CN101735023A - 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式1所示的3-溴-5-氯苯酚的制备方法，其包含下列步骤：化合物3在酸性介质中进行水解反应即可制得化合物1；其中，X-为Cl-、Br-、HSO4 -或NO3 -。本发明的制备方法成本较低、原料易得、操作方便、产物易纯化和易放大生产，还可以达到比较高的产率和纯度。

Description

一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，具体的涉及一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法。
背景技术
3-溴-5-氯苯酚，英文名称为3-Bromo-5-chlorophenol，CAS为56962-04-0，其结构式如式1所示。
Figure G2008102032406D0000011
化合物1作为一种重要的有机合成中间体，专利US2006025462描述了将其用于制备一种治疗由免疫缺陷病毒引起的疾病的药物，专利2007078128描述了将其用于制备一种非核苷类逆转录酶抑制剂，专利WO2007145569描述了将其用于制备治疗阿尔茨海默病轻度认知功能障碍疾病的一种药物，市场需求潜力非常大，但其合成方法均存在一定的局限性。目前，3-溴-5-氯苯酚几条主要的合成路线如下：
1.文献J.Am.Chem.Soc.，2003，125，7792描述了以间氯溴苯为原料，经过硼酸酯化再进行臭氧化反应得到3-溴-5-氯苯酚的方法，所用硼试剂价格昂贵，臭氧化反应的副反应较多，且需投入新型设备，耗能较高。
Figure G2008102032406D0000021
2.文献J.Chem.Soc.，1926，2078描述了以3-氨基-5-氯苯酚为原料经桑德迈耳反应合成3-溴-5-氯苯酚的方法，但所用原料不易得，且收率较低。
Figure G2008102032406D0000022
3.专利WO 2006010545描述了以3-氯-5-氟溴苯为原料，先进行甲氧基取代氟官能团，然后在酸性条件下脱甲基制备3-溴-5-氯苯酚的方法，该方法收率偏低，且原料3-氯-5-氟溴苯合成繁琐。
Figure G2008102032406D0000023
上述三条合成路线，均存在一定的局限性，给3-溴-5-氯苯酚的工业化生产带来一定的困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的3-溴-5-氯苯酚合成路线中成本较高、副反应较多、操作复杂、耗能较高、原料不易得及收率较低的缺陷，提供了一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法，其成本较低、原料易得、操作方便、产物易纯化和易放大生产，还可以达到比较高的产率。
本发明涉及一种如式1所示的3-溴-5-氯苯酚的制备方法，其包含下列步骤：化合物3在酸性介质中进行水解反应即可制得化合物1；
Figure G2008102032406D0000031
其中，X-为Cl-、Br-、HSO4 -或NO3 -。
其中，所述的水解反应的方法和条件可以为本领域重氮盐水解反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：
所述的酸性介质中的酸的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～20倍，更佳的为8～12倍；所述的酸性介质可选用各种比例的硫酸水溶液、或硫酸水溶液与有机惰性溶剂形成的混合溶液；
其中，所述的硫酸水溶液的质量百分比较佳的为5％～90％，更佳的为30％～60％；所述的有机惰性溶剂较佳的选自芳香烃、醚和卤代烷烃中的一种或多种；其中所述的芳香烃优选甲苯和/或二甲苯，所述的醚优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二恶烷中的一种或多种，所述的卤代烷烃优选二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷中的一种或多种。
所述的水解反应的温度较佳的为60℃～150℃，更佳的为80℃～120℃；反应的时间以检测反应完全为止，较佳的以HPLC检测反应物消耗完为止。
此步骤在反应完全之后，只需要简单的后处理如萃取、浓缩、过滤、干燥等方法即可得到纯的化合物1。
本发明中，化合物3是重氮盐类化合物，根据本领域常规操作方法，一般不分离纯化而直接使用，因此在上述化合物1的制备方法中，与化合物3相关的试剂的用量，均以制备它的原料完全转化后得到的量来计算，在本发明中，制备化合物3的原料较佳的为下述的化合物2。
本发明中，所述的化合物3可由下列方法制得：化合物2在酸性条件下进行重氮化反应即可；
Figure G2008102032406D0000041
其中，X-为Cl-、Br-、HSO4 -或NO3 -。
其中，所述的重氮化反应的方法和条件可为本领域制备重氮盐反应的常规方法和条件。优选的方法和条件如下：
在强酸性水溶液中，化合物2与亚硝酸钠或亚硝酸正丁酯进行重氮化反应，形成重氮盐化合物3；其中，与亚硝酸钠反应的方法是较佳的方法。
在所述的化合物2与亚硝酸钠的反应中，化合物2与亚硝酸钠的摩尔比较佳的为1∶1～1∶3，更佳的为1∶1～1∶2；反应在强酸酸性条件下有利于反应的进行并保证重氮盐的稳定性，所述的强酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸中的一种或多种，优选硫酸；所述的硫酸的用量较佳的为化合物2的摩尔量的1～100倍，更佳的为8～20倍；所述的反应的温度较佳的为-5℃～50℃，优选0℃～10℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止，较佳的为以HPLC检测反应物消耗完为止。
本发明中，所述的化合物2可由下列方法制得：
将化合物4进行还原反应即可。
其中，所述的还原反应的方法和条件可以为本领域常规的硝基还原反应的方法和条件，优选的方法和条件如下：
在有机惰性溶剂中，在还原剂、或者催化剂和氢源的作用下，化合物4进行还原反应，形成化合物2。
其中，所述的还原剂较佳的为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、二水合氯化亚锡、硼氢化钠和氢化铝锂的一种或多种，最佳的为还原铁粉；所述的还原剂的用量较佳的为化合物4摩尔量的1～20倍，更佳的为5～10倍；所述的催化剂较佳的为钯碳(Pd-C)、铂碳(Pt-C)和兰尼镍(Raney-Ni)中的一种或多种，优选兰尼镍(Raney-Ni)；催化剂的用量较佳的为化合物4的摩尔量的0.01～1倍，更佳的为0.1～0.2倍；所述的氢源较佳的为氢气、水合肼、甲酸钠、甲酸、甲酸铵和甲酸三乙胺盐中的一种或多种，最佳的为水合肼；所述的有机惰性溶剂较佳的为低级醇和/或低级酸，更佳的为低级酸；所述低级酸优选甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸和正丁酸中的一种或多种，更佳的为乙酸；所述的有机惰性溶剂与化合物4的体积质量比较佳为1～100ml/g，更佳的为8～20ml/g。
所述的还原反应的温度较佳的为0℃～80℃，更佳的为10℃～30℃；所述的还原反应的时间以检测反应完全为止，较佳的以TLC检测反应物消耗完为止。
本发明中，所述的化合物4可参照文献Gazz.Chim.Ital.，1874，4，341的方法合成获得。
除特殊说明外，本发明涉及的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可避免昂贵的试剂或原料，从而降低成本，且原料易得、操作方法简单方便、产物易纯化，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产；其还可以达到较高的产率和纯度。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
其中所述的常温为20～40℃，常压为0.8atm～1.2atm。
实施例13-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(23.6g，0.1mol)加入200mL冰醋酸，冷却到0℃后加入还原铁粉(33.6g，0.6mol)，0℃搅拌2h后升温至室温搅拌16h，硅藻土过滤并以100mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液浓缩后再以200mL乙酸乙酯溶解过滤，滤液浓缩得褐色液体19.2g，收率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：91.5％
实施例23-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(23.6g，0.1mol)加入200mL无水乙醇，冷却到0℃后加入还原Raney-Ni(0.59g，0.01mol)，0℃搅拌下滴入水合肼23mL，0℃搅拌2h后升温至80℃反应1h，过滤滤液浓缩后得20.9g黄褐色液体，收率98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：93.2％
实施例33-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(2.36g，0.01mol)加入10mL无水乙腈和5mL水，再加入连二亚硫酸钠(6.96g，0.04mol)升温至80℃反应2h，浓缩后加入10mL水，以3×15mL乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩后得1.16g黄褐色固体，收率56％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：86.4％
实施例43-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(2.36g，0.01mol)加入30mL无水乙醇，再加入二水合氯化亚锡(6.78g，0.03mol)升温至80℃反应2h，浓缩后加入乙酸乙酯回流30分钟过滤，滤液浓缩后得1.63g黄褐色液体，收率79％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：90.2％
实施例53-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(2.36g，0.01mol)加入30mL乙酸乙酯，再加入1％钯碳0.03mol，室温下常压氢化1h，过滤，滤液浓缩后得2.06g黑色液体，收率99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：83.9％
实施例63-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(2.36g，0.01mol)加入2.36mL无水乙醇，再加入硼氢化钠(0.01mol)升温至30℃反应2h，浓缩后加入10mL水，以3×15mL乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩后得黄褐色固体，收率53％。HPLC：90％
实施例73-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(2.36g，0.01mol)加入236mL无水乙醇，再加入硼氢化钠(0.2mol)在10℃反应2h，浓缩后加入10mL水，以3×15mL乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩后得黄褐色固体，收率50％。HPLC：90.2％
实施例83-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(23.6g，0.1mol)加入189mL无水乙醇，冷却到0℃后加入还原Raney-Ni(0.001mol)，0℃搅拌下加入甲酸铵0.3mol，0℃搅拌2h后升温至80℃反应1h，过滤滤液浓缩后得黄褐色液体，收率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：93.2％
实施例93-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(23.6g，0.1mol)加入472mL丙酸，冷却到0℃后加入还原铁粉(0.5mol)，0℃搅拌2h后升温至室温搅拌16h，硅藻土过滤并以100mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液浓缩后再以200mL乙酸乙酯溶解过滤，滤液浓缩得褐色液体，收率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：92.2％
实施例103-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(23.6g，0.1mol)加入200mL无水乙醇，冷却到0℃后加入还原Raney-Ni(0.1mol)，0℃搅拌下加入甲酸20ml，0℃搅拌2h后升温至80℃反应1h，过滤滤液浓缩后得黄褐色液体，收率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：93.2％
实施例113-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(23.6g，0.1mol)加入200mL无水乙醇，冷却到0℃后加入还原Raney-Ni(0.02mol)，0℃搅拌下加入水合肼23ml，0℃搅拌2h后升温至80℃反应1h，过滤滤液浓缩后得黄褐色液体，收率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：93.2％
实施例123-溴-5-氯苯胺的制备
3-溴-5-氯硝基苯(23.6g，0.1mol)加入200mL异丙酸，冷却到0℃后加入还原铁粉(1mol)，0℃搅拌2h后升温至室温搅拌16h，硅藻土过滤并以100mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液浓缩后再以200mL乙酸乙酯溶解过滤，滤液浓缩得褐色液体，收率90％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.80(br，2H，NH2)，6.60(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.72(t，J＝1.40Hz，1H，Ph)，6.89(t，J＝1.40Hz，1H，Ph).
HPLC：92.2％
实施例13化合物3(X-为Br-)的制备
化合物2(10.3g，0.05mol)加入100mL 50％氢溴酸升温至100℃搅拌至溶解，冷却至0℃，控制温度10℃以下，分批加入亚硝酸钠固体(4.14g，0.05mol)，-5℃继续搅拌30分钟，得黄色重氮盐溶液。
实施例143-溴-5-氯苯酚的制备
将实施例13所得黄色重氮盐溶液缓慢滴入60℃的5％硫酸(0.05mol)和200mL乙醚混合溶液中，60℃搅拌30分钟，静至分液，有机层加入50mL4N氢氧化钠搅拌10分钟，分液并以50mL水洗涤有机层，合并水层并以4N盐酸酸化至pH为4左右，以3×50mL乙醚萃取，有机层干燥浓缩至10mL滴加正庚烷至固体全部析出，过滤并以正庚烷洗涤干燥得白色固体，收率72％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.16(br，1H，OH)，6.82(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，6.93(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，7.12(t，J＝1.46Hz，1H，Ph).
HPLC：99.1％
实施例15化合物3(X-为N03 -)的制备
化合物2(10.3g，0.05mol)加入100mL 50％硝酸升温至100℃搅拌至溶解，冷却至0℃，控制温度10℃以下，分批加入亚硝酸钠固体(4.14g，0.15mol)，50℃继续搅拌30分钟，得黄色重氮盐溶液。
实施例163-溴-5-氯苯酚的制备
将实施例15所得黄色重氮盐溶液缓慢滴入150℃的90％硫酸(1mol)和200mL甲苯混合溶液中，150℃搅拌30分钟，静至分液，有机层加入50mL 4N氢氧化钠搅拌10分钟，分液并以50mL水洗涤有机层，合并水层并以4N盐酸酸化至pH为4左右，以3×50mL甲苯萃取，有机层干燥浓缩至10mL滴加正庚烷至固体全部析出，过滤并以正庚烷洗涤干燥得白色固体，收率70％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.16(br，1H，OH)，6.82(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，6.93(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，7.12(t，J＝1.46Hz，1H，Ph).
HPLC：99.1％
实施例17化合物3(X-为N03 -)的制备
化合物2(10.3g，0.05mol)加入100mL 50％硝酸升温至100℃搅拌至溶解，冷却至0℃，控制温度10℃以下，分批加入亚硝酸钠固体(4.14g，0.15mol)，30℃继续搅拌30分钟，得黄色重氮盐溶液。
实施例183-溴-5-氯苯酚的制备
将实施例17所得黄色重氮盐溶液缓慢滴入80℃的90％硫酸(0.4mol)和200mL氯仿混合溶液中，80℃搅拌30分钟，静至分液，有机层加入50mL4N氢氧化钠搅拌10分钟，分液并以50mL水洗涤有机层，合并水层并以4N盐酸酸化至pH为4左右，以3×50mL氯仿萃取，有机层干燥浓缩至10mL滴加正庚烷至固体全部析出，过滤并以正庚烷洗涤干燥得白色固体，收率70.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.16(br，1H，OH)，6.82(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，6.93(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，7.12(t，J＝1.46Hz，1H，Ph).
HPLC：99.1％
实施例19化合物3(X-为NO3 -)的制备
化合物2(10.3g，0.05mol)加入100mL 50％硝酸升温至100℃搅拌至溶解，冷却至0℃，控制温度10℃以下，分批加入亚硝酸钠固体(4.14g，0.15mol)，30℃继续搅拌30分钟，得黄色重氮盐溶液。
实施例203-溴-5-氯苯酚的制备
将实施例19所得黄色重氮盐溶液缓慢滴入120℃的40％硫酸(0.6mol)和200mL氯仿混合溶液中，120℃搅拌30分钟，静至分液，有机层加入50mL 4N氢氧化钠搅拌10分钟，分液并以50mL水洗涤有机层，合并水层并以4N盐酸酸化至pH为4左右，以3×50mL氯仿萃取，有机层干燥浓缩至10mL滴加正庚烷至固体全部析出，过滤并以正庚烷洗涤干燥得白色固体，收率71％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.16(br，1H，OH)，6.82(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，6.93(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，7.12(t，J＝1.46Hz，1H，Ph).
HPLC：99.1％
实施例21化合物3(X-为HSO4 -)的制备
化合物2(10.3g，0.05mol)加入100mL 50％硫酸升温至100℃搅拌至溶解，冷却至0℃，控制温度10℃以下，分批加入亚硝酸钠固体(4.14g，0.06mol)，0℃继续搅拌30分钟，得黄色重氮盐溶液。
实施例223-溴-5-氯苯酚的制备
将实施例21所得黄色重氮盐溶液缓慢滴入90℃50mL的30％硫酸和200mL甲苯混合溶液中，90℃搅拌30分钟，静至分液，有机层加入50mL 4N氢氧化钠搅拌10分钟，分液并以50mL水洗涤有机层，合并水层并以4N盐酸酸化至pH为4左右，以3×50mL甲苯萃取，有机层干燥浓缩至10mL滴加正庚烷至固体全部析出，过滤并以正庚烷洗涤干燥得白色固体7.78g，收率75％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.16(br，1H，OH)，6.82(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，6.93(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，7.12(t，J＝1.46Hz，1H，Ph).
HPLC：99.1％
实施例233-溴-5-氯苯酚的制备
将实施例21所得黄色重氮盐溶液缓慢滴入100℃ 100mL的50％硫酸中，90℃搅拌30分钟，以2×50mL甲苯萃取，有机层加入50mL 4N氢氧化钠搅拌10分钟，分液并以50mL水洗涤有机层，合并水层并以4N盐酸酸化至pH为4左右，以3×50mL甲苯萃取，有机层干燥浓缩至10mL滴加正庚烷至固体全部析出，过滤并以正庚烷洗涤干燥得白色固体6.73g，收率65％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.16(br，1H，OH)，6.82(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，6.93(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，7.12(t，J＝1.46Hz，1H，Ph).
HPLC：98.6％
实施例24化合物3(X-为Cl-)的制备
化合物2(10.3g，0.05mol)加入80mL浓盐酸，冷却至0℃，控制温度10℃以下，分批加入亚硝酸钠固体(4.14g，0.06mol)，0℃继续搅拌30分钟，得黄色重氮盐溶液。
实施例253-溴-5-氯苯酚的制备
将实施例24所得黄色重氮盐溶液缓慢滴入90℃200mL的50％硫酸，90℃搅拌30分钟，以2×50mL甲苯萃取，有机层加入50mL 4N氢氧化钠搅拌10分钟，分液并以50mL水洗涤有机层，合并水层并以4N盐酸酸化至pH为4左右，以3×50mL甲苯萃取，有机层干燥浓缩至10mL滴加正庚烷至固体全部析出，过滤并以正庚烷洗涤干燥得白色固体5.11g，收率49％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.16(br，1H，OH)，6.82(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，6.93(t，J＝1.46Hz，1H，Ph)，7.12(t，J＝1.46Hz，1H，Ph).
HPLC：98.2％

Claims (11)

1.一种如式1所示的3-溴-5-氯苯酚的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物3在酸性介质中进行水解反应即可制得化合物1；
Figure F2008102032406C0000011
其中，X-为Cl-、Br-、HSO4 -或NO3 -。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酸性介质中酸的用量为化合物3的摩尔量的1～20倍；所述的酸性介质为硫酸水溶液、或硫酸水溶液与有机惰性溶剂形成的混合溶液；所述的水解反应的温度为60℃～150℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的酸性介质中的酸的用量为化合物3摩尔量的8～12倍；所述的硫酸水溶液的质量百分比为5％～90％；所述的有机惰性溶剂选自芳香烃、醚和卤代烷烃中的一种或多种；所述的水解反应的温度为80℃～120℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3由下列方法制得：化合物2在酸性条件下进行重氮化反应即可；
Figure F2008102032406C0000012
其中，X-为Cl-、Br-、HSO4 -或NO3 -。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3由下列方法制得：在强酸性水溶液中，化合物2与亚硝酸钠或亚硝酸正丁酯进行重氮化反应，形成化合物3。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在所述的化合物2与亚硝酸钠的反应中：所述的化合物2与亚硝酸钠的摩尔比为1∶1～1∶3；所述的强酸性水溶液中的强酸为盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸中的一种或多种；所述的反应的温度为-5℃～50℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：
Figure F2008102032406C0000021
将化合物4进行还原反应即可。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：在有机惰性溶剂中，在还原剂、或者催化剂和氢源的作用下，化合物4进行还原反应，形成化合物2。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、二水合氯化亚锡、硼氢化钠和氢化铝锂的一种或多种；所述的还原剂的用量为化合物4摩尔量的1～20倍；所述的催化剂为钯碳、铂碳和兰尼镍中的一种或多种；所述的催化剂的用量为化合物4的摩尔量的0.01～1倍；所述的氢源为氢气、水合肼、甲酸钠、甲酸、甲酸铵和甲酸三乙胺盐中的一种或多种；所述的有机惰性溶剂为低级醇和/或低级酸；所述的有机惰性溶剂与化合物4的体积质量比为1～100ml/g；所述的还原反应的温度为0℃～80℃；所述的反应的时间以检测反应完全为止。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的还原剂的用量为化合物4的摩尔量的5～10倍；所述的催化剂的用量为化合物4的摩尔量的0.1～0.2倍；所述的低级酸为甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸和正丁酸中的一种或多种；所述的有机惰性溶剂与化合物4的体积质量比为8～20ml/g；所述的还原反应的温度为10℃～30℃。
11.一种化合物2的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
Figure F2008102032406C0000031
将化合物4进行还原反应即可。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104140360A (zh) * 2014-07-10 2014-11-12 四川北方红光特种化工有限公司 制备邻甲基苯酚的方法
CN105218379A (zh) * 2015-10-31 2016-01-06 高大元 一种3-氯-5-溴苯胺的合成方法
CN106187711A (zh) * 2016-07-06 2016-12-07 浙江工业大学 管式重氮化制备2,5‑二氯苯酚的方法及专用装置
CN107400058A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 北京理工大学 2,4,6-三甲基苯-1,3,5-三胺以及n,n,n-三酰化产物的合成方法
CN107488127A (zh) * 2016-06-13 2017-12-19 张家港市锦丰润尔发五金塑料厂 以连二亚硫酸钠为还原剂合成邻氨基苯甲醛的方法
CN108147946A (zh) * 2017-12-04 2018-06-12 华南农业大学 一种制备4-苯基苯酚的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006010545A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2008099000A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted arylsulphonylglycines, the preparation thereof and the use thereof as pharmaceutical compositions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828466B2 (en) * 2002-07-19 2004-12-07 Board Of Trustees Of Michigan State University Process for the synthesis of phenols from arenes

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006010545A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2008099000A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted arylsulphonylglycines, the preparation thereof and the use thereof as pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. FREDERICK KOELSCH: "The Preparation of m-Bromophenol", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *
ROBERT E. MALECZKA ET AL.: "C-H Activation/Borylation/Oxidation: A One-Pot Unified Route To Meta-Substituted Phenols Bearing Ortho-/Para-Directing Groups", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *
李德增: "间氯苯酚合成的探讨", 《天津化工》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104140360A (zh) * 2014-07-10 2014-11-12 四川北方红光特种化工有限公司 制备邻甲基苯酚的方法
CN104140360B (zh) * 2014-07-10 2015-12-02 四川北方红光特种化工有限公司 制备邻甲基苯酚的方法
CN105218379A (zh) * 2015-10-31 2016-01-06 高大元 一种3-氯-5-溴苯胺的合成方法
CN107400058A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 北京理工大学 2,4,6-三甲基苯-1,3,5-三胺以及n,n,n-三酰化产物的合成方法
CN107488127A (zh) * 2016-06-13 2017-12-19 张家港市锦丰润尔发五金塑料厂 以连二亚硫酸钠为还原剂合成邻氨基苯甲醛的方法
CN106187711A (zh) * 2016-07-06 2016-12-07 浙江工业大学 管式重氮化制备2,5‑二氯苯酚的方法及专用装置
CN108147946A (zh) * 2017-12-04 2018-06-12 华南农业大学 一种制备4-苯基苯酚的方法

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