CN101948474B - 晶i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 - Google Patents
晶i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101948474B CN101948474B CN2010105071467A CN201010507146A CN101948474B CN 101948474 B CN101948474 B CN 101948474B CN 2010105071467 A CN2010105071467 A CN 2010105071467A CN 201010507146 A CN201010507146 A CN 201010507146A CN 101948474 B CN101948474 B CN 101948474B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- type
- brilliant
- crystal
- preparation
- clopidogrel bisulfate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Abstract
本发明涉及两种制备晶I型氯吡格雷硫酸氢的方法，方法一包括下列步骤：将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于正丙醇中，加入醚类沉淀溶剂，经混悬搅拌，过滤，干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐；方法二包括下列步骤：将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于醇类有机溶剂中，加入晶I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，通过搅拌或超声得到混悬溶液，随后加入沉淀溶剂，静置，过滤，干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。本发明对获得的晶I型氯吡格雷硫酸氢进行了粉末X射线衍射分析，DSC分析与红外光谱分析，结果表明本发明制备的晶I型属高纯度。使用本发明方法可以快速制备获得高晶型纯度的晶I型氯吡格雷硫酸氢，且在制备过程中加入的晶I型晶种，加快了结晶速度、晶I型质量稳定、可得到高纯度晶型产品等特点。
Description
技术领域
本发明涉及两种晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法。
背景技术
氯吡格雷硫酸盐是一种抗血栓形成药，临床上用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉循环障碍疾药。
氯吡格雷的化学命名为(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，比旋度约为+56°。硫酸氢氯吡格雷的结构式如下图所示：
氯吡格雷硫酸氢盐为氯吡格雷的硫酸氢盐，最早由欧洲专利EP 281459推出，是血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。
国际公开号WO 99/65915公开了氯吡格雷硫酸氢盐的两种多晶型物质状态，称为形态I和形态II，以及其制备方法。中国专利授权公告号CN 1128805C名称为“氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物及其制备方法和药物组合物”中，涉及了晶I型、晶II型及其制备方法。在中国专利CN 1690060A(公开号)公开了一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法，其先得到游离的氯吡格雷碱，再将得到的氯吡格雷游离碱溶解于醚或酯中冷却至-20～5℃，滴加浓硫酸，滴加完毕在-20～20℃搅拌10小时得到I型硫酸氯吡格雷。
以上专利采用的晶I型制备方法可以总结为：得到氯吡格雷游离碱；向氯吡格雷游离碱中加入醚类或酯类试剂，然后向其中滴加硫酸，滴加完毕静置结晶，过滤出晶体即得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。该方法制备工艺复杂，需要使用惰性气体与并通过滴定硫酸调节，增加了的晶型制备难度。
在中国专利CN1923835A中记载了“氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型”。其中，涉及了通过将硫酸氢氯吡格雷盐溶于甲醇和乙醇的溶液中然后加入反溶剂脂肪醚类溶剂混悬制得晶I型。美国专利US2006/0047121A1中记载了“一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的新方法”中涉及了将硫酸氢氯吡格雷盐溶于冰醋酸的溶液中然后加入反溶剂脂肪醚类溶剂混悬制得晶I型。这类方法避免了通过生成硫酸氢氯吡格游离雷碱的这一繁琐步骤。但同时也带来了制备方法的不稳定性。
在中国专利CN10050615C中记载了毛海舫等人发明的“一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法”。其中，涉及了一种在硫酸氢氯吡格雷的游离碱中加入酮试剂，向酮溶液中滴加浓硫酸，其中在滴加浓硫酸过程中加入晶种，改善结晶效率，但难以实现对晶型质量的控制目的。
发明内容
本发明的目的是建立了两种直接使用氯吡格雷硫酸氢盐为原料通过制备过饱和溶液后采用沉淀或先种晶后沉淀方法制备获得高纯度晶I型，本发明使用的溶剂对环境友好，克服上述现有技术的多种不足。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)在冰水冷却条件或室温条件下，将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于正丙醇中，加热溶解并过滤得到澄清溶液；此处，冰水冷却温度可为5～10℃，室温条件可为10～37℃。
(2)往步骤(1)得到的澄清溶液中加入醚类沉淀溶剂，于20～37℃条件下搅拌6～9小时，得混悬溶液；
(3)将步骤(2)得到的混悬溶液过滤，得到固体样品，经干燥或真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。
所述步骤(1)中氯吡格雷硫酸氢盐的质量与正丙醇的体积比为1∶2～1∶20(m/v，g/mL)。
所述步骤(2)中的醚类沉淀溶剂选自乙醚、叔丁基甲基醚或异丙醚。进一步优选，步骤(2)中的醚类沉淀溶剂为乙醚。
所述步骤(3)中的干燥或真空干燥温度为40～60℃，干燥时间为10～12小时；进一步优选为60℃干燥10个小时；
在同一发明构思下，向过饱和溶液中加入晶I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，可获得较宽的制备条件，其制备方法将如下所述。
另一种晶I型氯吡格雷硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)在室温条件下，将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于醇类有机溶剂中，加热溶解并过滤得到饱和澄清溶液；
(2)往步骤(1)得到的饱和澄清溶液中加入晶I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，通过搅拌或超声破碎晶种得到混悬溶液；
(3)往步骤(2)得到的混悬溶液中加入沉淀溶剂，经静置，过滤得到固体样品，在经40～60℃干燥或真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。
所述步骤(1)中的醇类有机溶剂选自乙醇、正丙醇、乙腈、正丁醇或异丙醇。
所述步骤(1)中氯吡格雷硫酸氢盐的质量与醇类有机溶剂的体积比为1∶2～1∶20(m/v，g/mL)。
所述步骤(3)中使用的沉淀溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷或环己烷。
本发明的切入点与上述文献和专利存在差异，表现为将氯吡格雷硫酸氢盐通过使用毒性较低的正丙醇有机溶剂制成饱和或过饱和溶液，加入沉淀溶剂方法迅速制备获得晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，或通过使用多种有机溶剂将氯吡格雷硫酸氢盐完全溶解后，通过加入晶种后再使用多种有机沉淀溶剂制备获得晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本制备方法工艺简单、操作容易，如在制备过程中加入晶种，可使工艺具备结晶快速、产品质量稳定(熔程短)、重现性高，通过对获得的晶I型氯吡格雷硫酸氢盐进行了粉末X射线衍射分析、DSC分析、红外光谱分析，结果表明本发明制备的晶I型属高纯度。氯吡格雷硫酸氢盐的晶I型与晶II型的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度等均存在明显差异(见图1、2)；不同晶型的DSC图谱在吸热峰位置存在差异(见图3、4)；红外光谱在3200～2000cm-1和1500～500cm-1区域的吸收峰存在较大差异(见图5、6)。
附图说明
图1a是晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的粉末X射线衍射图谱。
图1b是晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的粉末X射线衍射图谱数据。
图2a是晶II型氯吡格雷硫酸氢盐的粉末X射线衍射图谱。
图2b是晶II型氯吡格雷硫酸氢盐的粉末X射线衍射图谱数据。
图3是晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的DSC图谱。
图4是晶II型氯吡格雷硫酸氢盐的DSC图谱。
图5是晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的红外光谱图。
图6是晶II型氯吡格雷硫酸氢盐的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
实施例1
在20℃室温条件下，将1g氯吡格雷硫酸氢盐溶解于10mL正丙醇中，加热搅拌溶解并过滤得到澄清溶液；往溶液中加入250mL乙醚溶剂中速搅拌6小时后，真空抽滤得到白色固体，用50mL乙醚洗滤，得到固体样品，经60℃真空干燥12小时，得到0.65g晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，熔点为183.5～184.5℃，收率65％。
实施例2
在10℃冰水冷却条件下，将1g氯吡格雷硫酸氢盐溶解于15mL正丙醇中，加热搅拌溶解并过滤得到澄清溶液；往溶液中加入370mL乙醚溶剂中速搅拌8小时后，真空抽滤得到白色固体，用50mL乙醚洗滤，得到固体样品，经60℃真空干燥12小时，得到0.7g晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，熔点为183.5～184.5℃，收率70％。
实施例3
在20℃室温条件下，将0.8g氯吡格雷硫酸氢盐溶解于15mL正丙醇中，加热搅拌溶解并过滤得到澄清溶液；旋转蒸发抽干溶剂得到油状液体，往油状液体中加入150mL乙醚溶剂中速搅拌9小时，真空抽滤得到白色固体，用30mL乙醚洗滤，得到固体样品，经60℃真空干燥10小时，得到0.6g晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，熔点为183.5～184.5℃，收率75％。
实施例4
在25℃室温条件下，将10g氯吡格雷硫酸氢盐溶解于100mL正丙醇中，加热搅拌回流并过滤得到澄清溶液；2～4滴/s的速度逐渐往溶液滴入500mL乙醚溶剂，中速搅拌9小时，真空抽滤得到白色固体，用100ml乙醚洗滤，得到固体样品，经60℃真空干燥12小时，得到8g晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，熔点为183.5～184.5℃，收率80％。
实施例5
在20℃室温条件下，将0.5g氯吡格雷硫酸氢盐溶解于3mL正丙醇中，加热溶解并过滤得到饱和澄清溶液；往溶液中加入通过第一种方法制的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种约为10mg，通过搅拌或超声破碎晶种得到悬浮溶液；向得到的悬浮溶液中加入40mL石油醚溶剂，静置8小时，过滤得到固体样品，经60℃真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，得到0.4g晶I型氯吡格雷硫酸氢盐熔点为183.5～184.5℃，收率80％。
实施例6
在25℃室温条件下，将1g氯吡格雷硫酸氢盐溶解于10mL正丙醇中，加热溶解并过 滤得到饱和澄清溶液；往溶液中加入通过第一种方法制的I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种约为20mg，通过搅拌或超声破碎晶种得到悬浮溶液；向得到的悬浮溶液中加入150mL石油醚溶剂，静置过夜，过滤得到固体样品，经60℃真空干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐，得到8.3g晶I型氯吡格雷硫酸氢盐熔点为183.5～184.5℃，收率83％。
Claims (6)
1.一种晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在冰水冷却条件或室温条件下，将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于正丙醇中，加热溶解并过滤得到澄清溶液；
(2)往步骤(1)得到的澄清溶液中加入醚类沉淀溶剂，于20～37℃条件下搅拌6～9小时，得混悬溶液；所述醚类沉淀溶剂为乙醚；
(3)将步骤(2)得到的混悬溶液过滤，得到固体样品，经干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。
2.根据权利要求1所述的晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氯吡格雷硫酸氢盐的质量与正丙醇的体积比为1∶2～1∶20。
3.根据权利要求1所述的晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的干燥温度为40～60℃，干燥时间为10～12小时。
4.一种晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在室温条件下，将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于醇类有机溶剂中，加热溶解并过滤得到饱和澄清溶液；所述醇类有机溶剂为正丙醇；
(2)往步骤(1)得到的饱和澄清溶液中加入晶I型氯吡格雷硫酸氢盐晶种，通过搅拌或超声破碎晶种得到混悬溶液；
(3)往步骤(2)得到的混悬溶液中加入沉淀溶剂，经静置，过滤得到固体样品，在40～60℃干燥，得到晶I型氯吡格雷硫酸氢盐。
5.根据权利要求4所述的晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氯吡格雷硫酸氢盐的质量与醇类有机溶剂的体积比为1∶2～1∶20。
6.根据权利要求4所述的晶I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中使用的沉淀溶剂选自乙醚、石油醚、正己烷或环己烷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105071467A CN101948474B (zh) | 2010-10-14 | 2010-10-14 | 晶i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105071467A CN101948474B (zh) | 2010-10-14 | 2010-10-14 | 晶i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101948474A CN101948474A (zh) | 2011-01-19 |
| CN101948474B true CN101948474B (zh) | 2012-03-07 |
Family
ID=43452115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105071467A Active CN101948474B (zh) | 2010-10-14 | 2010-10-14 | 晶i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101948474B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103360406A (zh) * | 2012-03-26 | 2013-10-23 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种制备i型硫酸氢氯吡格雷的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1923835A (zh) * | 2001-12-18 | 2007-03-07 | 特瓦制药工业有限公司 | 氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型 |
| EP1603920A1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
-
2010
- 2010-10-14 CN CN2010105071467A patent/CN101948474B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101948474A (zh) | 2011-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102875531B (zh) | 一种(r)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法 | |
| CN102348706A (zh) | 生产啶南平衍生物的方法 | |
| CN101948474B (zh) | 晶i型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法 | |
| CN103408567B (zh) | 一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型ⅰ的方法 | |
| CN100584845C (zh) | (+)-(s-)-氯吡格雷硫酸氢盐高熔点晶型i的制备方法 | |
| CN102850347A (zh) | 一种吡唑衍生物或其盐的拆分方法 | |
| CN102050829A (zh) | 获得ⅰ晶型（+）-（s）-硫酸氢氯吡格雷的结晶方法 | |
| CN103044369A (zh) | 一种盐酸决奈达隆的精制方法 | |
| CN108947914B (zh) | 嘧菌酯乙酸溶剂化物及制备方法 | |
| CN108947915B (zh) | 嘧菌酯丙酮溶剂化物及制备方法 | |
| CN103922925A (zh) | 一种非诺贝酸的生产工艺 | |
| CN103772454B (zh) | 克林霉素磷酸酯的精制方法 | |
| CN102083837B (zh) | 硫酸氢氯吡格雷晶型i的制备方法 | |
| CN111303097A (zh) | 二甲胺含笑内酯富马酸盐晶型c及其制备方法 | |
| CN106046020B (zh) | 一种通过结晶作用纯化尼莫克汀的方法 | |
| CN101560235B (zh) | 腺苷酸的精制方法 | |
| CN102702224A (zh) | I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法 | |
| US20220274942A1 (en) | Methods of preparing synthetic cannabinol and homologs thereof | |
| CN102942568A (zh) | 2-[（n-烷基咔唑基）乙烯基]-1,8-萘啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106632368A (zh) | 一种伊立替康盐酸盐的制备方法 | |
| CN102746178B (zh) | 氟他胺的制备方法 | |
| US20140031557A1 (en) | Method for purification of calcium channel blockers of dihydorpyridine type and preparation of nanoparticles thereof | |
| CN103980288A (zh) | 一种氯吡格雷的生产工艺 | |
| CN102453029A (zh) | 帕利哌酮新晶型晶体及其制备方法 | |
| CN102276543A (zh) | 一种氟康唑的精制方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 277513, 3288, Yikang Avenue, Tengzhou, Shandong, Zaozhuang Patentee after: SHANDONG YIKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 277513, 3288, Yikang Avenue, Tengzhou, Shandong, Zaozhuang Patentee before: Shandong Yikang Pharmaceutical Co., Ltd. |