CN101947212A - 一种微包纳药物载体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种微包纳药物载体，通过在微胶囊内部包埋有纳米载体从而形成微包纳体系的药物载体，药物分别搭载于纳米粒内部或微胶囊内不同纳米粒之间；以及此种载体的制备方法。本发明解决了当前药物缓释系统存在药物突释效应、调节药物溶出速率手段单一、对药物活性保护不够以及药物联合缓释治疗中可能面临药物交叉污染的问题，且具有工艺简单，操作方便的特点，具有实用性强及广阔的应用前景。

Description

一种微包纳药物载体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种微包纳药物载体及其制备方法。

背景技术

随着人们对药物载体体系研究的深入，近年来，微囊/球等微粒性药物缓释体系得到飞速发展，在临床上也得到了广泛的应用。此外，由于疾病种类繁多，致病机理复杂，单一的药物治疗及药物缓释系统往往达不到理想的治疗效果，采用药物联合治疗从某种程度上可以解决这一问题。因此，结合药物联合治疗及药物载体体系实现药物的缓/控释治疗，可减少施药次数，减轻病人痛苦。但是目前药物缓释微囊/球常常面临着药物突释效应、调节药物溶出速率的手段单一、对药物活性保护不够等问题。对于药物缓释微囊/球负载药物的释放速率的调控手段，也只主要包括微囊/球表面多层覆膜、更替材料、以及对载体或者药物进行修饰等。同时，由于不同药物之间的理化性质差异，在药物载体中混合使用时可能面临着药物交叉污染等问题。因此发展环境友好型的新型微包纳体系，可解决以上困难，具有实用性强及广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种药物释放速率可调、可用于一种/多种药物的空间分配与搭载的新型微包纳药物载体及其制备方法。本发明解决了当前药物缓释系统存在药物突释效应、调节药物溶出速率手段单一、对药物活性保护不够以及药物联合缓释治疗中可能面临药物交叉污染的问题，且具有工艺简单，操作方便的特点。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

一种微包纳药物载体，通过在微胶囊内部包埋有纳米载体从而形成微包纳体系的药物载体，药物分别搭载于纳米粒内部或微胶囊内不同纳米粒之间。

所述的纳米载体的粒径在100-1000nm之间，微包纳体系的粒径在100-1000μm之间。

一种所述的新型微包纳药物载体的制备方法，包括如下制备步骤：

(1)以海藻酸钠水溶液为水相，司盘80的异辛烷溶液为油相，乳化形成W/O体系后缓慢滴加CaCl₂溶液使海藻酸钠液滴交联固化形成海藻酸钙纳米球，搅拌固化后加入无水乙醇使油、水相分离，静置一段时间后离心分离纳米球，采用乙醇梯度脱水除去水分，真空干燥；

(2)将海藻酸钙纳米球，加入去离子水溶胀30min，离心分离样品后，加入药物溶液载药，载药结束后，样品经离心分离，加入阳离子聚合物溶液成膜，离心弃上清，沉淀经pH7.4的PBS缓冲液洗涤分离后，于冷冻干燥机中冻干；

(3)取纳米载体和药物分散到海藻酸钠溶液中，超声波辅助分散均匀，通过高压微胶囊成型装置和注射泵，将分散有纳米囊的海藻酸钠溶液滴入氯化钙溶液中制备出包埋有纳米囊的海藻酸钙胶珠，将胶珠与阳离子聚合物溶液成膜制备微包纳体系，样品于冷冻干燥机中冻干。

所述的步骤(1)中海藻酸钠水溶液的浓度为1.0％(w/v)，司盘80的异辛烷溶液的浓度为4.0％(w/v)，且以等体积搅拌混合乳化，搅拌速度为1500rpm；所述的步骤(1)中乳化形成W/O体系中加入2mL吐温80的水溶液，调节亲水亲油平衡值HLB为6.0；所述的步骤(1)中CaCl₂溶液的使用量为5mL，浓度为8.0％(w/v)。离心分离的速度为4000rpm；真空干燥时温度为37℃、压力为-0.1MPa。

所述的步骤(2)中加入的药物溶液浓度为1mg/mL，静态载药24h。

所述的步骤(2)和(3)中的阳离子聚合物采用聚精氨酸、聚赖氨酸、聚组氨酸、聚鸟氨酸、几丁聚糖中的一种或几种的混合溶液。

所述的步骤(2)和(3)中所采用的药物为小分子药物、蛋白多肽类药物的一种或几种。

所述的药物采用BSA溶液(牛血清白蛋白)、氟尿嘧啶和γ-球蛋白和胰蛋白酶中的一种或多种。

所述的步骤(3)中的注射泵里面的海藻酸钠溶液混有1mg/mL的氟尿嘧啶。

本发明采用乳化-固化法制备海藻酸钙纳米球，在此基础上，利用静电络合的原理制备出可负载药物的纳米囊；以具有营养和药理功效且生物可降解的碱性聚氨基酸/几丁聚糖为材质，制备微包纳体系；通过荧光标记的方法，证实“微包纳”结构；最后以不同分子量代表的小分子药物及蛋白多肽类药物为模型，考察微包纳体系对单一药物或联合药物的缓/控释性能。

本发明的有益效果为：本发明制备的新型微包纳药物控释载体体系的特征在于：该体系利用碱性的聚氨基酸/几丁聚糖为材料，降解产物具有营养作用与药理功效；微囊内部包埋有纳米粒的“微包纳”结构设计，保证了不同药物的空间分配，提高了药物的长效释放及吸收，降低了单纯使用药物的毒副作用；微包纳体系的多腔室结构为调控药物释放速率提供了更多的空间，可抑制突释效应，在一定时间内减缓药物的释放速率等；通过在纳米球外、微囊内部载第二种药物，可实现两种药物的顺序缓释。本发明的微包纳载体的粒径可控为100-1000μm，粒径分布均匀，微囊表面光滑，不黏连。微包纳载体可显著抑制药物的释放速率，且可实现负载的不同药物的顺序释放。该方法结合了乳化法和高压静电液滴法，工艺简单，操作方便，解决了药物联合使用时交叉干扰及常用微/纳载体突释等问题。

具体实施方式

实施例1

一种微包纳药物载体，通过在微胶囊内部包埋有纳米载体从而形成微包纳体系的药物载体，药物分别搭载于纳米粒内部或微胶囊内不同纳米粒之间。所述的纳米载体的粒径在100-1000nm之间，微包纳体系的粒径在100-1000μm之间。

本实施例的一种微包纳药物载体的制备方法，包括如下制备步骤：(1)以浓度为1.0％(w/v)的海藻酸钠水溶液，经0.8μm，0.45μm，0.22μm微孔滤膜过滤作为水相，浓度为4.0％(w/v)的司盘80的异辛烷溶液为油相，将相同体积的水相和油相混合，利用搅拌器1500rpm充分搅拌混匀乳化形成W/O体系后加入2mL吐温80的水溶液以调节HLB为6.0，继续搅拌乳化5min；降低搅拌速度，缓慢滴加5mL浓度为8.0％(w/v)的CaCl₂溶液使海藻酸钠液滴交联固化形成海藻酸钙纳米球，搅拌固化10min后加入10mL无水乙醇使油、水相分离，静置一段时间后于4000rpm离心分离纳米球，分别用40％、60％、80％、无水乙醇梯度脱水除去水分，之后置于37℃、-0.1MPa的真空干燥箱中干燥；利用Ca⁺为海藻酸钠凝胶化的交联剂，以乳化-固化法制备了海藻酸钙纳米球，该纳米球表面光滑、分散性好、球形度好、平均粒径为810nm。

(2)将海藻酸钙纳米球，加入去离子水溶胀30min，离心分离样品后，加入1mg/mL的BSA溶液(牛血清白蛋白，为模型蛋白药物，也可以是γ-球蛋白和胰蛋白酶)，混匀后静态载药24h，载药结束后，样品经离心分离，加入几丁聚糖乙酸溶液成膜，离心弃上清，沉淀经pH7.4的PBS缓冲液洗涤分离后，于冷冻干燥机中冻干。

(3)取几丁聚糖/海藻酸钙纳米囊分散到海藻酸钠溶液中，超声波辅助分散均匀，通过高压微胶囊成型装置和注射泵，将分散有几丁聚糖/海藻酸钙纳米囊的海藻酸钠溶液，滴入氯化钙溶液中发生凝胶化反应，制备出包埋有纳米囊的海藻酸钙胶珠，将胶珠与阳离子聚合物溶液成膜制备微包纳体系，样品于冷冻干燥机中冻干。工艺参数分别为：电压6.3kv、7#针头、液面距20mm、推进速度50mm/h。取适量湿胶珠于一定浓度的聚精氨酸溶液中发生成膜反应，混匀成膜10min后，再离心分离出聚精氨酸/几丁聚糖/海藻酸盐微包纳体系。微包纳体系粒径为300μm，体系BSA的载药量为6.12％，包封率为63.78％。微包纳体系在0.5h累计释放率为2.80％。在7d的累计释放率仅为15.69％。可以看出，本实施例的新型微包纳药物载体提高了药物的长效释放及吸收，降低了单纯使用药物的毒副作用；微包纳体系的多腔室结构为调控药物释放速率提供了更多的空间，可抑制突释效应，在一定时间内减缓药物的释放速率等；通过在纳米球外、微囊内部载第二种药物，可实现两种药物的顺序缓释。

实施例2

本实施例与实施例1基本相同，所不同的是注射泵里面的海藻酸钠溶液混有1mg/mL的氟尿嘧啶。制备出不同内部空间分配不同药物的微包纳体系，即在纳米囊内部包埋有BSA，纳米囊外微胶囊内包埋有氟尿嘧啶。微包纳体系对BSA和氟尿嘧啶的载药量分别为7.07％和0.23％，包封率分别为63.78％和29.32％。微包纳体系体外模拟释放到第7天，氟尿嘧啶的累积释放量超过80％，而BSA仅为10％左右。本实施例的新型微包纳药物载体由于在海藻酸钠溶液中混有氟尿嘧啶后进一步提高了药物的长效释放及吸收，降低了单纯使用药物的毒副作用；微包纳体系的多腔室结构为调控药物释放速率提供了更多的空间，可抑制突释效应，在一定时间内减缓药物的释放速率等；通过在纳米球外、微囊内部载第二种药物，可实现两种药物的顺序缓释。当然在本实施例中阳离子聚合物也可以采用聚精氨酸、聚赖氨酸、聚组氨酸、聚鸟氨酸、几丁聚糖中的一种或几种的混合溶液。(本实施例中的BSA可以用γ-球蛋白和胰蛋白酶代替，氟尿嘧啶可以用肝素钠、阿糖胞苷、紫杉醇、替加氟、盐酸米托蒽醌、甲氨喋呤、卡培他滨等小分子药物代替，也可以是一种或几种任意搭配)

Claims (9)

1.一种微包纳药物载体，其特征在于：通过在微胶囊内部包埋有纳米载体从而形成微包纳体系的药物载体，药物分别搭载于纳米粒内部或微胶囊内不同纳米粒之间。

2.如权利要求1所述的一种微包纳药物载体，其特征在于：所述的纳米载体的粒径在100-1000nm之间，微包纳体系的粒径在100-1000μm之间。

3.一种如权利要求1所述的微包纳药物载体的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：(1)以海藻酸钠水溶液为水相，司盘80的异辛烷溶液为油相，乳化形成W/0体系后缓慢滴加CaCl₂溶液使海藻酸钠液滴交联固化形成海藻酸钙纳米球，搅拌固化后加入无水乙醇使油、水相分离，静置一段时间后离心分离纳米球，采用乙醇梯度脱水除去水分，真空干燥；

(2)将海藻酸钙纳米球，加入去离子水溶胀30min，离心分离样品后，加入药物溶液载药，载药结束后，样品经离心分离，加入阳离子聚合物溶液成膜，离心弃上清，沉淀经pH7.4的PBS缓冲液洗涤分离后，于冷冻干燥机中冻干；

(3)取纳米载体和药物分散到海藻酸钠溶液中，超声波辅助分散均匀，通过高压微胶囊成型装置和注射泵，将分散有纳米囊的海藻酸钠溶液滴入氯化钙溶液中制备出包埋有纳米囊的海藻酸钙胶珠，将胶珠与阳离子聚合物溶液成膜制备微包纳体系，样品于冷冻干燥机中冻干。

4.如权利要求3所述的一种微包纳药物载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中海藻酸钠水溶液的浓度为1.0％(w/v)，司盘80的异辛烷溶液的浓度为4.0％(w/v)，且以等体积搅拌混合乳化，搅拌速度为1500rpm；乳化形成W/O体系中加入2mL吐温80的水溶液，调节亲水亲油平衡值HLB为6.0；CaCl₂溶液的使用量为5mL，浓度为8.0％(w/v)。离心分离的速度为4000rpm；真空干燥时温度为37℃、压力为-0.1MPa。

5.如权利要求3所述的一种微包纳药物载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中加入的药物溶液浓度为1mg/mL，静态载药24h。

6.如权利要求3所述的一种微包纳药物载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)和(3)中的阳离子聚合物采用聚精氨酸、聚赖氨酸、聚组氨酸、聚鸟氨酸、几丁聚糖中的一种或几种的混合溶液。

7.如权利要求3所述的一种微包纳药物载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)和(3)中所采用的药物为小分子药物、蛋白多肽类药物的一种或几种。

8.如权利要求7所述的一种微包纳药物载体的制备方法，其特征在于：所述的药物采用BSA溶液、氟尿嘧啶和γ-球蛋白和胰蛋白酶中的一种或多种。

9.如权利要求3所述的一种微包纳药物载体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中的注射泵里面的海藻酸钠溶液混有1mg/mL的氟尿嘧啶。