.34(t，3H)。
实施例167
2-{6-异丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001482
以49％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：382.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.91(d，1H)，7.64(s，1H)，7.19(s，1H)，7.17(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.74(s，1H)，4.18(s，1H)，3.89(s，3H)，2.94(m，1H)，2.30(s，3H)，1.54(s，6H)，1.33(d，6H)。
实施例168
2-{6-环丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001491
以31％的收率得到浅白色固体。MS ISP(m/e)：380.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.84(d，1H)，7.65(s，1H)，7.16(d，1H)，7.12(s，1H)，6.90(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.78(s，1H)，4.20(s，1H)，3.89(s，3H)，2.31(s，3H)，1.96(m，1H)，1.53(s，6H)，1.22(m，2H)，1.09(m，2H)。
实施例169
2-{6-叔丁基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001492
以17％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：396.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.94(d，1H)，7.64(s，1H)，7.19(s，1H)，7.17(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.89(s，1H)，6.87(s，1H)，4.17(s，1H)，3.89(s，3H)，2.30(s，3H)，1.54(s，6H)，1.38(s，9H)。
实施例170
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001501
以62％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：422.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.90(d，1H)，7.78(d，1H)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H)，7.20(d，1H)，7.19(s，1H)，7.18(m，1H)，7.01(dd，1H)，6.90(s，1H)，4.00(s，1H)，3.96(s，3H)，2.31(s，3H)，1.58(s，6H)。
实施例171
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001502
以54％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：354.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.22(s，1H)，7.63(s，1H)，7.53(d，1H)，7.18(d，1H)，7.13(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.87(s，1H)，5.30(s，1H)，3.87(s，3H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)，1.59(s，6H)。
实施例172
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001503
以82％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：417.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.75(dd，1H)，8.44(d，1H)，7.94(s，1H)，7.87(td，1H)，7.77(d，1H)，7.66(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.91(s，1H)，4.29(s，1H)，3.91(s，3H)，2.31(s，3H)，1.63(s，6H)。
实施例173
2-{6-(4-氯-苄基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001511
以47％的收率得到米白色固体。MS ISP(m/e)：464.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.67(d，1H)，7.62(s，1H)，7.30(d，2H)，7.22(d，2H)，7.15(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.73(s，1H)，3.99(s，2H)，3.94(br s，1H)，3.78(s，3H)，2.30(s，3H)，1.51(s，6H)。
实施例174
2-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001512
向2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯(597mg，1.2mmol)的四氢-呋喃(25mL)溶液中在0℃下在2分钟内加入3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.68mL，5.04mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在20℃下搅拌1.5小时。将混合物倒在饱和碳酸钠溶液(20mL)上并将产物用乙酸乙酯(80mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-10％甲醇作为洗脱剂。在亲脂性更强的副产物(54mg，实施例175)之后，该标题化合物被洗脱并经二氯甲烷/二乙醚结晶得到白色固体(314mg，54％)。MS ISP(m/e)：484.4[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.21(d，2H)，7.82(d，1H)，7.77(d，2H)，7.66(s，1H)，7.36(s，2H)，7.22(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.90(s，3H)，3.84(br s，1H)，2.31(s，3H)，1.56(s，6H)。
实施例175
1-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-乙酮
Figure BPA00001206183001521
在实施例174的制备过程中以副产物的形式以10％的收率得到浅黄色固体。MS ISP(m/e)：468.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.26(d，2H)，7.84(s，1H)，7.82(d，1H)，7.79(d，2H)，7.67(s，1H)，7.52(s，1H)，7.26(m，2H)，7.17(dd，1H)，6.91(s，1H)，3.92(s，3H)，2.76(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例176
3-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-戊烷-3-醇
Figure BPA00001206183001531
向2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶4-甲酸乙酯(46mg，0.13mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中在0℃下在1分钟内加入1M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.43mL，0.43mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在20℃下搅拌1小时。将混合物倒在饱和碳酸钠溶液(5mL)上并将混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-10％甲醇作为洗脱剂洗脱得到黄色油状标题化合物(4mg，9％)。MS ISP(m/e)：368.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.42(d，1H)，7.66(d，1H)，7.65(s，1H)，7.39(s，1H)，7.20(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.89(s，1H)，6.79(d，1H)，4.32(br s，1H)，3.88(s，3H)，2.31(s，3H)，2.35(m，4H)，0.76(t，6H)。
实施例177
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基
Figure BPA00001206183001532
在实施例177的制备过程中以副产物的形式以3％的收率得到白色固体。MS ISP(m/e)：340.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.41(d，1H)，7.66(s，2H)，7.20(s，1H)，7.17(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.88(s，1H)，6.78(d，1H)，4.60(br t，1H)，3.87(s，3H)，2.30(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，0.99(t，3H)。
实施例178
二环丙基-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-甲醇
Figure BPA00001206183001541
向2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯(46mg，0.13mmol)的四氢呋喃(2.5mL)溶液中在0℃下在1分钟内加入0.5M环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.02mL，0.51mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在20℃下搅拌1.5小时。将混合物倒在饱和碳酸钠溶液(5mL)上并将混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-10％甲醇作为洗脱剂洗脱得到浅黄色泡沫状标题化合物(44mg，88％)。MS ISP(m/e)：392.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.45(d，1H)，7.64(s，1H)，7.56(d，1H)，7.23(s，1H)，7.19(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.88(s，1H)，4.15(s，1H)，3.87(s，3H)，2.30(s，3H)，1.14(m，2H)，0.70，0.50，0.35，0.25(4m，4x2H)。
实施例179
2-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001542
a)2，4-二氧代-4-(3，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯
将叔丁醇钾(1.12g，10.0mmol)加入到1-(3，4，5-三氟-苯基)-乙酮(1.74g，10.0mmol)和草酸二乙酯(1.49mL，11.0mmol)的冷却至0℃的二乙醚(20mL)溶液中。将多相混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在20℃下搅拌15小时。将混合物在3N盐酸(20mL)和二乙醚(50mL)之间进行分配。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，将残余油用二乙醚/庚烷结晶得到白色固体状标题化合物。
a)2-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶 -4-基]-丙-2-醇
将2，4-二氧代-4-(3，4，5-三氟-苯基)-丁酸乙酯(274mg，1.0mmol)与N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(298mg，0.80mmol)按照与实施例139所述的相类似的方式反应，然后将形成的产物按照与实施例165所述的方法相类似的进行反应得到浅黄色固体状标题化合物(35mg，9％)。MS ISP(m/e)：470.4[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.81(m，2H)，7.78(d，1H)，7.75(s，1H)，7.66(s，1H)，7.35(s，1H)，7.22(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.91(s，3H)，3.76(br s，1H)，2.31(s，3H)，1.61(s，6H)。
实施例180
2-{6-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001551
将3-(2，4-二氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(145mg，0.5mmol)按照与实施例179b)所述的方法相类似的方式进行反应得到浅黄色泡沫状标题化合物(42mg，22％)。MS ISP(m/e)：484.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.82(d，1H)，7.64(d，1H)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.23(s，1H)，7.18(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.88(s，1H)，3.95(br s，1H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)，1.59(s，6H)。
实施例181
2-{6-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基}-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
将3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(127mg，0.5mmol)按照与实施例179b)所述的方法相类似的方式进行反应得到浅黄色泡沫状标题化合物(42mg，13％)。MS ISP(m/e)：450.2[(M+H)+])+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.05(d，2H)，7.84(d，1H)，7.66(s，1H)，7.48(d，2H)，7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，7.21(d，1H)，7.06(dd，1H)，6.89(s，1H)，3.94(br s，1H)，3.89(s，3H)，2.31(s，3H)，1.61(s，6H)。
实施例182
2-{6-(2-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001562
将3-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(127mg，0.5mmol)按照与实施例179b)所述的方法相类似的方式进行反应得到浅黄色泡沫状标题化合物(33mg，18％)。MS ISP(m/e)：450.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.88(d，1H)，7.66(m，1H)，7.64(s，1H)，7.52(m，1H)，7.41(m，2H)，7.34(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.88(s，1H)，4.08(br s，1H)，3.84(s，3H)，2.30(s，3H)，1.60(s，6H)。
实施例183
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001571
将氧代-(2-氧代-环己基)-乙酸乙酯(198mg，1.0mmol)按照与实施例179b)所述的方法相类似的方式进行反应得到浅黄色泡沫状标题化合物(15mg，5％)。MS ISP(m/e)：394.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.67(d，1H)，7.63(s，1H)，7.45(s，1H)，7.13(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.88(s，1H)，3.87(s，3H)，2.75-2.95(m，4H)，2.30(s，3H)，1.75-1.95(m，4H)，1.58(s，6H)。
实施例184
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001572
该标题化合物从4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(100mg，0.46mmol)和3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(88mg，0.57mmol)按照与实施例43b)所述的方法相类似的方式制得。进行柱色谱(15g二氧化硅，二氯甲烷+3.7％甲醇v/v)得到白色固体状标题化合物(148mg，86％)。MS ISP(m/e)：374.4[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.98(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.26(m，8H)，6.92(s，1H)，6.53(s，1H)，3.98(s，2H)，2.388s，3H)，2.31(s，3H)。Mp 155-158℃。
实施例185
(6-乙氧基-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001581
将(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(63mg，0.2mmol)和21％乙醇钠的乙醇溶液(112uL，0.3mmol)在微波炉中在200℃下加热30分钟。加入相同量的乙醇钠并将反应液在微波炉中在200℃下再次加热30分钟。加入水并将反应液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到浅棕色固体状标题化合物(25mg，39％)。MS ISP(m/e)：325.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.64(s，1H)，7.45(t，1H)，7.34(s，1H)，7.15(d，1H)，6.92(d，1H)，6.87(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(d，1H)，6.24(d，1H)，4.35(q，2H)，3.83(s，3H)，2.30(s，3H)，1.41(t，3H)。
实施例186
N-(4-氟-苯基)-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183001582
a)(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
按照与实施例62相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2，6-二氯吡啶制得。得到黄色固体状标题化合物(收率＝60％)。MSISP(m/e)：315.1&317.1(100&37)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(s，1H)，7.48(t，1H)，7.37(s，1H)，7.18(d，1H)，6.95-6.80(m，2H)，6.82(d，1H)，6.72(d，1H)，6.64(s，1H)，3.86(s，3H)，2.30(s，3H)。
b)N-(4-氟-苯基)-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺
按照与实施例62相类似的方式从4-氟苯胺和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到无色泡沫状标题化合物(收率＝17％)。MS ISP(m/e)：390.4(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.02(s，1H)，8.83(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.45-7.35(m，2H)，7.24(dxd，1H)，7.15(d，1H)，7.07(t，1H)，7.02(s，1H)，6.24(qa，1H)，3.59(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例187
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183001591
按照与实施例62相类似的方式从4-(三氟甲氧基)苯胺和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝10％)。MS ISP(m/e)：456.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(s，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.20-7.10(m，3H)，6.94(dxd，1H)，6.87(s，1H)，6.44(s，1H)，6.36(s，1H)，6.34(dxd，1H)，3.73(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例188
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183001592
按照与实施例62相类似的方式从3-(三氟甲氧基)苯胺和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝3％)。MS ISP(m/e)：456.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(s，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.20-7.10(m，2H)，6.96(dxd，1H)，6.90-6.80(m 2H)，6.43(s，1H)，6.42(s，1H)，6.35(dxd，1H)，3.74(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例189
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-五氟硫基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183001601
按照与实施例62相类似的方式从4-氨基硫五氟化物和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到无色固体状标题化合物(收率＝44％)。MS ISP(m/e)：498.3(100)[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.70-7.60(m，3H)，7.55-7.40(m，3H)，7.20-7.10(m，2H)，6.57(s，1H)，6.48(s，1H)，6.42(d，1H)，6.37(d，1H)，3.72(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例190
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基)]-N′-(3-五氟硫基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183001602
按照与实施例62相类似的方式从3-氨基硫五氟化物和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到浅橙色固体状标题化合物(收率＝30％)。MS ISP(m/e)：498.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.84(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60-7.50(m，1H)，7.44(t，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，6.95(dxd，1H)，6.87(s，1H)，6.45(s，1H)，6.43(s，1H)，6.39(d，1H)，6.30(d，1H)，3.71(s，3H)，3.30(s，3H)。
实施例191
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
按照与实施例62相类似的方式从3-三氟甲基苯胺和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝48％)。MS ISP(m/e)：440.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.24(s，1H)，9.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.82(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55-7.40(m，2H)，7.36(d，1H)，7.25-7.10(m，3H)，7.00(s，1H)，6.32(t，2H)，3.54(s，3H)，2.15(s，3H)。
实施例192
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
按照与实施例62相类似的方式从4-三氟甲基苯胺和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝18％)。MS ISN(m/e)：438.4(100)[(M-H)-]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.64(s，1H)，7.60-7.45(m，4H)，7.44(d，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.95(dxd，1H)，6.88(s，1H)，6.52(s，1H)，6，46(s，1H)，6.39(t，2H)，3.73(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例193
N-(3-氟-苯基)-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺
按照与实施例62相类似的方式从3-氟苯胺和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝24％)。MS ISP(m/e)：390.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.10(s极宽峰，2H)，7.70-7.50(m，2H)，7.45(t，2H)，7.39(s，1H)，7.30-7.10(m，4H)，7.02(s，1H)，6.63(t宽峰，1H)，6.30(t，2H)，3.62(s，3H)，2.14(s宽峰，3H)。
实施例194
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-甲基-N′-苯基-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183001622
按照与实施例62相类似的方式从N-甲基苯胺和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝16％)。MS ISP(m/e)：386.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.06(s，1H)，7.68(d，1H)，7.61(s，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.35-7.15(m，4H)，7.09(，1H)，6.99(s，1H)，6.19(d，1H)，5.95(d，1H)，3.70(s，3H)，3.44(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例195
N-苄基-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-吡啶-2，6-二胺
按照与实施例62相类似的方式从苄基胺和(6-氯-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到棕色固体状标题化合物(收率＝11％)。MS ISP(m/e)：386.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝8.88(s，1H)，7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.35-7.10(m，4H)，7.06(d，1H)，6.97(d，1H)，6.90(t，1H)，6.00(d，1H)，5.95(d，1H)，4.54(d，2H)，3.65(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例196
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183001631
a)(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
按照与实施例62相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和2，6-二氯-4-三氟甲基-吡啶制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝30％)。MS ISP(m/e)：383.1(39)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.67(d，1H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，7.11(s，1H)，6.99(s，1H)，6.965-6.85(m，3H)，3.87(s，3H)，2.31(s，3H)。
b)N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟 甲基-吡啶-2，6-二胺
按照与实施例62相类似的方式从4-(三氟甲氧基)苯胺和(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝33％)。MS ISP(m/e)：524.2(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.65(d，1H)，7.42(d，2H)，7.19(d，2H)，7.13(d，1H)，6.97(dxd，1H)，6.89(s，1H)，6.65(s，1H)，6.58(s，1H)，6.48(s，1H)，6.42(s，1H)，3.74(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例197
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(3-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-2，6-胺
按照与实施例62相类似的方式从3-(三氟甲氧基)苯胺和(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝63％)。MS ISP(m/e)：524.3(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.65(d，1H)，7.42(s宽峰，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.19(d，1H)，7.12(d，1H)，7.00(dxd，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.77(d，1H)，6.50(s，1H)，6.46(s，1H)，3.73(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例198
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-三氟甲基-N′-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183001642
按照与实施例62相类似的方式从4-三氟甲基苯胺和(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝61％)。MS ISP(m/e)：508.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.65(d，1H)，7.65-7.45(AA’BB’-系统，4H)，7.21(d，1H)，7.13(d，1H)，6.98(dxd，1H)，6.90(s，1H)，6.83(s，1H)，6.75(s，1H)，6.54(s，1H)，6.50(s，1H)，3.72(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例199
N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-三氟甲基-N′-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
按照与实施例62相类似的方式从3-三氟甲基苯胺和(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝60％)。MS ISP(m/e)：508.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.74(s，1H)，7.65(d，1H)，7.60(d，1H)，7.43(t，1H)，7.30(d，1H)，7.18(d，1H)，7.11(d，1H)，7.00(dxd，1H)，6.89(s，1H)，6.87(s，1H)，6.82(s，1H)，6.51(s，1H)，6.44(s，1H)，3.70(s，3H)，3.31(s，3H)。
实施例200
N-(4-五氟硫基-苯基)-N′-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺
Figure BPA00001206183001652
按照与实施例62相类似的方式从4-氨基硫五氟化物和(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝43％)。MS ISP(m/e)：566.2(100)[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.69(s，1H)，7.66(s，2H)，7.52(d，2H)，7.20(d，1H)，7.13(d，1H)，7.10(s，1H)，6.97(dxd，1H)，6.90(s，1H)，6.87(s，1H)，6.56(s，1H)，6.51(s，1H)，3.71(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例201
N，N′-二-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-4-三氟甲基-吡啶-2，6-二胺
按照与实施例62相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和(6-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝18％)。MS ISP(m/e)：550.4(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(d，2H)，7.24(d，2H)，7.15(d，2H)，6.88(s，2H)，6.66(s，2H)，6.50(s，2H)，3.73(s，6H)，2.30(，6H)。
实施例202
[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-甲醇
Figure BPA00001206183001661
a)4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2，6-二氯-吡啶
将2，6-二氯吡啶-4-甲醇(150mg，0.84mmol)、叔丁基-氯-二甲基-硅烷(152mg，1.01mmol)和咪唑(143mg，2.01mmol)的1mL N，N-二甲基甲酰胺溶液在20C下搅拌过夜。将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，加入水并将浆液用乙酸乙酯萃取。进行氨基改性的硅胶色谱(Merck HPTLC SilicaGel 60NH2F254S)，用庚烷/乙酸乙酯(梯度0至50％乙酸乙酯)洗脱得到无色固体状纯标题化合物(160mg，65％)。MS ISP(m/e)：292.1&294.0(100&97)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.21(s，2H)，4.70(s，2H)，0.95(s，9H)，0.12(6H)。
b)[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-6-氯-吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
按照与实施例62相类似的方式从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺和4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2，6-二氯-吡啶制得。得到浅黄色固体状标题化合物(收率＝31％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.64(s，1H)，7.36(d，1H)，7.17(d，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.75(s，1H)，6.73(s，1H)，6.68(s宽峰，1H)，4.65(s，2H)，3.86(s，3H)，2.30(s，3H)，0.94(s，9H)，0.11(s，6H)。
c)4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)- 苯基]-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2，6-二胺
按照与实施例62相类似的方式从4-(三氟甲氧基)苯胺和[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-6-氯-吡啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺制得。得到浅棕色树胶状标题化合物(收率＝56％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.63(s，1H)，7.38(d，2H)，7.20-7.10(m，4H)，6.96(dxd，1H)，6.87(s，1H)，6.42(s，1H)，6.35-6.25(m，3H)，4.62(s，2H)，3.74(s，3H)，2.30(s，3H)，0.93(s，9H)，0.10(s，6H)。
d)[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基氨 基)-吡啶-4-基]-甲醇
将4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-N′-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2，6-二胺(50mg，0.083mmol)溶于1mL四氢呋喃并加入四丁基氟化铵(44mg，0.17mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时，在旋转蒸发器中浓缩并用水稀释。用乙酸乙酯萃取并通过氨基改性的硅胶色谱纯化(Merck HPTLC Silica Gel 60NH2F254S)，用乙酸乙酯/甲醇(梯度0至2％甲醇)洗脱得到浅黄色固体状纯标题化合物(5mg，10％)。MS ISP(m/e)：486.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.58(s，1H)，7.41(d，2H)，7.19(d，1H)，7.20-7.05(m，3H)，6.97(dxd，1H)，6.83(s，1H)，6.78(s宽峰，1H)，6.67(s宽峰，1H)，6.40(s，1H)，6.33(s，1H)，4.59(s，2H)，3.67(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例203
{1-[4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-甲醇
Figure BPA00001206183001681
将4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(86mg，0.39mmol)、1-(4-氨基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(75mg，0.39mmol，Europ.J.Med.Chem.19(3)，285-7(1984)，CAS 94128-93-5)和碳酸钾(1.10g，7.86mmol)在二恶烷(4mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物用氮气脱气。加入乙酸钯(II)(3.6mg，0.016mmol)和2-(二环己基膦)联苯(12mg，0.031mmol)并将反应混合物在微波炉中在200℃下照射25分钟。加入[1-(4-氨基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(43mg，0.19mmol)并将反应混合物在微波炉中在200℃下继续照射25分钟。将反应混合物过滤；将滤液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(14∶1v/v)洗脱得到浅黄色粘稠油状标题化合物(19mg，13％)。MS ISP(m/e)：372.2[(M+H)+]。
实施例204
{1-[4-(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-甲醇
Figure BPA00001206183001682
将4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(104mg，0.48mmol)、1-(4-氨基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(90mg，0.48mmol)和碳酸钾(1.33g，9.5mmol)在二恶烷(4mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物用氮气脱气。加入乙酸钯(II)(4.3mg，0.019mmol)和2-(二环己基膦)联苯(13.6mg，0.038mmol)并将反应混合物在微波炉中在200℃下照射30分钟。加入[1-(4-氨基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(43mg，0.19mmol)并将反应混合物在微波炉中在200℃下继续照射25分钟。将反应混合物过滤；将滤液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(14∶1v/v)洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(93mg，52％)。MS ISP(m/e)：372.2[(M+H)+]。Mp 95-98℃。
实施例205
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-胺
a)1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-1H-[1，2，4]三唑
将2-氯-5-硝基茴香醚(1.0g，5.2mmol)、3-甲基-1H-1，2，4-三唑(1.74g，20.9mmol)和氢氧化钾(0.44g，7.8mmol)的二甲基亚砜(5ML)溶液在80℃下在氮气氛下加热2天。加入水和1M氯化氢水溶液并将反应液搅拌45分钟。滤出沉淀物，用水洗涤，溶于二氯甲烷。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过反相制备型HPLC用乙腈/水(0.1％甲酸)纯化得到黄色固体状标题化合物(77mg，6％)。MS ISP(m/e)：235.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.88(s，1H)，8.10(d，1H)，7.96-8.02(m，2H)，4.10(s，3H)，2.51(s，3H)。
b)3-甲氧基-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基胺
将1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-1H-[1，2，4]三唑(77mg，0.33mmol)溶于甲醇(5mL)。将烧瓶排空并用氮气冲洗。将该步骤重复两次。加入10％钯碳(8mg)。将反应液在室温下在氢气氛下搅拌过夜，过滤并将滤液减压蒸发以得到棕色固体状标题化合物(67mg，约100％)。MS ISP(m/e)：205.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.35(s，1H)，7.37(d，1H)，6.32-6.35(m，2H)，3.82(s，3H)，2.47(s，3H)。
c)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]- 胺
将乙酸钯(II)(5.9mg，0.026mmol)和2-(二环己基膦)联苯(19mg，0.052mmol)在氮气氛下溶于二恶烷(2mL)。将反应液在20℃下搅拌25分钟。将叔丁醇钠(48mg，0.49mmol)、3-甲氧基-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基胺(67mg，0.33mmol)溶于二恶烷(1.5mL)并加入4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(79mg，0.36mmol)。将反应液在微波炉中在200℃下加热30分钟加热三次。加入水并将反应液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色树胶状标题化合物(38mg，30％)。MS ISP(m/e)：387.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.49(s，1H)，7.97(s，1H)，7.56(d，1H)，7.26-7.33(m，5H)，6.98(d，1H)，6.51(s，1H)，3.97(s，2H)，3.83(s，3H)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例206
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-氟-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001701
a)1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-甲基-1H-[1，2，4]三唑
将3，4-二氟硝基苯(514mg，3.23mmol)、3-甲基-1H-1，2，4-三唑(325mg，3.72mmol)和磷酸二氢钾三水合物(1.49g，6.46mmol)在二甲基亚砜(5.mL)中在70℃下搅拌6小时。将混合物真空浓缩；将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤四次，用盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥并蒸发。进行柱色谱(30g二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯1∶1v/v)得到白色结晶状标题化合物(261mg，36％)。MS ISP(m/e)：223.3[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.72(d，1H)，8.20(m，3H)，2.52(s，3H)。Mp 105-107℃。
b)3-氟-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基胺
将1-(2-氟-4-硝基-苯基)-3-甲基-1H-[1，2，4]三唑(250mg，1.13mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和三乙胺(5mL)，然后与10％钯碳(55mg)一起在1.5巴氢气下搅拌2小时。将反应混合物过滤，减压除去溶剂得到黄色固体状标题化合物(159mg，73％)。MS ISP(m/e)：193.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.31(d，1H)，7.45(dd，1H)，6.51(m，2H)，3.94(s宽峰，2H)，2.48(s，3H)。Mp 122-125℃。
c)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-氟-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-胺
将乙酸钯(II)(5mg，0.022mmol)和2-(二环己基膦)联苯(16mg，0.08mmol)在二恶烷(1.5mL)中搅拌，同时将氮气鼓泡通过该溶液。将4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(120mg，0.55mmol)、3-氟-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基胺(105mg，0.55mmol)和碳酸钾(1.53g，10.9mmol)在二恶烷(5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的混合物用氮气脱气，加入以上制备的催化剂溶液并将反应混合物在微波炉中在200℃下照射20分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配；将水层用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机相用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并真空除去溶剂。将浅棕色固体通过用庚烷/乙酸乙酯(9∶1v/v，6mL)研制而纯化得到米色固体状标题化合物(140mg，68％)。MS ISP(m/e)：375.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.43(d，1H)，8.98(dd，1H)，8.66(dd，1H)，7.30(m，5H)，7.18(m，2H)，6.54(s，1H)，3.98(s，2H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)。Mp 183-185℃。
实施例207
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-氟-4-(5-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001711
a)1-(2-氟-4-硝基-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑
将3，4-二氟硝基苯(514mg，3.23mmol)、3-甲基-1H-1，2，4-三唑(325mg，3.72mmol)和磷酸二氢钾三水合物(1.49g，6.46mmol)在二甲基亚砜(1.5.mL)中在70℃下搅拌6小时。将混合物真空浓缩；将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤四次，用盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥并蒸发。进行柱色谱(30g二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯1∶1v/v)得到白色结晶状标题化合物(160mg，22％)。MS ISP(m/e)：223.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.22(m，2H)，8.04(s，1H)，7.74(dd，1H)，2.48(d，3H)。Mp 56-58℃。
b)3-氟-4-(5-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基胺
将1-(2-氟-4-硝基-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，4]三唑(120mg，0.54mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和三乙胺(10mL)并与10％钯碳(50mg)一起在3巴氢气下搅拌4小时。将反应混合物过滤并将溶剂真空除去以得到黄色固体状标题化合物(78mg，75％)。MS ISP(m/e)：193.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.93(s，1H)，7.16(dd，1H)，6.51(m，2H)，4.03(s宽峰，2H)，2.38(s，3H)。Mp 106-108℃。
c)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-氟-4-(5-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-胺
该标题化合物从4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(86mg，0.54mmol)和3-氟-4-(5-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基胺(75mg，0.39mmol)按照与实施例206c)所述的方法相类似的方式制得。进行柱色谱(15g二氧化硅，二氯甲烷+3.5％甲醇v/v)得到浅黄色蜡状固体状标题化合物(100mg，68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.07(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.27(m，7H)，6.56(s，1H)，4.00(s，2H)，2.42(d，3H)，2.39(s，3H)。MS ISP(m/e)：375.2[(M+H)+]。
实施例208
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2-甲基-
Figure BPA00001206183001731
唑-5-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001732
将乙酸钯(II)(9.3mg，0.041mmol)和2-(二环己基膦)联苯(30mg，0.083mmol)在二恶烷(1.5mL)中在室温下在氮气氛下搅拌15分钟。加入溶于二恶烷(0.7mL)的叔丁醇钠(76mg，0.78mmol)、4-(2-甲基-
Figure BPA00001206183001733
唑-5-基)苯基胺(90mg，0.52mmol，CAS 89260-50-4)和4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(124mg，0.57mmol)。将反应液在微波炉中在200℃下加热30分钟。加入水并将反应液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(112mg，61％)。MS ISP(m/e)：357.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.69(d，2H)，7.53(d，2H)，7.26-7.35(m，4H)，7.11-7.12(m，2H)，6.45(s，1H)，3.97(s，2H)，2.52(s，3H)，2.36(s，3H)。
实施例209
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001734
a)5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-甲基-噻唑
在微波小瓶中将2-溴-5-硝基茴香醚(800mg，3.38mmol)、乙酸钾(503mg，5.07mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(197mg，0.17mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(12mL)中的混合物用氩气冲洗，同时加入2-甲基噻唑(1.71g，16.9mmol)。将试管密封，将混合物在160℃下照射两次，每次30分钟。将红棕色混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯重新萃取。将合并的有机相用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发至干。进行柱色谱(70g二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯7∶3v/v)得到黄色固体状标题化合物(360mg，42％)。MS ISP(m/e)：251.1[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.15(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.84(s，1H)，7.72(d，1H)，4.05(s，3H)，2.76(s，3H)。Mp 114-117℃。
b)3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基胺
将5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-甲基-噻唑(330mg，1.32m mol)和无水氯化锡(1.28g，6.6mmol)的乙醇(21mL)悬浮液搅拌回流1小时。将黄色溶液蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯。将该溶液用2N氢氧化钠水溶液、盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥并蒸发至干得到橙色固体状标题化合物(266mg，91％)。MS ISP(m/e)：221.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.81(s，1H)，7.33(d，1H)，6.31(m，2H)，3.87(s，3H)，3.83(m，2H)，2.69(s，3H)。Mp 125-129℃。
c)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-胺
该标题化合物从4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(130mg，0.59mmol)和3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基胺(131mg，0.59mmol)按照与实施例206c)所述的方法相类似的方式制得。进行柱色谱(20g二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯1∶1v/v)得到米白色固体状标题化合物(165mg，69％)。MS ISP(m/e)：403.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.45(d，1H)，7.29(m，5H)，7.14(s，1H)，6.98(dd，1H)，6.48(s，1H)，3.97(s，2H)，3.87(s，3H)，2.71(s，3H)，2.37(s，3H)。Mp 138-141℃。
实施例210
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001751
a)5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2，4-二甲基-噻唑
在微波小瓶中将2-溴-5-硝基茴香醚(600mg，2.53mmol)、乙酸钾(377mg，3.80mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(148mg，0.13mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(8mL)中的混合物用氮气冲洗，同时加入2，4-二甲基噻唑(1.47g，12.6mmol)。将试管密封并将混合物在170℃下照射30分钟。将红棕色混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯重新萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发至干。进行柱色谱(40g二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯7/3)得到黄色固体状标题化合物(415mg，62％)。MS ISP(m/e)：265.1[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.90(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.45(d，1H)，3.95(s，3H)，2.71(s，3H)，2.35(s，3H)。Mp 123-125℃。
b)4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基胺
将5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2，4-二甲基-噻唑(415mg，1.57mmol)和无水氯化锡(1.52g，7.85mmol)的乙醇(25mL)悬浮液搅拌回流3小时。将黄色溶液蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯。将该溶液用1N氢氧化钠水溶液洗涤，用水洗涤两次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发至干。进行柱色谱(50g二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯30-60％v/v)得到浅黄色固体状标题化合物(276mg，75％)。MS ISP(m/e)：235.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.04(d，1H)，6.31(m，2H)，3.80(s宽峰，2H)，3.78(s，3H)，2.66(s，3H)，2.29(s，3H)。Mp 112-115℃。
c)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-胺
该标题化合物从4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(130mg，0.59mmol)和4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基胺(139mg，0.49mmol)按照与实施例206c)所述的方法相类似的方式制得。进行柱色谱(20g二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯1/1v/v)得到浅黄色蜡状固体状标题化合物(193mg，78％)。MS ISP(m/e)：417.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.78(d，1H)，7.29(m，5H)，7.17(d，1H)，7.14(s，1H)，6.99(dd，1H)，6.48(s，1H)，3.97(s，2H)，3.78(s，3H)，2.67(s，3H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例211
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001761
a)2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷
将4-溴-5-硝基茴香醚(5.0g，21.2mmol)、联硼酸频那醇酯(8.21g，31.7mmol)和乙酸钾(6.28g，63.3mmol，在高真空下在100℃下干燥)在二恶烷(75mL)中的混合物用氮气净化5分钟。加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.48g，2.11mmol)并将混合物在100℃下在氮气氛下加热18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。进行柱色谱(330g二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯5-60％)得到浅棕色固体状标题化合物(3.46g，58％)。MS EI(m/e)：279[(M+)]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.78(s，2H)，7.39(s，1H)，3.92(s，3H)，1.37(s，12H)。Mp 75-78℃。
b)4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将2-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(635mg，1.79mmol)和1-甲基-4-碘-1H-吡唑(745mg，3.58mmol)的乙醇(11mL)和甲苯(26mL)溶液用氩气净化5分钟。加入1，1′-二(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)(73.0mg，0.89mmol)并将混合物加热至80℃，然后加入2M碳酸钠水溶液(14mL)并在80℃下继续搅拌24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。进行柱色谱(20g二氧化硅，二氯甲烷)得到黄色固体状标题化合物(245mg，58％)。MS ISP(m/e)：234.0[(M+H)+]。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)＝8.35(s，1H)，8.08(s，1H)，7.85(m，3H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)。Mp 132-134℃。
c)3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基胺
将4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(240mg，1.03mmol)和钯碳10％(55mg，0.052mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在氢气氛下搅拌2小时。将混合物过滤并将溶剂蒸发得到白色固体状标题化合物(210mg，100％)。MS ISP(m/e)：204.3.0[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.76(s，1H)，7.70(s，1H)，7.28(d，1H)，6.32(d，2H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.68(s宽峰，2H)。Mp 129-131℃。
d)(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-胺
该标题化合物从4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(119mg，0.54mmol)和3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基胺(100mg，0.49mmol)按照与实施例206c)所述的方法相类似的方式制得。进行柱色谱(25g二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯0-25％v/v)得到浅黄色粘稠油状标题化合物(42mg，22％)。MS ISP(m/e)：386.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.82(s，1H)，7.76(m，2H)，7.39(d，1H)，7.29(m，5H)，7.08(s，1H)，6.98(dd，1H)，6.44(s，1H)，3.96(s，2H)，3.93(s，3H)，3.86(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例212
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺
Figure BPA00001206183001771
按照与实施例62相类似的方式从4-(吡啶-4-基)苯胺和4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(实施例43a)制得。得到浅棕色油状标题化合物(收率＝31％)。MS ISP(m/e)：353.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.80(s，1H)，8.57(d，2H)，7.95(d，2H)，7.74(d，2H)，7.69(d，2H)，7.40-7.15(m，5H)，6.68(s，1H)，3.95(s，2H)，2.34(s，3H)。
实施例213
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(6-甲基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-胺
Figure BPA00001206183001781
该标题化合物从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.30mmol)和4-氯-6-甲基-2-吡咯烷-1-基-嘧啶(65mg，0.33mmol，实施例95a)按照与实施例90所述的相类似的方式制得。将粗产物通过与二乙醚一起搅拌进行纯化。以58％的收率得到浅棕色固体。MS ISP(m/e)：365.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.30(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65(s，1H)，7.21(d，1H)，7.15(d，1H)，7.02(s，1H)，5.91(s，1H)，3.81(s，3H)，3.50(br m，4H)，2.15(s，3H)，2.14(s，3H)，1.90(br m，4H)。
实施例214
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(6-甲基-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-胺
Figure BPA00001206183001782
该标题化合物从3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.30mmol)和4-氯-6-甲基-2-哌啶-1-基-嘧啶(70mg，0.33mmol，实施例97a)按照与实施例90所述的相类似的方式制得。将粗产物通过与二乙醚一起搅拌进行纯化。以79％的收率得到灰色固体。MS ISP(m/e)：379.3(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.29(s，1H)，7.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.22(d，1H)，7.04(d，1H)，7.03(s，1H)，5.89(s，1H)，3.80(s，3H)，3.74(m，4H)，2.15(s，3H)，2.14(s，3H)，1.60(m，2H)，1.50(m，4H)。
实施例215
2-{5-乙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001791
将2-氧代-戊酸乙酯(144mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛(0.68mL)溶液在100℃下加热2小时。将混合物减压蒸发，将剩余的粗3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-己酸乙酯与N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(298mg，0.80mmol)按照与实施例139所述的相类似的方式反应。将形成的5-乙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯按照与实施例165所述的方法相类似的方式进行反应得到浅黄色固体状标题化合物(12mg，3％)。MS ISP(m/e)：368.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.31(s，1H)，7.63(s，1H)，7.53(d，1H)，7.23(s，1H)，7.18(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.87(s，1H)，5.44(br s，1H)，3.87(s，3H)，2.73(q，2H)，2.30(s，3H)，1.60(s，6H)，1.30(t，3H)。
实施例216
2-{5-异丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001792
将3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-4-甲基-2-氧代-戊酸乙酯(170mg，0.80mmol)与N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐按照与实施例139所述的相类似的方式反应，然后将形成的5-异丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯按照与实施例165所述的方法相类似的方式进行反应得到浅黄色固体状标题化合物(10mg，4％)。MS ISP(m/e)：382.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.45(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.87(s，1H)，5.65(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.31(m，1H)，2.30(s，3H)，1.61(s，6H)，1.28(d，6H)。
实施例217
2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-异丙基-嘧啶-4-甲酸乙酯
将N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍硝酸盐(719mg，2.0mmol)、5-甲基-2，4-氧代-己酸乙酯(372mg，2.0mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在密封试管中在微波炉中在170℃下加热0.5小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/0-10％甲醇作为洗脱剂洗脱得到浅黄色固体状标题化合物(153mg，20％)。MS ISP(m/e)：384.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.11(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38(s，1H)，7.25-7.30(2H)，6.94(s，1H)，4.48(q，2H)，3.05(m，1H)，2.31(s，3H)，1.46(t，3H)，1.36(d，6H)。
实施例218
2-{2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-异丙基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001811
利用与实施例165所述的方法相类似的方式，将2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯(115mg，0.3mmol)与甲基氯化镁反应得到浅黄色固体状标题化合物(66mg，59％)。MSISP(m/e)：370.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.99(dd，1H)，7.64(s，1H)，7.25-7.35(2H)，7.22(s，1H)，6.94(s，1H)，6.79(s，1H)，3.92(br s，1H)，2.95(m，1H)，2.31(s，3H)，1.54(s，6H)，1.33(d，6H)。
实施例219
2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
利用与实施例217所述的方法相类似的方式，但是用2，4-二氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸乙酯(576mg，2.0mmol)代替5-甲基-2，4-二氧代-己酸乙酯，得到浅黄色固体状标题化合物(128mg，13％)。MS ISP(m/e)：486.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.25(d，2H)，8.08(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，2H)，7.71(s，1H)，7.64(s，1H)，7.30-7.35(2H)，6.96(s，1H)，4.54(q，2H)，2.31(s，3H)，1.50(t，3H)。
实施例220
2-[2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001821
利用与实施例165所述的方法相类似的方式，将2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯(87mg，0.18mmol)与甲基氯化镁反应得到浅黄色固体状标题化合物(47mg，55％)。MSISP(m/e)：472.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.19(d，2H)，7.97(dd，1H)，7.80(d，2H)，7.72(br s，1H)，7.42(s，2H)，7.28-7.32(2H)，6.98(s，1H)，3.68(br s，1H)，2.32(s，3H)，1.63(s，6H)。
实施例221
2-{6-二甲基氨基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001822
a)2-(2-氯-6-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇
利用与实施例88b)所述的方法相类似的方式，但是用2-氯-6-二甲基氨基-嘧啶-4-甲酸甲酯(645mg，3.0mmol)代替2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-甲酸乙酯，得到浅黄色固体状标题化合物(504mg，78％)。MS ISP(m/e)：216.2[(M+H)+]。
b)2-{6-二甲基氨基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4- 基}-丙-2-醇
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-(2-氯-6-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇(65mg，0.3mmol)与3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)反应得到浅黄色泡沫状标题化合物(24mg，21％)。MS ISP(m/e)：383.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.75(d，1H)，7.63(s，1H)，7.26(s，1H)，7.15(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.01(s，1H)，4.38(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.16(s，6H)，2.30(s，3H)，1.51(s，6H)。
实施例222
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001831
a)2-(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇
利用与实施例88b)所述的方法相类似的方式，但是用2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-甲酸甲酯(900mg，3.5mmol)代替2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-甲酸乙酯，得到浅黄色固体状标题化合物(769mg，85％)。MS ISP(m/e)：258.1[(M+H)+]。
b)2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}- 丙-2-醇
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇(77mg，0.3mmol)与3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)反应得到浅黄色泡沫状标题化合物(62mg，49％)。MS ISP(m/e)：425.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.82(s，2H)，7.16(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.95(s，1H)，6.87(s，1H)，6.12(s，1H)，4.15(br s，1H)，3.81(s，3H)，3.78和3.65(2m，2x4H)，3.16(s，6H)，2.30(s，3H)，1.51(s，6H)。
实施例223
1-{6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-哌啶-4-醇
a)2-氯-6-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-甲酸甲酯
将2，4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(1.66g，8.0mmol)、4-甲基-哌啶-4-醇(1.21g，8mmol)和碳酸钠(1.74g，16.0mmol)在甲醇(8mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，随后将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发得到浅黄色固体状粗品标题化合物(1.70g，72％)。MS ISP(m/e)：286.1[(M+H)+]。
b)1-[2-氯-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-醇
利用与实施例88b)所述的方法相类似的方式，但是用2-氯-6-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-甲酸甲酯(1.71g，6.0mmol)代替2-氯-6-乙氧基-嘧啶-4-甲酸乙酯，得到浅黄色固体状标题化合物(0.38g，22％)。MS ISP(m/e)：286.1[(M+H)+]。
c)2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4- 基}-丙-2-醇
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-(2-氯-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-丙-2-醇(77mg，0.3mmol)与3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)反应得到米白色固体状标题化合物(70mg，52％)。MS ISP(m/e)：453.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.73(d，1H)，7.62(s，1H)，7.14(d，1H)，6.97(s，1)，6.92(dd，1H)，6.87(s，1H)，6.14(s，1H)，4.28(br s，1H)，4.10(m，3H)，3.85(s，3H)，3.47(m，2H)，2.30(s，3H)，1.55-1.70(m，4H)，1.51(s，6H)，1.32(s，3H)。
实施例224
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺
Figure BPA00001206183001851
a)2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸
将Pd(dppf)Cl2(0.214g，0.02mmol)加入到2，4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(2.07g，10mmol)和4-(三氟甲基)苯基-硼酸(1.90g，10mmol)在DME(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)中的混合物中并将混合物在氩气氛下在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至20℃并将其加入到冰水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)并将有机相用饱和碳酸钠溶液(50mL)萃取。将合并的水层通过加入25％HCl(100mL)酸化，随后用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。将残余固体用乙酸乙酯/庚烷重结晶得到浅红色固体状标题化合物(1.82g，60％)。MS ISN(m/e)：301.2[(M-H)-]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.51(s，1H)，8.33和7.84(2d，2x2H)。
b)2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺
将草酰氯(0.38mL，4.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.03mL)加入到2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸(303mg，1.0mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中。将混合物在20℃下搅拌3小时，然后减压蒸发。将残余物溶于二氯-甲烷(25mL)并将溶液与60％二甲基胺水溶液(1.2mL，13.3mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)一起搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释(25mL)并将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/0-40％乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到白色固体状标题化合物(215mg，65％)。MS ISP(m/e)：330.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.24(d，2H)，7.99(s，1H)，7.80d，2H)，3.17(s，6H)。
c)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基苯基)-嘧啶-4- 甲酸二甲基酰胺
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺(99mg，0.3mmol)与3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)反应得到黄色固体状标题化合物(76mg，51％)。MS ISP(m/e)：497.4[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.21(d，2H)，7.77(d，2H)，7.74(d，1H)，7.66(s，1H)，7.45(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.89(s，3H)，3.18和3.15(2s，2x3H)，2.31(s，3H)。
实施例225
[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-吗啉-4-基-甲酮
a)[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-吗啉-4-基-甲酮
将草酰氯(0.38mL，4.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.03mL)加入到2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸(303mg，1.0mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液中。将混合物在20℃下搅拌3小时，然后减压蒸发。将残余物溶于二氯-甲烷(25mL)并将溶液与吗啉(0.174mL，2.0mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)一起在20℃下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释(25mL)并将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷/0-40％乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到白色固体状标题化合物(260mg，66％)。MS ISP(m/e)：372.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.25(d，2H)，8.04(s，1H)，7.80d，2H)，3.83(br s，4H)，3.74(m，4H)。
b)2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -4-基]-吗啉-4-基-甲酮
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸二甲基酰胺(112mg，0.3mmol)与3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)反应得到黄色固体状标题化合物(42mg，27％)。MS ISP(m/e)：539.3[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.21(d，2H)，7.77(d，2H)，7.69(d，1H)，7.67(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(s，1H)，7.2-7.3(2H)，6.91(s，1H)，3.88(s，3H)，3.83和3.69(2m，2x4H)，2.31(s，3H)。
实施例226
1-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-环戊醇
Figure BPA00001206183001871
将2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯(99mg，0.2mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液在0℃下在1分钟内加入到0.3M丁烷-1，4-二(溴化镁)的四氢呋喃溶液(1.6mL，0.49mmol)中。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在20℃下搅拌2小时。将混合物倒在饱和氯化铵溶液(5mL)上并将混合物用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到浅黄色泡沫状标题化合物(10mg，10％)。MSISP(m/e)：510.4[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.20(d，2H)，7.82(d，1H)，7.76(d，2H)，7.66(s，1H)，7.39(s，1H)，7.37(s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.90(s，1H)，3.89(s，3H)，2.31(s，3H)，1.85-2.25(m，4H)。
实施例227
2-[2-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001881
a)4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-苯基胺
向3-甲基-5-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噻二唑(422mg，1.9mmol，CAS800408-77-9，Wilkins，D.J.；Bradley，P.A.Science of Synthesis(2004)，13，277-295.)的乙醇(19mL)悬浮液中在搅拌下加入氯化锡(II)(1.86g，9.54mmol)并在70℃下加热4小时。将混合物倒在冷的饱和碳酸氢钠水溶液上。将悬浮液搅拌30分钟并滤出固体，用水洗涤。将残余物与四氢呋喃一起加热2至3次并过滤。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。将残余物与二乙醚一起搅拌，滤出固体并用二乙醚/庚烷洗涤得到黄色固体状标题化合物(355mg，97％)。MS ISP(m/e)：192.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝7.64(d，2H)，6.63(d，3H)，6.01(BR s，2H，NH2)，2.54(s，3H)。
b)2-[2-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -4-基]-丙-2-醇
将乙酸钯(II)(3.6mg，0.016mmol)和2-(二环己基膦)联苯(11mg，0.032mmol)在二恶烷(1mL)中在室温下在氮气氛下搅拌10分钟。加入溶于二恶烷(1mL)的叔丁醇钠(29mg，0.3mmol)、4-(3-甲基-[1，2，4-]噻二唑-5-基)-苯基胺(38mg，0.20mmol)和2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)嘧啶-4-基]-丙-2-醇(70mg，0.22mmol)。将反应液在微波炉中在130℃下加热30分钟。加入水并将反应液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(26mg，28％)。MS ISP(m/e)：472.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.21(d，2H)，7.97(d，2H)，7.85(d，2H)，7.79(d，2H)，7.45(br s，1H，NH)，7.39(s，1H)，3.72(s，1H，OH)，2.73(s，3H)，1.62(s，6H)。
实施例228
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(2-甲基-
Figure BPA00001206183001891
唑-5-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001892
将乙酸钯(II)(5.4mg，0.024mmol)和2-(二环己基膦)联苯(17mg，0.048mmol)在二恶烷(3mL)中在氮气氛下搅拌20分钟。加入叔丁醇钠(44mg，0.45mmol)、3-甲氧基-4-(2-甲基-唑-5-基)-苯基胺(61mg，0.30mmol，CAS 568556-28-5；E.J.Iwanowicz等人Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，13(12)，2059-2063；2003)和4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(72mg，0.33mmol)。将反应液在微波炉中在130℃下加热30分钟。加入水并将反应液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(31mg，27％)。MS ISP(m/e)：387.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝7.86(s，1H)，7.61(d，2H)，7.26-7.33(m，5H)，7.15(br s，1H)，6.98(d，1H)，6.48(s，1H)，3.97(s，2H)，3.90(s，3H)，2.51(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例229
2-{6-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
a)2-氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-甲酸
利用与实施例224a)所述的方法相类似的方式，但是用4-氯苯基硼酸(1.04g，5mmol)代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，得到浅黄色固体状标题化合物(0.78g，58％)。MS ISN(m/e)：267.2[(M-H)-]。
b)2-氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
向2-氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-甲酸(1.35g，5.0mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入先前用盐酸气体饱和的二乙醚(10mL)。将反应混合物在20℃下搅拌24小时。将溶液减压蒸发并将残余油溶于乙酸乙酯。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯/庚烷结晶得到浅黄色固体状标题化合物(1.17g，78％)。MS ISN(m/e)：297.1[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.31(s，1H)，8.13和7.53(2d，2x2H)，4.53(q，2H)，1.47(t，3H)。
c)2-[2-氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
向2-氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯(297mg，1.0mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中在-70℃下在2分钟内加入3M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.80mL，2.4mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌2小时。将混合物倒在饱和氯化铵溶液(20mL)上并将产物用乙酸乙酯(40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷结晶，然后用庚烷/0-50％乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到白色固体状标题化合物(185mg，65％)。MS ISP(m/e)：283.1[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.07(d，2H)，7.80(s，1H)，7.49(d，2H)，3.16(s，1H)，1.62(s，6H)。
d)2-{6-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-
Figure BPA00001206183001911
唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-[2-氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(112mg，0.3mmol)与4-(2-甲基-
Figure BPA00001206183001912
唑-5-基)-苯基胺(61mg，0.3mmol)反应得到浅黄色固体状标题化合物(28mg，22％)。MS ISP(m/e)：421.1[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.04，7.74，7.63和7.50(4d，4x2H)，7.20(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(s，1H)，4.01(s，1H)，2.53(s，3H)，1.61(s，6H)。
实施例230
2-{6-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-乙基-
Figure BPA00001206183001913
唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001914
利用与实施例229d)所述的方法相类似的方式，但是用4-(2-乙基-
Figure BPA00001206183001915
唑-5-基)-苯基胺(57mg，0.2mmol)代替4-(2-甲基-
Figure BPA00001206183001916
唑-5-基)-苯基胺，得到浅黄色固体状标题化合物(12mg，14％)。MS ISP(m/e)：435.2[(M+H)+]。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.04，7.74，7.64和7.50(4d，4x2H)，7.17(s，1H)，4.01(s，1H)，2.86(q，2H)，1.60(s，6H)，1.40(t，3H)。
实施例231
2-[2-[4-(2-甲基-
Figure BPA00001206183001921
唑-5-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
a)2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
利用与实施例229b)所述的方法相类似的方式，但是用2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸(1.89g，6.0mmol)代替2-氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-甲酸，得到浅黄色固体状标题化合物(1.83g，87％)。MS ISP(m/e)：331.0[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.34(s，1H)，8.30和7.82(2d，2x2H)，4.55(q，2H)，1.48(t，3H)。
b)2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
利用与实施例229c)所述的方法相类似的方式，但是用2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯(661mg，2.0mmol)代替2-氯-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯，得到浅黄色固体状标题化合物(486mg，77％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.23(d，2H)，7.89(s，1H)，7.78(d，2H)，3.12(s，1H)，1.64(s，6H)。
c)2-[2-[4-(2-甲基- 唑-5-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙 -2-醇
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(95mg，0.3mmol)与4-(2-甲基-
Figure BPA00001206183001931
唑-5-基)-苯基胺(52mg，0.3mmol)反应得到浅黄色固体状标题化合物(29mg，21％)。MSISP(m/e)：455.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.20，7.78，7.75和7.63(4d，4x2H)，7.31(s，2H)，7.16(s，1H)，3.93(s，1H)，2.53(s，3H)，1.61(s，6H)。
实施例232
2-[2-[4-(2，4-二甲基-
Figure BPA00001206183001932
唑-5-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001933
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(95mg，0.3mmol)与4-(2，4-二甲基-
Figure BPA00001206183001934
唑-5-基)-苯基胺(56mg，0.3mmol)反应得到浅黄色固体状标题化合物(72mg，51％)。MS ISP(m/e)：469.2[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.20，7.78，7.75和7.63(4d，4x2H)，7.31(s，2H)，3.93(s，1H)，2.53(s，3H)，1.61(s，6H)。
实施例233
2-[2-[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001941
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(95mg，0.3mmol)与3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基胺(66mg，0.3mmol)反应得到浅黄色固体状标题化合物(36mg，24％)。MS ISP(m/e)：501.1[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.21(d，2H)，7.98(s，1H)，7.77(m，3H)，7.54(d，1H)，7.34(2s，2x1H)，7.10(dd，1H)，3.98(s，3H)，3.87(s，1H)，2.73(s，3H)，1.62(s，6H)。
实施例234
5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
Figure BPA00001206183001942
a)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈
将831mg(5mmol)3-氰基-4-氟硝基苯、0.82g(10mmol)4-甲基咪唑和1.38g(10mmol)碳酸钾的乙腈(10mL)悬浮液在20℃下搅拌60小时。将溶剂蒸发并将残余物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。将粗产物用乙醇/水结晶得到米白色固体状标题化合物(0.65g，57％)。1H NMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝8.95(s，1H)，8.62(d，1H)，8.16(s，1H)，7.93(d，1H)，7.49(s，1H)，2.21(s，3H)。
b)5-氨基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
将溶于乙酸乙酯(10mL)的0.65g(2.84mmol)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-硝基-苄腈在氢气氛下在20℃下在150mg 10％钯碳的存在下氢化5小时。滤出催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将滤液的溶剂减压蒸发并干燥得到黄色固体状标题化合物(0.45g，80％)。MS ISP(m/e)：199.1(100)[(M+H)+]。1HNMR(DMSO-D6，250MHz)：δ(ppm)＝7.72(s，1H)，7.23(d，1H)，7.10(s，1H)，6.96(s，1H)，6.91(d，1H)，2.15(s，3H)。
c)5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-2-(4-甲 基-咪唑-1-基)-苄腈
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(95mg，0.3mmol)与3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基胺(59mg，0.3mmol)反应得到浅黄色固体状标题化合物(91mg，63％)。MS ISP(m/e)：479.1[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)＝10.31(s，1H)，8.53(d，1H)，8.35(d，2H)，8.17(dd，1H)，7.94(d，2H)，7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.61(d，1H)，7.28(s，1H)，5.52(s，1H)，2.19(s，3H)，1.54(s，6H)。
实施例235
2-[2-[3-甲基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
Figure BPA00001206183001951
a)4-甲基-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑
将2-氯-5-硝基-甲苯(2.0g，12mmol)、4-甲基咪唑(1.0g，12mmol)和碳酸铯(5.7g，17.5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物回流15小时。将反应混合物冷却，通过加入水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到浅棕色固体状标题化合物(1.27g，50％)。MS ISP(m/e)：218.3(100)[(M+H)+]。
b)3-甲基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
将4-甲基-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-咪唑(1.26g，5.8mmol)和氯化亚锡二水合物(6.81g，30.2mmol)在乙酸乙酯(40mL)和乙醇(20mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物通过加入水终止反应，用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发得到浅黄色树胶状粗品标题化合物(1.08g，99％)。MS ISP(m/e)：188.4(100)[(M+H)+]。
c)2-[2-[3-甲基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶 -4-基]-丙-2-醇
利用与实施例1e)所述的方法相类似的方式，将2-[2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇(95mg，0.3mmol)与3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基胺(56mg，0.3mmol)反应得到浅黄色固体状标题化合物(38mg，27％)。MS ISP(m/e)：468.2[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)＝9.88(s，1H)，8.35(d，2H)，7.96(s，1H)，7.95(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.20(d，1H)，7.04(s，1H)，5.45(s，1H)，2.17(s，3H)，2.15(s，3H)，1.52(s，6H)。
实施例236
(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-胺
Figure BPA00001206183001971
a)4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基胺
该标题化合物从4-溴-2-甲基吡啶和4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺通过Organic Letters 8，3421(2006)所述的方法制得。得到棕色固体(收率＝18％)。MS ISP(m/e)：185.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.80(s，1H)，8.57(d，2H)，7.95(d，2H)，7.748.34(d，1H)，7.51(dxd，2H)，7.43(s，1H)，7.35(dxd，1H)，6.65(dxd，2H)，5.48(s，2H)，2.46(s，3H)。
b)(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例62相类似的方式从4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基胺和2-氯-4，6-二甲基嘧啶制得。得到浅黄色固体(收率＝33％)。MS ISP(m/e)：291.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.73(s，1H)，8.43(d，1H)，7.97(d，2H)，7.73(d，2H)，7.55(s，1H)；7.47(d，1H)，6.67(s，1H)，2.50(s，3H，隐藏在DMSO峰中)，2.34(s，6H)。
实施例237
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-胺
该标题化合物按照与实施例62相类似的方式从4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基胺和4-苄基-2-氯-6-甲基-嘧啶(实施例43a)制得。得到浅黄色固体(收率＝48％)。MS ISP(m/e)：367.1(100)[(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝9.77(s，1H)，8.45(d，1H)，7.93(d，2H)，7.71(d，2H)，7.55(s，1H)，7.47(d，1H)，7.35-7.20(m，5H)，6.67(s，1H)，3.95(s，2H)，2.51(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例238
N4-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-氟-N2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺
Figure BPA00001206183001981
将乙酸钯(II)(5.4mg，0.024mmol)和2-(二环己基膦)联苯(17mg，0.048mmol)在二恶烷(2.7mL)中在20℃下在氮气氛下搅拌10分钟。加入叔丁醇钠(44mg，0.45mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(61mg，0.30mmol)和(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺(94mg，0.33mmol，WO2008099210)。将反应液在微波炉中在200℃下加热30分钟。加入乙酸钯(II)(5.4mg，0.024mmol)、2-(二环己基膦)-联苯(17mg，0.048mmol)、碳酸钠(48mg，0.45mmol)、(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-胺(85mg，0.3mmol)和二恶烷(1mL)。将反应液在微波炉中在200℃下再次加热30分钟。将水加入到冷却的反应混合物中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19∶1v/v)作为洗脱剂洗脱得到黄色固体状标题化合物(41mg，30％)。MS ISP(m/e)：451.2(100)[(M+H)+]。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)＝8.02(s，1H)，7.60(s，1H)，7.30(s，1H)，7.09(d，1H)，7.03(m，2H)，6.82(s，1H)，6.45(br s，1H，NH)，6.11(s，1H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，2.29(s，3H)，1.32(s，9H)。

Claims (8)

1.式I-A化合物或其药学活性酸加成盐
其中
R1-Ar是2-甲基-咪唑-1-基、3-甲基-[1，2,4]三唑-1-基、噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-5-基、2-甲基-吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基、[1，2,4]三唑-1-基、5-甲基-[1，2,4]三唑-1-基、[1，3,4]二唑-2-基、吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-4-基或3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基；
R2是氢、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是C1-C7烷基、被氟取代的C1-C7烷基、(CH2)2O-C1-C7烷基、(CH2)2NR8 2，或是4H-苯并[1，4]
Figure FSB0000118897950000013
嗪-3-酮、任选地被羟基取代的C3-C6环烷基，或是选自四氢吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吗啉基、1,1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基、氧杂环丁烷-3-基和哌嗪-1-基的杂环烷基，该杂环烷基任选地被羟基或S(O)2-C1-C7烷基所取代，或是(CH2)0，1-苯基或
Figure FSB0000118897950000014
唑-5-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2,4]三唑-3-基、[1，2,3]三唑-1-基、咪唑-1-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-1-基、[1，2,4]-
Figure FSB0000118897950000015
二唑-5-基、[1，3,4]-
Figure FSB0000118897950000016
二唑-2-基或[1，2,4]噻二唑-5-基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3还可以是卤素、羟基、-C(O)O-C1-C7烷基、OC(O)-C1-C7烷基或C(O)NH2，或者
对于L是-CR6R7-来说，R3还可以是C1-C7烷氧基、羟基、-C(O)O-C1-C7烷基、OC(O)-C1-C7烷基或C(O)NH2，或者
对于L是C(O)来说，R3还可以是C1-C7烷氧基、羟基或NR8 2；
R’是卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、氰基、被氟取代的C1-C7烷基、被氟取代的C1-C7烷氧基、SF5，或是任选地被C1-C7烷基所取代的咪唑-1-基或吡唑-1-基；
R4是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C(O)O-C1-C7烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或C3-C6环烷基的基团所取代的C1-C7烷基，或是氰基、苯基、苄基或选自噻吩-2-基、[1，2，4]-二唑-5-基和吡啶基的5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是C3-C6环烷基或选自哌啶-4-基和吡咯烷-1-基的杂环烷基，它们任选地被C1-C7烷基和羟基所取代，或者是羟基或NR8 2，
R5是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C(O)O-C1-C7烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或C3-C6环烷基的基团所取代的C1-C7烷基，或是氰基、苯基、苄基或选自噻吩-2-基、[1，2，4]-二唑-5-基和吡啶基的5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是C3-C6环烷基或选自哌啶-4-基和吡咯烷-1-基的杂环烷基，它们任选地被C1-C7烷基和羟基所取代，
或者R4和R5可与它们所连接的相应的碳原子一起形成另外的含有-(CH2)3，4的环；
L是键、-CR6R7-、-O-或-C(O)-；
R6是氢、C1-C7烷基、C3-C6环烷基、苯基、羟基或C1-C7烷氧基；
R7是氢、C1-C7烷基、C3-C6环烷基或苯基；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
R8是氢或C1-C7烷基。
2.权利要求1所述的式I-A化合物，其中该化合物是：
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(3-甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-苯基]-胺
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-胺
2-[2-[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
(4，6--二甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-胺或
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基]-胺。
3.式I-A-1化合物或其药学活性酸加成盐：
Figure FSB0000118897950000031
其中
R2是氢、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、氰基或卤素；
R3对于L的任何定义来说，R3是C1-C7烷基、被氟取代的C1-C7烷基、(CH2)2O-C1-C7烷基、(CH2)2NR8 2，或是4H-苯并[1，4]
Figure FSB0000118897950000032
嗪-3-酮、任选地被羟基取代的C3-C6环烷基，或是选自四氢吡喃-4-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吗啉基、1,1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基、氧杂环丁烷-3-基和哌嗪-1-基的杂环烷基，该杂环烷基任选地被羟基或S(O)2-C1-C7烷基所取代，或是(CH2)0，1-苯基或
Figure FSB0000118897950000033
唑-5-基、[1，2,4]三唑-1-基、[1，2,4]三唑-3-基、[1，2,3]三唑-1-基、咪唑-1-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-1-基、[1，2,4]-
Figure FSB0000118897950000034
二唑-5-基、[1，3,4]-
Figure FSB0000118897950000035
二唑-2-基或[1，2,4]噻二唑-5-基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或者
对于L是键来说，R3还可以是卤素、羟基、-C(O)O-C1-C7烷基、OC(O)-C1-C7烷基或C(O)NH2，或者
对于L是-CR6R7-来说，R3还可以是C1-C7烷氧基、羟基、-C(O)O-C1-C7烷基、OC(O)-C1-C7烷基或C(O)NH2，或者
对于L是C(O)来说，R3还可以是C1-C7烷氧基、羟基或NR8 2；
R’是卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、氰基、被氟取代的C1-C7烷基、被氟取代的C1-C7烷氧基、SF5，或是任选地被C1-C7烷基所取代的咪唑-1-基或吡唑-1-基；
R4是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C(O)O-C1-C7烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或C3-C6环烷基的基团所取代的C1-C7烷基，或是氰基、苯基、苄基或选自噻吩-2-基、[1，2，4]-
Figure FSB0000118897950000041
二唑-5-基和吡啶基的5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是C3-C6环烷基或选自哌啶-4-基和吡咯烷-1-基的杂环烷基，它们任选地被C1-C7烷基和羟基所取代，或者是羟基或NR8 2，
R5是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C(O)O-C1-C7烷基、被一个或多个选自氟、羟基、氰基或C3-C6环烷基的基团所取代的C1-C7烷基，或是氰基、苯基、苄基或选自噻吩-2-基、[1，2，4]-
Figure FSB0000118897950000042
二唑-5-基和吡啶基的5-或6元杂芳基，该环任选地被一个或多个R’所取代，或是C3-C6环烷基或选自哌啶-4-基和吡咯烷-1-基的杂环烷基，它们任选地被C1-C7烷基和羟基所取代，
或者R4和R5可与它们所连接的相应的碳原子一起形成另外的含有-(CH2)3，4的环；
L是键、-CR6R7-、-O-或-C(O)-；
R6是氢、C1-C7烷基、C3-C6环烷基、苯基、羟基或C1-C7烷氧基；
R7是氢、C1-C7烷基、C3-C6环烷基或苯基；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6-环烷基；
R8是氢或C1-C7烷基。
4.选自下列的化合物：
(4-苄基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-14-(3，4，5-三氟-苄基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(3-氯-苄基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[5-甲基-4-(1-苯基-乙基)-嘧啶-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3，4，5-三氟-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(3，4-二氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氯-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2，6-二氯-苯氧基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(2-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-甲基-6-(3，3，4，4，4-五氟-丁氧基)-嘧啶-2-基]-胺
{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-嘧啶-2-基}-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
(4-苄基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-胺
(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-叔丁基-苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
2-{6-乙氧基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-哌啶-4-醇
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2-基)-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-哌啶-1-基-嘧啶-2-基)-胺
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-哌啶-1-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
[4-丁基-6-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基14-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-嘧啶-2-基)-胺
5-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
5-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈
[5-乙基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-2-基]-胺
[4-(2，5-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(3，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氯-3-甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(4-氯-苯基)-5-丙基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(5-甲氧基-4-苯基-嘧啶-2-基)-胺
(4-环丙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
4-苄基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-5-甲酸乙酯
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-甲基-戊-3-烯基)-5-苯基-嘧啶-2-基]-胺
6-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
[4-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4-异丁基-6-甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4，6-二乙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-6-苯基-嘧啶-2-基)-胺
(4-呋喃-2-基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基)-胺
(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4，6-二-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4-异丙基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
(4，6-二异丙基-嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
[4-(2-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-甲酸乙酯
6-异丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
6-环丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-甲酸乙酯
2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲酸乙酯
6-(4-氯-苄基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-甲酸乙酯
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-乙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-异丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-环丙基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-叔丁基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-噻吩-2-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-吡啶-2-基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-(4-氯-苄基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶4-基]-丙-2-醇
1-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-乙酮
3-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-戊烷-3-醇
2-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
2-{6-(2，4-二氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{6-(2-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-4-基}-丙-2-醇
2-{2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-异丙基-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
2-[2-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇
2-{6-二甲基氨基-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-丙-2-醇
1-{6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-哌啶-4-醇
1-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶4-基]-环戊醇
5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈或
2-[2-[3-甲基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-丙-2-醇。
5.制备权利要求1-4任意一项所定义的化合物或其可药用的酸加成盐的方法，该方法包括
a)将式II化合物
Figure FSB0000118897950000091
与式III化合物反应
Figure FSB0000118897950000092
或者将式IV化合物
Figure FSB0000118897950000093
与式V或VI的化合物反应
Figure FSB0000118897950000101
生成式I-A化合物
其中取代基具有权利要求1-4任意一项所述的含义，或者
将式IV化合物
Figure FSB0000118897950000103
与式VII化合物反应
Figure FSB0000118897950000104
其中R是C1-4-烷基，
生成式XXVI化合物
该化合物可进一步转化成化合物I-A或I-A-1，并且
如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
6.药物，其含有权利要求1-4中任一项所述的一种或多种化合物以及可药用赋形剂。
7.权利要求6的药物，该药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途：阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变、荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆症或唐氏综合征。
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