CN101678016A - 4,5-环氧-吗啡烷离子类似物的n-氧化物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的4，5－环氧－吗啡烷离子类似物的N－氧化物。还公开了包含4，5－环氧－吗啡烷离子类似物的N－氧化物的药物组合物及它们的药学使用方法。所公开的化合物是有用的，尤其作为阿片样受体的调节剂。

Description

4，5-环氧-吗啡烷离子类似物的N-氧化物
发明背景
发明领域
本发明一般涉及4，5-环氧-吗啡烷离子类似物的N-氧化物(下文称为“4，5-环氧-吗啡烷离子”)，特别涉及它们分离的直立式(下文称为“直立式4，5-环氧-吗啡烷离子”)和平伏式(下文称为“平伏式4，5-环氧-吗啡烷离子”)立体异构体、前药、多晶型体、它们制备的合成方法、包含它们的药物制品以及它们的使用方法。本申请要求2006年11月22日提交的序号为60/867,104的临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
相关技术描述
已经显示类吗啡物质(morphinoids)的阿片样活性对它们氮取代基的性质特别敏感。例如，吗啡及相关的阿片样物质中N-甲基基团被富含π-电子的取代基如烯丙基、环丁基甲基和丙基甲基的置换产生有效的拮抗剂，例如纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮和纳布啡。
已知某些吗啡烷衍生物的N-氧化物，例如Tiffany的美国专利第2,813,097号公开了3-羟基-N-甲基吗啡烷N-氧化物及其作为镇痛剂的用途。Tiffany的美国专利第2,813,098号进一步公开了3-甲氧基-N-甲基吗啡烷N-氧化物及其作为镇咳药的用途。据称这些N-氧化物具有比相应的叔胺更高的治疗指数。Bartels-Keith在美国专利第3,299,072号中公开了某些二甲基吗啡吗啡烷衍生物(在骨架中含有二不饱和的环己酮环)。显示了化合物具有镇痛和/或麻醉拮抗剂活性。美国专利第3,144,459和3,217,006号公开了缺少4，5-环氧的N-氧化物吗啡烷结构。
吗啡的N-氧化物和简单吗啡衍生物如可待因、氢吗啡酮(二氢吗啡酮)和氢可酮(二氢可待因酮)是众所周知的，已经由下述及其他文献报道：M.Polonovski等人，Bull.Acad.Med.103，174(1930)；N.H.Chang等人，J.Org.Chem.15，634(1950)；B.Kelentei等人，Arzneimittel-Forsch.7，594(1957)；K.Takagi等人，Yakugaku Zasshi 83，381(1963)(Chem.Abs.59：9224b)；L.Lafon，美国专利第3,131,185号；M.R.Fennessy，Brit.J.Pharmacol.34，337(1968)；M.R.Fennessy，Eur.J.Pharmacol.8，261(1969)；和M.R.Fennessy，J.Pharm.Pharmacol.21，668(1969)。吗啡N-氧化物被广泛报道为作为镇痛剂是活性较低或无活性的，但是是有效的镇咳药，而且具有一定程度上比吗啡低的毒性。
Boswell等人的美国专利第4,990,617号公开了3-羟基吗啡烷的N-氧化物衍生物，据说其可用作前药、激动剂-拮抗剂、镇痛剂和麻醉拮抗剂。所述的化合物有纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、纳布啡、喷他佐辛、布托啡诺和丁丙诺啡的N-氧化物。此参考文献提出N-氧化物类似物提高的口服生物利用度，这似乎由N-氧化物至它们母体胺形式的生物转化所引起。
应注意，N-氧化物吗啡烷结构还由氧化代谢产生，其在很多代谢途径中分泌，已在施用各种叔胺的哺乳动物中被鉴定。J.D.Phillipson等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinetics 3，119(1978)报道，通过豚鼠肝微粒体制备将吗啡和可待因部分转化成相应的N-氧化物，并且当对大鼠施用时，将这两种药物部分代谢成N-氧化物。T.Ishida等人，Drug Metab.Dispos.7，162(1979)和T.Ishida等人，J.Pharmacobio-Dyn.5，521(1982)报道，羟考酮N-氧化物是于皮下施用羟考酮的兔的尿中发现的很多可鉴定的代谢物之一。尽管发现其他代谢物有游离形式和结合形式两种，但是发现羟考酮-N-氧化物仅有游离的、未结合形式。认为羟考酮的镇痛活性是由于原形药物(unchanged drug)，而不是代谢物。S.Y.Yeh等人，J.Pharm.Sci.68，133(1979)也报道了从施用了硫酸吗啡的豚鼠的尿中分离吗啡N-氧化物。
现有技术表明，化合物的分离的立体异构体，不论是对映体还是非对映体，有时可具有相反的物理和功能性质，尽管不可预测这是否是任何特定环境中的情况。右美沙芬是咳嗽抑制剂，而其对映体左美沙芬是强效的麻醉剂。R，R-哌甲酯是治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的药物，而其对映体S，S-哌甲酯是抗抑郁剂。S-氟西汀具有抗偏头痛活性，而其对映体R-氟西汀用于治疗抑郁。西酞普兰的S-对映体是用于治疗抑郁的治疗上活性的异构体。R-对映体是无活性的。奥美拉唑的S-对映体治疗胃灼热比R对映体更有效。
符号“R”和“S”通常被用于有机化学以指示手性中心的具体构型。符号“R”是指“右”并且是指当沿着朝向最低优先级基团的键观察时基团优先级(最高至次低)为顺时针关系的手性中心构型。术语“S”或“左”是指沿着朝向最低优先级基团的键观察时基团优先级(最高至次低)为逆时针关系的手性中心构型。
R/S符号的基团优先级是以原子序数(最重的同位素在前)为基础的。优先级的部分列表和立体化学的讨论包含在图书：The Vocbulary of OrganicChemistry(有机化学词汇)，Orchin等人，John Wiley and Sons，Inc.，第126页(1980)中，该书通过引用全文并入本文。当产生季氮吗啡烷结构时，这样的结构可以表征为(R)或(S)立体异构体。
N-氧化物吗啡烷的非对映体构象异构体的药理还未阐明。鉴于过去已发现有机化合物的不同立体异构体引发显著不同的药理特性，所以可能发现所选的N-氧化物吗啡烷药理活性的显著差异。
发明概述
在本文平伏式/直立式实施方案中公开了：4，5-环氧-吗啡烷离子、特别是7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的N-氧化物就氮而言处于直立式平面(即当N被烃基取代基取代时的(S)构型)时，该N-氧化物在生理浓度具有显著的μ-阿片样受体拮抗活性。进一步公开了：可以发现含有直立式氧取代基的本发明的平伏式/直立式N-氧化物化合物表现出比它们的对应物平伏式立体异构体(其中氧处于平伏位置)显著更强的拮抗剂活性。这种4，5-环氧-吗啡烷离子化合物中氧取代基的平伏方向可减少拮抗活性。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
Figure G2007800501376D00041
其中：
R1和R2独立为H、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R1和R2结合形成C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R3是H、氰基、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R5是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR29；NR22R23；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺、酯、杂环、环型碳氢化物(cyclic carbohydride)、芳基；
R7是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C20)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C20)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C20)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R6和R7结合形成O-稠环、C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环或其双环组合；
R8是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R14是H、OH、OR29、NHR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、
或者R14与R18结合形成O-稠环或C3-C6碳环稠环；
R17是OR25、
被0-3个R25取代的(C4-C20)烷基；
被0-3个R25取代的(C4-C20)烯基；
被0-3个R25取代的(C4-C20)炔基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R26取代的芳基；或烯丙基；
R19在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23；
酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；
R20在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；或者
NR22R23可以是选自基团哌啶基、高哌啶基和吗啉基的杂环型环；
R22在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R23在每次出现时独立选自：
H、(C1-C6)烷基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24在每次出现时独立选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；
R25在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、OR24、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR27R28；
被0-3个R27取代的C3-C10碳环；
被0-3个R27取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-3个R27取代；
R26在每次出现时独立选自：H、(C1-C6)烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、卤化物；
R27在每次出现时独立选自：
H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R28在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基；
R29在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；且
其中当R14是OH且R6选自由＝O和＝CH2组成的组时，则R3不是OH。
在一个实施方案中进一步公开了直立式O构型的式(Ia)的N-氧化物化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
Figure G2007800501376D00081
Figure G2007800501376D00091
其中：
R1和R2独立为H、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R1和R2还可结合形成C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R3是H、氰基、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R5是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR29；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺、酯、杂环、环型碳氢化物、芳基；
R7是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R6和R7还可结合形成O-稠环、C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环或其组合；
R8是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R14是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、
或者R14与R18结合形成O-稠环或C3-C6碳环稠环；
R17是被0-3个R25取代的(C4-C10)烷基；
被0-3个R25取代的(C4-C10)烯基；
被0-3个R25取代的(C4-C10)炔基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R26取代的芳基；或烯丙基；
R19在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23、酰基(C1-C6)烷基、被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；或者
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；
R20在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R22在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R23在每次出现时独立选自：
H、(C1-C6)烷基、苄基、苯乙基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24在每次出现时独立选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；
R25在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、OR24、＝O、CN、NO2、NR27R28；
被0-3个R27取代的C3-C10碳环；
被0-3个R27取代的芳基；或者
含有1至4个选自氮、氧的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-3个R27取代；
R26在每次出现时独立选自：
H、(C1-C6)烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、卤化物；
R27在每次出现时独立选自：
H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R28在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基；
R29在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；且
其中当R14是OH且R6选自由＝O和＝CH2组成的组时，则R3不是OH。
进一步公开了式(1b)化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
Figure G2007800501376D00131
其中：
R1和R2独立为H、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
其中R29在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；
R17是取代的或未取代的C2-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基，或取代的或未取代的C4-C10(环烷基)烷基、C4-C10(环烯基)烷基、(C4-C10)环杂烷基或(C4-C10)芳烷基、烷氧基、C4-C10碳环卤化物；
R6是＝O、＝CH2、H、烷羟基、C1-C6烷基、N-二烷基、C4-C6亚烷基、QR19R20(其中Q＝C、O、N、CO、CO2或CON)、NR29COR20、不存在、环型环，或者与R7形成环型环，且R19和R20独立为H、烷基、芳基；
R7和R8独立为H或烷基；
R14是H、OH、卤化物、取代的或未取代的-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-酰烷基、-O-酰基芳基、酰氨基芳基，或与R17形成环型环，芳氧基；
R1和R2独立为H、卤化物、烷氧基、烷基、亚烷基、炔基或芳基；
R3是H、氰基、C＝ONH2、OH、C1-C3烷基、C4-C10芳基或C1-C3酰基；且
R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；且
其中当R14是OH且R6选自由＝O和＝CH2组成的组时，则R3不是OH。
进一步公开了直立式O构型的式(Ic)的N-氧化物化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
Figure G2007800501376D00141
其中：
R1和R2独立为H、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或R1和R2结合形成C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R3是H、氰基、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基、CO2R19、SO2R19、B(OR29)2；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R5是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR29、NR22R23、＝(R19)(R19’)、＝(被0-3个R20取代的杂环)、＝(被0-3个R20取代的C3-7环)；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺、酯、杂环、环型碳氢化物、芳基；
R7是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C20)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C20)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C20)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R6和R7结合形成O-稠环、C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环或其双环组合，含有0-3个R20的5元、6元、5-6元芳基；
R8是H、OH、OR29、含有0-3个R20的杂环、含有0-3个R20的烷芳基、含有0-3个R20的芳烷基、
Figure G2007800501376D00161
其中X是键、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、N(R29)CON(R29′)、N(R29)C(＝NR29′)N(R29″)、COO；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R14是H、OH、OR29、NHR29、含有0-3个R20的杂环、含有0-3个R20的烷芳基、含有0-3个R20的芳烷基；
Figure G2007800501376D00171
其中X是键、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、
或者R14与R18结合形成O-稠环或C3-C6碳环稠环；
R17是OR25、含有0-3个R20的杂环、含有0-3个R20的烷芳基、含有0-3个R20的芳烷基；
Figure G2007800501376D00172
其中X是键、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
被0-3个R25取代的(C4-C20)烷基；
被0-3个R25取代的(C4-C20)烯基；
被0-3个R25取代的(C4-C20)炔基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R26取代的芳基；或烯丙基；
R19在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23；
酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；
R20在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙酰基、OR25、XR25、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙酰基、OR25、XR25、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；或者
NR22R23可以是选自基团哌啶基、高哌啶基和吗啉基的杂环型环；
R22在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-、C6-10芳基、杂芳基、杂环、烷芳基、芳烷基(arylaklyl)；
R23在每次出现时独立选自：
H、(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环、烷芳基、芳烷基(arylaklyl)、卤代烷基、C6-10芳基、杂芳基、杂环、卤代烷基、芳烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
或者R22和R23结合形成含有0-2个R20的5元、6元、或5-6元环；
R24在每次出现时独立选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基、卤代烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；
R25在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、卤代烷基、OR24、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR27R28；
被0-3个R27取代的C3-C10碳环；
被0-3个R27取代的芳基；或者
含有1至4个选自氮、氧的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-3个R27取代；
R26在每次出现时独立选自：H、(C1-C6)烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、卤化物；
R27在每次出现时独立选自：
H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R28在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基；
R29在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；且
其中当R14是OH且R6选自由＝O和＝CH2组成的组时，则R3不是OH。
还进一步公开了根据式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药，其中：
Figure G2007800501376D00201
其中：
R17是取代的或未取代的C2-C6烷基、C4-C10烷氧基、C4-C10卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基，或取代的或未取代的C4-C10(环烷基)烷基、C4-C10(亚环烷基)烷基、C4-C10(杂环)烷基或芳烷基；
R6是＝O、N-二烷基、C2-C6亚烷基、QR19R20(其中Q是C、O、N、CO、CO2、CON，或不存在)且R19和R20独立为H、烷基、芳基、不存在，或形成碳环稠环)、碳环，或者R6与R7形成碳环；
R7和R8独立为H或烷基；
R3是H、C1-C3烷基、C1-C3酰基、C4-C10芳基；
R1和R2独立为H、卤化物、烷氧基、烷基、亚烷基、炔基或芳基；且
R5是H、OH、烷基、亚烷基、炔基、烷氧基和芳氧基；且
M是SO2WO、SOWO、COWO、WO、WS，W是被0-3个R19取代的C1-C3。
另外公开了由以下组成的组的化合物及它们的立体异构体、或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5-环氧-吗啡烷-3，6α，14-三醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丙氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’-苯基丙氧基)吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-7-甲基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丙氧基吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-(3’-苯基丙氧基)吗啡烷-3，6α-二醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苯甲酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苯甲酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苄基酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-吗啡烷N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6α-羟甲基吗啡烷N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-丙氧基吗啡烷-3，6α-二醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-氨基甲酰基-14-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-(3’-苯基丙氧基)吗啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6α-甲基吗啡烷-3，14-二醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基吗啡烷-3，14-二醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苯乙基酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-丙氧基吗啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丁氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苄氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙酰氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-烯丙氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-纳曲吲哚-N-氧化物；
(R)-4，5α-环氧-3-羟基-(17，14-N，O-亚乙基)吗啡烷离子-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-炔丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-环丙基甲氧基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-Naltriben N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’-苯基丙氧基)-6-亚甲基吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-SDM25N N-氧化物(4bS，8R，8aS，14bR)-5，6，7，8，14，14b-六氢-7-(2-甲基-2-丙烯基)-4，8-亚甲基苯并呋喃[2，3-a]吡啶并[4，3-b]咔唑-1，8a(9H)-二醇N-氧化物)；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’-三氟甲基)苄氧基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丙氧基-6-亚甲基吗啡烷N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3，14-二羟基-6，7-(4′5′-1H-比唑)吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3，14-二羟基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氢吡啶-3′-羧酸甲酯)吗啡烷N-氧化物；和
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-氰基-14-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物。
还进一步公开了根据式(III)的化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
Figure G2007800501376D00241
其中：
R6是＝O、N-二烷基、C2-C6亚烷基、QR19R20(其中Q是C、O、N、CO、CO2、C＝ON或不存在)，且R19和R20独立为H、烷基、芳基、不存在或形成碳环稠环、碳环，或者R6与R7形成碳环；
R3和R5独立为H、烷基、芳基；
R7和R8独立为H或烷基；且
M是O、S、NR19、SO2、SO或CO。
在一个实施方案中还公开了用于合成17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14-氨基吗啡烷-6-酮(一种在14-氨基吗啡烷的合成途径中重要的中间体)的收敛(convergent)方法，所述方法包括以下步骤：
在约0℃下将乙酸乙酯中的N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡(northebaine)加至高碘酸钠和乙酸钠在水中的悬浮液中以形成两相溶液；
将N-羟基氨基甲酸苄酯分批加至所述两相溶液中，并混合形成第二溶液；
在约0℃下将所述第二溶液搅拌约1小时；
通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液使所述搅拌的第二溶液成碱性；
分离乙酸乙酯相并用乙酸乙酯(约2×20ml)萃取水相；
合并乙酸乙酯相并用约5％硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥；
蒸发任何残留溶剂以得到粗制的N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡和所述N-羟基氨基甲酸苄酯之间的环加成物(cycloadduct)；
通过使用己烷中的约50％乙酸乙酯的柱色谱法纯化所述粗制的环加成物，并蒸发乙酸乙酯和己烷；
将N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡和N-羟基氨基甲酸苄酯的环加成物分离；
在约30psi氢下，用MeOH中的Pd/C(10％)氢化N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡和N-羟基氨基甲酸苄酯的环加成物约3小时；
过滤Pd/C催化剂并蒸发甲醇溶剂以得到粗产物；
通过使用二氯甲烷中的5％MeOH的柱色谱法，纯化氢化的N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡和N-羟基氨基甲酸苄酯的环加成物；和
将在二氯甲烷溶剂中的5％MeOH蒸发以分离17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14-氨基吗啡烷-6-酮。
在一个实施方案中还公开了选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
Figure G2007800501376D00251
Figure G2007800501376D00261
Figure G2007800501376D00271
Figure G2007800501376D00281
Figure G2007800501376D00291
本文所述的实施方案中所公开的是已经以高纯度生成的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子类似物，允许表征它们在色谱法中的相对保留时间，与它们相应的平伏式立体异构体对比。这些类似物的O-直立式非对映体相比于它们相应的平伏式非对映体具有μ-阿片样受体拮抗活性，而后者可具有明显不同的活性。
在本发明的一个实施方案中，提供了基本上纯的或高纯的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、基本上纯的或高纯的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子及其中间体的晶体、用于制备基本上纯的或高纯的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的新方法、用于在包含对应物平伏式N-氧化物立体异构体及其O-平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子立体异构体的混合物中分析、定量和分离O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的方法。进一步公开的是区分直立式N-氧化物立体异构体与其平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子对应物的方法、包含它们的药品和这些材料的相关用途。
本公开的平伏式N-氧化物立体异构体可具有激动剂活性以及很小的拮抗剂活性(如果有)。作为激动剂，平伏式N-氧化物立体异构体可用于预防、治疗或控制急性或慢性疼痛、痛觉过敏或腹泻。还提供了获得平伏式N-氧化物立体异构体的方案。本发明提供了用于立体选择性合成这些平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的合成途径、基本上纯的平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、基本上纯的平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的晶体、包含基本上一种或多种纯的平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的药物制品及它们的使用方法。
根据本发明的一个实施方案，提供了包括直立式构型(更确切地说，就氮而言)的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子(例如N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子)的组合物，以多于99.5％存在。在其他的实施方案中，直立式构型(就氮而言)的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子如N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子在所述组合物中以多于约99.6％、或约99.7％、或约99.8％、或约99.9％、或约99.95％，或多于99.95％存在。在一个实施方案中，使用本文所述的色谱法程序，在分析过的组合物中没有可检测的对应物平伏式N-氧化物立体异构体化合物。可优选的是，如经HPLC检测，所述组合物不含相应的平伏式N-氧化物立体异构体。在一个实施方案中，在检测限为0.02％和定量限为0.05％下，没有HPLC可检测的对应物平伏式N-氧化物立体异构体。在又一个实施方案中，本发明的组合物包含99.85％的就氮而言直立式构型的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子如N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子，且在HPLC可检测的检测限0.02％和定量限0.05％下，它包含对应物立体异构的平伏式N-氧化物立体异构体化合物。
根据本发明的一个方面，提供包括N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子如N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的组合物，其中在所述组合物中至少99.6％、99.7％、99.8％、99.85％、99.9％和甚至99.95％的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物含有就氮而言直立式构型的氧，且所述组合物包括以下物质中的一种或多种：缓冲剂、螯合剂、渗透促进剂、防腐剂(preservingagent)、冷冻保护剂、润滑剂、保存剂(preservative)、抗氧化剂或粘合剂。
N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子可以是盐。因此存在相反离子，对于本申请，其包括两性离子。更典型的是，所述相反离子是卤化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐或带阴离子的有机物类。卤化物包括氟化物、氯化物、碘化物和溴化物。在一些实施方案中，所述卤化物是碘化物，且在其他实施方案中，所述卤化物是溴化物。在一些实施方案中，带阴离子的物类是磺酸盐或羧酸盐。磺酸盐类的实例包括甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和三氟甲磺酸盐。羧酸盐的实例包括甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和富马酸盐。
根据本发明的另一个方面，就氮而言的前述组合物可以是N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子(例如N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子)的晶体、溶液或溴化物。在其他的实施方案中，前述组合物是药物制品，优选以有效量形式并含有药学上可接受的载体。
根据本发明的一个方面，提供了某种N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、例如N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子的晶体，其为至少约99.5％、或约99.6％或约99.7％，或为约99.8％、或约99.9％、或多于99.95％的就氮而言直立式构型的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子。
根据本发明的另一个实施方案，提供了分离形式的平伏式N-氧化物立体异构体化合物。所谓分离的，表示至少50％纯。在各实施方案中，提供了相对直立形式为75％纯度、90％纯度、95％纯度、98％纯度和甚至99％纯度或99.5％的平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子。在一个实施方案中，所述平伏式N-氧化物立体异构体是晶体形式。
根据本发明的另一个方面，提供了组合物。所述组合物包括N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子例如N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子，其中存在于组合物中的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子有多于10％为就氮而言的直立式构型。更优选地，存在于组合物中的就氮而言直立式构型的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子(如N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子)多于30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、98.5％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％，甚至99.9％。在一些实施方案中，如经高效液相色谱法(HPLC)测量，没有可检测的对应物平伏式N-氧化物立体异构体化合物。
所述组合物在一些实施方案中是溶液，在其他实施方案中是油，在其他实施方案中是乳膏，而在其他的实施方案中，是固体或半固体。在一个实施方案中，所述组合物是晶体。
根据本发明的另一个方面，提供了药物制品。所述药物制品包括上述的具体直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子在药学上可接受的载体中的组合物的任何一种。所述药物制品包含治疗有效量的直立式N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子。在一些实施方案中，组合物中很少或没有可检测的对应物平伏式N-氧化物立体异构体结构。如果存在，直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物可以处于使得治疗有效量的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物被施用于受治疗者的水平。在一些实施方案中，所述药物制品进一步包括除直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、例如直立式N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子之外的药物剂(pharmaceutical agent)和/或药理剂(pharmacological agent)。在一个实施方案中，所述药理剂是阿片样物质或阿片样激动剂。阿片样物质或阿片样激动剂的实例是阿芬太尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡(burprenorphine)、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵(levomethadyl acetate)、左啡诺、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、纳洛芬、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲马多或其组合。在一些实施方案中，所述阿片样物质或阿片样激动剂不容易跨过血脑屏障，因此当其全身施用时，基本上不具有中枢神经系统(CNS)活性(即这类物质称为“外周作用”剂)。在一个实施方案中，所述外周阿片样激动剂是平伏式N-氧化物立体异构体。在其他的实施方案中，所述药理剂不是阿片样物质、阿片样激动剂或阿片样拮抗剂。在另一个实施方案中，所述药理剂是与非阿片样镇痛剂/退热药如对乙酰氨基酚组合的阿片样物质或阿片样激动剂。例如，所述药理剂可以是抗病毒剂、抗生素剂、抗真菌剂、抗菌剂、防腐剂(antiseptic agent)、抗原虫剂、抗寄生物剂、抗炎剂、血管收缩剂、局部麻醉剂、止泻剂、抗痛觉过敏剂或其组合。
在其他的实施方案中所述药理剂是阿片样拮抗剂。阿片样拮抗剂包括外周μ阿片样拮抗剂。外周μ阿片样拮抗剂的实例包括去甲羟吗啡酮的季衍生物(参见Goldberg等人，美国专利第4,176,186号和Cantrell等人WO2004/043964)、如在美国专利5,250,542；5,434,171；5,159,081；5,270,328；和6,469,030中所述的哌啶N-烷基羧酸盐、如在美国专利4,730,048；4,806,556；和6,469,030中所述的鸦片生物碱衍生物、如在美国专利3,723,440和6,469,030中所述的季苯并吗吩烷化合物。
在本发明的一个实施方案中，直立式N-氧化物立体异构体与止泻剂组合，所述止泻剂是洛哌丁胺、洛哌丁胺类似物、洛哌丁胺的N-氧化物及其类似物、代谢物和前药、地芬诺酯、西沙必利、抗酸剂、氢氧化铝、硅酸镁铝、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、聚卡波菲、二甲硅油、茛菪碱、阿托品、呋喃唑酮、地芬诺辛、奥曲肽、兰索拉唑、高岭土、果胶、活性炭、磺胺脒、琥珀酰磺胺噻唑、酞磺噻唑、铝酸铋、次碳酸铋、次枸橼酸铋、枸橼酸铋、三钾二枸橼酸铋(tripotassium dicitrato bismuthate)、酒石酸铋、次水杨酸铋、次硝酸铋和次没食子酸铋、阿片酊(镇痛剂)、草药、植物源性止泻剂或其组合。
根据另一个实施方案，提供了用于立体选择性合成3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐的方法，所述方法包括用甲基化剂将3-O-受保护的适当的吗啡烷化合物甲基化以获得所需的3-O-受保护的(R)基团。在某些实施方案中，所述3-O-受保护的基团的羟基保护基是异丁酰基、2-甲基丁酰基、叔丁基羰基、甲硅烷基醚、2-四氢吡喃醚和碳酸烷基酯。3-O-受保护的化合物可以是含有阴离子的盐，所述阴离子可以是，例如卤化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐或带有机阴离子的物类。所述卤化物可以是溴化物、碘化物、氯化物或氟化物。带有机阴离子的物类可以是，例如磺酸盐或羧酸盐。磺酸盐类的实例有甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐。羧酸盐的实例有甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐或富马酸盐。所述方法可进一步包括将该阴离子与不同的阴离子交换。烷基化剂可以是易受亲核攻击的烷基基团、和离去基团。示例性的甲基化剂可选自由甲基卤、硫酸二甲酯、硝酸甲酯和磺酸甲酯组成的组。甲基卤是甲基碘、甲基溴、甲基氯和甲基氟。磺酸甲酯包括甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯和三氟甲磺酸甲酯。在一个实施方案中，所述烷基化在范围为约＞70℃至约100℃、80℃至约90℃、或约88℃的温度下进行。烷基化反应可进行有意义的时段，例如约1小时至24小时、或约5小时至16小时或进行约10小时。所述方法可进一步包括使用至少一种纯化技术如色谱法或重结晶法纯化3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐。所述色谱法可以是反相色谱法或正相色谱法(regular phasechromatography)。在一些实施方案中，所述正相色谱法可使用氧化铝或硅胶。所述3-O-受保护的中间体可在烷基化之前纯化。
根据本发明的另一个方面，提供了用于分离和纯化直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的方法，所述方法包括将粗制的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子通过色谱柱并收集在直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子保留时间时洗脱的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子。该过程是加于上述方法之上，在脱保护步骤和/或阴离子交换树脂柱步骤之后。平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子还可通过类似方法来分离。
根据本发明的另一个方面，提供了用于在直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子和平伏式N-氧化物立体异构体的混合物中分析直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的方法。该方法包括进行高效液相色谱法(HPLC)并将作为标准品的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子应用到色谱柱。所述方法更优选包括应用都作为标准品的直立式N-氧化物立体异构体和平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子以确定相对保留/洗脱时间。
前述的HPLC可通过测定所产生的色谱图中各自的曲线下面积而用来测定直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子及其平伏式立体异构体、和其合成的中间体的相对量。根据本发明的另一个方面，提供了用于分离和纯化直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子和3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐中间体的方法，所述方法包括将粗制的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子或其中间体从溶剂或溶剂混合物中重结晶。该过程可加于上述方法之上，在脱保护步骤和/或阴离子交换树脂柱步骤之后。
本发明的药物制品可采用多种形式，包括但不限于肠溶包衣的组合物、为即时释放、控制释放或持续释放制剂的组合物、为溶液的组合物、为局部制剂的组合物、为栓剂的组合物、为冷冻干燥的组合物、于吸入器中的组合物、于鼻喷雾装置中的组合物、及类似组合物。所述组合物可用于口服施用、胃肠外施用、粘膜施用、鼻施用、局部施用(topicaladministration)、眼部施用、区域施用(local administration)等。如果胃肠外施用时，则施用可以是皮下、静脉内、皮内、腹膜内、鞘内等。所述药物制品可以是以包装的单位剂量或多单位剂量的形式。
根据本发明的一个方面，提供了药物组合物，其包括如通过本文所述的色谱法程序检测的不含其平伏式N-氧化物立体异构体对应物的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、或包括不含其立体异构体对应物的3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子中间体、和药学上可接受的载体。
某些实施方案需要通过色谱法、重结晶法或其组合纯化直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的盐。在一个实施方案中，所述纯化是通过多次重结晶。
根据本发明的又一个方面，以冷冻干燥制剂形式的包含直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子或3-O-受保护的类似物中间体的药物制品通过将冷冻保护剂如甘露醇与它们结合而制备。所述冷冻干燥制品还可包含缓冲剂、抗氧化剂和等渗剂中的任何一种、任何组合或全部。在一个实施方案中，上述的药物组合物可进一步包括一种不是阿片样拮抗剂的药物剂和/或药理剂。在本发明的一个实施方案中，上述的药物组合物可包括是阿片样物质的药物剂和/或药理剂。在另一个实施方案中，所述药物组合物可进一步包括至少一种阿片样物质、和至少一种不是阿片样物质或阿片样拮抗剂的药物剂和/或药理剂。在一个实施方案中，不是阿片样物质或阿片样拮抗剂的药物剂和/或药理剂是非阿片样物质/退热药、抗病毒剂、抗感染剂、抗癌剂、解痉剂、抗毒蕈碱剂、甾体或非甾体抗炎剂、促胃肠动力剂(pro-motility agent)、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐掩蔽剂、容积成形剂(bulk-forming agent)、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁剂、草药、止泻药、通便剂(laxative)、粪便软化剂(stoolsoftener)、纤维或造血刺激剂。在一个实施方案中，所述阿片样物质是羟考酮且所述非阿片样镇痛剂/退热药是对乙酰氨基酚。
本发明的药物组合物可以以试剂盒形式提供。所述试剂盒可以是包含密封容器的包装，其包括本发明的药物制品和使用说明书。所述试剂盒可包含不含HPLC可检测的平伏式对应物立体异构体的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子。所述试剂盒可进一步包括阿片样物质或阿片样激动剂，或者它可包括至少一种不是阿片样物质或阿片样拮抗剂的药物剂和/或药理剂。在一个实施方案中，所述试剂盒是包含密封容器的包装，其包括是直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐或3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐的药物制品和使用说明书。
根据本发明的另一个方面，提供了用于确保制备不含它们的O-平伏式N-氧化物立体异构体立体异构体(其为阿片样激动剂)的本公开的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子(其为阿片样拮抗剂)的方法。所述方法首次保证预期用于拮抗剂活性的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的药物制品未被对抗或降低其活性的化合物污染。当施用直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子以对抗阿片样物质治疗的副作用时，这是特别令人想要的。
在一个实施方案中，提供了用于制备直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子立体异构体的方法。所述方法需要：(a)获得包含直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的第一组合物，(b)通过色谱法、重结晶法或其组合纯化第一组合物，(c)使用平伏式N-氧化物立体异构体对应物作为标准品，对经纯化的第一组合物的样品进行HPLC，和(d)测定样品中是否存在平伏式N-氧化物立体异构体。在一个实施方案中，直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子及它的对应物平伏式立体异构体都用作标准品，例如来测定直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子和平伏式N-氧化物立体异构体的相对保留时间。在一个实施方案中，所述纯化包括多个重结晶步骤或多个色谱步骤。在另一个实施方案中，进行所述纯化直到经HPLC测定，样品中不含平伏式N-氧化物立体异构体。然而，应理解的是，在本发明的某些方面中经纯化的第一组合物不一定不含可检测的平伏式N-氧化物立体异构体。这种平伏式N-氧化物立体异构体的存在，例如可表明如果期望获得更纯的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子，则应进行进一步的纯化步骤。
所述方法可进一步包括将不含HPLC可检测的平伏式N-氧化物立体异构体的经纯化的第一组合物包装。所述方法进一步可包括在所述包装、经纯化的第一组合物上或内提供标记，所述标记指示包装的、经纯化的第一组合物不含HPLC可检测的平伏式N-氧化物立体异构体。所述方法进一步可包括将用于治疗本文所述的任何一种病症的药学有效量包装。
根据本发明的一个方面，进行所述纯化直到经HPLC(检测限为0.02和定量限为0.05％)测定，O-平伏式N-氧化物立体异构体低于0.4％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％，甚至在经纯化的第一组合物中不存在。在一个实施方案中，所述方法提供了在包装的、经纯化的第一组合物上或内(with)的标记，所述标记指示在包装的第一经纯化的组合物中的平伏式N-氧化物立体异构体的水平。
根据本发明的一个方面，提供了一种包装，该包装包括含有直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的组合物和包含于所述包装内或在所述包装上的标记，所述标记指示对应物平伏式N-氧化物立体异构体在所述组合物中的水平。在一个实施方案中，平伏式N-氧化物立体异构体的水平低于0.4％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％或不存在于样品中。在另一个实施方案中，所述包装进一步包括与直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子混合在一起的以下物质中的一种或多种：缓冲剂、螯合剂、防腐剂、冷冻保护剂、吸收促进剂、润滑剂、保存剂、抗氧化剂或粘合剂。
根据本发明的一个方面，提供了制备药品的方法，所述方法通过选择直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的组合物(因为它包含水平低于0.4％、0.3％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％或不存在于组合物中的平伏式N-氧化物立体异构体)，并将所述组合物配制成对患者施用的单位剂量或多单位剂量。
根据本发明的另一个方面，提供了包装的产品。所述包装包含含有直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的组合物(其中所述组合物不含HPLC可检测的平伏式N-氧化物立体异构体对应物立体异构体)，和包含于所述包装内或在所述包装上的标记，所述标记指示所述组合物不含HPLC可检测的平伏式N-氧化物立体异构体。所述组合物可采用多种形式，包括但不限于用于实验室试验的标准品、用于生产方案的标准品或药物组合物。如果所述组合物是药物组合物，那么标记的一种重要的形式是写在描述药物制品特征的标签或包装说明书上。所述标记可直接指示所述组合物不含平伏式N-氧化物立体异构体，或它可通过例如陈述所述组合物为纯的或100％为特定直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子而间接指示这些内容。所述药物组合物可用于治疗本文所述的任何一种病症。所述药物组合物可包含有效量的纯直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子，且可采用下文描述的任何形式(如同在此概述中明确列举)，包括但不限于溶液、固体、半固体、肠溶包衣的材料及类似形式。
根据一个实施方案，提供了用于治疗或预防阿片样物质引起的副作用的方法，所述方法包括对患者施用生理学浓度的不含通过本文所述的色谱法程序可检测的平伏式立体异构体的本发明的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、或有效预防或治疗阿片样物质引起的副作用的量的3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐。在生理学浓度时，已发现本公开的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子具有阿片样拮抗剂活性，特别是μ-阿片样拮抗剂活性，而具有低的、很小(如果有)的激动剂活性。
在本发明的一个实施方案中，对所述患者长期施用阿片样物质。在另一个实施方案中，对所述患者短期施用阿片样物质。所述阿片样物质引起的副作用优选地选自由便秘、免疫抑制、胃肠蠕动抑制、胃排空抑制、恶心、呕吐、不完全排泻(incomplete evacuation)、胃气胀(bloating)、腹胀、增加的胃食管返流、低血压、心动过缓、胃肠功能紊乱、瘙痒、烦躁不安和尿潴留组成的组。在一个实施方案中，所述阿片样物质引起的副作用是便秘。在另一个实施方案中，所述阿片样物质引起的副作用是胃肠蠕动抑制或胃排空抑制。在又一个实施方案中，所述阿片样物质引起的副作用是恶心或呕吐。在又一个实施方案中，所述阿片样物质引起的副作用是瘙痒。在又一个实施方案中，所述阿片样物质引起的副作用是烦躁不安。在又一个实施方案中，所述阿片样物质引起的副作用是尿潴留。
根据一个实施方案，提供了用于治疗因为手术引起的疼痛而接受阿片样物质的患者的方法，所述方法包括对所述患者施用有效促进胃肠蠕动、胃排空或缓解便秘的量的、不含或基本上不含其通过本文所述的色谱法程序可检测的平伏式N-氧化物立体异构体的、直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子(或3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐中间体)组合物。
根据本发明的另一个方面，提供了用于在需要通便(laxation)的患者中诱导通便的方法，所述方法包括对所述患者施用有效量的、不含通过本文所述的色谱法程序可检测的平伏式对应物立体异构体的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、或3-O-受保护的中间体。
根据本发明的又一个方面，提供了用于在需要这种预防/治疗的患者中预防和/或治疗阻塞(impaction)的方法，所述方法包括对所述患者施用有效量的、不含通过本文所述的色谱法程序可检测的对应物平伏式N-氧化物立体异构体的、本公开的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子如直立式N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子(或3-O-受保护的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子中间体)组合物。
根据本发明的又一个方面，提供了用于在需要这种预防/治疗的患者中预防和/或治疗手术、特别是腹部手术后的术后肠功能障碍的方法，所述方法包括对所述患者施用有效量的不含通过本文所述的色谱法程序可检测的其平伏式N-氧化物立体异构体对应物的、本公开的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子组合物(或3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子中间体)。
根据本发明的一个方面，提供了用于治疗或预防内源性阿片样物质引起的功能障碍的方法，所述方法包括对所述患者施用有效治疗内源性阿片样物质引起的功能障碍的量的、不含通过本文所述的色谱法程序可检测判定的其平伏式N-氧化物立体异构体的、本公开的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、或其3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子中间体。所述功能障碍可选自由胃肠功能紊乱、肥胖症、高血压和成瘾组成的组。所述胃肠功能紊乱可选自胃肠蠕动抑制、便秘和肠梗阻组成的组。在本发明的一些实施方案中，所述肠梗阻选自由术后肠梗阻、产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻组成的组。
根据本发明的一个方面，提供了用于预防或治疗特发性便秘的方法，所述方法包括对所述患者施用有效预防或治疗特发性便秘的量的、不含通过本文所述的色谱法程序可检测的平伏式N-氧化物立体异构体的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子组合物或3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子中间体。
根据本发明的又一个方面，提供了用于治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括对所述患者施用有效改善肠易激综合征的至少一种症状的量的、不含通过本文所述的色谱法程序可检测的平伏式N-氧化物立体异构体的、直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子组合物(或其3-O-受保护的平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐中间体)。在本发明的一些实施方案中，直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子组合物或3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子组合物进一步包括至少一种肠易激综合征治疗剂。所述肠易激综合征治疗剂可选自由下述组成的组：解痉剂、抗毒蕈碱剂、抗炎剂、促胃肠动力剂、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐掩蔽剂、容积成形剂、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁剂、草药、止泻剂和其组合。
根据本发明的一个方面，提供了用于胃肠外施用本发明的化合物和组合物的方法，所述方法包括但不限于静脉内、肌内和皮下施用。在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物处于药物制品中，所述药物制品适合于在预充式注射器、预充式笔注射器、用于笔注射器的药筒、可重复使用注射器或其他医疗注射器、液体干注射器(liquid dry injector)、无针笔系统、西雷特皮下注射器(syrette)、自动注射器或其他患者可控的注射装置中使用。本发明的这些和其他方面在本文有更详细地描述。
根据本发明的一个方面，提供了用于治疗肥胖症的方法，所述方法包括对所述患者施用有效改善肥胖症的量的、不含通过本文所述的色谱法程序可检测的平伏式N-氧化物立体异构体的、直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子组合物(或其3-O-受保护的平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐中间体)。在本发明的一些实施方案中，直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子组合物、或3-O-受保护的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子组合物，进一步包括至少一种重量控制药物，如抗肥胖药。抗肥胖药包括但不限于奥利司他、西布曲明、二甲双胍、byetta、普兰林肽、利莫那班、丙酮酸盐和苯丙醇胺。
当单独施用和/或与其他药物组合施用时(包括但不限于甲基纳曲酮和其他阿片样物质化合物)，本发明的化合物还发现可用于减弱内皮细胞增殖(例如血管内皮细胞)、治疗或预防不希望的血管生成(特别是缺乏癌症抵抗力的个体中，和在糖尿病、镰状细胞性贫血、血管创伤、不希望的眼部新血管生成、增殖性视网膜病变中)、抑制内皮细胞中的VEGF活性、抑制Rho A和在内皮细胞中的激活、治疗或预防由于机会性感染因素(例如铜绿色假单胞菌)的致死因子生成增加、治疗急性或慢性疼痛、治疗炎症性病症如关节炎、治疗感染性疾病和治疗肥胖症。所述化合物还发现可用于改善创伤愈合。这样的化合物进一步可用于减少如上所述的阿片样副作用，包括(但不限于)烦躁不安、瘙痒、尿潴留、恶心、呕吐、阿片样物质引起的免疫抑制。
附图简述
图1显示了以人μ受体所得到的、用示例性的化合物C0021(0-5720)所获得的作为浓度函数的竞争曲线。
发明详述
本发明提供了直立式构型的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子类似物化合物、用于立体选择性合成直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的合成途径、基本上纯的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物、基本上纯的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的晶体、分析直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的方法、包含基本上纯的直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子化合物的药物制品、及它们的使用方法。它还提供了平伏式立体异构体的对应物。还包括了噁唑烷化合物。
直立式构型的N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子类似物的示例性实施方案在上文概述部分中列出。
术语“酰基”，无论单独还是在术语例如“酰基氨基”中使用，意指由从有机酸去除羟基之后的残基提供的原子团。术语“酰基氨基”包括酰基基团取代的胺原子团。“酰基氨基”原子团的一个实例为乙酰胺(CH3C(＝O)--NH--)。术语“芳氧基”意指由从羟基取代的芳基部分(例如，苯酚)去除氢基之后的残基提供的原子团。
如本文所用，“烷酰基”是指-C(＝O)-烷基基团，其中烷基如已有的定义。示例性烷酰基基团包括乙酰基(acetyl)(乙酰基(ethanoyl))、n-丙酰基、n-丁酰基、2-甲基丙酰基、n-戊酰基、2-甲基丁酰基、3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、庚酰基、癸酰基和棕榈酰基。
术语“烯基”包括与上文所述烷基的长度类似的不饱和脂肪族基团和可能取代物，但是包含至少一个双键并且必须包含至少两个碳原子。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)，支链烯基基团，环烯基(脂环的)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)，烷基或烯基取代的环烯基基团和环烷基或环烯基取代的烯基基团。术语“低级亚烷基”本文是指具有从约1至约6个碳原子的那些亚烷基基团。术语“烯基”包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，其中后者是指具有取代基的烯基部分，所述取代基取代了烃骨架的一个或多个碳上的氢。这些取代基可包括，例如，烷基基团、炔基基团、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基，烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰基(phosphonato)、次膦酰基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酰基(sulfonato)、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族的或杂芳族的部分。
“亚烯基(alkenylene)”，一般是指包含至少一个碳--碳双键的亚烷基基团。示例性的亚烯基基团包括，例如，亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)。优选的亚烯基基团有2至约4个碳。
术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括各自具有一至大约十个碳原子的烷基部分的直链或支链的含氧原子团，例如甲氧基原子团。术语“烷氧基烷基”还包括具有两个或更多烷氧基原子团的烷基原子团，所述烷氧基原子团连接于烷基原子团，也就是说，形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基原子团。所述“烷氧基”或“烷氧基烷基”原子团可以进一步被一个或多个卤原子例如氟、氯或溴取代形成“卤代烷氧基”或“卤代烷氧基烷基”原子团。“烷氧基”原子团的实例包括甲氧基、丁氧基和三氟甲氧基。
“烷基”一般是指在链中具有1至大约10个碳原子的脂肪族烃基团(其可以是直链、支链或环状的)和其范围内所有的组合和亚组合，例如环烷基、支链环烷基烷基、具有4-10个碳原子的支链烷基环烷基。术语“烷基”包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，其中的后者是指具有取代基的烷基部分，所述取代基取代了骨架的一个或多个碳上的氢。“低级烷基”是指具有1至大约6个碳原子的烷基基团。烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基、环丙基甲基和环丁基甲基。烷基取代基可包括，例如，烯基、炔基、卤素、羟基，烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酰基、次膦酰基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酰基、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族的或杂芳族的部分。术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基原子团例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯丙基和二苯乙基。术语苄基和苯甲基是可互换的。术语“正烷基”意指直链(即无支链的)未取代的烷基基团。“支链”是指一种烷基基团，其中低级烷基基团例如甲基、乙基或丙基被连在直链烷基链上。
“烷基化剂”是可与起始材料反应以(一般共价地)将烷基基团连接至起始材料的化合物。烷基化剂通常包括在连接至起始材料时从烷基基团分离的离去基团。离去基团可以是，例如，卤素、卤代磺酸酯、卤代乙酸酯。烷基化剂的一个实例是环丙基甲基碘。
术语“烷基甲硅烷基”意指烷基基团取代的甲硅烷基原子团。术语“烷基甲硅氧基”意指烷基基团取代的甲硅氧基原子团(--O--Si--)。“烷基甲基硅氧基”原子团的一个实例为--O--Si-t-BuMe2。
术语“烷基亚硫酰基”包括含有直链或支链的烷基原子团的原子团，所述烷基原子团含有一至十个碳原子，连接于二价--S(＝O)--原子。术语“芳基亚硫酰基”包括连接于二价--S(＝O)--原子的芳基原子团(例如--S＝OAr)。
术语“烷硫基”包括含有直链或支链的烷基原子团的原子团，所述烷基原子团含有一至十个碳原子，连接于二价硫原子。术语“芳基硫基(arylsulfenyl)”包括连接于二价硫原子的芳基原子团(--SAr)。“烷硫基”的一个实例是甲硫基(CH3--(S)--)。
术语“炔基”包括与上述烷基的长度类似的不饱和的脂肪族基团和可能的取代物，但是其包括至少一个三键和两个碳原子。例如，术语“炔基”包括直链炔基基团(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)，支链炔基基团和环烷基或环烯基取代的炔基基团。
术语“酰氨基”，在独自或与其他术语例如“酰氨基烷基”、“N-单烷基酰氨基”、“N-单芳基酰氨基”、“N，N-二烷基酰氨基”、“N-烷基-N-芳基酰氨基”、“N-烷基-N-羟基酰氨基”和“N-烷基-N-羟基酰氨基烷基”一起使用时，包括氨基原子团取代的羰基原子团。术语“N-烷基酰氨基”和“N，N-二烷基酰氨基”分别意指由一个烷基原子团和两个烷基原子团取代的酰氨基基团。术语“N-单芳基酰氨基”和“N-烷基-N-芳基酰氨基”分别意指由一个芳基原子团、以及一个烷基和一个芳基原子团取代的酰氨基原子团。术语“N-烷基-N-羟基酰氨基”包括羟基原子团取代和烷基原子团取代的酰氨基原子团。术语“N-烷基-N-羟基酰氨基烷基”包括N-烷基-N-羟基酰氨基原子团取代的烷基原子团。术语“酰氨基烷基”包括酰氨基原子团取代的烷基原子团。
术语“氨基烷基”包括胺原子团取代的烷基原子团。术语“烷基氨基烷基”包括具有烷基原子团取代的氮原子的氨基烷基原子团。术语“脒基”意指--C(＝NH)--NH2原子团。术语“氰基脒基”意指--C(＝N--CN)--NH2原子团。
术语“芳基”，单独或在组合中，意指含有一个、两个或三个环的碳环型芳族系统，其中这些环可以悬垂式连接在一起或可稠合。术语“芳基”包括芳族原子团例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满和联苯。
“芳基-取代的烷基”一般是指由任选取代的芳基基团(优选任选取代的苯环)在一个碳上取代的直链烷基基团，优选低级烷基基团。示例性芳基-取代的烷基基团包括，例如，苯甲基、苯乙基和3-(4-甲基苯基)丙基。
术语“环烷基”包括具有三至十个碳原子的原子团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“碳环”意指任何稳定的3-至7-元单环或二环，或者7-至13-元二环或三环，其中的任何一个可以是饱和的，部分不饱和的或芳族的。这些碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(萘烷)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。优选的“碳环”是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“环烷基-取代的烷基”一般是指由环烷基基团(优选C3-C8环烷基基团)在末端碳上取代的直链烷基基团，优选低级烷基基团。典型的环烷基-取代的烷基基团包括环己基甲基、环己基乙基、环戊基乙基、环戊基丙基、环丙基甲基以及类似物。
“环烯基”一般是指具有约4至约10个碳的烯属不饱和环烷基基团，和其范围内的所有组合和亚组合。在某些实施方案中，环烯基基团是C5-C8环烯基基团，即具有从约5至约8个碳的环烯基基团。
“偶极非质子”溶剂是亲质子溶剂，其不能提供易分解的氢原子并且表现出永久性偶极矩。实例包括丙酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮。
“偶极质子”溶剂是那些能够提供易分解的氢原子并表现出永久性偶极矩的溶剂。实例包括水、醇(例如2-丙醇、乙醇、甲醇)、羧酸(例如甲酸、乙酸和丙酸)。
短语“基本不穿过”，如本文所用，意指少于约20％重量的用于本发明方法的化合物穿过血脑屏障，优选少于约15％重量、更优选少于约10％重量、甚至更优选少于约5％重量、并且最优选为0％重量的化合物穿过血脑屏障。
术语“卤”意指卤素例如氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷基”包括其中烷基的任何一个或多个碳原子被上文所定义的卤取代的原子团。尤其包含单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基原子团。单卤代烷基原子团，举例来说，可以在原子团中具有一个溴、氯或氟原子。双卤代原子团可以有两个或多个同样的卤原子或不同卤原子团的组合，而多卤代烷基原子团可具有多于两个同样的卤原子或者不同卤原子团的组合。
如本文所用的，术语“杂环”或“杂环型环”意指稳定的5-至7-元单环或二环，或7-至14-元二环杂环型环，其是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)并且其由碳原子和1、2、3或4个独立选自由N、O和S的杂原子组成，并包括将上述定义的杂环型环的任何一种稠合于苯环的任何二环基团。饱和杂环原子团的实例包括吡咯烷基和吗啉基。
术语“羟烷基”包括具有一至约十个碳原子，且所述碳原子中的任何一个经一个或多个羟基原子团取代的直链和支链的烷基原子团。
术语“氢基”意指单个的氢原子(H)。这一氢基原子团可被，例如，连接于氧原子而形成羟基原子团，或者两个氢基原子团可被连接于碳原子而形成亚甲基(--CH2--)原子团。
术语“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”分别意指由一个烷基原子团和两个烷基原子团取代的胺基团。
如本文所用的，“N-氧化物”是指其中杂芳族环或叔胺的碱性氮原子被氧化以提供负载正形式电荷的季氮和负载负形式电荷的附着的氧原子的化合物。
“有机溶剂”对本领域的技术人员来说具有其常见的普通含义。用于本发明的示例性有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、丙酮、己烷、醚、氯仿、乙酸、乙腈、氯仿、环己烷、甲醇和甲苯。包括无水有机溶剂。
还应理解的是，提及本发明的化合物时，意指涵盖其水合物、溶剂化物及多晶型体。当水以固定的化学计量比率与化合物的晶体结构结合时形成水合物，尽管一般该比率根据水合物与之平衡的环境湿度而变化。水合作用是更具体的溶剂化形式。溶剂化物是结晶固体加成物，其包含化学计量或非化学计量的结合于晶体结构中的溶剂。如果所结合的溶剂是水，那么溶剂化物还通常也称为水合物。水合物和溶剂化物对本领域普通技术人员来说是熟知的。
药物多晶现象特征为药物以在晶格中具有不同的分子排列和/或构象的两种或更多种晶相存在的能力。无定形固体由无序排列的分子构成，并不具有可辨的晶格。多晶现象是指相同药物的不同结晶形式的存在。多晶型体对本领域普通技术人员来说是熟知的。
药物固体的多晶型体或溶剂化物可具有不同的化学和物理性质，如熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出率、光学和电学性质、蒸气压和密度。这些性质对药物的加工和药品的质量或性能具有直接的影响。这些性质中的一些为化学和物理稳定性、溶出度和生物利用率。亚稳的药物固体形式可响应环境条件、加工或随时间的改变而改变结晶结构或溶剂化或去溶剂化。新的、之前未知的多晶型体可随时间自发并不可预期地产生。
如本文所用，“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。
如本文所用，“外周的”或者“外周作用的”是指对中枢神经系统外部起作用的药剂。如本文所用，“中枢作用的”是指在中枢神经系统(CNS)内起作用的药剂。术语“外周的”表明化合物主要对中枢神经系统外部的生理系统和组成部分起作用。短语“基本上无CNS活性”，如本文所用，意指小于约20％的、用于本发明方法的化合物的药理活性表现于CNS中，优选小于约15％、更优选小于约10％、甚至更优选小于约5％、最优选0％的、用于本发明的化合物的药学活性表现于CNS中。
如本文所用的，“前药”是指为使到达预期反应部位的活性物类的量最大化而特别设计的化合物，其本身对所需的活性来说通常无活性或最低限度活性，但是可通过生物转化转变为生物活性代谢物。包括用于本文所述的病症的是式I、I(a)、I(b)、I(c)、II和III的化合物的前药、药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、溶剂合物、酸水合物和N-氧化物。例如，已知前药增加了许多合乎需要的药物特性(例如溶解度、生物利用度、生产化等)。式I、I(a)、I(b)、I(c)、II和III的化合物的前药可通过如下方式修饰存在于化合物中的功能团而制备：用常规操作或在体内将这种修饰分裂出母体化合物。
如本文所用的，“药学上可接受的”是指在合理的医学断定范围内，适于与人类和动物的组织接触，无过量的毒性、刺激、变态反应或其他问题并发症并具有合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指公开的化合物的衍生物，其中通过制造其酸性或碱性盐来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱性或有机盐；以及类似物。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这些常规的无毒盐包括衍生于无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和类似物的那些盐；以及从有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸以及类似物制备的盐。这些生理上可接受的盐通过本领域已知的方法，例如通过将游离胺碱和过量的酸溶解于含水醇，或用碱金属碱例如氢氧化物或胺中和游离羧酸来制备。本发明中的某些酸性或碱性化合物可以两性离子存在。化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都包括在本发明的范围内。本领域众所周知，含有氨基和羧基基团的化合物常常与它们的两性离子形式平衡存在。因此，于本文各处描述的含有例如氨基和羧基基团的任何化合物也包括所提到的它们相应的两性离子。
如本文所用的，术语“副作用”是指药剂或措施使用目的之外的结果，为药物产生的、尤其是对除了想要通过其施用受益的组织或器官之外的组织或器官系统的不利作用。
如本文所用的“立体异构体”是指具有同一化学组成但原子或基团空间排列不同的化合物。
术语“氨磺酰”或“磺酰胺基”，单独或与术语例如“N-烷基氨磺酰”、“N-芳基氨磺酰”、“N，N-二烷基氨磺酰”和“N-烷基-N-芳基氨磺酰”一起使用时，意指胺原子团取代的磺酰基原子团，形成磺酰胺(--SO2NH2)。术语“N-烷基氨磺酰”和“N，N-二烷基氨磺酰”分别意指由一个烷基原子团，环烷基环，或两个烷基原子团取代的氨磺酰原子团。术语“N-芳基氨磺酰”和“N-烷基-N-芳基氨磺酰”意指分别由一个芳基原子团，以及一个烷基和一个芳基原子团取代的氨磺酰原子团。
术语“磺酰基”，单独或与其他术语例如烷基磺酰基关联使用时，分别意指二价原子团--SO2--。“烷基磺酰基”包括连接于磺酰基原子团的烷基原子团，其中烷基是上文所定义的。术语“芳基磺酰基”包括芳基原子团取代的磺酰基原子团。
“叔胺”具有其常见的普通含义。通常，用于本发明的叔胺具有通式：
其中R1、R2和R3是相同的或不同的直链或支链的烷基基团、烯基基团、亚烷基基团、亚烯基基团、环烷基基团、环烷基-取代的烷基基团、环烯基基团、烷氧基基团、烷氧基-烷基基团、酰基基团、芳基基团、芳基-取代的烷基基团和杂环基团的组合。依照本发明有用的示例性叔胺是其中R1-3是式(CnH2n+1，n＝1-4)的烷基基团或式(C6H5(CH2)n-，[n＝1-2])的芳烷基基团的那些叔胺。依照本发明有用的示例性叔胺还有环烷基叔胺(例如N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶)、吡啶和Proton
Figure G2007800501376D00501
(N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘)。
O-直立式N-氧化物立体异构体表现出与其对应的O-平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子以及两者混合物不同的性质。这些性质可包括色谱柱上的流动性、生物和功能活性以及晶体结构。据信单一的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子和O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子和其对应物O-平伏式N-氧化物立体异构体的混合物的体内清除速度、副作用特征以及类似性质也可不同。纯O-平伏式N-氧化物立体异构体可起外周阿片样受体激动剂作用，例如抑制胃肠通过，或者其阿片样活性极小或没有。结果，O-平伏式N-氧化物立体异构体活性可干扰、对抗或减少含有O-直立式N-氧化物立体异构体和O-平伏式N-氧化物立体异构体的混合物中的O-直立式N-氧化物立体异构体活性。因此，十分需要获得具有分离的和基本纯的形式的直立式N-氧化物立体异构体。
在本发明的一个方面中，提供合成O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的方法。根据色谱技术，O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子可以以大于或等于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、98.5％、99％和99.5％的曲线下面积(AUC)的纯度来制备。在一个实施方案中，O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的纯度是98％或更高。在纯的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子中相应O-平伏式N-氧化物立体异构体的量可少于或等于约90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、3％、2％、1％、0.5％、0.3％、0.2％、0.1％(AUC)或通过本文描述的色谱技术是不可检测的。熟练技术人员应理解的是，方法的检测将依赖于所用技术的检测限和定量限。定量限是不论实验室、分析员、仪器或试剂批次的变化，可以始终一致地测量并报道的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的最低量。检测限是在样品中可检测但不需要定量为精确值的O-平伏式N-氧化物立体异构体的最低量。在本发明的一个实施方案中，检测限是0.1％而定量限是0.2％。在另一个实施方案中，检测限是0.02％而定量限是0.05％。
可使用本领域技术人员已知的方法，诸如通过使用像色谱、重结晶或本领域所知的各种分离技术的组合的分离技术进行纯化和分离。在一个实施方案中，可使用C18柱的快速色谱。例如，使用反相(C18)RediSep柱的来自ISCO的CombiFlashTM Sq 16x可以被使用。可例如，在PhenomenexProdigy 5um OD53100A柱上进行分析HPLC，并且在半制备PhenomenexProdigy 5um OD53100A柱上进行纯化。可使用甲醇含量从例如约2.5％至约50％变化的不同溶剂，诸如用0.2％HBr调节的甲醇水溶剂。使用重结晶可纯化O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子。可重复该过程，直到获得所需纯度的产品。在一个实施方案中，直立式-O N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子重结晶至少2次、3次或4次或更多次以获得所需水平的纯度。例如，可获得根据色谱技术的纯度超过或等于50％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、98.5％、99.8％(AUC)的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子。任何杂质可包括起始材料，不可检测的直立式N-氧化物立体异构体。可使用单一溶剂或溶剂组合完成重结晶。在一个实施方案中，通过将O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子溶解于极性溶剂，然后加入少量极性共溶剂来完成重结晶。在另一个重结晶实施方案中，通过从溶剂中重结晶来纯化O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子。重复重结晶以达到所需的纯度。在一个实施方案中，重结晶溶剂可是有机溶剂或有机溶剂混合物或有机溶剂加上水的混合物。所述溶剂可是醇，诸如低分子量醇，例如甲醇。
本发明的O-直立式和O-平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子和其衍生物可以盐的形式生产。包括衍生物，诸如两性离子。O-直立式和O-平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子可包括带正电的季铵基团，并且可与相反离子诸如一价或多价阴离子成对。这些阴离子可包括，例如卤化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐和带电有机物类，诸如磺酸盐和羧酸盐。优选的阴离子包括卤化物，诸如溴化物、氯化物、碘化物、氟化物和其组合。在一些实施方案中，溴化物是最优选的。具体的阴离子可根据如下因素选择：例如反应性、溶解性、稳定性、活性、价格、可用性和毒性。
O-直立式或O-平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐的相反离子可用可选的相反离子交换。当需要可选的相反离子时，可将N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子盐的水溶液穿过阴离子交换树脂柱以将盐的相反离子的一些或全部交换为优选的可选相反离子。阴离子交换树脂柱的实例包括可从Bio-Rad获得的100至200筛孔等级(mesh grade)的AG 1-X8。在另一个实施方案中，可将N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子阳离子保留在阳离子交换树脂上，然后可通过用含有优选的阴离子(诸如溴化物或氯化物)的盐溶液将N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子从树脂上移除来交换，在溶液中形成所需的N-氧化物盐。
本发明的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子具有多种应用。本发明的一个方面是O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子在色谱分离中作为从样品中的其他组分鉴定和区分其对应物O-平伏式N-氧化物立体异构体的色谱标准品。本发明的另一个方面是使用O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子作为在含有O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子和O-平伏式N-氧化物立体异构体对应物的混合物中鉴定和区分O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的色谱标准品。分离的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子还用于开发从反应混合物的O-平伏式N-氧化物立体异构体纯化并区分O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的方案。
O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子可以含有其作为标准品的使用说明书的试剂盒形式来提供。该试剂盒可进一步包括作为标准品的可靠的O-平伏式N-氧化物立体异构体。作为标准品使用的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子优选具有99.8％或更高的纯度且没有可检测的立体异构体O-平伏式N-氧化物立体异构体。
本发明的一个实施方案是在N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的溶液中拆分并鉴定O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子和对应物O-平伏式N-氧化物立体异构体的方法。O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子还用于在组合物或混合物中确定O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的量的HPLC测定方法，其中该方法包括将组合物或混合物的样品施加于色谱柱，拆分组合物或混合物的组分，并通过对比样品中拆分的组分的百分比和O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的标准浓度的百分比来计算样品中O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的量。该方法在反相HPLC色谱中特别有用。本发明的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子借助其对阿片样受体的对应物活性，而用作诸如本文所描述的体外和体内的阿片样受体测定中的拮抗剂活性标准品。
O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子可用于预防性或治疗性地调节由一个或多个阿片样受体介导的病症。特别关注的是拮抗外周阿片样受体、特别是外周μ阿片样受体的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷。施用O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的受治疗者可短期、长期地或根据需要接受治疗。
可施用O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的受治疗者是脊椎动物，特别是哺乳动物。在一个实施方案中，哺乳动物是人、非人灵长类、狗、猫、绵羊、山羊、马、牛、猪和啮齿类。
本发明的药物制品，当单独或混合使用时，以治疗上的有效量施用。治疗上的有效量将通过下文讨论的参数确定；但是在任何情况下，都是建立有效治疗患有本文描述的病症之一的受治疗者(例如人类受治疗者)药物水平的量。有效量意指单独或以多剂量，对被治疗病症或与其相关的症状延缓发作、降低严重度、或完全抑制、减少进展或完全停止发作或发展所必需的量。在便秘的实例中，有效量，例如，是缓解便秘症状、诱导排便、增加排便频率或者减少口-盲肠传送时间的量。
现有技术定义的便秘为(i)在之前三天内少于一次排便或(ii)在之前一个星期内少于三次排便(参见，例如美国专利6,559,158)。换句话说，如果患者每三天至少有一次排便或每星期至少有三次排便，那么该患者不是便秘患者(即，具有如本文所用的“规律的排便”)。相应地，每两天至少一次排便被认为是规律的排便。同样地，每天至少一次排便是规律的排便。因此有效量可是那些对治疗、建立或维持规律的排便所必需的量。
在某些例子中，根据施用方式，所述量足以在O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子或O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子中间体、3-O-受保护的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子施用的24小时、12小时、10小时、8小时、6小时、4小时、2小时、1小时内，甚至施用后立即诱导排便。以适当的剂量静脉内施用可在阿片样物质长期使用者中产生即时的排便作用。皮下施用可在施用的数小时内产生排便。当被施用于受治疗者时，有效量将自然取决于所治疗的特定病症；所述病症的严重度；个体的患者参数(包括年龄、身体状况、大小和体重)；同时的治疗和特别是与阿片样物质(长期施用阿片样物质)同时的治疗；治疗的频率；施用的方式。对本领域的普通技术人员来说这些因素是熟知的并且仅仅用常规实验就可解决的。
功能性便秘是表现为持续困难、稀少、或似乎不完全的排便的功能性肠失调。便秘性药物，例如阿片样物质和阿片样激动剂，和特别是阿片样物质和阿片样激动剂的长期使用是功能性便秘的促成因素。近来，建立了功能性便秘的Roma III诊断标准(Longstreth，G.F.等人，Gastroenterology第130卷，第5期，2006)。在这一标准下，如果患者具有诊断前至少6个月的症状发作、持续至少3个月的2种或更多的如下症状时，将做出功能性便秘的诊断：a)在至少25％的排便时肌牵张过度(strainning)；b)至少25％的排便中有粒状或硬条状粪便；c)对至少25％的排便有未完全排泄的感觉；d)对至少25％的排便有肛门直肠梗阻/堵塞的感觉；e)在至少25％的排便时用手操作以协助(例如，骨盆底的手指排泄(digital evacuation)、帮助)；f)每周少于3次排便。
以治疗上有效的量施用本发明的药物制品以治疗或缓解便秘的至少一种症状，例如，有效量导致了每周3次或更多的排便。在另一个实施方案中，有效量治疗或缓解了便秘的两个或更多症状，例如，所述量对减少排便时的肌牵张过度和改善粪便稠度有效；使用Bristol粪便评分定级粪便稠度。粪便稠度的改善由从处于基线的类型1至类型2的变化，优选地至类型3、类型4或类型5的变化来表明。在一个实施方案中，有效量产生了每周3次或更多的排便并改善了粪便稠度。
能够经受本发明对阿片样激动剂引起的便秘的治疗的患者包括但不限于，绝症晚期患者、患有晚期内科疾病的患者、癌症患者、AIDS患者、手术后患者、患有急性疼痛的患者、患有慢性疼痛的患者、患有神经病的患者、患有风湿性关节炎的患者、患有骨关节炎的患者、患有慢性背痛的患者、患有脊髓损伤的患者、患有慢性腹痛的患者、患有慢性胰痛的患者、患有骨盆/会阴痛的患者、患有纤维肌痛的患者、患有慢性疲劳综合征的患者、HCV感染的患者、患有肠易激综合征的患者、患有偏头痛或紧张性头痛的患者、患有镰状细胞血症的患者、进行血液透析的患者以及类似患者。
能够经受本发明的治疗的患者还包括但不限于，患有由阿片样激动剂导致的其他功能障碍，以及由内源性阿片样物质导致的功能障碍，尤其在手术后的背景下的患者。在某些实施方案中，O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子或其中间体可以足以加快手术后从医院出院的量来使用，所述手术包括腹部外科手术例如直肠切除术，结肠切除术、疝修复、胃手术、食管手术、十二指肠手术、阑尾炎切除术、子宫切除术，或非腹部的手术例如整形外科手术、外伤性损伤、胸或移植手术。这一治疗与没有接受O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷的普通患者相比，可以例如通过缩短手术后肠音、首次肠胃胀气、首次通便或手术后固体饮食摄入的时间，而有效缩短在医院的时间长度或缩短手术后书面出院规定时间。本公开的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、或其中间体、或其前药在患者已经停止在手术后接受阿片样疼痛药物后可继续被提供。
可特别经受治疗的某些患者是具有便秘和/或胃肠不动症状的患者，和使用单独或组合的通便剂或粪便软化剂未能得到他们症状的缓解或者不再得到他们症状的缓解或一致的缓解程度的患者，或以其他形式抗通便剂和/或粪便软化剂的患者。这样的患者据说对常规通便剂和/或粪便软化剂有抵抗力。便秘和/或胃肠不动可被诱导或者是一种或多种不同病症的结果，所述病症包括但不限于疾病病症、身体病症、药物诱导病症、生理失衡、压力、烦躁不安以及类似病症。包括便秘和/或胃肠不动的病症可以是急性病症或慢性病症。
可用O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子(例如O-直立式N-氧化物-7，8-饱和-4，5-环氧-吗啡烷离子)、或3-O-受保护的O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子、或其前药，和通便剂和/或粪便软化剂(以及任选地，阿片样物质)的组合来治疗受治疗者。这些情况中，可在时间上足够接近地施用O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子或其中间体和其他治疗剂以便受治疗者通常同时经历所预期的各种药剂的作用。在一些实施方案中，O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子类似物或其中间体在时间上将首先被递送，在一些实施方案中在时间上第二个被递送，以及还在一些实施方案中同时被递送。如本文中更详细地讨论的，本发明涵盖药物制品，其中O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子，或其中间体，或其前药以含有O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子或其中间体(或其前药)以及通便剂和粪便软化剂中之一或两者(以及任选地，阿片样物质)的制剂的形式被施用。这些制剂可是胃肠外或口服的，例如美国序列第10/821,809号中所描述的制剂。包括固体、半固体、液体、控释、冷冻干燥或其他这样的制剂。
在一个实施方案中，O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子的所施用量是足以诱导通便的。这在受治疗者是长期阿片样物质使用者的情况下具有特别的应用。本文所用的长期阿片样物质使用包括一周或更久的每日阿片样物质治疗或者至少两周的间歇阿片样物质使用。据报道长期接受阿片样物质的患者变得对阿片样物质耐受并需要增加用量。因此长期接受阿片类物质口服用量的患者可每天接受在40和100mg或更多的吗啡当量用量之间的阿片样物质。在已变得对阿片样物质更加耐受并采用越来越多的用量的患者中，某些O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子可能需要不同的用量。
长期使用阿片样物质的患者包括晚期癌症患者、骨关节炎改变的中年以上患者、美沙酮维持患者、神经性疼痛和慢性背痛患者。从生活质量的观点来说，以及为减少由长期便秘引起的并发症(例如痔疮、食欲抑制、粘膜损坏、脓毒症、结肠癌风险和心肌梗死)来说，这些患者的治疗是重要的。
阿片样物质可以是任何药学可接受的阿片样物质。通常阿片样物质是选自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸(glucoronide)、纳布啡、纳洛芬、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲马多组成的组的那些物质。阿片样物质还可与具有激动剂活性的平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子或其中间体混合在一起并以上文就平伏式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子或其中间体所描述的任何形式提供。
根据施用方式，可适当调节剂量以达到所需的局部或系统药物水平。例如，预期肠溶衣制剂的阿片样拮抗剂的口服施用的剂量比即时释放的口服制剂少。在该剂量时患者响应不足的情况下，可以患者耐受力允许的程度使用甚至更高剂量(或通过不同的更局域化的递送途径的有效更高的剂量)。预期每天多剂量以达到化合物的适当的系统水平。适当的系统水平可通过例如患者最大或持续的药物血浆水平的测量来确定。“用量”和“剂量”本文可互换使用。
可使用多种施用途径。所选的特定方式将自然取决于所选药物的特定组合、所治疗或预防的病症的严重性、患者的健康状况以及治疗效力所需的剂量。一般来说，可使用医学上可接受的任何施用方式实施本发明方法，医学上可接受的施用方式意为产生活性化合物的有效水平而不会导致临床上不可接受的不利作用的任何方式。这样的施用方式包括口服、直肠、局部、经皮、舌下、静脉输注、经肺、动脉内、脂肪组织内、淋巴内、肌肉内、腔内、气溶胶、经耳(例如经滴耳液)、鼻内、吸入、关节内、无针注射、皮下或皮内(例如，经皮)递送。对于连续输注，可使用患者自控镇痛(PCA)装置或可植入式药物递送装置。口服、直肠或局部的施用对于预防性或长期治疗是重要的。优选的直肠递送方式包括以栓剂或灌肠洗剂施用。
药物制品可以单位剂量形式方便地给与并可通过药学领域内熟知的任何方法制备。所有方法都包括使本发明化合物与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。通常，组合物如下制备：使化合物均一并紧密地与液态载体、细碎的固态载体、或两者结合，之后如果需要，将产品成形。
当被施用时，本发明的药物制品以药学上可接受的组合物来使用。这些制品常规包括盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、润滑剂、以及任选的其它治疗成分。当用于医疗时，盐应为药学上可接受的，但非药学上可接受的盐也可方便地用来制备其药学上可接受的盐因而不排除在本发明的范围之外。这些药理和药学上可接受的盐包括但不限于由以下酸制备的那些：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、扑酸、3-羟基-2-萘羧酸和苯磺酸。
应当知道的是当提到O-直立式N-氧化物-4，5-环氧-吗啡烷离子与O-平伏式N-氧化物立体异构体和本发明的治疗剂时，意指包含其盐。这样的盐具有本领域的人或一般技术人员所熟知的物类。当用于药物制品时，盐优选为用于人类时药学上可接受的。溴化物是这种盐的实例。
本发明的药物制品可包括或被稀释于药学上可接受的载体。如本文所用的，术语“药学上可接受的载体”意指一种或多种相容性固态或液态填料、稀释剂或包封物质，其适于对人类或其他哺乳动物例如非人类灵长类、犬、猫、马、牛、绵羊、猪或山羊施用。术语“载体”意指有机或无机组分，天然的或合成的，活性组分可与其组合以方便使用。载体能够以没有将显著损害所需药物效力或稳定性的相互作用的方式与本发明的制品以及彼此混合。适于口服施用、栓剂、胃肠外施用等的载体制剂可在Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa找到。
含水制剂可包括螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂，以及任选地包括等渗剂，优选地将pH调节到例如3.0至3.5之间。对高压灭菌和长期保存稳定的这些制剂的实例描述于同时待决的序号为10/821,811的美国申请，其名称为“Pharmaceutical Formulation(药学制剂)”。
螯合剂包括，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、柠檬酸及其衍生物、烟酰胺及其衍生物、去氧胆酸钠及其衍生物、以及L-谷氨酸、N，N二乙酸及其衍生物。EDTA衍生物包括乙二胺四乙酸二钾，乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸钾。
缓冲剂包括选自由柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸钠和磷酸、抗坏血酸钠、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢钠和碳酸、琥珀酸钠和琥珀酸、组氨酸、苯甲酸钠和苯甲酸，或其组合组成的组的那些物质。
抗氧化剂包括选自由抗坏血酸衍生物、丁基化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯、没食子酸烷基酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、巯基乙酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、生育酚及其衍生物、一硫代甘油和亚硫酸钠组成的组的那些物质。优选的抗氧化剂是一硫代甘油。
等渗剂包括选自由氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇组成的组的那些物质。
可与本发明组合物一起使用的防腐剂包括苄基醇、对羟基苯甲酸酯类、硫柳汞、氯丁醇并优选氯化苯甲烃铵。通常，防腐剂以最多约2％重量的浓度存在于组合物中。而防腐剂的确切浓度将根据预期用途而变化并容易被本领域技术人员所确定。
本发明化合物可以冷冻干燥的组合物制备，优选地在有冷冻保护剂例如甘露醇、乳糖、蔗糖、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷存在下。产生6.0或更低的重构pH的冷冻保护剂是优选的。因此本发明提供本发明治疗剂的冷冻干燥制品。该制品可包括冷冻保护剂，例如甘露醇或乳糖、其优选在水中为中性或酸性。
药剂的口服、胃肠外或栓剂制剂是众所周知并可商业上获得的。可将本发明的治疗剂加至这些熟知的制剂。治疗剂可以溶液或半固体溶液被一起混合在这些制剂中，可以在这些制剂内的悬浮液提供或可包含于这些制剂中的颗粒中。
包含本发明治疗剂并任选地包含一种或多种其他活性剂的产品可被设计为口服剂量。口服剂量可以是液态、半固态或固态的。阿片样物质任选地包含于口服剂量。可将口服剂量设计为在其他药剂(和/或阿片样物质)之前，之后或同时释放本发明的治疗剂。可将口服剂量设计为使本发明的治疗剂和其他药剂完全在胃中释放、部分在胃中和部分在肠中释放、在肠中释放、在结肠中释放、部分在胃中释放或完全在结肠中释放。还可设计口服剂量以借此将本发明治疗剂的释放限制在胃或肠中而不如此限制其他活性剂的释放或其他活性剂释放的限制不同于本发明治疗剂。例如，本发明治疗剂可以是含于药丸或胶囊中的肠溶衣包被的核或小丸，该药丸或胶囊首先释放其他药剂并且只在本发明治疗剂穿过胃并进入肠中后释放本发明治疗剂。本发明治疗剂还可存在于持续释放的材料中，借此本发明治疗剂遍布胃肠道释放而其他药剂以相同或不同的时间表释放。本发明治疗剂释放的同样的目标可通过与肠溶衣包被的本发明治疗剂结合的本发明治疗剂的即时释放来达到。在这些实例中，其他药剂可在胃中、遍布胃肠道或只在肠中即时释放。
可用于实现这些不同释放特征的材料是本领域内那些一般技术人员所熟知的。通过具有在胃中溶解的粘合剂的常规片剂，即时释放是能得到的。在胃的pH下溶解或在升温时溶解的包衣将实现同样的目的。使用常规肠溶包衣例如在肠(而不是胃)的pH环境下溶解的pH敏感性包衣或随时间溶解的包衣可实现只在肠中的释放。通过使用持续释放材料和/或即时释放系统和持续和/或延迟的肠内释放系统的组合(例如，在不同pH下溶解的小丸)可实现遍布胃肠道的释放。
在需要首先释放本发明治疗剂的情况下，本发明的治疗剂可在控释制剂的表面上包衣，所述制剂在适用于这些包衣并允许本发明治疗剂释放的任何药学上可接受的载体中，所述载体为例如常规用于控释的温度敏感性药学上可接受的载体。其它置于体内时溶解的包衣是本领域那些一般的技术人员所熟知的。
本发明的治疗剂还可被混合遍布于控释制剂，借此，它在其他药剂之前，之后或同时释放。本发明的治疗剂可以是游离的，也就是说，溶解于制剂的材料中。本发明的治疗剂还可以囊的形式，例如蜡包衣的微丸散布于制剂的材料中。可将包衣的小丸制成基于温度、pH、或其他类似条件而即时释放本发明的治疗剂。还可将小丸设计为延迟本发明治疗剂的释放，给其它药剂一段时间以在本发明治疗剂发挥其作用之前起作用。还可将本发明治疗剂小丸设计成以实际上任何持续释放的方式释放本发明治疗剂，所述持续释放方式包括使用现有技术并为本领域普通技术人员熟知的材料、显示出一级释放动力学或反曲级(sigmoidal order)释放动力学的方式。
本发明治疗剂还可包含于控释制剂中的核中。所述核具有上文就小丸描述的性质的任何一个或任何组合。本发明的治疗剂可，例如，在由材料包衣的核中，分散遍布于材料，包衣于材料上或者吸附或遍布材料。
应当知道的是小丸或核可以是实际上任何类型。它们可以是由释放材料包衣的药物，散布于材料的药物、吸附至材料中的药物等等。材料可是可腐蚀的或不可腐蚀的。
可以颗粒提供本发明的治疗剂。本文所用的颗粒意指可完全或部分由本发明的治疗剂或本文描述的其它药剂组成的纳米或微米颗粒(或在某些实例中更大)。颗粒可在由包衣(包括但不限于肠溶包衣)包围的核中含有治疗剂。治疗剂还可以分散遍布颗粒中。治疗剂还可以吸附入颗粒中。颗粒可具有任何等级的释放动力学，包括零级释放、一级释放、二级释放、延迟释放、持续释放、即时释放及其任何组合等等。除治疗剂之外，颗粒可包括常规用于药学和医学领域的那些材料的任何一种，所述材料包括但不限于可腐蚀的，不可腐蚀的，可生物降解的或非可生物降解的材料或其组合。颗粒可以是含有溶液形式或半固体状态的拮抗剂的微胶囊。颗粒可具有实际上任何形状。
非生物可降解和生物可降解聚合物材料可被用于制造递送治疗剂的颗粒。这样的聚合物可以是天然或合成的聚合物。基于释放所需要的时间段选择聚合物。尤其感兴趣的生物粘附聚合物包括H.S.Sawhney，C.P.Pathak和J.A.Hubell于Macromolecules，(1993)26：581-587中描述的可生物溶蚀的水凝胶，其教导并入本文。这些包括聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八酯)。
治疗剂可被包含于控释系统中。术语“控释”意指任何含有药物的制剂，其中药物从制剂释放的方式和特征是受控的。这是指即时和非即时释放制剂，非即时释放制剂包括但不限于持续释放和延迟释放制剂。术语“持续释放”(也称为“延长释放”)是以其常规含义使用的，指在一段延长的时间提供了药物的逐渐释放，并且优选，但不是必需地，在一段延长的时间内产生大致上恒定的药物血液水平的药物制剂。术语“延迟释放”是以其常规含义使用的，指在制剂的施用和药物的释放之间具有时间延迟的药物制剂。“延迟释放”可包括或可不包括药物在一段延长时间内的逐渐释放，并因此可以是或可以不是“持续释放”。这些制剂可用于任何形式的施用。
具体用于胃肠道的递送系统粗略分为三种类型：第一种是设计为响应例如pH变化而释放药物的延迟释放系统；第二种是设计为在预定时间之后释放药物的定时释放系统；和第三种是利用胃肠道下半部分中大量肠细菌的微生物酶系统(例如在结肠定点释放的制剂)。
延迟释放系统的一个实例是使用例如丙烯酸或纤维素包衣材料并随pH变化而溶解的延迟释放系统。由于制备容易，已有许多关于这种“肠溶包衣”的报道。通常，肠溶包衣是穿过胃而没有在胃中释放大量药物(即在胃中释放少于10％，5％甚至1％)并且在肠道中充分崩解(通过与大致中性或碱性肠液接触)以容许活性剂穿过肠道壁运输(主动或被动)的包衣。
用于确定包衣是否归类为肠溶包衣的各种体外实验已被公布在不同国家的药典中。一个实例为在36℃至38℃与人造胃液例如pH 1的HCl接触时至少2小时内保持完整，而之后在人造肠液例如pH 6.8的KH2PO4缓冲液中在30分钟内崩解的包衣。一个这样的熟知的系统是可商业获得并已由Behringer，Manchester University，Saale Co.报道的EUDRAGIT材料，以及类似物。下文会进一步讨论肠溶包衣。
Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.的Time Erosion System(TES)和R.P.Scherer.的Pulsincap代表了定时释放系统。按照这些系统，药物释放的位点由胃肠道内制剂运输的时间决定。由于胃肠道内制剂的运输受到胃排空时间的很大影响因此有些定时释放系统也是肠溶包衣的。
利用肠细菌的系统可被分为Ohio University的研究小组(M.Saffran等人，Science，第233卷：1081(1986))和Utah University的研究小组(J.Kopecek等人，Pharmaceutical Research，9(12)，1540-1545(1992))所报道的利用了肠细菌产生的偶氮还原酶对偶氮芳族聚合物的降解的那些系统；以及Hebrew University的研究小组(未审查的基于PCT申请的已公布的日本专利申请第5-50863号)和Freiberg University的研究小组(K.H.Bauer等人，Pharmaceutical Research，10(10)，S218(1993))所报道的利用了肠细菌的β半乳糖苷酶对多糖的降解的那些系统。此外，还包括Teikoku Seiyaku K.K.(未审查的已公布的日本专利申请第4-217924号和未审查的已公布的日本专利申请第4-225922号)所报道的利用了可由壳聚糖酶降解的壳聚糖的系统。
肠溶包衣通常但不必须是聚合材料。优选的肠溶包衣材料包括生物可降解的，逐渐水解的和/或逐渐水溶的聚合物。“包衣重量”或每个胶囊的包衣材料的相对量一般决定了摄食和药物释放之间的时间间隔。任何包衣都应当以足够的厚度来应用以便完整包衣不会在pH低于约5的胃肠液中溶解，而在pH约5和以上时溶解。预期表现出pH依赖性溶解特征的任何阴离子聚合物可被用作本发明的实践中的肠溶包衣。具体的肠溶包衣材料的选择将取决于以下特性：对胃中的溶出和崩解的抗性；在胃中时对胃液和药物/载体/酶的不渗透性；在目标肠位点迅速溶解或崩解的能力；贮藏期间的物理和化学稳定性；无毒性，易于作为包衣应用(友好基质)；和经济实用性。
适合的肠溶包衣材料包括但不限于：纤维素聚合物例如醋酸酞酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、羟基丙基甲基纤维素酞酸酯、羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选地由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯铵、丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的(例如以商品名EUDRAGIT销售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯乙酸酞酸酯、乙酸乙烯酯丁烯酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；以及虫胶(纯化的紫胶)。还可使用不同包衣材料的组合。本文可使用的熟知的肠溶包衣为可以商品名EUDRAGIT从Rohm Pharma(德国)获得的那些丙烯酸聚合物和共聚物。EUDRAGIT系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物可以溶于有机溶剂的溶液、水分散体或干粉获得。EUDRAGIT系列RL、NE和RS共聚物在胃肠道中不可溶但可渗透而主要用于延长的释放。EUDRAGIT系列E共聚物在胃中溶解。EUDRAGIT系列L、L-30D和S共聚物在胃中不可溶但在肠中可溶，因此是本文最优选的。
特定的甲基丙烯酸共聚物是EUDRAGIT L，尤其是L-30D和EUDRAGIT L 100-55。在EUDRAGIT L-30D中，游离羧基基团与酯基团的比例大约为1∶1。此外已知共聚物在具有低于5.5，一般为1.5-5.5的pH，即一般存在于胃肠道上部液体的pH的胃肠道液中是不溶的，而在pH高于5.5，即一般存在于胃肠道下部液体中的pH时容易溶解或部分溶解。另一种特定的甲基丙烯酸聚合物是EUDRAGIT S，其与EUDRAGIT L-30D的不同在于其游离羧基基团与酯基团的比例大约为1∶2。EUDRAGIT S在pH小于5.5时不溶，但与EUDRAGIT L-30D不同，在具有5.5至7.0范围内pH的胃肠液，例如在小肠中时也溶解得不好。这种共聚物在pH7.0及以上，即通常存在于结肠中的pH时溶解。EUDRAGIT S可作为包衣单独使用以提供药物在大肠中的递送。可选择地，在pH低于7的肠液中溶解不好的EUDRAGIT S可与在pH高于5.5的肠液中溶解的EUDRAGITL-30D结合使用，以提供为将活性剂递送至肠道不同部位而配制的延迟释放的组合物。使用的EUDRAGIT L-30D越多，释放和递送开端越接近，而使用的EUDRAGIT S越多则释放和递送开端越远离，本领域技术人员应当理解的是EUDRAGIT L-30D和EUDRAGIT S都可被具有相似pH溶解特性的其他药学上可接受的聚合物取代。在本发明的某些实施方案中，优选的肠溶包衣是ACRYL-EZETM(甲基丙烯酸共聚物C型；Colorcon，WestPoint，PA)。
肠溶包衣提供了活性剂的控释，以致于药物释放可在某些通常可预期的位置完成。肠溶包衣还防止治疗剂和载体暴露于口腔、咽、食道和胃的上皮和粘膜组织以及暴露于这些组织相关的酶。因此肠溶包衣帮助保护活性剂、载体和患者的体内组织在药物于预期递送位点释放前免于任何不良事件。此外，本发明的包衣的材料提供了药物吸收、活性剂保护和安全的优化。以在胃肠道不同区域释放活性剂为目的的多种肠溶包衣将提供甚至更有效并持续的遍布胃肠道的改良的递送。
包衣可以，并通常含有增塑剂以避免胃液可以渗透的孔和缝隙的形成。适合的增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、柠檬酸乙酰基三乙酯(Citroflex A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、酞酸二乙酯，柠檬酸三丁酯、乙酰单酸甘油乙酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和酞酸二丁酯。尤其，包括阴离子羧酸丙烯酸聚合物的包衣将通常含有约10％至25％重量的增塑剂，特别是酞酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。包衣还可含有其他包衣赋形剂，例如防粘剂、消泡剂、润滑剂(例如硬脂酸镁)和稳定剂(例如羟基丙基纤维素，酸和碱)以溶解和分散包衣材料，并改良包衣性能和包衣的产品。
使用常规的包衣方法和设备，可将包衣用于治疗剂的颗粒，治疗剂的片剂，含有治疗剂的胶囊及类似物。例如，使用包衣盘、无气喷涂技术、流化床包衣设备或类似物可将肠溶包衣用于胶囊。关于制备包衣剂型的材料、设备和方法的详细信息可在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(药物剂型：片剂)，Lieberman等人编辑(纽约：Marcel Dekker，Inc.，1989)和Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)、第六版(Media，宾夕法尼亚州：Williams&Wilkins，1995)中找到。包衣厚度，如上文所注，必需足以确保口服剂型保持完整直到到达下部肠道中局部递送的所需位点。
在另一个实施方案中，提供了含有肠溶衣包衣，具有渗透活性的装置的药物剂型，该装置装有本发明制剂。在这一实施方案中，含有药物的制剂被包装在具有小孔的半透性膜或屏障中。如本领域中关于所谓“渗透泵”药物递送装置所知的，半透性膜允许水但不允许药物在任一方向通过。因此，当装置暴露于水液时，由于装置内部和外部之间的渗透压差，水将流入装置。当水流入装置，内部含有药物的制剂将通过孔被“泵”出。药物释放的速度将等于水的流入速度乘以药物浓度。水流入和药物流出的速度可通过组合物和装置的孔的大小来控制。适用于半透膜的材料包括但不限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、半透性聚乙二醇，半透性聚氨酯、半透性聚酰胺、半透性磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸钠)、半透性聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)和纤维素聚合物例如醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、三戊酸纤维素、cellulose trilmate、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素、三丙酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、cellulose dicylate、醋酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、醋酸庚酸纤维素、乙醛二甲基乙缩醛纤维素、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、二甲氨基醋酸纤维素和乙基纤维素。
在另一个实施方案中，提供了含有持续释放包衣装置的药物剂型，该装置装有本发明制剂。在这一实施方案中，含有药物的制剂被包装在持续释放膜或薄膜中。如上文所述，膜可以是半透性的。半透膜允许包衣装置内部的水通过以溶解药物。已溶解的药物溶液通过半透膜扩散出来。药物释放的速度取决于包衣的薄膜的厚度，并且药物的释放可以在GI道的任何部分开始。这种膜的适合膜材料包括乙基纤维素。
在另一个实施方案中，提供了含有持续释放装置的药物剂型，该装置装有本发明制剂。在这一实施方案中，含有药物的制剂与持续释放聚合物均一混合。这些持续释放聚合物是高分子量水溶性聚合物，其在与水接触时，膨胀并产生水向内部扩散并溶解药物的通道。当聚合物在水中膨胀并溶解时，更多的药物暴露于水而溶出。这样的系统通常被称为持续释放基质。适用于这样的装置的材料包括氢丙基甲基纤维素(hydropropylmethylcellulose)、羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素和甲基纤维素。
在另一个实施方案中，提供了含有肠溶包衣装置的药物剂型，该装置装有本发明的持续释放制剂。在这一实施方案中，含有药物的上文所描述的产品被肠溶聚合物包衣。这种装置将不在胃中释放任何药物，而当装置到达肠时，肠溶聚合物首先溶解并且只在之后开始药物释放。药物释放将以持续释放的方式进行。
可使用常规材料、方法和设备制造肠溶衣包衣的，具有渗透活性的装置。例如具有渗透活性的装置可通过首先将之前描述的本发明化合物包封在药学上可接受的软胶囊、液体或半固体制剂中制得。接着，例如使用空气悬浮机，用半透性膜组合物(包括，例如，于适当溶剂例如二氯甲烷-甲醇混合物中的醋酸纤维素和聚乙二醇4000)包衣这一内部的胶囊，直到形成足够厚的层压(laminate)，例如0.05mm左右。之后用常规技术干燥半透性的层压胶囊。之后使用例如机械钻孔、激光钻孔、机械破裂或可侵蚀元件例如明胶塞的侵蚀，穿过半透性层压胶囊壁产生具有所需直径(例如约0.99mm)的孔。之后可如之前所述肠溶包衣具有渗透活性的装置。对于含有固态载体而不是液态或半固态载体的具有渗透活性的装置来说，内部胶囊是任选的；也就是说，可围绕载体-药物组合物直接形成半透性膜。然而，在具有渗透活性的装置的含有药物的制剂中使用的优选的载体是溶液、悬浮液、液体、不溶混液体、乳剂、溶胶、胶体和油。尤其优选的载体包括但不限于用于含有液态或半固态药物制剂的肠溶包衣胶囊的那些。
纤维素包衣包括醋酸酞酸纤维素和醋酸偏苯三酸纤维素；含有至少40％甲基丙烯酸的甲基丙烯酸共聚物，例如来源于甲基丙烯酸和其酯的共聚物；和尤其是羟基丙基甲基纤维素酞酸酯。甲基丙烯酸酯包括以例如比例为约1∶1的甲基丙烯酸酯和甲基或乙基甲基丙烯酸酯为基础的分子量大于100,000道尔顿的那些。典型的产品包括Rohm GmbH，Darmstadt，Germany销售的Endragit L，例如L 100-55。一般的醋酸酞酸纤维素具有17-26％的乙酰基含量和从30-40％的酞酸含量以及约45-90cP的粘度。一般的醋酸偏苯三酸纤维素具有17-26％的乙酰基含量，偏苯三酸基(trimellityl)的含量为从25-35％，粘度为约15-20cS。醋酸偏苯三酸纤维素的一个实例是已销售的产品CAT(Eastman Kodak Company，美国)。羟基丙基甲基纤维素酞酸酯通常具有20,000至130,000道尔顿的分子量，从5％至10％的羟基丙基含量，从28％至24％的甲氧基含量和从21％至35％的邻苯二甲酰含量。醋酸酞酸纤维素的一个实例是已销售的产品CAP(EastmanKodak，Rochester纽约，美国)。羟基丙基甲基纤维素酞酸酯的实例是具有从6-10％的羟基丙基含量，从20-24％的甲氧基含量，从21-27％的邻苯二甲酰含量，约84,000道尔顿的分子量，以商标HP50出售并可从Shin-EtsuChemical Co.Ltd，东京，日本获得的已销售的产品和具有分别为5-9％，18-22％和27-35％的羟基丙基含量，甲氧基含量和邻苯二甲酰的含量，分子量为78,000道尔顿，已知商标为HP55并可从同样的供应商获得的已销售的产品。
可在包衣或未包衣的胶囊中提供治疗剂。胶囊材料可以是硬的或软的，并且如本领域技术人员应当理解的，通常含有无味、易施用并且水溶性的化合物例如：明胶、淀粉或纤维素材料。优选用例如明胶带或类似物密封胶囊。参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(制药科学和实践)，第十九版(Easton，Pa.：Mack Publishing Co.，1995)，其描述了用于制备封装药品的材料和方法。
可将含有本发明治疗剂的产品设计为栓剂。本发明的治疗剂可被放于栓剂中或其上的任何位置以有利地影响治疗剂的相对释放。释放的性质可以是如所需的零级、一级或反曲型。
栓剂是预期经由直肠施用的药物固体剂型。配制栓剂以便在体腔中(98.6°F左右)熔化、软化或溶解，借此释放其中含有的药物。栓剂基质应为稳定的、无刺激性的、化学惰性并且生理上惰性的。许多可商业获得的栓剂含有油性或脂肪基质材料，例如可可油、椰子油、棕榈仁油和棕榈油，它们常常在室温下融化或变形而需要冷藏或有其它贮藏限制。Tanaka等人的美国专利第4,837,214号描述了由80-99重量百分比的月桂类脂肪组成的栓剂基质，所述月桂类脂肪具有20或更小的羟基值并含有同1至20重量百分比脂肪酸(例如芥酸)甘油二酯结合的具有8至18碳原子的脂肪酸甘油酯。这些类型的栓剂的保存期限由于降解而受到限制。其它栓剂基质包括醇类、表面活性剂及类似物，它们将熔化温度升高但也导致了药物的吸收变差以及由于对局部粘膜的刺激而产生的副作用(参见例如，Hartelendy等人的美国专利第6,099,853号，Ahmad等人的美国专利第4,999,342号和Abidi等人的美国专利第4,765,978号)。
用于本发明的药学上的栓剂组合物的基质一般包括，含有主要成分甘油三酸酯的油和脂肪，例如可可油、棕榈脂、棕榈仁油、椰子油、分馏椰子油、猪油和蜡类例如羊毛脂和还原的羊毛脂；烃例如
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角鲨烯、角鲨烷和液体石蜡；长至中链脂肪酸例如辛酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；高级醇例如月桂醇、十六烷醇和硬脂醇；脂肪酸酯例如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中至长链羧酸甘油酯例如三油精和三硬脂精；甘油取代的羧酸酯例如甘油乙酰乙酸；以及聚乙二醇和其衍生物例如聚乙二醇(macrogol)和聚西托醇。它们可单独或两种或更多种联合使用。如果需要，本发明组合物可进一步包括通常用于栓剂的表面活性剂、着色剂等。
可以在搅拌器或研磨机中通过均一混合预定量的活性成分、吸收助剂和任选的基质等制备本发明的药学上的组合物，如果需要，则在高温下进行。可通过例如在模具中模制混合物，或用胶囊填充机将其形成明胶胶囊来将所得的组合物以单位剂量形式成形为栓剂。
依照本发明的组合物还可以鼻用喷雾剂、鼻用滴剂、悬浮液，凝胶、软膏、乳霜或粉末施用。组合物的施用还包括使用含有本发明组合物的鼻用塞或鼻用绵。
可与本发明一起使用的鼻用递送系统可采用多种形式，包括含水制品、不含水制品及其组合。含水制品包括，例如含水凝胶、含水悬浮液、含水脂质体分散体、含水乳剂、含水微乳剂及其组合。不含水制品包括，例如不含水凝胶、不含水悬浮液、不含水脂质体分散体、不含水乳剂、不含水微乳剂及其组合。不同形式的鼻用递送系统可包括维持pH的缓冲剂、药学上可接受的增稠剂和保湿剂。可选择缓冲剂的pH以使穿过鼻粘膜的治疗剂的吸收最优化。
对于不含水鼻用制剂，可选择适当形式的缓冲剂以便在制剂被递送至哺乳动物的鼻腔中时，在与例如鼻粘膜接触时达到选择的pH范围。在本发明中，组合物的pH应维持在从约2.0至约6.0。在施用时，需要组合物pH为不会对接受者的鼻粘膜的产生很大刺激的pH。
使用药学上可接受的增稠剂可将本发明组合物的粘度维持在所需的水平。依照本发明可用的增稠剂包括甲基纤维素、黄原酸胶、羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、金合欢胶、壳聚糖及其组合。增稠剂的浓度将取决于所选的剂和所需的粘度。这些剂还可被用于上文讨论过的粉末制剂。
本发明的组合物还可包括保湿剂以减少或防止粘膜干燥并防止对其的刺激。可用于本发明的适合的保湿剂包括山梨醇、矿物油、植物油和甘油；安抚剂；膜调节剂；甜味剂；及其组合。本发明组合物中保湿剂的浓度将根据所选的剂而变化。
可在鼻用递送系统或本文描述的任何其它递送系统中包含一种或多种治疗剂。
为局部施用配制的组合物可以是液态或半固态(包括例如，凝胶、洗液、乳剂、乳霜、软膏、喷雾剂或气雾剂)或者可与“有限的”载体例如保持其形状的非铺展材料(包括，例如贴片，生物粘附剂、敷料或绷带)结合提供。它可以是含水或不含水的；它可以被配制为溶液、乳剂、分散体、悬浮液或任何其他混合物。
施用的不同方式包括对皮肤、眼或粘膜的局部应用。因此，通常的媒介物是适合体表的药物或化妆品应用的那些。本文提供的组合物可对患者身体的不同区域局部或区域应用。如上文所注，局部应用指对可及体表组织例如，诸如皮肤(外部覆盖物或遮盖物)和粘膜(产生、分泌和/或含有粘液的表面)的应用。示例性粘膜表面包括眼、口(例如唇、舌、牙龈、颊、舌下以及口的顶部)、喉、食道、支气管、鼻道、阴道和直肠/肛门的粘膜表面；在某些实施方案中，优选口、喉、食道、阴道和直肠/肛门；在其他实施方案中，优选眼、喉、食道、支气管、鼻道、和阴道以及直肠/肛门。如上文所注，本文的区域应用是指对身体不连续的内部区域，例如，诸如关节、软组织区域(例如肌肉、腱、韧带、眼内或其它肉质内部区域)或身体的其他内部区域的应用。因此，如本文所用，区域应用是指对身体不连续区域的应用。
对于本发明组合物的局部和/或区域施用，希望的效力可包括，例如本发明的治疗剂渗透至皮肤和/或组织中以基本到达痛觉过敏的部位以提供所需的抗痛觉过敏的疼痛缓解。本发明组合物的效力可与例如，用中枢性鸦片镇痛剂达到的大致一样。但是，如本文详细讨论的，由于本发明的治疗剂被认为不能穿过血脑屏障，因此可优选地获得用本发明的治疗剂所达到的效力而没有通常与中枢性鸦片剂相关的不良作用，其包括例如呼吸抑制、镇静和成瘾。
而且在包括涉及含水媒介物的实施方案在内的某些实施方案中，组合物还可含有二醇，即，含有两个或更多羟基基团的化合物。在组合物中使用可能是特别有用的二醇是丙二醇。以组合物的总重量为基准，组合物可以以从大于0至约5wt％的浓度含有二醇。
对于区域内部施用，例如关节内施用，组合物被优选地配制为在水性介质中的溶液或悬浮液(例如等渗缓冲的盐溶液)，或者与预期内部施用的生物相容性支持体或生物粘附剂结合。
洗液，其例如可以悬浮液，分散体或乳剂的形式存在，含有有效浓度的一种或多种化合物。有效浓度优选地递送有效量。例如，本发明化合物可发现以一种或多种本文提供的化合物的约0.1-50％(重量)之间或更高浓度使用。洗液还包括(重量)从1％至50％的润滑剂和平衡水，适合的缓冲剂，和如上文描述的其他剂。可使用本领域技术人员所知的适于对人类皮肤使用的任何润滑剂。这些润滑剂包括但不限于，如下：(a)烃油和蜡，包括矿物油、矿脂、石蜡、提纯地蜡、天然地蜡、微晶蜡、聚乙烯和全氢角鲨烯。(b)硅油，包括二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、水溶性和醇溶性硅酮-二醇共聚物。(c)三酸甘油酯脂肪和油，包括来自植物、动物和海洋来源的那些。实例包括但不限于，蓖麻油、红花油、棉籽油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、杏仁油、鳄梨油、棕榈油、麻油和豆油。(d)乙酰甘油酯，例如乙酰单酸甘油乙酯。(e)乙氧基化甘油酯，例如乙氧基化单硬脂酸甘油酯。(f)具有10至20个碳原子的脂肪酸的烷基酯，脂肪酸的甲基、异丙基和丁基酯在本文是可用的。实例包括但不限于，月桂酸己酯、月桂酸异己酯、棕榈酸异己酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、油酸异癸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、异硬脂酸异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六酯。(g)具有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基酯，其实例包括但不限于肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯、油酸油醇酯。(h)具有9至22个碳原子的脂肪酸。适合的实例包括但不限于壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、二十二烷酸和芥酸。(i)具有10至22个碳原子的脂肪醇，例如但不限于月桂醇、肉豆蔻醇，十六烷醇、十六碳烯-1-醇、硬脂醇、异十八烷醇、羟基硬脂酸醇、油醇、蓖麻油醇、二十二烷醇、瓢儿菜醇和2-辛基十二烷醇。(j)脂肪醇醚，包括但不限于乙氧基化的10至20个碳原子的脂肪醇，例如但不限于，具有从1至50个环氧乙烷基团或1至50个环氧丙烷基团或其混合物连接于醇上的月桂醇、十六烷醇、硬脂醇、异十八烷醇、油醇和胆固醇。(k)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(l)羊毛脂及衍生物，包括但不限于羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蜡、羊毛脂醇、羊毛酸、羊毛脂酸异丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙氧基化胆固醇、丙氧基化羊毛脂醇、乙酰基化羊毛脂、乙酰基化羊毛脂醇、羊毛脂醇亚油酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯的乙酸酯、乙氧基化醇(S)-酯的乙酸酯，羊毛脂的氢解、乙氧基化水化羊毛脂、乙氧基化山梨醇羊毛脂以及液态和半固态羊毛脂吸收基质。(m)多元醇和聚醚衍生物，包括但不限于丙二醇，双丙甘醇，聚丙二醇[M.W.2000-4000]，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，聚氧丙烯聚氧乙烯二醇，甘油，乙氧基化甘油，丙氧基化甘油，山梨醇，乙氧基化山梨醇，羟基丙基山梨醇，聚乙二醇[M.W.200-6000]，甲氧基聚乙二醇350、550、750、2000、5000，聚(环氧乙烷)同聚物[M.W.100,000-5,000,000]，聚亚烷基二醇和衍生物，己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)，1，3-丁二醇，1，2，6，-己三醇、驱蚊醇USP(2-乙基-1，3-己二醇)，C15-C18连位醇和三羟甲基丙烷的聚氧丙烯衍生物。(n)多元醇酯，包括但不限于，乙二醇单和二脂肪酸酯，二乙二醇单和二脂肪酸酯、聚乙二醇[M.W.200-6000]、单和二脂肪酯，丙二醇单和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单和双脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酸酯、乙氧基化甘油单硬脂酸酯、1，3-丁二醇单硬脂酸酯、1，3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。(o)蜡酯，包括但不限于蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、和硬脂酸硬脂醇酯以及蜂蜡的衍生物，该衍生物包括但不限于，作为蜂蜡和环氧乙烷含量变化的乙氧基化山梨醇形成醚-酯混合物的反应产物的聚氧乙烯山梨醇蜂蜡。(p)植物蜡，包括但不限于巴西棕榈蜡和小烛树蜡。(q)磷脂，例如卵磷脂和衍生物。(r)固醇，包括但不限于胆固醇和胆固醇脂肪酸酯。(s)酰胺，例如脂肪酰胺，乙氧基化脂肪酰胺和固态脂肪酸烷醇酰胺。
洗液还优选地包括(重量)从1％至10％，更优选地从2％至5％的乳化剂。乳化剂可以是非离子、阴离子或阳离子的。令人满意的非离子乳化剂的实例包括但不限于，具有10至20个碳原子的脂肪醇，具有10至20个碳原子的与2至20摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合的脂肪醇，在与2至20摩尔环氧乙烷缩合的烷基链中具有6至12个碳原子的烷基苯酚、环氧乙烷的单和二脂肪酸酯，乙二醇的单和二脂肪酸酯(其中脂肪酸部分含有从10至20个碳原子)，二甘醇，分子量200至6000的聚乙二醇，分子量200至3000的丙二醇，甘油，山梨醇，山梨聚糖，聚氧乙烯山梨醇、聚氧乙烯失水山梨醇和亲水性蜡酯。适合的阴离子乳化剂包括但不限于，脂肪酸皂，例如钠、钾和三乙醇胺皂，其中脂肪酸部分含有从10至20个碳原子。其他适合的阴离子乳化剂包括但不限于碱金属、烷基硫酸铵或取代的烷基硫酸铵、芳基磺酸烷基酯和烷基部分具有10至30个碳原子的乙氧基醚磺酸烷基酯。乙氧基醚磺酸烷基酯含有1至50个环氧乙烷单元。季铵、吗啉和吡啶化合物是令人满意的阳离子乳化剂。某些在前段描述的润滑剂也具有乳化特性。当配制的洗液含有这样的润滑剂时，不需要另外的乳化剂，尽管它可加至组合物中。
洗液的其它部分是水或者C2或C3醇，或者水和醇的混合物，通过将所有组分简单的混合在一起配制洗液。优选地化合物例如洛哌丁胺被溶于、悬浮于或以其它方式均一分散于混合物中。
可含有这种洗液的其他常规组分。一种这样的添加剂是在从组合物重量1％至10％水平的增稠剂。适合的增稠剂的实例包括但不限于：交联的羧聚乙烯聚合物(cross-linked carboxypolymethylene polymer)、乙基纤维素、聚乙二醇、黄蓍胶、刺梧桐树胶(gum kharaya)、黄原酸胶和膨润土，羟基乙基纤维素和羟基丙基纤维素。
可将乳霜配制为含有有效将有效量的本发明治疗剂递送至治疗组织的浓度的本发明治疗剂，通常为含有浓度约0.1％，优选地高于1％至高于50％之间，优选地在约3％至50％之间，更优选地在约5％和15％之间的本发明治疗剂。乳霜还含有从5％至50％，优选从10％至25％的润滑剂而其余部分为水或其它适合的无毒的载体，例如等渗缓冲液。如上文描述用于洗液的润滑剂也可被用于乳霜组合物。如上文所述，乳霜还可含有适合的乳化剂。组合物含有从3％至50％，优选地从5％至20％水平的乳化剂。
被配制为溶液或悬浮液的这些组合物可被用于皮肤，或可被配制为气溶胶或泡沫并喷涂用于皮肤。气溶胶组合物通常含有(重量)从25％至80％，优选地从30％至50％的适合的推进剂。这种推进剂的实例为氯化的、氟化的和氟氯化的低分子量烃。一氧化二氮、二氧化碳、丁烷和丙烷也可被用作推进气。如本领域所了解的以适合排出容器内含物的量和压力使用这些推进剂。
适于制备的溶液和悬浮液也可被局部用于眼和粘膜。溶液，尤其是那些为眼部使用而准备的溶液，可被配制为0.01％-10％的等渗溶液，pH约5-7，含有适当的盐，并优选地含有约0.1％，优选高于1％，直至50％或更高的浓度的本文的一种或多种化合物。适合的眼用溶液是已知的[参见，例如美国专利第5,116,868号，其描述了眼用冲洗溶液和用于局部应用的溶液的典型组合物]。这些pH被调整至约7.4的溶液含有，例如，90-100mM氯化钠、4-6mM磷酸氢二钾、4-6mM磷酸氢二钠、8-12mM柠檬酸钠、0.5-1.5mM氯化镁、1.5-2.5mM氯化钙、15-25mM乙酸钠、10-20mMD.L.-钠、.β.-羟基丁酸和5-5.5mM葡萄糖。
可通过将适合的增稠剂与先前描述的溶液或悬浮液组合物混合配制凝胶组合物。适合的增稠剂的实例已于先前谈到洗液时描述。
胶状组合物含有通常约0.1-50％重量的有效量的本发明治疗剂或者一种或多种本文提供的化合物；从5％至75％，优选10％至50％的如先前所述的有机溶剂；从0.5％至20％，优选从1％至10％的增稠剂；其余为水或者其它含水或不含水载体，例如，诸如有机液体，或载体混合物。
可构造并安排制剂以产生稳态血浆水平。如本领域技术人员所知的，稳态血浆浓度可使用HPLC技术测量。当药物利用的速度等于药物从循环除去的速度时达到稳态。在通常的治疗设定中，本发明的治疗剂以周期性给药法或恒速输注法施用于患者。血浆中药物的浓度往往在施用开始时立即升高，而往往当药物通过分散进细胞和组织，通过新陈代谢，或通过排泄从循环除去时随时间下降。当平均药物浓度随时间保持恒定时得到稳态。在间歇给药的情况下，药物浓度循环的方式在给药之间的每个间隔中相同地重复，平均浓度保持恒定。在恒速输注的情况下，平均药物浓度将以极小的波动保持恒定。稳态的实现通过在至少一个给药循环周期内测量血浆中药物的浓度来确定，以便核实周期是在给药间相同地重复的。通常在间歇给药法中，稳态的维持可通过测定连续的刚好在另一给药施用之前的循环波谷的药物浓度来核实。在浓度波动低的恒速输注法中，稳态可通过药物浓度的任意两个连续测量来核实。
为提高本发明化合物的口服生物利用率，可使用增强肠膜渗透性的赋形剂(Aungst，B.J.JPharmaceutical Science，第89卷，第4期，第429-442页，2000)。渗透增强剂可包括表面活性剂、脂肪酸、中链甘油酯、甾族去污剂、酰基肉毒碱和烷酰胆碱、N-乙酰化的α氨基酸和N-乙酰化的非α氨基酸，以及壳聚糖和其他粘膜粘附性聚合物。具体的实例包括：胆酸盐、甘胆酸盐、glycosursodeoxycholate、乙二胺四乙酸、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、γ-环糊精、十四烷基-β-D-麦芽糖、辛基葡萄糖苷、柠檬酸、甘草次酸和Tween
Figure G2007800501376D00751
(Shah，R.B.等人，J.Pharm Sci.，Apr.93(4)：1070-82，2004)。
以下是为本领域技术人员所熟悉的缩写：DCM-二氯甲烷；NMR-核磁共振；1H NMR-质子NMR；δ-偏离标准的化学位移(ppm)；J-以周/秒测量的分裂常数(赫兹)；MS-质谱；APCI+：-大气压化学(+)电离；(M+1)-母体质量(parent mass)+1原子质量单位；HPLC-高效液相色谱法；UV-紫外；THF-四氢呋喃；DMF-二甲基甲酰胺；EtOAc-乙酸乙酯；mCBA-m-氯苯甲酸；mCPBA-间氯过苯甲酸；K-selectride-四氢呋喃中的1.0M三仲丁基硼氢化钾；Et2O-二乙醚；Bn-苄基；BnBr-苄基溴；PMBBr-对甲氧基苄基溴；
Figure G2007800501376D00752
过氧化单硫酸钾；DMSO-二甲基亚砜；TFA-三氟乙酸；TsCl-对甲苯磺酰氯；LAH-氢化铝锂；RT-室温；DAMGO-D-Ala2，N-Me-Phe4，Gly5-ol-脑啡肽。
实施例1
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0001)(纳曲酮N-氧化物)
Figure G2007800501376D00761
合成程序
将纳曲酮(160mg，0.47mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。加入3-氯过苯甲酸(104mg，77％，0.47mmol)。在室温下搅拌所得混合物。4小时后TLC显示纳曲酮完全消失。加入二氯甲烷(10mL)。用饱和NaHCO3洗涤溶液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液。通过柱(洗脱剂：3-8％MeOH于CHCl3中)纯化固体粗产物，得到为白色固体的C0001(80mg，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，4.78(s，1H)，3.88(m，1H)，3.47-3.41(m，2H)，3.32-3.10(m，5H)，3.06-2.94(m，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.00-1.89(m，1H)，1.71-1.58(m，3H)，0.85-0.75(m，2H)，0.52-0.35(m，2H)。MS[M+H+]：358.2。HPLC纯度：100％(在254nm下UV检测)。
实施例2
(17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3，14-二醇N-氧化物(纳美芬N-氧化物)(C0002)
合成程序
将纳美芬(330mg，0.97mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。加入3-氯过苯甲酸(217mg，77％，0.97mmol)。在室温下搅拌所得混合物。2小时后质谱显示剩余最低限度量的纳美芬。加入二氯甲烷(10mL)。用饱和NaHCO3洗涤溶液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液。通过柱(洗脱剂：5％MeOH于CHCl3中)纯化固体粗产物以得到为白色固体的产物C0002(140mg，41％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(d，J＝7.9Hz，1H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，5.28(d，J＝2.1Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.87(d，J＝2.1Hz，1H)，3.74(br.s，1H)，3.44-3.37(m，2H)，3.16-3.06(m，4H)，3.01-2.92(m，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.72-1.61(m，3H)，1.36-1.27(m，1H)，0.79-0.72(m，2H)，0.49-0.35(m，2H)。MS[M+H+]：356.2。HPLC纯度：100％(在254nm下UV检测)。
实施例3
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-吗啡烷-3，6α，14-三醇N-氧化物(C0003)
Figure G2007800501376D00771
将化合物C0001(126mg，0.353mmol，如前述制备)溶解于THF(10mL)和MeOH(10mL)的混合物中并在0℃下搅拌。加入NaBH4(26mg，0.684mmol)。将所得溶液搅拌1小时。蒸发溶剂并通过柱(洗脱剂：5％Et3N和10％MeOH于DCM中)纯化残渣，得到100mg产物，其通过半制备型HPLC进一步纯化以得到为白色泡沫的C000344mg，TFA盐，26％)。1HNMR(300MHz，D2O)δppm 6.78(d，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，4.81(d，J＝5.0Hz，1H)，4.40(d，J＝5.2Hz，1H)，4.15-4.26(m，1H)，3.85(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，3.60-3.73(m，1H)，3.22-3.50(m，4H)，2.63-2.83(m，1H)，1.50-1.91(m，4H)，1.15-1.37(m，2H)，0.73(d，J＝8.3Hz，2H)，0.34-0.58(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：360.2。
实施例4
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14(3’-苯基)丙氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0004)
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-肉桂基氧基吗啡烷-6-酮二甲基缩酮(2)
将化合物1(2.88g，6.04mmol)溶解于无水DMF(40mL)中并在N2下搅拌。加入NaH(0.73g，60％于矿物油中，18.12mmol)。20分钟后加入肉桂基溴(2.38g，12.08mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。质谱显示几乎没有反应。加入更多的NaH(0.56g，60％于矿物油中，13.90mmol)和肉桂基溴(1.22g，6.19mmol)。继续搅拌又一个小时。质谱显示产物比起始物料为5比4的比率。加入EtOAc(150mL)。用水(3×70mL)和盐水(70mL)洗涤溶液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液并通过柱(洗脱剂：5-50％EtOAc于己烷中)纯化黄色油状残渣，得到为黄色固体的2(1.38g，39％)和为黄色胶质的2a(0.76g，22％)。
2：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δppm 7.19-7.49(m，10H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，6.34-6.46(m，1H)，5.16-5.36(m，2H)，4.70(s，1H)，4.33-4.43(m，1H)，3.95-4.04(m，1H)，3.49(d，J＝4.4Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.11(d，J＝17.6Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.55-2.76(m，2H)，2.27-2.45(m，3H)，1.90-2.16(m，2H)，1.63-1.75(m，2H)，1.12-1.42(m，2H)，0.82-0.96(m，1H)，0.45-0.56(m，2H)，0.08-0.20(m，2H)。MS[M+H]：594.3。
2a：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.16-7.46(m，10H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝16.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，6.32-6.44(m，1H)，5.13-5.25(m，2H)，4.96(d，J＝1.1Hz，1H)，4.58(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，4.37-4.46(m，1H)，4.32-4.37(m，1H)，4.03-4.12(m，1H)，3.60(d，J＝6.1Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.14(d，J＝18.4Hz，1H)，2.54-2.75(m，2H)，2.39-2.50(m，2H)，2.26-2.38(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.49-1.57(m，1H)，0.84-0.96(m，1H)，0.49-0.57(m，2H)，0.12-0.19(m，2H)。MS[M+H]：562.3。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’-苯基)丙氧基吗啡烷-6-酮二甲基缩酮(3)
将化合物2(1.02g，1.72mmol)溶解于EtOH(250mL)中。加入Pd/C(0.49g，10％，湿式(wet)，0.455mmol)。于室温在H2气室(balloon)下搅拌所得混合物。2.5小时后，质谱显示起始物料完全转化成产物。过滤反应溶液。蒸发滤液并通过柱(6％MeOH于DCM中)纯化残渣，得到为黄色泡沫的3(674mg，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.13-7.39(m，5H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.62-4.76(m，1H)，3.57-3.71(m，1H)，3.39(s，3H)，3.35-3.45(m，1H)，3.20-3.32(m，1H)，2.98(s，3H)，2.93-3.12(m，2H)，2.75-2.88(m，2H)，2.55-2.74(m，2H)，2.23-2.42(m，3H)，1.82-2.17(m，4H)，1.55-1.75(m，1H)，1.26-1.40(m，1H)，1.06-1.22(m，1H)，0.67-0.83(m，1H)，0.44(d，J＝7.7Hz，2H)，0.01-0.17(m，2H)。MS [M+H]：506.3。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丙氧基吗啡烷-6-酮二甲基缩酮N-氧化物(4)
将mCPBA(220mg，77％，0.99mmol)加至化合物3(474mg，0.94mmol)于DCM(20mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物90分钟。除去DCM得到为黄色泡沫的4(710mg，100％)。1H NMR显示，这是纯产物和mCBA的混合物。将其用于下一步反应而不需纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.12-7.47(m，5H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.31(s，1H)，5.18(br.s.，1H)，4.66(s，1H)，4.48-4.59(m，1H)，4.06-4.17(m，1H)，3.78-3.91(m，1H)，3.36(s，3H)，3.09-3.32(m，3H)，2.99(d，J＝4.7Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.64-2.85(m，3H)，1.96-2.12(m，2H)，1.46-1.86(m，5H)，1.09-1.23(m，1H)，0.68-0.84(m，2H)，0.42(d，J＝5.0Hz，2H)。MS[M+H]：522.3。
(iv)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14(3’苯基)丙氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0004)
将化合物4(610mg，0.78mmol，来自上述反应)溶解于HCl水溶液(50mL，1N)和Et2O(40mL)的混合物中并在室温下搅拌。20分钟后，加入MeOH(10mL)溶解剩余的固体。继续搅拌另一个小时。除去Et2O层。用更多的Et2O(50mL)洗涤水层，然后用NaHCO3(6g)碱化。用DCM萃取此碱化过的溶液(3×30mL)。合并DCM萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液并通过柱(洗脱剂：5-12％MeOH于DCM中)纯化棕色固体残渣。将经纯化的产物溶解于水(20mL)和MeOH(20mL)的混合物中。通过旋转蒸发除去MeOH。将混浊的水溶液冷冻干燥以得到为白色泡沫的C0004(335mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.09-7.25(m，5H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(s，1H)，4.14-4.34(m，2H)，3.59-3.85(m，2H)，3.15-3.48(m，3H)，2.45-3.08(m，6H)，1.95-2.23(m，5H)，1.38-1.77(m，3H)，0.55-0.81(m，2H)，0.30(d，J＝2.5Hz，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：476.3。
实施例5
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-(3’-苯基丙氧基)吗啡烷-3，6α-二醇N-氧化物(C0005)
Figure G2007800501376D00811
将化合物C0004(106mg，0.22mmol)溶解于无水THF(20mL)并在N2下于0℃下搅拌。逐滴加入K-selectride(1.1mL，1N于THF中，1.1mmol)。在0℃下将所得溶液搅拌4小时并在室温下搅拌16小时。除去THF并通过柱(洗脱剂：10-15％MeOH于DCM中)纯化残渣。将经纯化的产物溶解于MeOH(10mL)和水(10mL)的混合物中。通过旋转蒸发除去MeOH并将含水残渣冷冻干燥，得到为白色泡沫的C0005(54mg，51％)：m.p.：155-159℃。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 7.16-7.39(m，5H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.62(d，J＝5.2Hz，1H)，4.21(d，J＝5.2Hz，1H)，4.06-4.15(m，1H)，3.62-3.83(m，2H)，3.44-3.57(m，2H)，3.35(d，J＝20.6Hz，1H)，2.95-3.22(m，3H)，2.56-2.80(m，3H)，1.82-2.03(m，3H)，1.49-1.63(m，2H)，1.05-1.38(m，3H)，0.59-0.74(m，2H)，0.34(d，J＝4.7Hz，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：478.2。
实施例6
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-丙氧基吗啡烷-3，6α-二醇N-氧化物盐酸盐(C0006)
Figure G2007800501376D00821
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-烯丙氧基吗啡烷-6-酮(2)
将化合物1(297mg，0.574mmol)溶解于THF(6mL)中。加入HCl水溶液(6mL，1N)。在室温下将所得溶液搅拌20小时。用Na2CO3水溶液(25mL，2M)碱化该溶液并用DCM(3×30mL)萃取。合并DCM萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液以得到为黄色泡沫的2(250mg，92％)。将此粗产物用于下一步反应而不需纯化。δppm 7.42-7.50(m，2H)，7.29-7.40(m，3H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.99-6.14(m，1H)，5.26(d，J＝9.6Hz，2H)，5.14-5.44(m，3H)，4.71(s，1H)，4.30-4.41(m，1H)，3.93(dd，J＝11.8，5.5Hz，1H)，3.57(d，J＝5.0Hz，1H)，3.14(d，J＝18.2Hz，1H)，2.80-2.94(m，1H)，2.66-2.79(m，2H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.28-2.41(m，1H)，2.00-2.25(m，3H)，1.41-1.57(m，3H)，0.80-0.94(m，1H)，0.48-0.60(m，2H)，0.08-0.20(m，2H)。MS[M+H]：472.3。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-烯丙氧基-6α-羟基吗啡烷)
将化合物2(250mg，0.531mmol，来自上述反应)溶解于无水THF(20mL)并在N2下于0℃搅拌。逐滴加入K-selectride(2.65mL，1N于THF中，2.65mmol)。将所得溶液搅拌4小时。除去THF并通过柱(洗脱剂：50-100％EtOAc于己烷中)纯化残渣以得到为白色泡沫的3(含溶剂为400mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.30-7.47(m，5H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，5.88-6.05(m，1H)，5.07-5.36(m，4H)，4.69(d，J＝5.0Hz，1H)，4.08-4.35(m，2H)，3.80-3.94(m，1H)，3.67-3.80(m，1H)，3.45(d，J＝5.8Hz，1H)，3.10(d，J＝18.4Hz，1H)，2.49-2.69(m，1H)，2.08-2.44(m，2H)，2.02(d，J＝9.6Hz，1H)，1.68-1.87(m，1H)，1.27-1.64(m，3H)，1.07-1.26(m，2H)，0.70-1.07(m，2H)，0.45-0.57(m，3H)，0.12(d，J＝5.0Hz，2H)。MS[M+H]：474.3。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，6α-二羟基-14-丙氧基-吗啡烷(3)
将化合物3(400mg，0.574mmol，来自上述反应)溶解于MeOH(40mL)中。加入Pd/C(140mg，10％，湿式，0.131mmol)。在H2气室下于室温下搅拌所得混合物。95分钟后质谱显示起始物料完全转化成产物。过滤反应溶液并蒸发滤液。通过柱(洗脱剂：5-10％MeOH于DCM中)纯化黄色油状残渣以得到为白色泡沫的4(160mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.73(br.s.，1H)，4.70(d，J＝4.1Hz，1H)，4.28-4.44(m，1H)，3.59-3.70(m，1H)，3.43(d，J＝6.1Hz，1H)，3.18-3.30(m，1H)，3.09(d，J＝18.4Hz，1H)，2.46-2.71(m，3H)，2.10-2.43(m，4H)，1.75-1.90(m，1H)，1.52-1.70(m，4H)，1.43(dd，J＝12.1，2.5Hz，1H)，0.96(t，3H)，0.77-1.16(m，3H)，0.51(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，0.12(d，J＝4.7Hz，2H)。MS[M+H]：386.3。
(iv)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-丙氧基吗啡烷-3，6α-二醇N-氧化物三氟乙酸盐(C0006)
将mCPBA(91mg，77％，0.405mmol)加至化合物4(156mg，0.405mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物30分钟。蒸发DCM并通过柱(洗脱剂：5-10％MeOH于DCM中)纯化残渣。将经纯化的产物(120mg带黄色的泡沫)溶解于HCl水溶液(40mL，0.5N)中并用Et2O洗涤(2×50mL)。通过旋转蒸发除去残留Et2O后，将水溶液冷冻干燥以得到为黄褐色固体的C0006(98.2mg，HCl盐，55％)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 6.81(d，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，4.84(d，J＝5.2Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.10-4.21(m，1H)，3.92(dd，J＝13.8，6.9Hz，1H)，3.57-3.82(m，3H)，3.17-3.54(m，4H)，2.75-2.93(m，1H)，2.05-2.19(m，1H)，1.87(dd，J＝15.1，2.8Hz，1H)，1.55-1.77(m，3H)，1.21-1.45(m，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，0.69-0.82(m，2H)，0.38-0.59(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：402.3。
实施例7
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-氨基甲酰基-14-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐(C0007)
Figure G2007800501376D00841
(i)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-氨基甲酰基-14-羟基-吗啡烷-6-酮二甲基缩酮N-氧化物(2)
将mCPBA(220mg，77％，0.99mmol)加至化合物1(380mg，0.41mmol)于DCM(20mL)中的溶液，随后加入MeOH(5mL)。在室温下搅拌所得混合物3小时。浓缩反应溶液并通过柱(洗脱剂：3-10％MeOH于DCM中)纯化残渣，得到为白色泡沫的2(140mg，90％)，根据1H NMR其为纯产物和mCBA的混合物。将此产物用于下一步反应而不需进一步纯化。1HNMR(300MHz，甲醇-d3)δppm 7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，4.96(br.s.，1H)，3.79-3.89(m，1H)，3.49-3.69(m，2H)，3.39(s，3H)，3.08-3.24(m，2H)，2.96(d，J＝9.4Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.93-2.11(m，2H)，1.72-1.88(m，2H)，1.62-1.72(m，1H)，1.43-1.61(m，2H)，1.24-1.41(m，1H)，0.67-0.84(m，2H)，0.42-0.59(m，2H)。MS[M+H]：432.2。
(ii)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-氨基甲酰基-14-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐(C0007)
将化合物2(140mg，0.41mmol)溶解于HCl水溶液(10mL，1N)和Et2O(20mL)的混合物中。除去Et2O层。用更多的Et2O(20mL)洗涤水层并在室温下搅拌4小时。然后将其蒸发并冷冻干燥。通过半制备型HPLC纯化固体残渣以得到为白色泡沫的C0007(67.2mg，43％)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，1H)，5.62(s，1H)，4.89(d，J＝5.8Hz，1H)，4.07-4.36(m，2H)，3.72-4.06(m，3H)，3.46-3.65(m，1H)，3.19-3.43(m，2H)，2.48-2.71(m，2H)，2.18-2.37(m，1H)，1.96-2.16(m，1H)，1.56-1.80(m，1H)，1.11(d，J＝7.7Hz，2H)，0.72-0.96(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：385.2。
实施例8
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-环丙基甲氧基-吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0008)
Figure G2007800501376D00851
(i)17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3-苄氧基-14-羟基-吗啡烷-6-酮(2)
于室温在N2下将盐酸纳曲酮1(3.0g，7.94mmol)、苄基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于无水DMF(30mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入到水(500mL)中，用CH2Cl2萃取，用水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂以获得残渣，将其溶解于2NHCl(200mL)并用醚萃取(以除去过量BnBr)。弃去有机相并用浓NH4OH将水相碱化，用CH2Cl2萃取沉淀的白色固体，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂以得到为白色泡沫的2(3.30g，96％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.70(s，1H)，4.83(s，1H)，3.00-3.18(m，3H)，2.28-2.74(m，6H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.50-1.70(m，2H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝432。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-6，6-二甲氧基吗啡烷(3)
将原甲酸三甲酯(10mL)和浓硫酸(2mL)加至酮2(2.63g，5.56mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液。在N2下将该混合物加热回流4小时。在减压下除去挥发物以获得残渣，将浓NH4OH加至残渣中随后用氯仿萃取此混合物。用水、盐水洗涤有机相，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到黄色油，其通过使用1-10％MeOH/CHCl3的快速色谱法纯化以分离3(0.43g)和3和3a(10∶1)的混合物(2.0g)。总收率＝94％。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.27(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.60(s，1H)，3.43(s，3H)，2.96-3.15(m，5H)，2.54-2.65(m，2H)，2.29-2.36(m，3H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.91-2.05(m，1H)，1.30-1.70(m，5H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝478.
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-环丙基甲氧基-6，6-二甲氧基吗啡烷(4)
在N2下将NaH(60％，210mg，5.25mmol)加至化合物3(0.5g，1.05mmol)于无水DMSO(8mL)的溶液并将其在室温下搅拌1小时。然后加入环丙基甲基溴(710mg，5.25mmol)并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将烧瓶的内容物倾入到水中并用EtOAc萃取水相。用水、盐水洗涤有机相并干燥(Na2SO4)。在减压下除去EtOAc，并通过用5-25％EtOAc/己烷的快速色谱法纯化所得残渣以分离所需产物4(83mg，15％)，其为无色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.50-7.20(m，5H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.95-6.05(m，1H)，5.30(d，J＝12.1Hz，1H)，5.17(d，J＝12.1Hz，1H)，4.70(s，1H)，3.50(dd，J＝6.0，3.3Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.31(d，J＝4.7Hz，1H)，3.00-3.20(m，2H)，2.94(s，3H)，2.54-2.64(m，2H)，2.35-2.41(m，2H)，1.93-2.09(m，2H)，1.24-1.32(m，2H)，1.10-1.14(m，2H)，0.89(m，1H)，0.69(m，1H)，0.49(m，2H)，0.31-0.28(m，2H)，0.21(m，1H)，0.093(m，2H)。APCI+＝532。
(iv)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-环丙基甲氧基-6-氧代-吗啡烷(5)
将化合物4(83mg，0.16mmol)于TFA(2mL)中的溶液加热回流1小时。将混合物冷却至室温，倾入到饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以分离粗制的5，其通过使用1-2％MeOH/CHCl3作为洗脱剂的快速色谱法纯化以得到为白色固体的纯5(18mg，30％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.72(s，1H)，3.60-3.72(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，2.67-2.91(m，3H)，2.30-2.44(m，3H)，2.10-2.104(m，3H)，1.30-1.44(m，3H)，1.18(m，1H)，0.16-0.55(m，8H)。APCI+＝396。
(v)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-环丙基甲氧基-6-氧代吗啡烷N-氧化物(C0008)
在0℃下将mCPBA(77％，10.2mg，0.046mmol)加至化合物5(18mg，0.046mmol)于CHCl3(1mL)中的溶液，并将混合物搅拌1小时。将K2CO3(～100mg)加至溶液并将其搅拌10分钟。过滤固体，用CHCl3洗涤并蒸发滤液以分离粗产物。此物质通过使用1-8％MeOH/CHCl3+0.1-0.2％NH4OH作为洗脱剂的快速色谱法纯化以获得为白色固体的纯产物C0008(12.1mg，65％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.45(m，1H)，3.85-3.95(m，2H)，3.70-3.77(m，1H)，3.30-3.55(m，1H)，3.25-3.0(m，5H)，2.70-2.80(m，1H)，2.30-2.38(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，1.73-1.77(m，1H)，1.44-1.61(m，2H)，1.21(m，1H)，0.81(m，2H)，0.53-0.63(m，2H)，0.43-0.51(m，2H)，0.30-0.33(m，2H)。APCI+＝412。HPLC＝100％。
实施例9
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-丙氧基吗啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸盐(C0009)
Figure G2007800501376D00881
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，6β，14-三羟基吗啡烷(2)
将盐酸纳曲酮(9.57g，25.3mmol)溶解于NaOH水溶液(75mL，1.0N)中并在N2下于室温搅拌。在25分钟内加入于NaOH(75mL，1.0N)中的甲脒亚磺酸(10.9g，101.3mmol)。在85℃下将所得溶液加热2小时。用冰浴冷却反应溶液后，逐滴加入NH4Cl水溶液(13.6g于150mL水中)。其用CHCl3中的10％MeOH萃取(5×200mL)。通过过滤收集水层中的剩余固体并将其溶解于CHCl3中的10％MeOH(200mL)。用NH3水溶液碱化滤液并用CHCl3中的10％MeOH(200mL)萃取。合并所有有机溶液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液以得到为黄褐色固体的2(8.66g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.57(d，J＝6.1Hz，1H)，3.53-3.66(m，1H)，3.11(d，J＝5.8Hz，1H)，3.03(d，J＝18.2Hz，1H)，2.53-2.70(m，2H)，2.37(d，J＝6.6Hz，2H)，1.92-2.32(m，3H)，1.65(dd，J＝10.2，1.7Hz，2H)，1.30-1.54(m，2H)，0.76-0.91(m，1H)，0.47-0.60(m，2H)，0.06-0.19(m，2H)。MS[M+H]：344.2。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-6β，14-二羟基吗啡烷(3)
将化合物2(7.76g，22.6mmol)和K2CO3(6.85g，49.7mmol)于无水DMF(40mL)中混合并在N2下搅拌。加入苄基溴(0.21mL，1.80mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。加入水(200mL)并用CHCl3中的10％MeOH萃取混合物(3×200mL)。合并CHCl3萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液并将黄色树胶状固体残渣通过柱(洗脱剂：0-10％MeOH于DCM中)纯化，得到为黄褐色固体的3(8.51g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.47(m，5H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，5.11-5.27(m，2H)，4.47(d，J＝5.8Hz，1H)，3.43-3.57(m，1H)，3.09(d，J＝5.5Hz，1H)，3.02(d，J＝18.4Hz，1H)，2.80(d，J＝5.8Hz，1H)，2.51-2.69(m，2H)，2.36(d，J＝6.3Hz，3H)，2.05-2.31(m，2H)，1.84-2.01(m，1H)，1.45-1.67(m，3H)，1.26-1.42(m，1H)，0.76-0.91(m，1H)，0.53(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H)，0.07-0.18(m，2H)。MS[M+H]：434.3。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-6β-(4-甲氧基苄氧基)-14-羟基吗啡烷(4)
将化合物3(4.9g，11.3mmol)溶解于无水DMF(30mL)中并在N2下搅拌。加入NaH(0.68g，60％于矿物油中，17.0mmol)。20分钟后，加入4-甲氧基苄基溴(PMBr)(1.98mL，13.6mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。加入水(100mL)并用EtOAc萃取混合物(3×100mL)。合并EtOAc萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液并通过柱(洗脱剂：0-10％MeOH于DCM中)纯化黄色树胶状固体残渣，得到为黄褐色固体的4(5.7g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.43-7.51(m，2H)，7.29-7.41(m，6H)，6.71-6.85(m，3H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.60-4.77(m，3H)，3.75(s，3H)，3.28-3.40(m，1H)，3.08(d，J＝5.5Hz，1H)，3.01(d，J＝18.4Hz，1H)，2.49-2.69(m，2H)，2.36(d，J＝6.6Hz，2H)，2.19-2.32(m，1H)，1.89-2.17(m，2H)，1.69-1.82(m，1H)，1.44-1.65(m，2H)，1.25-1.41(m，1H)，0.76-0.92(m，1H)，0.48-0.59(m，2H)，0.07-0.18(m，2H)。MS[M+H]：554.3。
(iv)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-6β-(4-甲氧基苄氧基)-14-丙氧基吗啡烷(5)
将化合物4(4.5g，8.14mmol)溶解于无水DMF(30mL)中并在N2下搅拌。加入NaH(2.6g，60％于矿物油中，65.12mmol)。20分钟后加入硫酸二丙酯(10.77mL，65.12mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。加入水(100mL)并用EtOAc萃取混合物(3×100mL)。合并EtOAc萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液并通过柱(洗脱剂：0-10％MeOH于DCM中)纯化黄色树胶状固体残渣，得到为黄褐色固体的5(3.4g，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.43-7.52(m，3H)，7.29-7.42(m，6H)，6.77-6.86(m，2H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，5.15-5.27(m，2H)，4.59-4.78(m，3H)，3.75(s，3H)，3.47-3.58(m，1H)，3.41(d，J＝4.7Hz，1H)，3.26-3.38(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.08(d，J＝18.2Hz，1H)，2.49-2.72(m，2H)，2.25-2.42(m，3H)，1.71-2.08(m，2H)，1.52-1.71(m，2H)，1.30-1.38(m，1H)，1.03-1.17(m，1H)，0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.77-0.92(m，1H)，0.45-0.54(m，2H)，0.07-0.17(m，2H)。MS[M+H]：596.3。
(v)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，6β-二羟基)-14-丙氧基吗啡烷(6)
将化合物5(1.0g，1.67mmol)和TFA(4mL)在密封管中混合并在80℃下加热2小时。除去TFA并将固体残渣溶解于DCM(50mL)。其用NH3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液并通过柱(洗脱剂：0-10％MeOH于DCM中)纯化黄色树胶状固体残渣，得到为黄褐色固体的6(0.44g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.56(d，J＝4.7Hz，1H)，3.57-3.68(m，2H)，3.40-3.47(m，1H)，3.22-3.38(m，2H)，3.10(d，J＝18.2Hz，1H)，2.62-2.74(m，1H)，2.47-2.62(m，1H)，2.27-2.44(m，3H)，2.03-2.16(m，1H)，1.76-1.92(m，2H)，1.53-1.73(m，3H)，1.31-1.45(m，2H)，1.07-1.19(m，1H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，0.79-0.92(m，1H)，0.50(d，J＝7.7Hz，2H)，0.12(d，J＝4.1Hz，2H)。MS[M+H]：386.2。
(vi)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-丙氧基吗啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸盐(C0009)
将mCPBA(306mg，77％，1.37mmol)加至化合物6(440mg，1.14mmol)于DCM(20mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌3小时。除去DCM并通过柱(洗脱剂：3-10％MeOH于DCM中)纯化残渣，得到为白色泡沫的C0009(320mg，70％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d3)δppm 6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，4.34(d，J＝6.3Hz，1H)，3.86(d，J＝3.3Hz，1H)，3.65-3.82(m，1H)，3.48-3.63(m，2H)，3.24-3.44(m，2H)，2.63-3.23(m，5H)，1.97(d，J＝14.3Hz，1H)，1.31-1.76(m，6H)，1.09-1.24(m，1H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，0.53-0.73(m，2H)，0.22-0.37(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：402.2。
在更小规模合成中，粗制的C0009通过半制备型HPLC纯化以得到为TFA盐的纯C0009。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，4.73(br.s.，1H)，4.58(d，J＝6.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝14.0，6.1Hz，1H)，3.29-3.78(m，6H)，3.11-3.29(m，2H)，2.70-2.90(m，1H)，2.15(d，J＝11.8Hz，1H)，1.21-1.87(m，7H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.67-0.82(m，2H)，0.35-0.58(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：402.2。
实施例10
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丁氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐(C0010)
Figure G2007800501376D00921
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-(2’-丁烯基氧基)吗啡烷-6-酮二甲基缩酮(2)
将化合物1(713mg，1.60mmol)溶解于无水DMF(20mL)中并在N2下搅拌。加入NaH(191mg，60％于矿物油中，4.86mmol)。20分钟后，加入2-丁烯基溴(0.25mL，2.40mmol)。在室温下将所得混合物搅拌19小时。其用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×70mL)和盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液并通过柱(洗脱剂：20-100％EtOAc于己烷中)纯化黄色胶质残渣，得到为黄色油的2(164mg，19％)。MS[M+H]：532.3。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-(2’-丁烯基氧基)吗啡烷-6-酮(3)
将化合物2(164mg，0.31mmol)溶解于THF(10mL)并加入HCl水溶液(5mL，3N)。将所得溶液在60℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用Na2CO3水溶液(10mL，2M)碱化反应溶液并用DCM萃取(2×30mL)。合并DCM萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液以得到为黄色胶质的3(136mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.49(m，5H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.66-5.87(m，2H)，5.17-5.30(m，2H)，4.71(s，1H)，4.27(dd，J＝9.9，5.5Hz，1H)，3.82-3.91(m，1H)，3.68-3.77(m，0H)，3.53-3.63(m，2H)，3.13(d，J＝18.7Hz，1H)，2.81-2.95(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.02-2.42(m，5H)，1.76(d，3H)，1.40-1.65(m，3H)，0.83-0.95(m，1H)，0.49-0.58(m，2H)，0.15(dd，J＝4.7，1.4Hz，2H)。MS[M+H]：486.3。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丁氧基吗啡烷-6-酮(4)
将化合物3(136mg，0.28mmol)溶解于MeOH(20mL)中。加入Pd/C(144mg，10％，湿式，0.134mmol)。在H2气室下于室温搅拌所得混合物。110分钟后质谱显示起始物料完全转化成产物。将反应溶液经硅藻土垫过滤。用MeOH洗涤硅藻土(2×10mL)。蒸发滤液以得到为白色泡沫的4(112mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.32(br.s.，1H)，3.68-3.78(m，1H)，3.48-3.63(m，1H)，3.30-3.47(m，5H)，2.88-3.10(m，2H)，2.47-2.77(m，1H)，2.27(d，J＝13.5Hz，1H)，1.90-2.05(m，2H)，1.26-1.69(m，5H)，0.98-1.14(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.47-0.84(m，3H)。MS[M+H]：398.2。
(iv)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丁氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐(C0010)
将mCPBA(62mg，77％，0.28mmol)加至在0℃下冷却的化合物4(156mg，0.28mmol)于DCM(5mL)和MeOH(2mL)的混合物的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌6小时。蒸发DCM并通过柱(洗脱剂：5-10％MeOH于DCM中)纯化残渣。将经纯化的产物(38mg带黄色的泡沫)溶解于HCl水溶液(15mL，0.5N)中，并用Et2O洗涤(2×20mL)。通过旋转蒸发除去残留的Et2O后，将水溶液冷冻干燥以得到为白色泡沫的C0010(33mg，HCl盐，26％)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.86(d，J＝4.7Hz，1H)，3.61-4.05(m，4H)，2.94-3.58(m，5H)，2.59-2.77(m，1H)，2.39-2.53(m，1H)，2.25(d，J＝15.1Hz，1H)，1.80-1.94(m，1H)，1.54-1.77(m，3H)，1.21-1.52(m，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，0.69-0.84(m，2H)，0.37-0.61(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：414.1。
实施例11
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苄氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐(C0011)
Figure G2007800501376D00941
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-苄氧基)吗啡烷-6-酮二甲基缩酮(2)
将化合物1(839mg，1.88mmol)溶解于无水DMF(20mL)中并在N2下搅拌。加入NaH(191mg，60％于矿物油中，4.86mmol)。20分钟后加入苄基溴(0.25mL，2.40mmol)。在室温下将所得混合物搅拌19小时。用EtOAc(100mL)稀释反应溶液，用水(3×70mL)和盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液。通过柱(洗脱剂：20-100％EtOAc于己烷中)纯化黄色树胶状残渣以得到为黄色油的2(450mg，45％)。MS[M+H]：568.3。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-苄氧基吗啡烷-6-酮(3)
将化合物2(450mg，0.84mmol)溶解于THF(10mL)并加入HCl水溶液(5mL，3N)。将所得溶液在60℃下搅拌4小时。冷却至室温后，反应溶液用Na2CO3水溶液(10mL，2M)碱化并用DCM(2×30mL)萃取。合并DCM萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液以得到为黄色胶质的3(404mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.55(m，10H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(d，J＝8.3Hz，1H)，5.26(d，2H)，4.92(d，J＝9.9Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.38(d，J＝9.9Hz，1H)，3.71(d，J＝5.0Hz，2H)，3.13-3.25(m，1H)，2.73-2.97(m，2H)，2.34-2.49(m，2H)，2.11-2.29(m，2H)，1.83-1.95(m，1H)，1.44-1.80(m，3H)，0.89(d，J＝7.7Hz，1H)，0.48-0.56(m，2H)，0.10-0.19(m，2H)。MS[M+H]：522.3。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苄氧基吗啡烷-6-酮(4)
将化合物3(219mg，0.42mmol)溶解于MeOH(20mL)和DCM(5mL)的混合物中。加入Pd/C(144mg，10％，湿式，0.134mmol)。在H2气室下于室温搅拌所得混合物。35分钟后质谱显示起始物料完全转化成产物。将反应溶液经硅藻土垫过滤。用MeOH洗涤硅藻土(2×10mL)。蒸发滤液以得到为黄色胶质的4(165mg，91％)。MS[M+H]：432.2。
(iv)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苄氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐(C0011)
将化合物4(165mg，0.38mmol)溶解于DCM(5mL)和MeOH(1mL)的混合物中并在0℃下搅拌。加入mCPBA(85mg，77％，0.38mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时。蒸发DCM并通过柱(洗脱剂：5-10％MeOH于DCM中)纯化残渣。将经纯化的产物(70mg，灰白色固体)溶解于HCl水溶液(20mL，0.05N)和MeOH(5mL)的混合物中并用Et2O洗涤(2×30mL)。通过旋转蒸发除去残余的Et2O后，将水溶液冷冻干燥以得到为白色泡沫的C0011(76mg，HCl盐，46％)。1H NMR(301MHz，D2O)δppm7.34-7.54(m，5H)，6.81(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，5.06(s，1H)，5.02(d，J＝5.0Hz，1H)，4.89(d，J＝10.5Hz，1H)，4.77-4.78(m，2H)，4.04(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，3.15-3.80(m，4H)，2.74-3.08(m，2H)，2.60(d，J＝15.1Hz，1H)，2.30(d，J＝15.1Hz，1H)，1.61-1.90(m，2H)，1.22-1.40(m，1H)，0.80(dd，J＝13.5，4.1Hz，2H)，0.38-0.62(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：448.1。
实施例12
(S)-17-异丁基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐(C0012)
Figure G2007800501376D00951
将mCPBA(93.5mg，77％，0.414mmol)加至用冰浴冷却的化合物1(142mg，0.414mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在0℃下将所得混合物搅拌40分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。浓缩反应溶液并通过柱(洗脱剂：1％MeOH于DCM中)纯化残渣，得到为白色固体的C0012碱加mCBA(77mg)。将此不纯的产物溶解于水(10mL)中。加入HCl(0.3mL，3N)。用Et2O洗涤所得溶液(2×15mL)。通过旋转蒸发除去残余的Et2O后，将水溶液冷冻干燥以得到为白色泡沫的纯C0012(77.6mg，HCl盐，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.63(br.s.，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.41(d，J＝5.0Hz，1H)，3.04-4.03(m，8H)，2.71-2.98(m，2H)，2.31-2.46(m，1H)，2.09-2.26(m，2H)，1.76(d，J＝12.1Hz，1H)，1.46-1.64(m，1H)，1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：360.1。
实施例13
(R)-4，5α-环氧-3-羟基-(17，14-N，O-亚乙基)吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐(C0013)
Figure G2007800501376D00961
将mCPBA(34mg，77％，0.152mmol)加至在0℃下冷却的化合物1(81mg，0.189mmol)于MeOH(10mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌5.5小时。除去MeOH。将黄色固体残渣溶解于水(10mL)中并用Et2O洗涤(2×10mL)。通过旋转蒸发除去残余Et2O后，将水溶液冷冻干燥以得到白色泡沫(56mg)。此不纯的产物通过半制备型HPLC纯化以得到为白色泡沫的纯C0013(30mg，TFA盐，35％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.57(br.s.，1H)，6.63-6.75(m，2H)，5.07(s，1H)，4.76(d，J＝6.3Hz，1H)，4.56-4.70(m，1H)，4.38-4.52(m，1H)，4.06-4.30(m，2H)，3.79-3.89(m，1H)，3.73(d，J＝19.8Hz，1H)，3.06-3.23(m，2H)，2.74-2.98(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，1.76(dd，J＝14.3，4.1Hz，1H)，1.41-1.57(m，1H)，-1.65(s，1H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：330.1。
实施例14
(S)-17-炔丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐(C0014)
Figure G2007800501376D00971
(i)17-炔丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6-酮(2)
将去甲羟吗啡酮1(600mg，3.09mmol)溶解于无水DMF(10mL)中并在N2下搅拌。加入NaHCO3(519mg，6.18mmol)，随后加入炔丙基溴(0.40mL，3.51mmol)。在室温下将所得混合物搅拌21小时。加入Na2CO3水溶液(40mL，2M)。用DCM萃取所得混合物(2×40mL)。合并DCM萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液。用Et2O搅拌黄色固体过夜并过滤以得到为黄褐色固体的2(500mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.76(s，1H)，3.41(d，J＝2.5Hz，2H)，3.24(t，J＝2.2Hz，1H)，3.08-3.20(m，2H)，2.83-2.98(m，1H)，2.46-2.64(m，3H)，2.29-2.43(m，1H)，2.02-2.16(m，2H)，1.67-1.81(m，1H)，1.46(t，J＝12.4Hz，1H)，1.25-1.37(m，1H)。MS[M+H]：326.2。
(ii)(S)-17-炔丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐(C0014)
将mCPBA(101mg，77％，0.455mmol)加至在0℃下冷却的化合物2(148mg，0.455mmol)于MeOH(1mL)和DCM(5mL)混合物中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌4.0小时。除去溶剂。将黄色固体残渣溶解于HCl水溶液(0.7N，21mL)并用Et2O洗涤(2×10mL)。通过旋转蒸发除去残余的Et2O后，将水溶液冷冻干燥以得到黄色固体(173mg)。将此不纯的产物在12g C18反相柱上纯化以得到白色泡沫(99mg)，其再通过半制备型HPLC纯化以得到为白色泡沫的纯C0014(90mg，TFA盐，43％)。1H NMR(300MHz，D2O)δppm 6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.44-4.72(m，3H)，3.65-3.78(m，1H)，3.42-3.57(m，1H)，3.25-3.42(m，2H)，3.20(t，J＝2.5Hz，1H)，2.83-3.03(m，2H)，2.10-2.34(m，2H)，1.68-1.99(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：342.1。
实施例15
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0015)下列反应顺序用于制备目标C0015。
(i)17-甲基-4，5α-环氧-3-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物(2)
将于DCM(20ml)中的mCPBA(0.455g(77％最高)，7.04mmol)逐滴加至1(1.83g，6.4mmol)于DCM(100ml)中的溶液。1小时后蒸发溶剂并通过柱色谱法纯化残渣以提供1.69g 2(87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.16(br.s.，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0，1H)，4.92(s，1H)，4.03(dt，J＝3.6，13.0Hz，1H)，3.36-3.43(m，1H)，3.18(s，3H)，3.17(d，1H)，2.59-2.84(m，5H)，2.17(dt，J＝3.0，8.0Hz，1H)，1.63-1.74(m，1H)，1.35-1.46(m，1H)，1.21-1.27(m，1H)。(APCI+)：302(M+1)。
(ii)4，5α-环氧-3-羟基-吗啡烷-6-酮(3)
将FeSO4.7H2O(5g，17.9mmol)分批加至2(1.6g，0.011mol)于MeOH(150ml)中的溶液并将反应搅拌1小时。将反应混合物直接吸附在硅胶上并通过柱色谱法纯化以提供0.530g化合物3(38％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.13(br.s.，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(s，1H)，3.31-3.42(m，1H)，2.64-2.80(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，2.09-2.20(m，1H)，1.85-2.03(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.45-1.57(m，1H)，1.22(m，1H)，0.84-1.01(m，2H)。(APCI+)：272(M+1)。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-吗啡烷-6-酮(4)
在N2下将化合物3(0.245g，0.9mmol)、环丙基甲基溴(0.122g，0.9mmol)和NaHCO3(0.084g，1.0mmol)于DMF(10ml)中的混合物加热至90℃，过夜。将溶剂蒸发至干并通过柱色谱法纯化残渣以提供0.130g化合物4(45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，4.74(s，1H)，3.91(br.s.，1H)，3.19(br.s.，1H)，2.35-2.95(m，9H)，1.84-2.00(m，2H)，1.14-1.33(m，2H)，0.63-0.75(m，2H)，0.39-0.50(m，1H)，0.32(m，1H)。(APCI+)：326(M+1)。
(iv)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0015)：
将于DCM(4ml)中的mCPBA(0.076g(77％最高)，0.34mmol)逐滴加至4(0.110g，0.34mmol)于DCM(2ml)中的溶液。1小时后蒸发溶剂并通过柱色谱法纯化残渣以提供0.045g C0015(52％)。m.p.＝209-211℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.09-4.19(m，1H)，3.98-4.07(m，1H)，3.28-3.45(m，3H)，2.81-3.05(m，4H)，2.30-2.49(m，3H)，1.78-1.91(m，1H)，1.56-1.76(m，2H)，1.04-1.21(m，1H)，0.67-0.83(m，2H)，0.31-0.50(m，2H)。(APCI+)：342(M+1)。
实施例16
(S)-17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐(C0016)
按照下列反应顺序制备C0016。
Figure G2007800501376D01001
(i)17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6-酮(2)
在N2下将羟吗啡酮(1)(0.574g，0.002摩尔)、3，3，3-三氟-1-溴丙烷(1.55g，0.009摩尔)和NaHCO3(0.74g，0.009摩尔)于DMF(4ml)中的混合物加热至90℃，持续32小时。将溶剂蒸发至干并通过柱色谱法纯化残渣以提供0.363g化合物2(47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(br.s.，1H)，4.69(s，1H)，2.95-3.14(m，3H)，2.55-2.84(m，4H)，2.20-2.48(m，5H)，1.85-1.95(m，1H)，1.64(td，2H)。(APCI+)：384(M+1)。
(ii)(S)-17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5βα-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐(C0016)：
将于DCM中的mCPBA(0.192g(77％最高)，0.86mmol)逐滴加至2(0.3g，0.78mmol)于DCM中的溶液。2小时后，蒸发溶剂并通过柱色谱法纯化残渣以提供140mg C0016(45％)。最终的纯化通过使用含有0.1％TFA的MeOH/H2O＝30/70的半制备型HPLC来完成，得到以其TFA盐形式的产物。1H NMR(300MHz，D2O)：δ6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.12(s，1H)，4.12-4.29(m，2H)，3.89-4.03(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，3.51(d，J＝20.6Hz，1H)，3.38(dq，2H)，2.87-3.10(m，4H)，2.25-2.35(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，1.81(td，1H)。(APCI+)：400(M+1)。
实施例17
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-羟基-6α-甲基)吗啡烷N-氧化物(C0017)
Figure G2007800501376D01011
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-6-亚甲基吗啡烷(2)
于室温在N2下将盐酸纳美芬1(3.0g，8.0mmol)、苄基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于无水DMF(30mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入到水(500mL)中，用CH2Cl2萃取，用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂以获得残渣，将其溶解于2N HCl(200mL)并用醚萃取以除去过量的BnBr(弃去有机相)。用浓NH4OH使水相成碱性，沉淀的白色固体用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂以获得白色泡沫(2.40g，70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.3-7.43(m，5H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(s，1H，14-OH)，5.13(s，2H)，4.90(d，J＝14.3Hz，3H)，4.83(s，1H)，2.94-3.01(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，2.49-2.52(m，2H)，2.20-3-2.35(m，2H)，2.23(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，2.05-2.09(m，1H)，1.96(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.48-1.52(m，1H)，1.28-1.32(m，1H)，1.14-1.22(m，1H)，0.80-0.86(m，1H)，0.43-0.53(m，2H)，0.10-0.13(m，2H)。APCI+＝430。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-6α-羟甲基吗啡烷(3)
于0℃在氮气下将BH3.THF(1M于THF中，0.4g，4.7mmol)逐滴加至化合物2(1.0g，2.33mmol)于无水THF(10mL)中的溶液并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，加入EtOH(8mL)，随后加入3MNaOH(2.2mL)和H2O2(35wt％，1.6mL)。将混合物在室温下搅拌1小时后，在减压下除去溶剂并用氯仿萃取所得残渣，用盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂提供粗产物，其通过使用2-4％MeOH/CHCl3+1％NH4OH作为洗脱剂的快速色谱法纯化以分离为白色固体的纯产物(0.83g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.30-7.43(m，5H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.77(s，1H，14-OH)，4.64(d，J＝3.3Hz，1H)，4.53(t，J＝5.3Hz，1H，21-OH)，3.50-3.57(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.02(d，J＝6.6Hz，1H)，2.95(d，J＝18.7Hz，1H)，2.52-2.61(m，2H)，2.22-2.38(m，2H)，2.06-2.14(m，3H)，1.31-1.45(m，4H)，0.84-0.88(m，1H)，0.47-0.53(m，3H)，0.10-0.12(m，2H)。APCI+＝448。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-6α-(对甲苯磺酰基甲基)吗啡烷(4)
于0℃在N2下将对甲苯磺酰氯(141mg，0.74mmol)加至3(300mg，0.67mmol)和吡啶(0.7mL)于无水CH2Cl2(4mL)中的溶液，将混合物加温至室温并搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在旋转蒸发仪上除去溶剂以获得为黄色泡沫的甲苯磺酸酯4(384mg，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.3-7.43(m，5H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.77(s，1H，14-OH)，4.55(d，J＝3.3Hz，1H)，3.98-4.09(m，1H)，3.53-3.88(m，1H)，3.02(d，J＝6.6Hz，2H)，2.95(d，J＝18.7Hz，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.35(s，3H)，2.25-2.34(m，2H)，1.99-2.13(m，2H)，1.31-1.45(m，5H)，0.84-0.88(m，1H)，0.47-0.53(m，3H)，0.10-0.12(m，2H)。APCI+＝602。
(iv)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-6α-甲基吗啡烷(5)
于0℃在N2下将甲苯磺酸酯4(0.66g，1.1mmol)于无水THF(20mL)中的溶液在15分钟的时间内逐滴加至LAH粉末(0.42g，11.0mmol)于无水THF(8mL)中的浆。将混合物加温至室温，然后加热回流1.5小时。当反应结束时，将反应混合物冷却至0℃并分批加入～5g固体Na2SO4.10H2O，之后加入EtOAc。将混合物搅拌1小时后，过滤固体并用EtOAc洗涤。浓缩滤液并通过使用10-60％EtOAc/己烷作为洗脱剂的快速色谱法纯化残渣以分离为白色固体的纯产物5(0.18g，38％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ7.30-7.43(m，5H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.55(d，J＝3.3Hz，1H)，3.12(d，J＝6.6Hz，1H)，3.10(d，J＝18.7Hz，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.00-2.40(m，5H)，1.20-1.70(m，4H)，1.03(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84-0.88(m，1H)，0.47-0.53(m，3H)，0.10-0.12(m，2H)。APCI+＝432。
(v)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-羟基-6α-甲基吗啡烷(6)
在大气压下将化合物6(90mg，0.21mmol)于MeOH(2mL)和EtOAc(1mL)混合物中的溶液用Pd(OH)2-C(20wt％Pd，湿式，30mg)氢化1小时。将黑色混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH和EtOAc洗涤。蒸发滤液以得到残渣，将其与醚共蒸发以分离为白色固体的所需产物6(74mg，定量)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45(d，J＝3.3Hz，1H)，3.13(d，J＝19.0Hz，1H)，2.28-2.74(m，5H)，2.13-2.18(m，1H)，1.20-1.90(m，5H)，2.10-2.79-1.20(m，1H)，1.04(d，J＝7.0hz，3H)，0.70-0.95(m，2H)，0.55-0.60(m，2H)，0.22(m，2H)。APCI+＝342。
(vi)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-羟基-6α-甲基)吗啡烷N-氧化物(C0017)
在0℃下将mCPBA(77％，51mg，0.229mmol)加至化合物6(71mg，0.208mmol)于CHCl3(1mL)和MeOH(3滴)的溶液中并将混合物搅拌1小时。将K2CO3(～200mg)加至溶液，并将其搅拌10分钟。过滤所得固体，用CHCl3洗涤并蒸发滤液以分离粗产物。此物质通过使用1-5％MeOH/CHCl3+0.1-0.2％NH4OH作为洗脱剂的快速色谱法纯化以获得为白色固体的纯产物C0017(42mg，57％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.58(d，J＝3.3Hz，1H)，3.83(d，J＝6.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝7.5，5.7Hz，1H)，3.10-3.30(m，5H)，2.84-2.96(m，1H)，2.10-2.30(m，1H)，1.30-1.70(m，5H)，1.04(d，J＝7.0Hz，3H)，0.70-0.82(m，3H)，0.48(m，2H)。APCI+＝358。HPLC＝100％。
实施例18
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基吗啡烷N-氧化物(C0018)
Figure G2007800501376D01041
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基吗啡烷(7)
在N2下将NaH(60％，27mg，0.66mmol)加至咪唑(45mg，0.66mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液，并将溶液在室温下搅拌1小时。然后加入甲苯磺酸酯4(330mg，0.55mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时并在50℃下搅拌5小时。将烧瓶的内容物冷却至室温，倾入到水中并用EtOAc萃取。有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以分离粗产物。此粗产物通过用100％EtOAc和1-10％MeOH/EtOAc+0.1至0.2％NH4OH的快速色谱法纯化以分离为白色泡沫的纯产物7(200mg，74％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ7.62(s，1H)，7.28-7.45(m，5H)，7.16(s，1H)，6.98(s，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(dd J＝12.4，6.7Hz，2H)，4.27(d，J＝3.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，3.88(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，3.06-3.18(m，2H)，2.00-2.69(m，7H)，1.20-1.70(m，5H)，0.8-1.0(m，1H)，0.55(m，2H)，0.16(m，2H)。APCI+＝498。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基吗啡烷(8)
在大气压下将化合物7(100mg，0.201mmol)于Me0H(6mL)中的溶液用Pd(OH)2-C(20wt％Pd，湿式，30mg)氢化1小时。将黑色混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH和EtOAc洗涤。蒸发滤液以获得白色固体，其用醚研磨以分离为白色固体的所需产物8(62mg，76％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ7.76(s，1H)，7.23(s，1H)，6.98(s，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.27(m，2H)，4.00(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，3.16(d，J＝6.6Hz，1H)，3.14(d，J＝18.7Hz，1H)，2.0-2.69(m，7H)，1.7-1.2(m，4H)，0.80-1.08(m，2H)，0.52-0.54(m，2H)，0.14-0.16(m，2H)。APCI+＝408。HPLC＝100％。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基吗啡烷N-氧化物(C0018)
在0℃下将mCPBA(77％，46.3mg，0.206mmol)加至化合物8(80mg，0.196mmol)于CHCl3(3mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1小时。将K2CO3加至溶液中，并将其搅拌10分钟。过滤固体，用CHCl3洗涤并蒸发滤液以分离粗产物。此物质通过使用1-8％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH作为洗脱剂的快速色谱法纯化以获得为白色固体的纯产物C0018(74mg，89％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ7.80(s，1H)，7.25(s，1H)，7.01(s，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(d，J＝3.0Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.8，4.7Hz，1H)4.00(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，3.83(d，J＝6.4Hz，1H)，3.56(dd，J＝7.4，5.8Hz，1H)，3.20-3.31(m，5H)，2.80-2.93(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，1.33-1.74(m，5H)，0.8-1.00(m，3H)，0.40-0.50(m，2H)。APCI+＝424。HPLC＝100％。
实施例19
(S)-17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3，14-二羟基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氢吡啶-3′-羧酸甲酯)吗啡烷N-氧化物(C0019)
Figure G2007800501376D01071
(i)17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3-苄氧基-14-羟基-吗啡烷-6-酮(2)
于室温在N2下将盐酸纳曲酮1(3.0g，7.94mmol)、苄基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于无水DMF(30mL)的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入到水(500mL)中，用CH2Cl2萃取，用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂以获得残渣，将其溶解于2N HCl(200mL)并用醚萃取(以除去过量BnBr)。弃去有机相并用浓NH4OH使水相成碱性，用CH2Cl2萃取沉淀的白色固体，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂以获得为白色泡沫的2(3.30g，96％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.70(s，1H)，4.83(s，1H)，3.00-3.18(m，3H)，2.28-2.74(m，6H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.50-1.70(m，2H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝432。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-7-(N，N-二甲氨基亚甲基)-6-氧代吗啡烷(3)
在N2下将化合物2和DMF-DMA的混合物加热回流1.5小时。在旋转蒸发仪上减压除去过量DMF-DMA并将残渣与EtOAc共蒸发以分离粗产物。此粗物质通过用1-5％MeOH/CHCl3的快速色谱法纯化以分离为黄色固体的纯enaminone 3(1.71g，76％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.62(s，1H)，7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.94(bs，1H)，4.62(s，1H)，3.17(d，J＝6.6Hz，1H)，3.05-3.12(m，1H)，3.02(s，6H)，2.56-2.70(m，3H)，2.2-2.43(m，5H)，1.60-1.63(m，1H)，0.84-0.88(m，1H)，0.53-0.56(m，2H)，0.13-0.16(m，2H)。APCI+＝487。
(iii)(S)-17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3-苄氧基，14-羟基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氢吡啶-3′-羧酸甲酯)吗啡烷(4)
将化合物3(500mg，1.03mmol)和氰基乙酸甲酯(130mg，1.24mmol)于无水MeOH(5mL)中的溶液在密封管中加热回流48小时。在减压下除去溶剂以获得棕色残渣，其通过使用1-10％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH的快速色谱法纯化以分离为黄色固体的所需吡啶酮4(120mg，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.3(bs，1H)，7.73(s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，5.17(s，1H)，5.07(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.22(m，1H)，3.10(d，J＝18.7Hz，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.10-2.40(m，6H)，1.49-1.54(m，1H)，0.84-0.88(m，1H)，0.53-0.56(m，2H)，0.13-0.16(m，2H)。APCI+＝541。
(iv)(S)-17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3-，14-二羟基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氢吡啶-3′-羧酸甲酯)吗啡烷(5)
在大气压下将化合物4(120mg，0.22mmol)于MeOH(10mL)中的溶液用Pd-C(10wt％Pd，湿式，90mg)氢化1小时。将黑色混合物经硅藻土垫过滤，用MeOH和EtOAc洗涤。蒸发滤液以获得残渣，其通过用1-10％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH的快速色谱法纯化以得到为黄色固体的所需产物5(73mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34(s，1H)，3.86(s，3H)，3.25-3.27(m，1H)，3.13(d，J＝18.7Hz，1H)，2.92(s，1H)，2.64-2.74(m，2H)，2.29-2.50(m，5H)，1.74-1.78(m，1H)，0.84-0.88(m，1H)，0.53-0.56(m，2H)，0.13-0.16(m，2H)。APCI+＝451。
(v)(S)-17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3-，14-二羟基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氢吡啶-3′-羧酸甲酯)吗啡烷N-氧化物(C0019)
在0℃下将mCPBA(77％，27mg，0.118mmol)加至化合物5(48mg，0.107mmol)于CHCl3(2mL)中的溶液并将混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂，且所得残渣通过使用1-10％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH作为洗脱剂的快速色谱法纯化以获得为白色固体的纯产物C0019(36mg，72％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ7.97(s，1H)，6.67(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37(s，1H)，4.01(d，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.60(dd，J＝7.14Hz，1H)，3.32-3.43(m，2H)，3.22-3.29(m，3H)，2.98-3.07(m，1H)，2.57(d，J＝15.7Hz，1H)，2.46(d，J＝15.7Hz，1H)，1.84-1.90(m，1H)，1.49-1.55(m，1H)，0.74-0.77(m，2H)，0.47-0.52(m，2H)。APCI+＝467。HPLC＝100％。
实施例20
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙氧基-6-氧代-吗啡烷N-氧化物(C0020)
Figure G2007800501376D01101
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基吗啡烷-6-酮(2)
于室温在N2下将盐酸纳曲酮1(3.0g，7.94mmol)、苄基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于无水DMF(30mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入到水(500mL)中，用CH2Cl2萃取，用水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂以获得残渣，将其溶解于2N HCl(200mL)并用醚萃取(以除去过量BnBr)。弃去有机相并用浓NH4OH使水相成碱性，沉淀的白色固体用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂以提供为白色泡沫的2(3.30g，96％)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.70(s，1H)，4.83(s，1H)，3.00-3.18(m，3H)，2.28-2.74(m，6H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.50-1.70(m，2H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝432。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-6，6-二甲氧基吗啡烷(3)
将原甲酸三甲酯(10mL)和浓硫酸(2mL)加至酮2(2.63g，5.56mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液。在N2下将该混合物加热回流4小时。在减压下除去挥发物以获得残渣，加入浓NH4OH到该残渣，然后用氯仿萃取。有机相用水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂提供黄色油，其通过使用1-10％MeOH/CHCl3的快速色谱法纯化以分离3(0.43g)和3和3a(10∶1)的混合物(2.0g)。总收率＝94％。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.20-7.50(m，5H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.27(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.60(s，1H)，3.43(s，3H)，2.96-3.15(m，5H)，2.54-2.65(m，2H)，2.29-2.36(m，3H)，2.13(dt，J＝8.5，3.6Hz，1H)，1.91-2.05(m，1H)，1.30-1.70(m，5H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝478。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-乙氧基-6，6-二甲氧基吗啡烷(4)
在N2下将NaH(60％，0.2g，5.25mmol)加至化合物3(0.5g，1.05mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液并将其在室温下搅拌1小时。然后加入硫酸二乙酯(0.5g，3.15mmol)并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将烧瓶的内容物倾入到水中并用EtOAc萃取水相。有机相用水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在减压下除去EtOAc并将所得残渣通过用5-25％EtOAc/己烷的快速色谱法纯化以分离为无色油的所需产物4(140mg，26％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ7.20-7.50(m，5H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝13.5，11.8Hz，2H)，4.60(s，1H)，3.55-3.69(m，2H)，3.40(s，3H)，3.07-3.13(m，1H)，2.93(s，3H)，2.54-2.64(m，2H)，2.29-2.36(m，3H)，2.00-2.07(m，2H)，1.67-1.85(m，3H)，1.19-1.30(m，5H)，0.85(m，1H)，0.53(m，2H)，0.15(m，2H)。APCI+＝506。
(iv)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙氧基-6-氧代-吗啡烷(5)
将化合物4(130mg，0.26mmol)于TFA(2mL)中的溶液加热回流45分钟。将混合物冷却至室温，倾入到饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以分离为白色固体的粗制的5。将固体用醚研磨以获得纯产物5(85mg，90％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(s，1H)，3.84-3.77(m，2H)，3.66(d，J＝6.0Hz，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.15(d，J＝18.4Hz，1H)，2.60-2.90(m，3H)，2.32-2.41(m，3H)，2.41-2.30(m，3H)，1.27-1.44(m，5H)，0.90(m，1H)，0.46-0.56(m，2H)，0.12-0.22(m，2H)。APCI+＝370。
(v)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙氧基-6-氧代-吗啡烷N-氧化物(C0020)
在0℃下将mCPBA(77％，53mg，0.242mmol)加至化合物5(84mg，0.23mmol)于CHCl3(2mL)和MeOH(3滴)的溶液并将混合物搅拌1小时。将K2CO3(～200mg)加至溶液中并将其搅拌10分钟。过滤固体，用CHCl3洗涤并蒸发滤液以分离粗产物。此物质通过使用1-8％MeOH/CHCl3+0.2-0.4％NH4OH作为洗脱剂的快速色谱法纯化以获得为白色固体的纯产物C0020(66mg，75％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80(s，1H)，3.99-4.04(m，2H)，3.61(dd，J＝6.0 3.30Hz，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.22-3.29(m，1H)，2.70-3.10(m，4H)，2.28-2.34(m，1H)，2.10-2.16(m，1H)，1.40-1.64(m，3H)，1.30(t，J＝6.90Hz，3H)，0.64-0.72-(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)。APCI+＝386。HPLC＝100％。
实施例21
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6α-羟甲基吗啡烷N-氧化物(C0021)
Figure G2007800501376D01131
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6α-羟甲基吗啡烷(2)
于0℃在氮气下将BH3.THF(1M于THF中，0.15g，1.8mL，1.76mmol)逐滴加至纳美芬(游离碱)1(0.3g，0.88mmol)于无水THF(5mL)中的溶液并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，加入EtOH(3mL)，之后加入3M NaOH(0.8mL)和H2O2(35wt％，0.6mL)。将混合物在室温下搅拌1小时后，加入饱和NH4Cl直至pH＝7。然后用氯仿萃取反应混合物，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂提供粗产物，其通过使用2-4％MeOH/CHCl3+1％NH4OH作为洗脱剂的快速柱色谱法纯化以分离为白色固体的纯产物(0.16g，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H，3-OH)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.77(s，1H，14-OH)，4.56(d，J＝3.3Hz，1H)，4.45(t，J＝5.3Hz，1H，21-OH)，3.52(m，1H)，3.23(m，1H)，3.02(d，J＝6.6Hz，1H)，2.95(d，J＝18.7Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.31(m，2H)，2.11(m，3H)，1.33(m，4H)，0.86(m，1H)，0.53(m，3H)，0.12(m，2H)。APCI+＝358。
(ii)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6α-羟甲基吗啡烷N-氧化物(C0021)
在0℃下将mCPBA(77％，21mg，0.094mmol)加至化合物2(32mg，0.089mmol)于CHCl3(1mL)中的溶液并将混合物搅拌1小时。将K2CO3(～200mg)加至溶液中并将其搅拌10分钟。过滤固体，用CHCl3洗涤并蒸发滤液以分离粗产物。此物质通过使用2-10％MeOH/CHCl3+1-3％NH4OH作为洗脱剂的快速色谱法纯化以提供为奶油色固体的纯产物C0021(16mg，49％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d3)：δ6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(d，J＝3.8Hz，1H)，3.83(d，J＝6.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，3.57(dd，J＝7.2，5.4Hz，2H)，3.45(d，J＝6.6Hz，1H)，3.43(d，J＝6.6Hz，1H)，3.20(m，3H)，2.95(m，1H)，2.35(m，1H)，1.68(m，2H)，1.51(m，3H)，0.76(m，3H)，0.46(m，2H)。APCI+＝374。HPLC＝100％。
实施例22
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’-苯基丙氧基)-6-亚甲基吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐(C0022)
下列反应顺序用于制备C0022。
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-6-亚甲基吗啡烷(2)：
于室温在N2下将盐酸纳美芬(1)(3.0g，8.0mmol)、苄基溴(1.43g，8.34mmol)和K2CO3(3.0g，21.7mmol)于无水DMF(30ml)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入至水(500ml)中，用DCM萃取，用水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂以提供残渣，将其溶解于2N HCl(200ml)并用醚萃取(弃去有机相)。用NH4OH水溶液使水相成碱性并用DCM萃取，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂以提供白色泡沫(2.4g，70％)。1H MR(300MHz，DMSO-d6)：7.3-7.43(m，5H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(s，1H，14-OH)，5.13(s，2H)，4.90(d，J＝14.3Hz，3H)，4.83(s，1H)，2.94-3.01(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，2.49-2.52(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，2.23(dt，J1＝8.5Hz，J2＝3.6Hz，1H)，2.05-2.09(m，1H).1.96(dt，J1＝8.5Hz，J2＝3.6Hz，1H)，1.48-1.52(m，1H)，1.28-1.32(m，1H)，1.14-1.22(m，1H)，0.80-0.86(m，1H)，0.43-0.53(m，2H)，0.10-0.13(m，2H)。(APCI+)：430(M+1)。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-(3’苯基丙氧基)-6-亚甲基吗啡烷(3)
将NaH(60％乳液)(0.81g，20.5mmol)加至DMSO(10ml)，并于室温在氮气氛下搅拌该混合物。然后将苄基纳美芬(2)(1.75g，4.1mmol)加至此溶液中。将混合物搅拌30分钟后，逐滴加入3-苯基-1-溴丙烷(1.85ml，12.2mmol)并将反应溶液搅拌18天(未优化的反应时间)。用水(200ml)稀释反应混合物后，将其用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。用水、盐水洗涤合并的有机相并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，接着通过使用己烷中的10％乙酸乙酯、己烷中的50％乙酸乙酯、最后乙酸乙酯的色谱纯化，得到0.34g(16％)3和1.3g(74％)起始物料。3：1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.11-7.50(m，10H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.32(d，J＝1.9Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.03(s，1H)，4.85(d，J＝1.9Hz，1H)，3.67(q，J＝8.0Hz，1H)，3.40(d，J＝5.0Hz，1H)，3.32(q，J＝6.1Hz，1H)，3.06(d，J＝17.9Hz，1H)，2.80(t，J＝7.4Hz，1H)，2.46-2.74(m，3H)，2.24-2.37(m，3H)，1.89-2.12(m，4H)，1.72-1.84(m，1H)，1.33-1.44(m，1H)，1.13(dt，1H)，0.66-0.81(m，1H)，0.38-0.51(m，2H)，0.00-0.14(m，2H)。(APCI+)：548(M+1)。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’苯基丙氧基)-6-亚甲基吗啡烷(4)
将化合物3(0.1g)和TFA(4ml)的混合物回流1小时。去除所有挥发物，残渣用甲醇中的7M氨碱化。然后将其通过使用己烷中的50％乙酸乙酯的柱色谱法纯化以提供0.05g(60％)4。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.14-7.42(m，5H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，5.23(d，J＝1.9Hz，1H)，5.04(br.s.，1H)，4.82(d，J＝1.9Hz，1H)，3.66(q，J＝6.3Hz，1H)，3.41(d，J＝5.0Hz，1H)，3.25-3.36(m，1H)，3.07(d，J＝17.9Hz，1H)，2.79(t，J＝7.4Hz，2H)，2.47-2.70(m，3H)，2.25-2.37(m，3H)，1.90-2.14(m，4H)，1.78(dt，J＝3.3，13.5Hz，1H)，1.38(dd，J＝2.7，10.7Hz，1H)，1.12(dt，J＝3.84，13.5Hz，1H)，0.67-0.83(m，1H)，0.40-0.50(m，2H)，-0.01-0.14(m，2H)。(APCI+)：458(M+1)。
(iv)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’-苯基丙氧基)-6-亚甲基吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐(C0022)
将于DCM(2ml)中的mCPBA(0.027g，77％最高，0.86mmol)逐滴加至4(0.05g，0.11mmol)于DCM(4ml)中的溶液。1小时后，蒸发溶剂且残渣通过使用DCM中的5-10％MeOH作为洗脱剂的柱色谱法纯化以提供30mg不纯的5。进一步纯化通过使用含有0.1％TFA的MeOH/水＝60/40混合物作为洗脱剂的半制备型HPLC来完成，以提供以TFA盐形式的22mg(34％)化合物C0022。m.p.＝182℃(分解)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.15-7.37(m，5H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，5.41(br.s.，1H)，5.06(br.s.，1H)，4.65(d，J＝4.4Hz，1H)，4.03(dd，J＝13.5，5.8Hz，1H)，3.74-3.89(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，3.51(d，J＝20.1Hz，1H)，3.07-3.44(m，3H)，2.73-2.89(m，3H)，2.00-2.29(m，5H)，1.76-1.87(m，1H)，1.18-1.43(m，2H)，0.77-0.92(m，2H)，0.47-0.66(m，2H)。(APCI+)：474(M+1)。
用于合成化合物(C0023-C0026)的一般实验程序
用于17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷衍生物的3-O-苄基化的一般程序
在N2下将K2CO3(1.3当量)加至3-羟基化合物(1当量)于DMF(2mL/mmol)中的溶液，随后加入苄基溴(1.1当量)并将所得混合物搅拌20小时。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。合并的有机物经MgSO4干燥并浓缩以得到粗制的3-O-苄基衍生物，如在个别例子中所述，其被进一步处理。
用于3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基吗啡烷衍生物的14-O-烷基化的一般程序
在N2下将NaH(3当量，矿物油中的60％悬浮液)加至3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基吗啡烷衍生物(1当量)于DMF中的溶液。20分钟后，加入烷基卤/硫酸烷基酯(1.3当量)并将所得混合物在室温下搅拌2-5小时。通过加入冰破坏过量NaH。加入水并用二氯甲烷萃取反应混合物。收集有机物并干燥(MgSO4)，然后蒸发以提供粗物质，其在需要时被纯化或按原样进一步使用。
用于氢化的一般程序
将10-50摩尔％的钯催化剂(10％碳载Pd，50％湿式)加至化合物于甲醇或甲醇-THF混合物(1∶1)中的溶液，并于室温在1个大气压力下氢化2至3小时。滤掉催化剂并蒸发滤液以得到粗产物，其按原样用于下一步骤而不需进一步纯化。
使用mCPBA用于N-氧化的一般程序：
将mCPBA(1.2当量，77％)加至胺(1当量)于二氯甲烷中的溶液并将反应在室温下搅拌2小时。在反应结束时，如通过质谱分析所示，反应混合物通过硅胶柱色谱法或通过半制备型HPLC来纯化。
实施例23
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-N-氧化物(C0023)
使用N-氧化的一般程序，由17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷制备标题化合物。在反应结束时，反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。有机相被干燥(MgSO4)，蒸发并通过制备型TLC(1mm板，洗脱剂MeOH/DCM 5/95)纯化粗物质以提供65％为白色固体的C0023。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.84(t，J＝8.0Hz，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.36-3.46(m，2H)，3.04-3.17(m，2H)，3.04-3.09(m，1H)，2.91-3.03(m，2H)，2.09-2.27(m，1H)，1.79-2.01(m，1H)，1.46-1.67(m，4H)，1.15-1.43(m，4H)，0.63-0.84(m，2H)，0.26-0.53(m，2H)；APCI[M+H]344.2；HPLC(含有0.1％TFA的70/30水/甲醇，RT＝7.08分钟)。
实施例24
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基吗啡烷-N-氧化物(C0024)
(i)3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-甲氧基吗啡烷
如在一般程序中所述，通过用硫酸二甲酯和NaH处理3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基吗啡烷以82％产率合成标题化合物，并将其分离，为浅黄色油。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.29-7.49(m，5H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝15.7，12.1Hz，2H)，4.74(t，J＝7.7Hz，1H)，3.51(d，J＝5.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.12(d，J＝18.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，2.25-2.51(m，3H)，2.02-2.23(m，2H)，1.55-1.83(m，2H)，1.15-1.45(m，1H)，0.80-0.96(m，5H)，0.40-0.66(m，2H)，0.15(m，2H)；APCI[M+H]432.3。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基吗啡烷
将3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-甲氧基吗啡烷的甲醇溶液经受如在一般程序中所述的氢化作用以便以定量的产率提供标题化合物。
1H NMR(301MHz，甲醇-d3)ppm 6.67-6.75(m，2H)，4.71(t，J＝8.5，7.7Hz，1H)，4.41(d，J＝5.8Hz，1H)，3.35-3.55(m，4H)，2.96-3.17(m，2H)，2.67-2.90(m，2H)，2.41-2.66(m，1H)，2.12-2.33(m，1H)，2.03(d，J＝14.6Hz，1H)，1.41-1.68(m，2H)，1.04-1.26(m，3H)，0.68-0.99(m，4H)，0.43-0.63(m，2H)；APCI[M+H]342.3。
实施例25
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基吗啡烷-N-氧化物(C0025)
根据一般程序，由17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基吗啡烷制备标题化合物。二氯甲烷和甲醇(5∶1)的混合物用作溶剂。在反应结束时，如通过1H NMR分析所示，真空除去溶剂并将残渣再溶解于水中，用醚洗涤(以除去mCBA的最后痕量)。将水性萃取液冷冻干燥以得到粗物质，其通过半制备型HPLC纯化(水/甲醇70/30，含有0.1％TFA)以提供31％为白色固体的C0025。
1H NMR(301MHz，氧化氘)ppm 6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，4.89(t，J＝8.0Hz，1H)，4.67(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝13.5，5.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝13.5，4.1Hz，1H)，3.49(d，J＝20.4Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.16-3.40(m，3H)，2.71(dt，J＝14.6，4.7Hz，1H)，2.12-2.30(m，1H)，2.04(d，J＝14.9Hz，1H)，1.76(dd，J＝14.9，3.3Hz，1H)，1.42(d，J＝9.4Hz，1H)，1.12-1.37(m，4H)，0.69-0.85(m，2H)，0.38-0.60(m，2H)；APCI[M+H]358.2；HPLC(含有0.1％TFA的70/30水/甲醇)RT＝8.07分钟。
实施例26
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丙氧基吗啡烷-N-氧化物(C0026)
(i)14-烯丙氧基-3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡烷
如在一般程序中所述，通过用烯丙基溴和NaH处理3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基吗啡烷以便以75％合成标题化合物，并将其分离，为无色油。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.25-7.57(m，5H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，5.88-6.17(m，1H)，5.33(dd，J＝17.3，1.7Hz，1H)，4.75(d，J＝15.1Hz，1H)，4.19(dd，J＝12.1，4.7Hz，2H)，3.82(dd，J＝12.1，5.2Hz，1H)，3.39(d，J＝5.0Hz，1H)，3.09(d，J＝18.2Hz，1H)，2.61-2.70(m，1H)，2.44-2.58(m，1H)，2.28-2.42(m，3H)，1.97-2.20(m，2H)，1.57-1.81(m，2H)，1.23-1.43(m，2H)，0.96-1.17(m，2H)，0.76-0.94(m，2H)，0.37-0.59(m，2H)，0.11(d，J＝5.0Hz，2H)；APCI[M+H]458.2。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基吗啡烷
将14-烯丙氧基-3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧吗啡烷的甲醇溶液经受如在一般程序中所述的氢化作用以便以定量的产率提供标题化合物。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(t，J＝8.3，7.7Hz，1H)，4.10(d，J＝4.7Hz，1H)，3.44(d，J＝6.3Hz，1H)，3.38(m，3H)，3.17-3.34(m，4H)，2.87-3.16(m，2H)，2.42-2.79(m，2H)，2.05-2.22(m，1H)，1.79-1.95(m，3H)，1.42-1.71(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，0.71-0.82(m，3H)，0.43-0.66(m，2H)；APCI[M+H]370.3。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丙氧基吗啡烷-N-氧化物(C0026)
根据一般程序，由17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基吗啡烷制备标题化合物。二氯甲烷和甲醇(5∶1)的混合物用作溶剂。在反应结束时，真空除去溶剂并通过柱色谱法(甲醇/二氯甲烷9/1)纯化残渣以提供66％为白色固体的C0026。
1H NMR(301NHz，氧化氘)ppm 6.80(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，4.91(t，J＝7.7Hz，1H)，4.67(d，J＝4.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.53-3.63(m，1H)，3.46(d，J＝20.4Hz，1H)，3.34(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，3.15-3.29(m，2H)，2.75(dt，J＝14.0，3.9Hz，1H)，2.09-2.21(m，1H)，2.04(d，J＝14.6Hz，1H)，1.74(dd，J＝14.6，3.3Hz，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.36-1.50(m，2H)，1.10-1.34(m，3H)，0.92(s，1H)，0.92(t，3H)，0.66-0.81(m，2H)，0.38-0.57(m，2H)；APCI[M+H]386.3；HPLC(含有0.1％TFA的60/40水/甲醇)RT＝10.45分钟。
实施例27
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-6-氧代-14-丙氧基吗啡-N-氧化物(C0027)
Figure G2007800501376D01211
(i)3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-羟基-6，6-二甲氧基吗啡(3)
将原甲酸三甲酯(2.04g，3.3当量)和于醚中的HCl(2M，3.2mL，1.1当量)加至盐酸纳曲酮(1.HCl，2.2g，1当量)于甲醇(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。用水(150mL)稀释反应混合物并使用NH4OH碱化，然后用二氯甲烷萃取(2×200mL)。将合并的有机物经MgSO4干燥并浓缩以得到粗制的17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6，6-二甲氧基吗啡(2)，其为白色泡沫。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18(br.s.，1H)，4.58(s，1H)，3.36(s，3H)，3.10(s，4H)，2.99(d，J＝18.2Hz，1H)，2.51-2.71(m，2H)，2.35(dd，J＝6.6，1.4Hz，2H)，2.24-2.33(m，1H)，2.06-2.21(m，1H)，1.83-1.97(m，1H)，1.34-1.60(m，4H)，0.75-0.92(m，1H)，0.41-0.59(m，1H)，0.08-0.21(m，2H)；APCI[M+H]388.1。
(b)在N2下将K2CO3(1.72g，2.2当量)加至2(2.1g，1当量)于DMF中的溶液，随后加入苄基溴(1.1g，1.2当量)。将混合物搅拌20小时。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。合并的有机物经MgSO4干燥并将溶剂浓缩以得到粗产物，其在使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱(silicacolumn)上纯化以得到2.41g为高粘稠液体的标题化合物3(含有少量的DMF作为杂质)。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.27-7.53(m，5H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(dd，J＝32.5，12.1Hz，3H)，4.61(s，1H)，3.39(s，3H)，3.09(d，J＝5.5Hz，1H)，3.06(s，4H)，2.99(d，J＝18.2Hz，1H)，2.50-2.70(m，2H)，235(d，J＝6.6Hz，2H)，2.23-2.32(m，1H)，2.15(dd，J＝11.8，3.6Hz，1H)，1.81-2.01(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.45-1.52(m，2H)，1.32-1.43(m，1H)，0.43-0.56(m，2H)，0.06-0.17(m，2H)；APCI[M+H]478.2。
(ii)14-烯丙氧基-3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6，6-二甲氧基吗啡(4)
在N2下将NaH(628mg，3当量，于矿物油中的60％悬浮液)加至3(2.41g，1当量)于DMF中的溶液。20分钟后，加入烯丙基溴(1.9g，1.3当量)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过加入冰破环过量NaH。加入水并用二氯甲烷萃取反应混合物。收集有机物并干燥(MgSO4)，蒸发。粗产物在使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱上纯化以得到1.3g为粘稠液体的4。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.28-7.49(m，5H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.3Hz，1H)，5.95-6.08(m，1H)，5.28-5.42(m，1H)，5.24(d，J＝21.2Hz，2H)，5.13(dd，J＝10.5，1.7Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.15-4.25(m，1H)，3.80(dd，J＝11.8，5.2Hz，1H)，3.43(d，J＝4.1Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.07(d，J＝17.9Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.50-2.71(m，2H)，2.24-2.44(m，2H)，2.05-2.13(m，1H)，1.81-2.04(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.57-1.62(m，1H)，1.28-1.42(m，1H)，1.07-1.22(m，1H)，0.73-0.91(m，1H)，0.42-0.60(m，2H)，0.11(m，2H)；APCI[M+H]518.2。
(iii)14-烯丙氧基-3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6-氧代-吗啡烷(5)
将1N HCl(20mL)加至4的甲醇(10mL)溶液并在室温下搅拌3小时。加入饱和NaHCO3溶液并用二氯甲烷萃取反应。蒸发溶剂后，获得粗制的5(1.06g，91％)并用于下一步而不需进一步纯化。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 7.30-7.49(m，5H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.96-6.21(m，1H)，5.38(dd，J＝17.3，1.7Hz，1H)，5.16-5.32(m，3H)，4.71(s，1H)，4.29-4.45(m，1H)，3.93(dd，J＝11.8，5.5Hz，1H)，3.57(d，J＝5.0Hz，1H)，3.14(d，1H)，2.80-2.94(m，1H)，2.62-2.79(m，2H)，2.38(d，J＝6.6Hz，2H)，2.20(dt，J＝14.6，3.0Hz，1H)，2.02-2.12(m，2H)，1.40-1.57(m，2H)，0.77-0.98(m，1H)，0.44-0.60(m，2H)，0.05-0.21(m，2H)；APCI[M+H]472.2。
(iv)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-6-氧代-14-丙氧基吗啡烷(6)
将50摩尔％的钯催化剂(10％碳载Pd，50％湿式)加至5于甲醇-THF混合物(20mL，1∶1)中的溶液，并于室温在1个大气压下氢化3小时。滤掉催化剂并蒸发滤液以便以定量的产率得到粗制的6，其按原样用于下一步而不需进一步纯化。
1H NMR(301MHz，氯仿-d)ppm 6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.69(dd，J＝14.3，6.9Hz，1H)，3.52(d，J＝5.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.3，6.6Hz，1H)，3.11(d，J＝18.2Hz，1H)，2.84(dt，J＝14.3，5.0Hz，1H)，2.62-2.75(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，2.28(d，J＝5.5Hz，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.00-2.11(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.60-1.73(m，2H)，1.35-1.50(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，0.78-0.94(m，1H)，0.42-0.60(m，2H)，0.09-0.18(m，2H)；APCI[M+H]384.2。
(v)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-6-氧代-14-丙氧基吗啡烷-N-氧化物(7)(C0027)
将mCPBA(1.2当量，77％)加至胺6(800mg，1当量)于二氯甲烷中的溶液并将反应在室温下搅拌2小时。在反应结束时，如通过质谱分析所示，其通过硅胶柱纯化以得到410mg为白色固体的(C0027)。
1H NMR(301MHz，甲醇-d3)ppm 6.56-6.78(m，2H)，4.82(s，1H)，4.18(d，J＝3.9Hz，1H)，3.89-4.11(m，1H)，3.61-3.78(m，2H)，3.47(d，J＝20.4Hz，2H)，3.03-3.17(m，1H)，2.86-3.03(m，1H)，2.73(dt，J＝14.6，5.0Hz，1H)，2.26-2.45(m，1H)，2.08-2.24(m，1H)，1.68-1.81(m，2H)，1.42-1.66(m，3H)，1.02(t，J＝9.6，7.7Hz，3H)，0.64-0.85(m，2H)0.40-0.49(m，2H)；APCI[M+H]400.1；HPLC(含有0.1％TFA的65/35水/甲醇)RT＝6.32分钟；元素分析：计算值C23H29NO5.1.9H2O C 63.69，H 7.62，N 3.23；实测值C 63.70，H 7.32，N 3.32[□]D＝-157°(c＝1，甲醇)。
实施例28
Naltriben-N-氧化物(C0028)
Figure G2007800501376D01241
在室温下将mCPBA(1.1当量)加至Naltriben(50mg，1当量，收到时为甲磺酸盐1，且使用NaHCO3碱化成游离)于二氯甲烷(2mL)中的溶液并将溶液搅拌2小时。蒸发溶剂并通过硅胶柱纯化。在柱纯化后分离的物质的氯仿溶液被mCBA污染，用K2CO3处理。滤掉碳酸钾并将滤液浓缩以提供31mg为白色固体的N-氧化物(C0028)(52％)。
1H NMR(301MHz，甲醇-d3)ppm 7.41-7.51(m，2H)，7.29(ddd，J＝15.4，1.4Hz，1H)，7.13-7.24(m，1H)，6.64(m，2H)，5.70(s，1H)，4.09(br.s.，1H)，3.65(dd，J＝12.9，7.2Hz，1H)，3.33-3.48(m，3H)，3.20-3.30(m，2H)，3.08(ddd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，2.90(d，J＝16.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝15.7，1.1Hz，1H)，1.95(d，J＝13.5Hz，1H)，1.545-1.63(m，1H)，0.65-0.93(m，2H)，0.39-0.64(m，2H)；APCI[M+H]432.1；HPLC(含有0.1％TFA的55/45水/甲醇)RT＝8.61分钟。
实施例29
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0029)
Figure G2007800501376D01251
(i)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-甲氧基吗啡烷-6-酮二甲基缩酮(2)
将化合物1(2.03g，4.25mmol)溶解于无水DMF(30mL)中并在N2下搅拌。加入NaH(60％于矿物油中，0.34g，8.49mmol)。20分钟后加入硫酸二甲酯(0.48mL，5.07mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。加入EtOAc(150mL)。用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤溶液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液。黄色油通过柱(洗脱剂：0.5％MeOH和50％EtOAc于己烷中)纯化以得到为黄色泡沫的2(0.50g，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 7.41-7.49(m，2H)，7.28-7.39(m，3H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.15-5.23(m，2H)，4.91(s，1H)，3.63(d，J＝5.8Hz，1H)，3.32(s，6H)，3.13(d，J＝18.2Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.08-2.72(m，8H)，1.47-1.85(m，3H)，0.83-0.98(m，1H)，0.44-0.63(m，2H)，0.16(d，J＝1.4Hz，2H)。MS[M+H]：492.3。
(ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-甲氧基吗啡烷-6-酮(3)
将化合物2(0.5g，1.31mmol)溶解于THF(10mL)中并加入HCl水溶液(3mL，3N)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，然后在60℃下搅拌2小时。加入Na2CO3水溶液(10mL，2M)。除去THF，含水残渣用DCM萃取(2×50mL)。合并DCM萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液以得到为棕色泡沫的3(0.46g，100％)。其用于下一步反应而不需纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 7.43-7.51(m，2H)，7.28-7.40(m，3H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，5.17-5.33(m，2H)，4.68(s，1H)，3.66(d，J＝5.2Hz，2H)，3.60(t，J＝6.6Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.14(d，J＝18.2Hz，1H)，2.58-2.87(m，2H)，2.50(dd，J＝12.7，6.1Hz，1H)，2.28-2.41(m，1H)，2.03-2.27(m，2H)，1.69-1.79(m，1H)，1.39-1.54(m，2H)，0.84-0.99(m，1H)，0.46-0.63(m，2H)，0.17(dd，J＝5.0，1.4Hz，2H)。MS[M+H]：446.3。
(iii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基吗啡烷-6-酮(4)
将吗啡烷3(0.46g，1.0mmol)溶解于MeOH(60mL)中。加入Pd/C(10％，湿式，0.24g，0.224mmol)。于室温在H2气室下搅拌所得混合物。1小时后质谱显示起始物料完全转化成产物。过滤反应溶液并将残渣溶解于DCM(25mL)中并用Na2CO3水溶液(10mL，2M)洗涤。分离DCM层并用DCM(25mL)萃取水层。将DCM萃取液与上述DCM层合并。其经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液以得到为黄色泡沫的4(0.256g，71％)。其用于下一步反应而不需纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(s，1H)，3.66(d，J＝5.2Hz，1H)，3.60(d，J＝6.6Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.15(d，J＝18.2Hz，1H)，2.56-2.88(m，2H)，2.46-2.56(m，1H)，2.04-2.40(m，5H)，1.68-1.82(m，1H)，1.38-1.55(m，2H)，0.81-1.01(m，1H)，0.52(d，2H)，0.17(d，J＝5.0Hz，2H)。MS[M+H]：356.2。
(iv)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0029)
将mCPBA(161mg，77％，0.72mmol)加至在室温下搅拌的化合物4(256mg，0.72mmol)于DCM(36mL)中的溶液，随后加入MeOH(10mL)以溶解凝胶样混合物。将所得混合物搅拌20分钟。除去溶剂并将残渣溶解于HCl水溶液(20mL，0.5N)。其用Et2O洗涤(2×50mL)，用NaHCO3水溶液(饱和)碱化并用DCM中的10％MeOH萃取(2×20mL)。合并DCM萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液并通过半制备型HPLC纯化残渣以得到为白色泡沫的C0029(40mg，15％)。1H NMR(300MHz，D2O)ppm 6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.01(s，1H)，4.82(d，J＝5.0Hz，1H)，3.90-4.03(m，1H)，3.69-3.82(m，1H)，3.51(s，3H)，3.09-3.47(m，5H)，2.86-3.03(m，1H)，2.58-2.77(m，1H)，2.33-2.47(m，1H)，2.21(d，J＝15.1Hz，1H)，1.79-1.90(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.23-1.38(m，1H)，0.63-0.82(m，2H)，0.35-0.57(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：372.2。
实施例30
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-7-甲基-吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0030)
Figure G2007800501376D01271
(i)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-苄氧基-14-羟基-7-甲基-吗啡烷-6-酮(2)
将化合物1(0.6g，1.39mmol，如前述制备)溶解于无水DMF(10mL)中并在N2下搅拌。加入NaH(60％于矿物油中，67mg，1.67mmol)，随后加入MeI(0.16mL，1.67mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2.5小时。加入水(20mL)并用DCM萃取混合物(2×25mL)。合并DCM萃取液，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液。黄色油通过柱(洗脱剂：0.1-0.5％MeOH于DCM中)纯化以得到为黄色胶质的2(150mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 7.22-7.53(m，5H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，5.16-5.40(m，3H)，4.75(s，1H)，2.87-3.29(m，4H)，2.44-2.78(m，3H)，2.06-2.22(m，1H)，1.85(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，1.51-1.75(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，1H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.81-0.93(m，1H)，0.47-0.66(m，2H)，0.07-0.24(m，2H)。MS[M+H]：446.3。
(ii)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-7-甲基-吗啡烷-6-酮(3)
将化合物2(150mg，0.34mmol)溶解于MeOH(15mL)中。加入Pd/C(10％，湿式，80mg，0.075mmol)。于室温在H2气室下搅拌所得混合物。2.5小时后质谱显示起始物料完全转化成产物。过滤反应溶液并蒸发滤液以得到为黄色泡沫的3(140mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝7.7Hz，1H)，5.25-5.38(m，1H)，4.71(s，1H)，3.18(d，J＝8.0Hz，2H)，3.04(d，J＝19.5Hz，1H)，2.71(d，J＝15.7Hz，1H)，2.56(d，J＝17.3Hz，1H)，2.35-2.48(m，4H)，2.18(d，J＝16.5Hz，1H)，1.45(s，1H)，1.23-1.36(m，1H)，1.00(d，J＝7.7Hz，3H)，0.80-0.93(m，1H)，0.50-0.66(m，3H)，0.11-0.21(m，2H)。MS[M+H]：356.2。
(iii)(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-7-甲基-吗啡烷-6-酮N-氧化物(C0030)
将mCPBA(77％，310mg，1.37mmol)加至在室温下搅拌的化合物3(166mg，0.47mmol)于DCM(50mL)和MeOH(5mL)的混合物中的溶液。将所得混合物搅拌4小时。浓缩反应溶液并通过柱(5-10％MeOH于DCM中)纯化残渣以得到90mg产物，然后其通过半制备型HPLC纯化两次以得到为白色泡沫的C0030(44mg，TFA盐，26％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d3)ppm 6.67-6.81(m，2H)，5.03(s，1H)，4.39(d，J＝5.2Hz，1H)，3.99-4.10(m，1H)，3.76-3.87(m，1H)，3.38-3.62(m，3H)，3.18-3.27(m，1H)，2.93-3.14(m，2H)，2.18(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，1.85-1.98(m，1H)，1.57(d，J＝13.8Hz，1H)，1.36-1.50(m，1H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，0.76-0.92(m，2H)，0.47-0.72(m，2H)。HPLC纯度：100％。MS[M+H]：372.2.S。
实施例31
开发了用于合成17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14-氨基吗啡烷-6-酮(胺4)的短的新途径，并在下列流程图中描述。胺4是在14-酰氨基取代的吗啡烷如(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐的途径中的合成中间体。
胺4即17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14-氨基吗啡烷-6-酮提供了14-氨基吗啡烷衍生物的收敛途径。
(i)环加成物(3)的制备
在0℃下将乙酸乙酯(30ml)中的N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡(1)(1.0g，0.0028摩尔)加至高碘酸钠(0.91g，0.0042摩尔)和乙酸钠(0.584g，0.0071摩尔)于水(15ml)中的悬浮液。将N-羟基氨基甲酸苄酯(2)(0.715g，0.0043摩尔)分批加至此所得的两相溶液中。将混合物在相同的温度下搅拌另外1小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)使之成碱性。分离乙酸乙酯相并用乙酸乙酯萃取水相(2×20ml)。合并的有机相用5％硫代硫酸钠水溶液(10ml)、盐水(20ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂得到粗制的环加成物，其通过使用己烷中的50％乙酸乙酯的柱色谱法纯化并提供环加成物3。分离产率＝1.4g(定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.22-7.43(m，5H)，6.67(d，J＝8.26Hz，1H)，6.53(d，J＝8.26Hz，1H)，6.01-6.06(m，2H)，5.04-5.18(m，2H)，4.55(s，1H)，3.79(s，3H)，3.47(s，3H)，3.24(d，J＝18.71Hz，1H)，2.79(td，J＝12.38，4.13Hz，2H)，2.37-2.54(m，3H)，2.01-2.12(m，1H)，1.9(d，J＝10.18Hz，1H)，1.64-1.72(m，1H)，0.92-0.94(m，1H)，0.42-0.47(m，2H)，0.07-0.09(m，2H)。(APCI+)：517(M+1)。
ii)17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14-氨基吗啡烷-6-酮(4)的制备
将环加成物3(0.1g，0.19mmol)和Pd/C(10％)于MeOH(5ml)中的混合物在30psi下氢化3小时。过滤催化剂并蒸发溶剂以得到粗产物。此粗产物通过使用DCM中的5％MeOH的柱色谱法纯化得到18mg(25％)纯的所需产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.68(d，J＝8.26Hz，1H)，6.60(d，J＝8.26Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.86(s，3H)，2.97-3.08(m，3H)，2.68-2.79(m，2H)，2.25-2.54(m，5H)，2.10(dd，J＝3.58，12.11Hz，1H)，2.04(s，1H)，1.66-1.79(m，2H)，1.54(dd，J＝2.19，12.9Hz，1H)，0.82-0.88(m，1H)，0.49-0.56(m，2H)，0.11-0.15(m，2H)。(APCI+)：355(M+1)。
药理数据
在豚鼠回肠中μ-阿片样受体上的激动剂和拮抗剂活性的评价
使用熟知的豚鼠回肠实验测定在μ-阿片样受体上的激动剂/拮抗剂活性。简单地说，将回肠切片以紧张状态(tensed state)放入稳定化溶液中。用传感器测量在用可能的激动剂/拮抗剂处理之前和之后对组织进行电刺激时的张力变化。使用对照，可以测量收缩抑制和收缩抑制消除。
在第一个示例性实例中，测量了测试化合物纳曲酮N-氧化物C0001的激动剂活性，与μ-选择性激动剂DAMGO(D-Ala2，N-Me-Phe4，Gly5-ol-脑啡肽)的比较在表1中显示。在1.0×10-4M的浓度时没有观察到激动剂活性。
表1.激动剂活性的评价
Figure G2007800501376D01311
表2.拮抗剂活性的评价
Figure G2007800501376D01312
在表2中，在证明拮抗剂活性的示例性实例中，将测试化合物与μ-选择性拮抗剂纳洛酮比较，其结果表示为对DAMGO的对照响应的百分比(颤搐(twitch)收缩值的减少)。对DAMGO的响应随化合物量的增加而降低，显示拮抗剂活性。
下列表3显示了来自测试示例性的本公开吗啡烷-N-氧化物的结果，即在人μ-受体模型(Ki)和组织模型(IC50)中获得的拮抗剂活性的结果。显示了在1×10-5M下的％抑制、相对结合常数(Ki)和有效浓度(IC50)。
表3.本公开的示例性化合物的相对μ-拮抗剂活性
测试化合物   在1×10-5M下的％抑制 Ki(10-9M) IC50(10-9M)
  C0001   96   +++   560
  C0023   101   ++   -
  C0002   94   -   ＞100,000
  C0003   100   ++   -
  C0021   95   +++   -
  C0030   67   ++++   -
  C0018   89   ++++   -
重表：Ki＜50nM，+++；50＜Ki＜150nM，++；150nM＜Ki，+.未测定＝″-″
图1显示了人μ-受体作为示例性化合物C0020(O-5720)的浓度的函数的竞争结合曲线。
本发明在其应用方面不限于在下列描述中所阐述的或者在附图或实施例中所例证的组成部分的构建和布置的详细内容。本发明可以是其他实施方案并且能以各种方式实施或进行。同时，本文所用的短语和术语是为了描述的目的，并且不应该认为是限制性的。本文的“包括(including)”、“涵盖(comprising)”或“具有(having)”、“包含(containing)”、“涉及(involving)”及其变化形式的使用意指涵盖其后所列出的项目及其等同物和其他项目。
至此已描述了本发明的几个实施方案，应当被理解的是，本领域技术人员会容易想到各种变化、修饰和改进。这些变化、修饰和改进预期为本公开内容的部分，并预期在本发明的精神和范围内。相应地，之前的说明和附图仅作为实例。
关于实施方案的声明
尽管已就实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员将容易理解，在不背离所附权利要求限定的本发明精神或范围的情况下可对本发明做出不同的变化和/或改进。本文提及的所有文件通过引用并入本文中适合教导额外或可选择的细节、特征和/或技术背景的地方。

Claims (63)

1.一种直立式O构型的式(Ic)的N-氧化物化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
Figure A2007800501370002C1
其中：
R1和R2独立为H、OH、OR29、芳基、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或R1和R2结合形成C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；R3是H、氰基、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基、CO2R19、SO2R19、B(OR29)2；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R5是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR29、NR22R23、＝(R19)(R19’)、＝(被0-3个R20取代的杂环)、＝(被0-3个R20取代的C3-7环)；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺、酯、杂环、环型碳氢化物、芳基；
R7是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C20)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C20)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C20)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R6和R7结合形成O-稠环、C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环或其双环组合，含有0-3个R20的5元、6元、5-6元芳基；
R8是H、OH、OR29、含有0-3个R20的杂环、含有0-3个R20的烷芳基、含有0-3个R20的芳烷基、
Figure A2007800501370004C1
其中X是键、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R14是H、OH、OR29、NHR29、含有0-3个R20的杂环、含有0-3个R20的烷芳基、含有0-3个R20的芳烷基；
Figure A2007800501370004C2
其中X是键、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、
或者R14与R18结合形成O-稠环或C3-C6碳环稠环；
R17是OR25、含有0-3个R20的杂环、含有0-3个R20的烷芳基、含有0-3个R20的芳烷基；
Figure A2007800501370005C1
其中X是键、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R19)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
被0-3个R25取代的(C4-C20)烷基；
被0-3个R25取代的(C4-C20)烯基；
被0-3个R25取代的(C4-C20)炔基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R26取代的芳基；或烯丙基；
R19在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23；
酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；
R20在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙酰基、OR25、XR25、
其中X是键、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙酰基、OR25、XR25、
其中X是键、＝O、O、S、N(R29)、SO、SO2、SO2N(R29)、CON(R29)、
N(R29)CON(R29’)、N(R29)C(＝NR29’)N(R29”)、COO；
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；或者
NR22R23可以是选自基团哌啶基、高哌啶基和吗啉基的杂环型环；
R22在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-、C6-10芳基、杂芳基、
杂环、烷芳基、芳烷基；
R23在每次出现时独立选自：
H、(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环、烷芳基、芳烷基、卤代烷基、
C6-10芳基、杂芳基、杂环、卤代烷基、芳烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
或者R22和R23结合形成含有0-2个R20的5元、6元、或5-6元环；
R24在每次出现时独立选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基、卤代烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；
R25在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、卤代烷基、OR24、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR27R28；
被0-3个R27取代的C3-C10碳环；
被0-3个R27取代的芳基；或者
含有1至4个选自氮、氧的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-3个R27取代；
R26在每次出现时独立选自：H、(C1-C6)烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、卤化物；
R27在每次出现时独立选自：
H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R28在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基；
R29在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；且
其中当R14是OH且R6选自由＝O和＝CH2组成的组时，则R3不是OH。
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物。
3.一种直立式O构型的式(I)的N-氧化物化合物或其药学上可接受的盐形式或前药：
Figure A2007800501370008C1
其中：
R1和R2独立为H、OH、OR29、芳基、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R1和R2结合形成C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R3是H、氰基、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R5是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR29；NR22R23；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺、酯、杂环、环型碳氢化物、芳基；
R7是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C20)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C20)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C20)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R6和R7结合形成O-稠环、C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元
杂芳基稠环或其双环组合；
R8是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R14是H、OH、OR29、NHR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、
或者R14与R18结合形成O-稠环或C3-C6碳环稠环；
R17是OR25、
被0-3个R25取代的(C4-C20)烷基；
被0-3个R25取代的(C4-C20)烯基；
被0-3个R25取代的(C4-C20)炔基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R26取代的芳基；或烯丙基；
R19在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23；
酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；或
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；
R20在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；或者
NR22R23可以是选自基团哌啶基、高哌啶基和吗啉基的杂环型环；R22在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R23在每次出现时独立选自：
H、(C1-C6)烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24在每次出现时独立选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；
R25在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、OR24、Cl、F、Br、＝O、CN、NO2、NR27R28；
被0-3个R27取代的C3-C10碳环；
被0-3个R27取代的芳基；或
含有1至4个选自氮、氧的杂原子的5至10元杂环，其中所述5
至10元杂环被0-3个R27取代；
R26在每次出现时独立选自：H、(C1-C6)烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、卤化物；
R27在每次出现时独立选自：
H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R28在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基；
R29在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；且
其中当R14是OH且R6选自由＝O和＝CH2组成的组时，则R3不是OH；且
其中当R14是OH且R6选自由＝O和＝CH2组成的组时，则R3不是OH。
4.一种直立式O构型的式(Ia)的N-氧化物化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
Figure A2007800501370013C1
其中：
R1和R2独立为H、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R1和R2还可结合形成C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环；
R3是H、氰基、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R5是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R6是H、＝O、OH、OR29；
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
胺、酰胺、磺酰胺、酯、杂环、环型碳氢化物、芳基；
R7是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
或者R6和R7还可结合形成O-稠环、C3-C6碳环稠环、苯并稠环或5-6元杂芳基稠环或其组合；
R8是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；
R14是H、OH、OR29、
被0-3个R19取代的(C1-C8)烷基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)烯基；
被0-3个R19取代的(C2-C8)炔基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R20取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R20取代的芳基；芳氧基、酰氧基、
或者R14与R18结合形成O-稠环或C3-C6碳环稠环；
R17是被0-3个R25取代的(C4-C10)烷基；
被0-3个R25取代的(C4-C10)烯基；
被0-3个R25取代的(C4-C10)炔基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)环烷基；
被0-3个R26取代的(C3-C10)碳环；
被0-3个R26取代的芳基；或烯丙基；
R19在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、OR24、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR22R23、酰基(C1-C6)烷基、被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；或者
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；
R20在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R21在每次出现时独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR22R23、CF3、乙酰基、
C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、
C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基-S-；
R22在每次出现时独立选自H、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R23在每次出现时独立选自：
H、(C1-C6)烷基、
(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；
R24在每次出现时独立选自H、苯基、苄基、(C1-C6)烷基和(C2-C6)烷氧基烷基；
R25在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、OR24、＝O、CN、NO2、NR27R28；
被0-3个R27取代的C3-C10碳环；
被0-3个R27取代的芳基；或者
含有1至4个选自氮、氧的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-3个R27取代；
R26在每次出现时独立选自：
H、(C1-C6)烷基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-、卤化物；
R27在每次出现时独立选自：
H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基；
R28在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基；
R29在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；且
其中当R14是选自由＝O和＝CH2组成的组时，则R3不是OH。
5.一种组合物，其包括权利要求4所述的化合物，其中存在于所述组合物中的就氮而言直立式构型的化合物多于90％。
6.一种组合物，其包括权利要求4所述的化合物，其中存在于所述组合物中的就氮而言直立式构型的化合物多于95％。
7.一种组合物，其包括权利要求4所述的化合物，其中存在于所述组合物中的就氮而言直立式构型的化合物多于98％。
8.一种组合物，其包括权利要求4所述的化合物，其中所述组合物不含在检测限为0.02％和定量限为0.05％时HPLC可检测的O-N平伏式立体异构体。
9.一种组合物，其包括权利要求4所述的化合物，其中存在于所述组合物中的就氮而言直立式构型的化合物多于99％。
10.一种药物组合物，其包括权利要求4所述的化合物，该药物组合物进一步包括除了直立式O构型的N-氧化物化合物之外的药理剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药理剂是阿片样激动剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述阿片样激动剂选自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、纳洛芬、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲马多及其组合组成的组。
13.根据权利要求10所述的药物组合物，其还含有至少一种不是阿片样激动剂或阿片样拮抗剂的药理剂。
14.根据权利要求10所述的药物组合物，其中至少一种药物剂是非阿片样镇痛剂/退热药、抗病毒剂、抗感染剂、抗癌剂、解痉剂、抗毒蕈碱剂、抗炎剂、促胃肠动力剂、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐掩蔽剂、容积成形剂、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁剂、草药、止吐剂、止泻剂、通便剂、粪便软化剂、纤维或造血刺激剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述抗炎剂选自由非甾体抗炎药物(NSAIDS)、肿瘤坏死因子抑制剂、巴利昔单抗、达克珠单抗、英夫利昔单抗、麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、类固醇、柳氮磺胺吡啶、奥柳氮、美沙拉明及其组合组成的组。
16.一种药物组合物，其包括权利要求3所述的化合物和药学上可接受的载体。
17.一种药物组合物，其包括权利要求3所述的化合物，该药物组合物经肠溶包衣以便口服施用。
18.一种药物组合物，其包括权利要求3所述的化合物，该药物组合物为冷冻干燥制剂。
19.一种药物组合物，其包括权利要求3所述的化合物，该药物组合物为持续释放制剂或即时释放制剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其还包括阿片样物质。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述阿片样物质选自由阿芬太尼、阿尼利定、阿西马朵林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、富纳曲胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、杜冷丁(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、纳布啡、纳洛芬、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀、曲马多及其组合组成的组。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其还含有不是阿片样物质或阿片样拮抗剂的至少一种药理剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中至少一种药理剂是非阿片样镇痛剂/退热药、抗病毒剂、抗感染剂、抗癌剂、解痉剂、抗毒蕈碱剂、抗炎剂、促胃肠动力剂、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐掩蔽剂、容积成形剂、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁剂、草药、止吐剂、止泻剂、通便剂、粪便软化剂、纤维或造血刺激剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述抗炎剂选自由非甾体抗炎药物(NSAIDS)、肿瘤坏死因子抑制剂、巴利昔单抗、达克珠单抗、英夫利昔单抗、麦考酚吗乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、类固醇、柳氮磺胺吡啶、奥柳氮、美沙拉明及其组合组成的组。
25.一种用于治疗或预防阿片样物质引起的副作用的方法，其包括以有效治疗或预防所述副作用的量对需要这种治疗的患者施用权利要求4所述的化合物。
26.一种用于预防或治疗长期施用阿片样物质的患者中阿片样物质引起的副作用的方法，所述方法包括以足以预防或治疗所述患者中的所述副作用的量施用权利要求4所述的化合物。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述副作用选自由便秘、免疫抑制、胃肠蠕动抑制、胃排空抑制、恶心、呕吐、不完全排泄、胃气胀、腹胀、增加的胃食管返流、低血压、心动过缓、胃肠功能紊乱、瘙痒、烦躁不安和尿潴留组成的组。
28.一种用于治疗因为手术引起的疼痛而接受阿片样物质的患者的方法，该方法包括以有效促进胃肠蠕动、胃排空或缓解便秘的量对所述患者施用权利要求4所述的化合物。
29.一种用于治疗或预防内源性阿片样物质引起的功能障碍的方法，其包括以有效治疗所述内源性阿片样物质引起的功能障碍的量对需要这种治疗的患者施用权利要求4所述的化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述功能障碍选自由胃肠功能紊乱、肥胖症、高血压和成瘾组成的组。
31.一种用于预防或治疗特发性便秘的方法，其包括以有效预防或治疗所述特发性便秘的量对患者施用权利要求4所述的化合物。
32.一种用于治疗肠易激综合征的方法，其包括以有效改善所述肠易激综合征的至少一种症状的量对需要这种治疗的患者施用权利要求4所述的化合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其还包括对所述患者施用至少一种肠易激综合征治疗剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述肠易激综合征治疗剂选自由解痉剂、抗毒蕈碱剂、非甾体或甾体抗炎剂、促胃肠动力剂、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐掩蔽剂、容积成形剂、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁剂、草药、止泻剂及其组合组成的组。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述肠易激综合征治疗剂是解痉剂。
36.一种用于在需要通便的患者中诱导通便的方法，其包括以有效诱导通便的量对需要这种治疗的患者施用权利要求4所述的化合物。
37.一种用于预防或治疗手术后肠梗阻的方法，其包括以有效预防或改善手术后肠梗阻的至少一种症状的量对需要这种预防或治疗的患者施用权利要求4所述的化合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述量有效缩短手术后至首次通便的时间。
39.一种用于治疗或预防阿片样物质引起的副作用的方法，其包括以有效治疗或预防所述副作用的量对需要这种治疗的患者施用权利要求3所述的化合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述患者正短期或长期接受阿片样物质。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述副作用选自由便秘、免疫抑制、胃肠蠕动抑制、胃排空抑制、恶心、呕吐、不完全排泄、胃气胀、腹胀、增加的胃食管返流、低血压、心动过缓、胃肠功能紊乱、瘙痒、烦躁不安和尿潴留组成的组。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述阿片样物质引起的副作用是便秘。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述阿片样物质引起的副作用是胃肠蠕动抑制或胃排空抑制。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述阿片样物质引起的副作用是恶心或呕吐。
45.根据权利要求41所述的方法，其中所述阿片样物质引起的副作用是瘙痒。
46.根据权利要求41所述的方法，其中所述阿片样物质引起的副作用是烦躁不安。
47.根据权利要求41所述的方法，其中所述阿片样物质引起的副作用是尿潴留。
48.一种用于治疗因为手术引起的疼痛而接受阿片样物质的患者的方法，其包括以有效促进胃肠蠕动、胃排空或缓解便秘的量对所述患者施用权利要求3所述的化合物。
49.一种用于治疗或预防内源性阿片样物质引起的功能障碍的方法，其包括以有效治疗所述内源性阿片样物质引起的功能障碍的量对需要这种治疗的患者施用权利要求3所述的化合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述功能障碍选自由胃肠功能紊乱、肥胖症、高血压和成瘾组成的组。
51.一种用于预防或治疗特发性便秘的方法，其包括以有效预防或治疗所述特发性便秘的量对患者施用权利要求3所述的化合物。
52.一种用于治疗肠易激综合征的方法，其包括以有效改善所述肠易激综合征的至少一种症状的量对需要这种治疗的患者施用权利要求3所述的化合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其还包括对所述患者施用至少一种肠易激综合征治疗剂。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述肠易激综合征治疗剂选自由解痉剂、抗毒蕈碱剂、非甾体或甾体抗炎剂、促胃肠动力剂、5HT1激动剂、5HT3拮抗剂、5HT4拮抗剂、5HT4激动剂、胆汁盐掩蔽剂、容积成形剂、α2-肾上腺素能激动剂、矿物油、抗抑郁剂、草药、止泻剂及其组合组成的组。
55.一种直立式O构型的式(Ib)的N-氧化物化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药：
Figure A2007800501370023C1
其中：
R1和R2独立为H、OH、OR29、卤化物、甲硅烷基；
其中R29在每次出现时独立选自：
H、C1-C6烷基、CF3、酰基(C1-C6)烷基；
被0-3个R21取代的酰基芳基；
被0-3个R21取代的C3-C10碳环；
被0-3个R21取代的芳烷基；
含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至10元杂环，其中
所述5至10元杂环被0-3个R21取代；或者
被0-3个R20取代的芳基；
R17是取代的或未取代的C2-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基，或取代的或未取代的C4-C10(环烷基)烷基、C4-C10(环烯基)烷基、(C4-C10)环杂烷基或(C4-C10)芳烷基、烷氧基、C4-C10碳环卤化物；
R6是＝O、＝CH2、H、烷羟基、C1-C6烷基、N-二烷基、C4-C6亚烷基、QR19R20(其中Q＝C、O、N、CO、CO2或CON)、NR29COR20、不存在、环型环，或者与R7形成环型环，且R19和R20独立为H、烷基、芳基；
R7和R8独立为H或烷基；
R14是H、OH、卤化物、取代的或未取代的-O-烷基、-O-烷芳基、-O-烯基、-O-酰烷基、-O-酰基芳基、酰氨基芳基，或与R17形成环型环，芳氧基；
R1和R2独立为H、卤化物、烷氧基、烷基、亚烷基、炔基或芳基；
R3是H、氰基、C＝ONH2、OH、C1-C3烷基、C4-C10芳基或C1-C3酰基；且
R5是H、OH、烷基、烷氧基或芳氧基；且
其中当R14是OH且R6选自由＝O和＝CH2组成的组时，则R3不是OH。
56.一种根据式(II)的化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药，
Figure A2007800501370024C1
其中：
R17是取代的或未取代的C2-C6烷基、C4-C10烷氧基、C4-C10卤代烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基，或取代的或未取代的C4-C10(环烷基)烷基、C4-C10(亚环烷基)烷基、C4-C10(杂环)烷基或芳烷基；
R6是＝O、N-二烷基、C2-C6亚烷基、QR19R20(其中Q是C、O、N、CO、CO2、CON，或不存在)且R19和R20独立为H、烷基、芳基、不存在，或形成碳环稠环)、碳环，或者R6与R7形成碳环；
R7和R8独立为H或烷基；
R3是H、C1-C3烷基、C1-C3酰基、C4-C10芳基；
R1和R2独立为H、卤化物、烷氧基、烷基、亚烷基、炔基或芳基；且
R5是H、OH、烷基、亚烷基、炔基、烷氧基和芳氧基；且
M是SO2WO、SOWO、COWO、WO、WS，W是被0-3个R19取代的C1-C3。
57.一种治疗方法，其包括对患有特征为不希望的内皮细胞迁移或增殖的病症的受治疗者施用有效量的权利要求56所述的化合物。
58.一种化合物、多晶型体或立体异构体，其选自由以下化合物组成的组：
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡烷N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5-环氧-吗啡烷-3，6α，14-三醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丙氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’-苯基丙氧基)吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-7-甲基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丙氧基吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-(3’-苯基丙氧基)吗啡烷-3，6α-二醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苯甲酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苯甲酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苄基酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-吗啡烷N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-6α-羟甲基吗啡烷N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-丙氧基吗啡烷-3，6α-二醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-氨基甲酰基-14-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-(3’-苯基丙氧基)吗啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6α-甲基吗啡烷-3，14-二醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-6α-(1H-咪唑-1-基)甲基吗啡烷-3，14-二醇N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苯乙基酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-14-丙氧基吗啡烷-3，6β-二醇N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丁氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-苄氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物盐酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙酰氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-烯丙氧基吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-纳曲吲哚-N-氧化物；
4，5α-环氧-3-羟基-(17，14-N，O-亚乙基)吗啡烷离子-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-炔丙基-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-环丙基甲氧基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-Naltriben N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’-苯基丙氧基)-6-亚甲基吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-(3，3，3-三氟丙基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-乙酰氨基-吗啡烷-6-酮N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-SDM25N N-氧化物(4bS，8R，8aS，14bR)-5，6，7，8，14，14b-六氢-7-(2-甲基-2-丙烯基)-4，8-亚甲基苯并呋喃[2，3-a]吡啶并[4，3-b]咔唑-1，8a(9H)-二醇N-氧化物)；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-(3’-三氟甲基)苄氧基-吗啡烷-6-酮N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14-丙氧基-6-亚甲基吗啡烷N-氧化物；
(S)-17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3，14-二羟基-6，7-(4′5′-1H-吡唑)吗啡烷N-氧化物三氟乙酸盐；
(S)-17-环丙基甲基-4，5a-环氧-3，14-二羟基-6，7-(2′-氧代-1′，2′-二氢吡啶-3′-羧酸甲酯)吗啡烷N-氧化物；和
(S)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-氰基-14-羟基-吗啡烷-6-酮N-氧化物。
59.一种平伏式O构型的根据式(III)的N-氧化物化合物，
其中：
R6是＝O、N-二烷基、C2-C6亚烷基、QR19R20(其中Q是C、O、N、CO、CO2、C＝ON或不存在)，且R19和R20独立为H、烷基、芳基、不存在，或形成碳环稠环、碳环，或者R6与R7形成碳环；
R3和R5独立为H、烷基、芳基；
R7和R8独立为H或烷基；且
M是O、S、NR29、SO2、SO或CO。
60.一种用于合成17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14-氨基吗啡烷-6-酮的收敛方法，所述方法包括以下步骤：
在约0℃下将乙酸乙酯中的N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡加至高碘酸钠和乙酸钠在水中的悬浮液中以形成两相溶液；和
将N-羟基氨基甲酸苄酯加至所述两相溶液中。
61.一种用于合成17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14-氨基吗啡烷-6-酮的收敛方法，所述方法包括以下步骤：
在约0℃下将乙酸乙酯中的N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡加至高碘酸钠和乙酸钠在水中的悬浮液中以形成两相溶液；
将N-羟基氨基甲酸苄酯分批加至所述两相溶液中，并混合形成第二溶液；
在约0℃下将所述第二溶液搅拌约1小时；
通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液使所述搅拌的第二溶液成碱性；
分离乙酸乙酯相并用乙酸乙酯(约2x20ml)萃取水相；
合并乙酸乙酯相并用约5％硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥；
蒸发任何残留溶剂以得到N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡和所述N-羟基氨基甲酸苄酯之间的粗制的环加成物；
通过使用己烷中的约50％乙酸乙酯的柱色谱法纯化所述粗制的环加成物，并蒸发乙酸乙酯和己烷；
将N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡和N-羟基氨基甲酸苄酯的环加成物分离；
在约30psi氢下，用MeOH中的Pd/C(10％)氢化N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡和N-羟基氨基甲酸苄酯的环加成物约3小时；
过滤Pd/C催化剂并蒸发甲醇溶剂以得到粗产物；
通过使用二氯甲烷中的5％MeOH的柱色谱法纯化氢化的N-(环丙基甲基)去甲二甲基吗啡和N-羟基氨基甲酸苄酯的环加成物；和
将在二氯甲烷溶剂中的5％MeOH蒸发以分离17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14-氨基吗啡烷-6-酮。
62.一种化合物或其药学上可接受的盐形式、多晶型体或前药，其选自由以下化合物组成的组：
Figure A2007800501370032C1
Figure A2007800501370033C1
63.一种药物组合物，其包括权利要求61所述的化合物。
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