CN101622247A - 作为驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂的咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的新的取代的咪唑化合物及其药学可接受的盐、酯或前药，还涉及所述化合物与药学可接受载体的组合物，以及所述化合物的用途。

Description

作为驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂的咪唑衍生物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2007年1月5日提交的美国临时申请序列No.60/883,740的权益，其全部内容通过引用并入本文。
发明背景
发明领域
本发明涉及取代的咪唑化合物及其药学可接受的盐、酯或前药。本发明还涉及此类化合物与药学可接受的载体的组合物以及此类化合物的用途。
技术状态
驱动蛋白是一种动力蛋白，其利用三磷酸腺苷结合微管并产生机械力。驱动蛋白的特征在于具有约350个氨基酸残基的动力结构域。已解析了几种驱动蛋白动力结构域的晶体结构。
目前，已鉴别了约100种驱动蛋白-相关蛋白(KRP)。驱动蛋白涉及于许多细胞生物学过程，包括细胞器和囊泡的转运及内质网的维护。一些KRP与有丝分裂纺锤体的微管相互作用或与染色体直接作用，表现为在细胞周期的有丝分裂阶段发挥重要作用。这些有丝分裂KRP对于癌症治疗学的发展特别相关。
驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)(也称为：Eg5、HsEg5、KNSL1或KIF11)是几种驱动蛋白样动力蛋白之一，它们位于有丝分裂纺锤体中，已知是两级有丝分裂纺锤体的形成和/或功能所必需的。
1995年，使用针对KSP C-末端的抗体耗竭KSP显示阻滞HeLa细胞于具有单星微管阵列的有丝分裂(Blangy等人，Cell 83：1159-1169，1995)。被视为KSP同系物的bimC和cut7基因突变导致构巢曲霉菌(Aspergillusnidulans)(Enos，A.P.和N.R.Morris，Cell 60：1019-1027，1990)和裂殖酵母菌丝(Schizosaccharomyces pombe)(Hagan，I.和M.Yanagida，Nature347：563-566，1990)中的中心体分离失败。用在蛋白水平降低KSP表达的ATRA(全反式视黄酸)处理细胞或使用反义寡核苷酸耗竭KSP，揭示了DAN-G胰腺癌细胞中的显著生长抑制，提示KSP可能与全反式视黄酸的抗增殖作用有关(Kaiser，A.等人，J.Biol.Chem.274，18925-18931，1999)。有趣的是，爪蟾极光(Xenopus laevis Aurora)-相关蛋白激酶pEg2显示结合并磷酸化XlEg5(Giet，R.等人，J.Biol.Chem.274：15005-15013，1999)。极光相关激酶的潜在底物对于癌症药物研发特别相关。例如，结肠癌患者中极光1和2激酶在蛋白水平和RNA水平过度表达且基因被扩增。
第一种可渗透细胞的小分子KSP抑制剂“monastrol”显示阻滞单极纺锤体细胞，而不会象常规化疗如紫杉烷类和长春花生物碱类那样影响微管聚合作用(Mayer，T.U.等人，Science 286：971-974，1999)。在基于表型的筛选中己鉴定Monastrol是一种抑制剂，提示该化合物可用作抗癌药物开发的前导物质。抑制作用确定为相对于三磷酸腺苷是非竞争性的，且快速可逆(DeBonis，S.等人，Biochemistry，42：338-349，2003；Kapoor，T.M.等人，J.Cell Biol.，150：975-988，2000)。
由于改善化疗的重要性，需要KSP抑制剂，其是KSP和KSP-相关蛋白的有效的体内抑制剂。
发明概述
本发明涉及式(I)的取代的咪唑化合物、其药学可接受的盐、酯或前药，它们的制备，包含所述化合物的药物组合物，和它们用于治疗KSP介导的疾病的用途：
Figure G2008800071480D00031
其中：
R1选自烷基和取代的烷基；
R2选自氢、烷基和取代的烷基；
L选自下组：
a)-O-；
b)-OCH2-、-CH2O-、-C(O)NR7-；
c)-CH2OCH2-、-CH2NR7CH2-、-CH2CH2O-、-C(O)NR7CH2-和-CH2CH2NR7-；
R3和R4独立地选自卤素、烷基和取代的烷基；
R5和R6独立地选自氰基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素和羟基；
R7选自氢、烷基和-SO2烷基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；和
p是0或1。
发明详述
A.本发明化合物
本发明化合物包括式(I)化合物或其药学可接受的盐、酯或前药：
其中：
R1选自烷基和取代的烷基；
R2选自氢、烷基和取代的烷基；
L选自下组：
a)-O-；
b)-OCH2-、-CH2O-、-C(O)NR7-；
c)-CH2OCH2-、-CH2NR7CH2-、-CH2CH2O-、-C(O)NR7CH2-和-CH2CH2NR7-；
R3和R4独立地选自卤素、烷基和取代的烷基；
R5和R6独立地选自氰基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素和羟基；
R7选自氢、烷基和-SO2烷基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；和
p是0或1。
在一个实施方案中，R1和R2是烷基。在一个方面，R1和R2是甲基。
在一个实施方案中，R1是烷基且R2是氢。在一些方面，R1选自异丙基、叔丁基和丙基。
在一个实施方案中，p是0。
在另一个实施方案中，p是1。在一些方面，R3是烷基如甲基。在其它方面，R3是卤素。
当p是1时，R3可以连接到适合取代的环的任何碳原子，包括L的可取代的碳原子。在一个实施方案中，R3可以在连接R4的碳原子上，例如在下式中：
Figure G2008800071480D00051
其中R1、R3、R4、R5、R6、n和m如对式(I)所定义。
取代基R3和R4不包括环化形成螺环的基团。此类环不包括在烷基和取代的烷基的定义中。
在一个实施方案中，R4是取代的烷基。在一些方面，R4是被1至5个选自以下的取代基取代的烷基：氨基、取代的氨基、卤素、烷氧基、取代的烷氧基和羟基。
在一个实施方案中，R4选自卤素、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2和-CH2OH。
在一个实施方案中且独立于R4，R3选自卤素、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2和-CH2OH。
在一个实施方案中，m是0。
在一个实施方案中，R6是卤素。
在一个实施方案中，R6与其连接的苯环选自苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、4-氰基苯基、2，5-二氟苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。
连接基L是二价连接基，且此处以-C(O)-L-CHR4-的方向公开。
在一个实施方案中，L和其连接的原子以及(R3)p和R4一起形成选自下组的环：
Figure G2008800071480D00052
Figure G2008800071480D00061
在一个实施方案中，提供了式(Ia)化合物或其药学可接受的盐、酯或前药：
Figure G2008800071480D00062
其中R1、R3、R4、R5、R6、n、m和p如对式(I)所定义。
在一个实施方案中，提供了式(Ib)-(Id)化合物或其药学可接受的盐、酯或前药：
Figure G2008800071480D00071
其中R1、R3、R4、R5、R6、n、m和p如对式(I)所定义。
在一个实施方案中，提供了式(Ie)-(Ii)化合物或其药学可接受的盐、酯或前药：
Figure G2008800071480D00081
其中R1、R3、R4、R5、R6、n、m和p如对式(I)所定义。
在式(Ia)-(Ii)化合物的一个实施方案中，R1是烷基。在另一个实施方案中，R1选自异丙基、叔丁基和丙基。
在一个实施方案中，R4是取代的烷基。在一些方面，R4是被1至5个选自以下的取代基取代的烷基：氨基、取代的氨基、卤素、烷氧基、取代的烷氧基和羟基。
在一个实施方案中，R4选自卤素、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2和-CH2OH。
在一个实施方案中且独立于R4，R3选自卤素、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2和-CH2OH。
在一些方面，m是1。在一个实施方案中，R5是卤素。
在一个实施方案中，m是0。
在一些方面，n是1或2。在一个实施方案中，R6是卤素。
在一个实施方案中，R6与其连接的苯环选自苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、4-氰基苯基、2，5-二氟苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。
在一个实施方案中，提供了表1化合物或其药学可接受的盐、酯或前药。在一个实施方案中，提供了表1中任一化合物的立体异构体。在一个方面，该立体异构体是对映体。在另一方面，该立体异构体是非对映体。
表1
Figure G2008800071480D00091
Figure G2008800071480D00101
Figure G2008800071480D00121
Figure G2008800071480D00141
本发明的方法和组合物
还提供了一种组合物，其包含式(I)或(Ia)-(Ii)化合物(包括其混合物和/或盐)以及药学可接受的赋形剂或载体。
另一方面，本发明提供了治疗罹患至少部分由KSP介导的障碍的哺乳动物患者的方法。为此，本发明提供了治疗有此治疗需求的哺乳动物患者的方法，其包括给该患者施用治疗有效量的单独或与其它抗癌剂组合的式(I)或(Ia)-(Ii)化合物(包括其混合物)。
B.定义和概述
如上所述，本发明部分地涉及新的取代的吡唑和三唑化合物。
应理解，本文所用的术语仅是为描述具体实施方案的目的，不意欲限制本发明范围。应当指出，如本文和权利要求书中所使用的单数形式“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文有明确另外指示。在本说明书及随附的权利要求书中，将提及若干术语，它们应具有如下含义的定义：
如用于本文的“烷基”是指具有1至6个碳原子且优选1至3个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。此术语示例性的基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。
“取代的烷基”是指具有1至3个且优选1至2个取代基的烷基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、螺环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO2-烷基和-SO2-取代的烷基。
“亚烷基”是指优选具有1至5个且优选1至3个碳原子的二价饱和脂肪族烃基，其是直链或支链的。此术语示例性的基团例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)等。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其示例性地包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
“取代的烷氧基”是指基团“取代的烷基-O-”。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文定义。
“氨基酰基”是指基团-C(O)NRR，其中各R独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环，且其中各R与氮原子一起连接形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、链烯基-C(O)O-、取代的链烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文定义。
“氧基酰基”或“羧基酯”是指基团-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-链烯基、-C(O)O-取代的链烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文定义。
“链烯基”是指具有2至6个碳原子且优选2至4个碳原子以及具有至少1个且优选1至2个链烯基不饱和位置的链烯基。此类基团示例性的是乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-1-基等。
“取代的链烯基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的链烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，条件是任何羟基取代基未连接到烯基(未饱和的)碳原子。
“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子以及具有至少1个且优选1至2个炔基不饱和位置的炔基。
“取代的炔基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的炔基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，条件是任何羟基取代基未连接到炔碳原子。
“氨基”是指基团-NH2。
“氰基“是指基团-CN。
“取代的氨基”是指基团-NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO2-芳基、-SO2-取代的烷基，且其中R’和R”与它们连接的氮一起连接形成杂环或取代的杂环基团，条件是R’和R”不均为氢。当R’是氢且R”是烷基时，该取代的氨基基团在本文中有时是指烷基氨基。当R’和R”是烷基时，该取代的氨基基团在本文中有时是指二烷基氨基。当指代单取代的氨基时，它表示R’或R”是氢但不均为氢。当指代二取代的氨基时，它表示R’或R”均不是氢。
“酰基氨基”是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)取代的环烷基、-NRC(O)链烯基、-NRC(O)取代的链烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)取代的杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)取代的杂环，其中R是氢或烷基，且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文定义。
“硝基”是指基团-NO2。
“芳基”或“Ar”是指6至14个碳原子的单价芳香族碳环基团，其具有单环(例如苯基)或者多个稠合的环(例如萘基或蒽基)，其中该稠合的环可以是或者不是芳香族的(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，条件是连接点在芳香族碳原子上。优选的芳基包括苯基和萘基。
“取代的芳基”是指被1至3个取代基且优选1至2个取代基取代的芳基，所述取代基选自羟基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳基硫基、取代的芳基硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳基硫基、环烷基硫基、取代的环烷基硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氨基磺酰基(NH2-SO2-)和取代的氨基磺酰基.
“芳氧基”是指基团芳基-O-，其示例性地包括苯氧基、萘氧基等。
“取代的芳氧基”是指取代的芳基-O-基团。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“环烷基”是指3至10个碳原子的环状烷基，其具有单个或多个环状环，示例性地包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。
“螺环烷基”是指3至10个碳原子的环状基团，具有具有螺连接(该连接由单个原子形成，该原子是环的唯一共用成员)的环烷基环，如以下结构所示例：
Figure G2008800071480D00181
“取代的环烷基”是指环烷基基团，其具有1至5个选自下组的取代基：烷基、取代的烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO2-烷基和-SO2-环烷基。
“卤素”或“卤原子”是指氟、氯、溴和碘，且优选是氟或氯。
“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指在环中具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族基团。此类杂芳基基团可具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或者多个稠合的环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠合的环可以是或者不是芳香性的，和/或含有杂原子，条件是该连接点是经过芳香族杂环基基团的原子。在一个实施方案中，杂芳基基团的氮和/或硫环原子任选被氧化，以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“取代的杂芳基”是指被1至3个选自对取代的芳基所定义的相同组取代基取代的杂芳基基团。
“含氮杂芳基”和“含氮取代的杂芳基”是指包含至少一个氮环原子且任选地包含其它非氮杂环原子如硫、氧等的杂芳基基团和取代的杂芳基基团。
“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基，“取代的杂芳氧基”是指基团-O-取代的杂芳基，其中杂芳基和取代的杂芳基如本文定义。
“杂环”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或不饱和(但不是芳香族)基团，其环内具有1至10个碳原子及1至4个选自氮、硫或氧的杂原子，其具有单一环或多个稠合环，包括稠合桥接和螺环系统，其中在稠合环系统中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点通过杂环。在一个实施方案中，杂环基团的氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基和磺酰基部分。
“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1至3个如对取代的环烷基所述相同的取代基取代的杂环基。
杂环基和杂芳基的例子包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为硫吗啉基)、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“含氮杂环”和“含氮取代的杂环”是指包含至少一个氮环原子且任选地包含其它非氮杂环原子如硫、氧等的杂环基团和取代的杂环基团。
“巯基”是指基团-SH。
“烷硫基”或“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基。
“取代的烷硫基”或“取代的硫代烷氧基”是指基团-S-取代的烷基。
“芳基硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如上文定义。
“取代的芳基硫基”是指基团-S-取代的芳基，其中取代的芳基如上文定义。
“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基如上文定义。
“取代的杂芳基硫基”是指基团-S-取代的杂芳基，其中取代的杂芳基如上文定义。
“杂环硫基”是指基团-S-杂环，“取代的杂环硫基”是指基团-S-取代的杂环，其中杂环和取代的杂环如上文定义。
“杂环氧基”是指基团杂环基-O-，“取代的杂环氧基”是指基团取代的杂环基-O-，其中杂环基和取代的杂环基如上文定义。
“环烷基硫基”是指基团-S-环烷基，“取代的环烷基硫基”是指基团-S-取代的环烷基，其中环烷基和取代的环烷基如上文定义。
本文所用“生物活性”是指在本文所列的至少一种分析法中测试且在其至少一个实施例中定义的抑制浓度。
如用于本文的术语“药学可接受的盐”是指式(I)和(Ia)-(Ii)化合物的无毒酸盐或碱土金属盐。这些盐可以在式(I)和(Ia)-(Ii)化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或单独将碱或酸官能团分别与合适的有机或无机酸或碱反应来制备。代表性的盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双氢萘酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。也可用以下试剂季铵化碱性含氮基团：烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基溴和苯乙基溴等。因而获得水或油可溶或可分散的产物。
可用于形成药学可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。可以在最终分离和纯化式(I)和(Ia)-(Ii)化合物期间原位制备碱加成盐，或单独将羧酸部分与合适的碱如药学可接受金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学可接受的盐包括但不限于：基于碱金属和碱土金属的阳离子如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
如用于本文的术语“药学可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括在人体内裂解形成母体化合物、其盐或药学活性代谢物的酯。合适的酯基团包括例如：来源于药学可接受脂族羧酸的酯，尤其是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸，其中每个烷基或链烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的代表性例子包括但不限于：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学可接受的前药”指那些本发明化合物的前药，其在合理的医学判断范围内适合用于与人和较低级动物组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相匹配，且能有效进行预定应用，可能的话也指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内快速转化、例如通过在血液中水解从而产生上述式(I)或(Ia)-(Ii)母体化合物或其药学活性代谢物的化合物。讨论见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，以及Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987，二者通过引用并入本文。
本文所用的“抗癌药”或“治疗癌症的药物”是指这些活性剂，其仅仅示例性包括：诱导凋亡的活性剂；多聚核苷酸(例如核酶)；多肽(例如酶)；药物；生物学模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物、毒素和/或放射性核素缀合的单克隆抗体；生物学应答调节剂(例如干扰素和白介素等)；过继性免疫治疗药物；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的活性剂(如全反式视黄酸等)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂；等等。许多其它活性剂在本领域技术人员熟知的范围内。
应理解，上述定义的所有取代基团中，用进一步的取代基限定取代基本身得到的聚合物(例如具有取代的芳基-该取代基本身被取代的芳基取代-作为取代基的取代的芳基等)不包括在本文内容范围内。在这种情况下，这种取代基的最大数量为3。就是说每个上述定义具有以下限制，例如，取代的芳基限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似地，应理解上述定义不包括不被允许的取代模式(例如用5个氟基团取代甲基或烯键或炔键式不饱和α位的羟基基团)。这些不被允许的取代模式是本领域技术人员熟知的。
本发明化合物可因为化合物中一个或多个不对称或手性中心的存在而显示立体异构性。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物。式(I)和(Ia)-(Ii)化合物的描述包括其立体异构体，除非具体立体中心的立体化学另有指明。本发明的某些化合物包含不对称取代的碳原子。这种不对称取代的碳原子可造成本发明化合物包含在特定不对称取代碳原子处的立体异构体混合物或单一立体异构体。因此，本发明化合物的外消旋混合物、非对映体混合物、单一对映体以及单一非对映体都包括在本发明范围内。本文所用的术语“S”和“R”构型如IUPAC 1974“RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY”，Pure Appl.Chem.45：13-30，1976所定义。所需的对映体可通过市售手性起始物质经本领域公知方法手性合成得到，或者可采用已知技术从对映体混合物通过分离所需的对映体得到。
本发明化合物还可显示几何异构现象。几何异构体包括具有烯基或亚烯基(alkenylenyl)部分的本发明化合物的顺式或反式形式。本发明包括单个的几何异构体及立体异构体和其混合物。
C.化合物制备
本发明化合物可从容易获得的起始物质、使用以下一般方法和工艺制备。除非另有说明，起始物质是市售的且是本领域众所周知的。适宜的起始物质可根据以WO2006/002236公开的PCT/US2005/022062制备，以及根据以WO2007/021794公开的PCT/US2006/031129制备，二者以其全部内容通过引用并入本文。应理解，当给出典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力)时，除非另有声明，也可采用其它方法条件。最佳反应条件可根据具体反应物或所用溶剂而异，但该条件可由本领域技术人员经常规优化方法确定。
此外，本领域技术人员应明白，常规保护基团可能有必要用于防止某些官能团经历不需要的反应。各种官能团合适的保护基团以及保护和去保护特定官能团的合适的条件是本领域公知的。例如，若干保护基团描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991及其中引用的文献。
而且，本发明化合物可含有一个或多个手性中心。因此，需要时这些化合物可以作为纯立体异构体，即作为单个对映体或非对映体、或者作为富含立体异构体的混合物制备和分离。除非另外指出，所有这些立体异构体(及富含的混合物)都包括在本发明的范围内。纯立体异构体(或富含的混合物)可采用例如本领域公知的光学活性起始物质或立体选择性反应物来制备。或者，这些化合物的外消旋混合物可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离。
从反应混合物中回收以后中间体可直接用于下一步骤，或者任选地在用于下一步骤之前中间体可以通过常规方法重结晶或纯化。所有的R基团如式(I)所定义。
步骤A：酮-酯合成
Figure G2008800071480D00241
具体而言，在步骤A中，将适当保护的氨基酸1a溶解在适当量的惰性溶剂如甲醇、乙醇或丙酮中。适当的保护基团(PG)包括公知的Boc保护基团。应当指出，氨基酸1a通常市售可得，如α，α-二取代的氨基酸(PG-NH-C(R1)(R2)-COOH)。向1a中加入化学计量的一价阳离子，例如碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)，形成羧酸盐(未示出)。一旦反应基本完成，通常约需15分钟到约2小时，在减压下蒸发去除过量溶剂。然后将残留的铯盐重新溶解在合适的溶剂如DMF中，然后用1-4当量合适的α-卤代-酮1b(1当量)、例如2-溴苯乙酮处理，室温搅拌直到反应基本完全。或者，化合物1a和1b可以与K2CO3在含KI的丙酮中混合，得到化合物1c。
然后通过常规方法如萃取、过滤、蒸发等回收产物1c，或者未进一步纯化和/或分离直接使用于下一步骤。
步骤B：咪唑形成
Figure G2008800071480D00242
向来自步骤A的酮-酯1c在适当量惰性溶剂如甲苯和二甲苯中的搅拌的溶液中，加入过量乙酸铵，通常约2至约20当量，优选约5当量。在一个实施方式中，加入迪安-斯达克榻分水器，将反应混合物加热至约120℃至约160℃，直到反应基本完全。在另一个实施方案中，使用甲苯而不使用迪安-斯达克榻分水器。一旦反应大致完全，将混合物冷却至室温。然后通过常规方法如萃取、过滤、蒸发等回收产物咪唑1d。通常纯度足以直接用于下一步骤。
步骤C：咪唑的N-烷基化
Figure G2008800071480D00251
然后，使咪唑1d与合适的芳基-或杂芳基-取代的烷基卤化物如苄基溴反应。通常，其可如下完成：将咪唑1d与过量碳酸钾和DMF搅拌，然后加入至少等摩尔量的芳基-或杂芳基-取代的烷基卤化物。一旦反应基本完全，通过常规方法如萃取、过滤、蒸发、重结晶等回收N-烷基咪唑1e。
在每一情况下，咪唑1e用于以下步骤D中。
步骤D：去保护成游离胺
Figure G2008800071480D00252
然后，通过常规技术除去保护基团PG，以得到胺1f，其任选地通过常规方法如萃取、过滤、蒸发等方法纯化。胺1f直接用于下一步骤。
步骤E：形成胺杂环
使用多种环形成方法将胺1f转化成式(I)化合物。这些方法中的一部分描述于方案1-9和实施例1-26中。在这些方案中，胺1f的咪唑基部分缩写为“Ar”。这些方法的修饰或修改也可用于制备本发明化合物。此类修饰对于本领域技术人员而言是显然的。
方案1
方案1显示了式(I)化合物的合成，其中为说明的目的，L是-O-或-CH2O-且p是0。使胺1f与其中R4如先前对式(I)所定义的环氧化物1.1在路易斯酸例如Yb(OTf)3存在下反应，得到氨基醇1.2。用光气或光气等效物在环化条件下处理1.2，得到5-元氨基甲酸酯1.3。此转化的一个实例给于实施例3中。或者，1.2与氯乙酰氯在有机碱例如三乙胺存在下反应，得到6-元内酰胺1.4。
方案2
方案2显示了式(I)化合物的合成，其中为说明的目的，L是-CH2O-且p是1。使氨基醇1.2在酰化条件下与化合物2.1反应，其中X和X’是离去基团例如氯，且R3如前所定义，得到酰胺2.2。将2.2暴露于碱性条件例如CsCO3，且任选存在在DMF中的催化剂TBAI(叔丁基碘化铵)，得到内酰胺2.3。
方案3
Figure G2008800071480D00263
方案3显示了式(I)化合物的合成，其中为说明的目的，L是-OCH2-。使胺1.2在还原胺化条件下与醛3.1反应，其中Pg是氧保护基团且R4如前对式(I)所定义，得到相应的胺。适宜的还原胺化条件包括将1.2和3.1在二氯甲烷中缩合，接着将该亚胺用硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠还原。从所得胺中除去氧保护基团，得到氨基醇3.2。使3.2与光气或光气等效物在环化条件下反应，得到6-元氨基甲酸酯3.3。
方案4
Figure G2008800071480D00271
方案4显示了式(I)化合物的合成，其中为说明的目的，L是-C(O)NR7。使胺1.2在还原胺化条件下与醛4.1反应，其中Pg是氮保护基团例如Boc且R4如前对式(I)所定义，得到相应的胺4.2。适宜的还原胺化条件包括1.2和4.1在二氯甲烷中缩合，接着将该亚胺用硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠还原。使胺4.2与草酰氯ClC(O)C(O)Cl在三乙胺存在下反应，得到相应的酰胺。分离中间体酰胺，除去保护基团，接着加热，得到环化的二酮化合物4.3，然后可以使用已知工艺将其官能化，形成4.4。此方法包括将该胺用烷基卤化物烷基化，或者与烷基磺酰卤反应，得到相应的磺酰胺。
方案5
Figure G2008800071480D00281
方案5显示了式(I)化合物的合成，其中为说明的目的，L是-CH2CH2NR7-。使胺1.2在还原胺化条件下与醛5.1反应，其中Pg是氮保护基团例如Boc且R4如前对式(I)所定义，得到相应的胺。适宜的还原胺化条件包括1.2和5.1在二氯甲烷中缩合，接着将该亚胺用硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠还原。除去保护基团，得到5.2，然后使其与5.3反应，其中X是离去基团例如氯。所得酰胺中间体接着用酸例如三氟乙酸处理，得到Michael加成产物5.4。使用已知工艺将5.4官能化，得到5.5。此类方法包括胺与烷基卤化物的烷基化，或者与烷基磺酰基卤化物反应，得到相应的磺酰胺。
方案6
Figure G2008800071480D00282
方案6显示了式(I)化合物的合成，其中为说明的目的，L是-CH2CH2O-。使胺1.2在还原胺化条件下与醛6.1反应，其中R4如前对式(I)所定义，得到相应的胺6.2。适宜的还原胺化条件包括1.2和6.1在二氯甲烷中缩合，接着将该亚胺用硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠还原。使胺2.2与丙烯醛化合物6.3反应，其中X是离去基团例如氯，得到相应的酰胺6.4。6.4与乙酸汞例如三氟乙酸汞反应，接着与硼氢化钠在成环条件下反应，得到6.5。
方案7
Figure G2008800071480D00291
方案7显示了式(I)化合物的合成，其中为说明的目的，L是-CH2OCH2-。使胺1.2在还原胺化条件下与醛7.1反应，其中Pg是氧保护基团且R4如前对式(I)所定义，得到相应的胺。适宜的还原胺化条件包括1.2和7.1在二氯甲烷中缩合，接着将该亚胺用硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠还原。使胺7.2与氯乙酰氯反应，得到相应的酰胺7.3。从7.3上除去保护基团，将所得醇暴露于环化条件例如CsCO3以及任选的在DMF中的催化剂TBAI(叔丁基碘化铵)，得到内酰胺7.4。
方案8
方案8显示了式(I)化合物的合成，其中为说明的目的，L是-CH2NR7CH2-。使胺1.2在还原胺化条件下与醛8.1反应，其中Pg是氮保护基团例如Boc且R4如前对式(I)所定义，得到相应的胺8.2。适宜的还原胺化条件包括1.2和8.1在二氯甲烷中缩合，接着将该亚胺用硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠还原。将胺8.2与氯乙酰氯反应，得到相应的酰胺8.3。从8.3上除去保护基团，将所得胺暴露于环化条件例如在极性溶剂中加热，得到内酰胺8.4，然后可以使用已知工艺将它进一步官能化，形成8.5。此类方法包括胺与烷基卤化物的烷基化，或者与烷基磺酰卤反应，得到相应的磺酰胺。
方案9
Figure G2008800071480D00301
方案9显示了式(I)化合物的合成，其中为说明的目的，L是-C(O)NR7CH2-且R4是CH2OH。使胺1.2在还原胺化条件下与醛9.1反应，其中Pg是氧保护基团，得到相应的胺9.2。适宜的还原胺化条件包括使1.2和9.1在二氯甲烷中缩合，接着将该亚胺用硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠还原。使胺9.2与2-氯-2-氧代乙酸甲酯反应，得到相应的酰胺9.3。从9.3上除去保护基团，将所得二醇暴露于环化条件例如CsCO3以及任选的在DMF中的催化剂TBAI(叔丁基碘化铵)，得到内酰胺9.4。将9.4用PPh3、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和(EtO)2P(O)NHBoc在Mitsunobu条件下处理，得到受保护的胺9.5。通过例如暴露于酸性条件下除去保护基团，得到重排的二酮化合物9.6，可以将其进一步官能化，得到另外的式(I)化合物。
在另一个实施方案中，提供了制备式(I)或(Ia)-(Ii)化合物的游离碱的方法，包括使该化合物的酸加成盐与碱反应，形成相应的游离碱。
在另一个实施方案中，提供了制备式(I)或(Ia)-(Ii)化合物的盐的方法，该方法包括：
a)使式(I)或(Ia)-(Ii)化合物的游离碱与酸反应，得到酸加成盐；或者
b)将式(I)或(Ia)-(Ii)化合物的盐转化成式(I)或(Ia)-(Ii)化合物的另一种盐。
D.药物制剂
作为药物使用时，本发明化合物通常以药物组合物的形式施用。这些组合物可通过各种途径施用，包括口服、胃肠外、经皮、局部、直肠和鼻内途径。这些化合物作为例如注射和口服组合物是有效的。这些组合物以药学领域技术人员公知的方式制备且包含至少一种活性化合物。
本发明还包括药物组合物，其包含一种或多种上述本发明化合物作为活性成分以及药学可接受的载体。在本发明组合物的制备过程中，活性成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释或包封在此类载体内，其可以为胶囊、药囊、纸或其它容器的形式。所用赋形剂通常是适合施用于人受试者或其它哺乳动物的赋形剂。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作活性成分的运媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、小丸、粉末、锭剂、药囊、扁胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、例如包含最高达10重量％活性化合物的软膏剂、软明胶和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液及无菌包装粉末的形式。
在制备制剂的过程中，在与其它成分混合之前，可能需要研磨活性化合物以提供合适的粒径。如果活性化合物基本上不可溶，通常研磨至粒径小于200目。如果活性化合物基本上是水溶性的，一般通过研磨调节粒径以实现在制剂中大致均一分布，例如约40目。
一些合适的赋形剂的例子包括：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如和羟基-苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂；和调味剂。可采用本领域已知的方法配制本发明组合物以在施用至患者后提供活性成分的快速、持久或延迟释放。
药物组合物中活性成分即本发明化合物的量及其单位剂量形式可根据具体应用、具体化合物的效力以及所需的浓度而宽泛地变化或调节。
优选将组合物配制成单位剂量形式，每个剂量包含约1至约500毫克，通常约5至约100毫克，有时约10至约30毫克的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合用作人受试者或其它哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，每个单位包括预定量的经计算能够产生所需治疗效果的活性物质与合适的药学赋形剂。优选地，以上本发明化合物的用量不超过约20重量％的药物组合物，更优选不超过约15重量％，余量是药学惰性载体。
活性化合物在宽泛剂量范围内有效，通常以药学上或治疗学上有效量施用。然而应理解，化合物的实际施用量可由内科医生根据相关情况确定，包括治疗病症、待治疗病症的严重性、施用途径的选择、施用的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重性等等。
在治疗或对抗哺乳动物癌症的治疗性应用中，化合物或其药物组合物可通过任意合适的途径施用，例如口服、局部、经皮和/或胃肠外施用，剂量为能够在经历治疗的哺乳动物中获得和维持活性成分的治疗有效浓度，即治疗有效量，或治疗有效的血液浓度。通常，活性成分剂量的治疗有效量(即有效剂量)为约0.1至约100，更优选约1.0至约50mg/kg体重/天。
为制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药学赋形剂混合，形成包含本发明化合物的均一混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物均一时，是指活性成分均匀地分散在组合物中，使得组合物可容易地细分成等量有效单位剂量形式如片剂、小丸和胶囊。然后，固体预制剂被再细分成上述所需类型的包含例如0.1至约500毫克本发明活性成分的单位剂量形式。
本发明片剂或小丸可包衣或另外复合以提供具有持久作用优点的剂型。例如，片剂或小丸可包含内剂量和外剂量组分，后者以包封形式包封前者。两种组分可通过肠衣隔离，肠衣可抵抗胃中崩解，使内部组分完整通过进入十二指肠或者被延迟释放。许多材料可用作这类肠溶层或包衣，这些材料包括各种聚合酸及聚合酸与诸如虫胶、十六醇和醋酸纤维素等物质的混合物。
口服或注射施用的可包含本发明新型组合物的液体剂型包括水性溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂，用食用油如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药学媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学可接受的水或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可包含合适的药学可接受的赋形剂，如上所述。优选地，组合物可通过口服或鼻呼吸途径施用以发挥局部或全身效果。在优选药学可接受的溶剂中的组合物可采用惰性气体雾化。雾化的溶液可从雾化装置直接吸入或者雾化装置可连接至面罩塞条(face mask tent)或间歇性正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以合适方式递送制剂的装置优选经口服或鼻腔施用。
以下制剂实施例说明本发明代表性的药物组合物。
制剂实施例1
制备包含以下成分的硬明胶胶囊：
            含量
成分        (mg/胶囊)
活性成分    30.0
淀粉        305.0
硬脂酸镁    5.0
混合上述成分，以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例2
采用以下成分制备片剂制剂：
                含量
成分            (mg/片)
活性成分        25.0
纤维素，微晶    200.0
胶态二氧化硅    10.0
硬脂酸          5.0
将各组分混合，压制成片，片重240mg。
制剂实施例3
制备包含以下成分的干粉吸入制剂：
成分        重量％
活性成分    5
乳糖        95
将活性成分与乳糖混合，将混合物加入到干粉吸入用具中。
制剂实施例4
如下制备各自包含30mg活性成分的片剂：
                含量
成分            (mg/片)
活性成分        30.0mg
淀粉            45.0mg
微晶纤维素      35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮  4.0mg
(为10％无菌水溶液)
羧甲基淀粉钠    4.5mg
硬脂酸镁        0.5mg
滑石粉          1.0mg
总量            120mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过20号U.S.筛网，充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过16号U.S.筛网。将上述制备的颗粒在50℃至60℃干燥，通过16号U.S.筛网。使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉通过30号U.S.筛网，然后加入到颗粒中，混合后在压片机上压制，得到片重120mg的片剂。
制剂实施例5
如下制备各自含有40mg药物的胶囊：
                含量
成分            (mg/胶囊)
活性成分        40.0mg
淀粉            109.0mg
硬脂酸镁        1.0mg
总量            150.0mg
将活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20号U.S.筛网，然后以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例6
如下制备各自含有25mg活性成分的栓剂：
成分                        量
活性成分                    25mg
饱和脂肪酸甘油酯    至      2,000mg
使活性成分通过60号U.S.筛网，悬浮在预先用最少所需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾倒到标称2.0g容量的栓剂模具中，冷却。
制剂实施例7
如下制备每5.0mL剂量含有50mg药物的混悬剂：
成分                量
活性成分            50.0mg
黄原胶              4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)/微
晶纤维素(89％)      50.0mg
蔗糖                1.75g
苯甲酸钠            10.0mg
矫味剂和着色剂      适量
纯化水至            5.0mL
将活性成分、蔗糖和黄原酸胶混合，通过10号U.S.筛网，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、矫味剂和着色剂，搅拌下加入。然后加入足量的水至所需体积。
制剂实施例8
                    含量
成分                (mg/胶囊)
活性成分            15.0mg
淀粉                407.0mg
硬脂酸镁            3.0mg
总量                425.0mg
使活性成分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20号U.S.筛网，以425.0mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例9
如下制备皮下制剂：
成分                含量
活性成分            5.0mg
玉米油              1.0mL
制剂实施例10
可如下制备局部制剂：
成分            含量
活性成分        1-10g
乳化蜡          30g
液状石蜡        20g
白软石蜡        至100g
加热白软石蜡直到熔化。加入液状石蜡和乳化蜡，搅拌直到溶解。加入活性成分，继续搅拌直到分散。然后冷却混合物直到形成固体。
制剂实施例11
可如下制备静脉内制剂：
成分            含量
活性成分        250mg
等渗盐水        1000mL
本发明方法中采用的另一优选制剂使用经皮递送装置(“贴片”)。这种经皮贴片可用于实现以受控量连续或不连续输递本发明化合物。用于递送药物活性剂的经皮贴片的结构和使用是本领域公知的。例如参见1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，在此通过引用并入本文。这种贴片可被构造成连续、脉冲式或根据需要递送药物活性剂。
通常，希望或需要将药物组合物直接或间接引入大脑。直接技术通常涉及将药物递送导管插入宿主脑室系统以绕过血脑屏障。一种用于将生物因子输送至体内特定解剖学区域的此类植入式递送系统在美国专利5,011,472中描述，其通过引用并入本文。
通常优选的间接技术一般涉及配制组合物，通过将亲水性药物转化为脂溶性药物以实现药物潜伏作用。潜伏作用通常通过以下方式实现：封闭药物上存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团以提高药物脂溶性从而能够转运通过血脑屏障。或者，可通过动脉内输递高渗溶液以短暂打开血脑屏障来增强亲水性药物的递送。
适用于本发明的其它合适的制剂可参见Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版，(1985)。
E.剂量和施用
如上所述，本文所述的化合物适用于上述各种药物递送系统。此外，为了提高所施用化合物的体内血清半衰期，可将化合物包封、引入脂质体内腔、制备成胶体，或可采用其它常规技术以延长化合物的血清半衰期。可利用许多制备脂质体的方法，例如Szoka等的美国专利4,235,871、4,501,728和4,837,028所述，其各自通过引用并入本文。
本发明化合物适用于抑制或治疗至少部分地由KSP活性介导的障碍。在一个方面，至少部分地由KSP介导的障碍是细胞增殖障碍。术语“细胞增殖障碍”或“细胞增殖性障碍”是指疾病，包括例如癌症、肿瘤、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫障碍和炎症。本发明提供了治疗需要此类治疗的人或哺乳动物受试者的方法，包括给该受试者施用治疗有效量的单独或与其它抗癌剂联合的式(I)或(Ia)-(Ii)化合物。在其它方面，提供了式(I)或(Ia)-(Ii)化合物在制备用于治疗KSP介导的障碍的药物中的用途。
本发明化合物还可用于评价KSP驱动蛋白抑制作用相对活性的分析法中。在此类分析法中，式(I)或(Ia)-(Ii)化合物可用于测定测试化合物例如另一式(I)或(Ia)-(Ii)化合物或者另一KSP抑制剂的相对抑制活性。当这样应用时，式(I)或(Ia)-(Ii)化合物以足以使本领域技术人员检测出KSP驱动蛋白抑制作用的量使用。这种量有时称为“有效抑制量”。在优选的实施方案中，抑制量是与无式(I)或(Ia)-(Ii)化合物时的活性相比将减少KSP驱动蛋白活性约50％的量。然后测试化合物可以被评价为在相同浓度产生更大或更小抑制作用，由此提供相对活性的等级。此种信息可用于测定对测试化合物的结构改变和其它修饰，以改善其活性。相应地，本发明提供了抑制KSP驱动蛋白活性的方法，所述方法包括使所述驱动蛋白与有效抑制量的式(I)或(Ia)-(Ii)化合物接触。还提供了在细胞中抑制KSP驱动蛋白活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效抑制量的式(I)或(Ia)-(Ii)化合物接触。
本发明化合物可用于在体内或体外抑制癌细胞生长。术语“癌症”是指癌症疾病，例如包括肺癌和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆管癌；肾癌和肾盂癌；膀胱癌；子宫体(uterine corpus)癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓样白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；和绒毛状结肠腺瘤。
癌症还包括选白下组的肿瘤或赘生物：癌、腺癌、肉瘤和血液学恶性肿瘤。
此外，癌症类型可选自：实体瘤/恶性肿瘤的生长、粘液样和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、人软组织癌、癌症转移、鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、口腔癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌症、产生ACTH的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌、胃肠癌症、泌尿科癌症(urological cancer)、女性生殖道恶性肿瘤、男性生殖道恶性肿瘤、肾癌、脑癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜渗出液(peritoneal effusion)、恶性胸腔积液、间皮瘤、韦尔姆斯氏瘤、胆囊癌、滋养层赘生物、血管外皮肉瘤和卡波西肉瘤。
本发明化合物或组合物可通过合适的途径，如口服、静脉内、胃肠外、经皮、局部、直肠或鼻腔内施用于哺乳动物。
哺乳动物包括例如人和其它灵长类、宠物或陪伴动物如狗和猫、实验室动物如大鼠、小鼠和兔子以及农场动物如马、猪、羊和牛。
肿瘤或赘生物包括细胞繁殖失控且为进行性的组织细胞生长。一些这类生长是良性的，但另一些称为“恶性”，可导致机体死亡。恶性赘生物或“癌症”与良性生长的区别在于，除显示攻击性细胞增殖外，它们可侵入周围组织并转移。而且，恶性赘生物的特征在于，相互间和相对于周围组织显示分化和组织化的更大丧失(“去分化”程度更大)。这种性质称为“退行性变化”。
可根据需要修饰具有所需生物学活性的化合物以提供所需性质如改善的药学性质(例如体内稳定性、生物利用度)，或诊断应用中的被检测能力。稳定性可以以多种方式分析，例如通过测量与肽酶或人血浆或血清孵育期间化合物的半衰期。
对于诊断目的，可将多种标记物连接于化合物，其可直接或间接提供可检测的信号。因此，本发明化合物和/或组合物可以以多种方式修饰用于各种终端目的，同时仍然保持其生物学活性。此外，可引入多个反应位点，用于连接颗粒、固体底物、大分子等。
标记的化合物可用于多种体内或体外应用。可采用许多标记物，例如放射性核素(例如发射-γ射线的放射性同位素例如锝-99或铟-111)、荧光剂(例如荧光素)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物等。本领域普通技术人员将知道用于结合复合物的其它合适的标记物，或者能够通过常规实验确定。采用本领域技术人员公知的标准技术来实现这些标记物的结合。
本发明药物组合物适用于多种药物递送系统。适用于本发明的合适的制剂参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mace PublishingCompany，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985)。
给患者的施用量根据施用的药物、施用目的(例如预防或治疗)、患者状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，给予已患有疾病的患者足以治愈或至少部分地阻止疾病及其并发症的进程或症状的组合物。足以实现上述目的的剂量称为“治疗有效剂量”对该应用的有效量将取决于所治疗的疾病状态以及住院医生根据诸如疾病、障碍或病症的严重性、患者年龄、体重和一般状态等因素作出的判断。
施用于患者的化合物通常是上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或者可过滤除菌。所得水性溶液可就此包装使用，或者冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常为约3-1l，更优选约5-9，最优选约7-8。应理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定性将导致药物盐的形成。
本发明化合物和/或组合物的治疗剂量将根据例如进行治疗的具体应用、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断而变化。例如，对于口服施用，剂量通常为约5微克至约50毫克/千克体重/天，优选约1毫克至约10毫克/千克体重/天。或者，对于静脉内施用，剂量通常为约5微克至约50毫克/千克体重，优选约500微克至约5000微克/千克体重。考虑的可选的施用途径包括但不限于：鼻腔内、经皮、吸入、皮下和肌内。有效剂量可由体外或动物模型测试系统所得剂量-反应曲线推知。
一般地，本发明化合物和/或组合物可通过对产生类似用途的试剂而言任意己接受的施用方式、以治疗有效量施用。这类化合物的毒性和治疗效果可通过细胞培养或实验动物的标准药学操作来确定，例如确定LD50(导致50％群体死亡的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果间的剂量比即治疗指数，可表示为比值LD50/ED50。优选显示大治疗指数的化合物。
由细胞培养试验和动物研究获得的数据可用于制定人体应用剂量范围。这类化合物的剂量优选落在包括ED50、几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。根据采用的剂量形式和所用施用途径，剂量可在该范围内变化。对于本发明方法中所使用的任何化合物和/或组合物，治疗有效剂量可最初由细胞培养试验估算。在动物模型中可制定剂量，以获得包括细胞培养所确定的IC50(试验化合物实现活性半数最大抑制的浓度)的循环血浆浓度范围。这些信息可用于更精确地确定人体有用剂量。例如可通过高效液相色谱法测定血浆水平。
提供以下合成和生物学实施例以阐明本发明，且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
参考以下实施例，采用本文所述方法或本领域熟知的其它方法合成本发明化合物。
通过高效液相色谱(HPLC)，利用具有2690分离模块的WatersMillenium色谱系统(Milford，MA)表征这些化合物和/或中间体。分析柱是Alltech的Alltima C-18反向柱，4.6x250mm(Deerfield，IL)。采用梯度洗脱，通常是从5％乙腈/95％水开始，历经40分钟逐步增加至100％乙腈。所有溶剂均含有0.1％三氟乙酸(TFA)。通过220或254nm处的紫外光(UV)吸光度检测这些化合物。HPLC溶剂购自Burdick和Jackson(Muskegan，MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。在一些情况中，利用玻璃或塑料背衬的硅胶板例如Baker-Flex Silica Gel 1B2-F柔性片、通过薄层层析(TLC)评估纯度。在紫外光下，或利用熟知的碘蒸气和其它各种染色技术容易目测TLC结果。
利用两台LC/MS仪器之一进行质谱分析：Waters System(AllianceHT HPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Eclipse XDB-C18，2.1x50mm；溶剂系统：5-95％(或35-95％或65-95％或95-95％)乙腈/水，含0.05％TFA；流速：0.8mL/min；分子量范围：500-1500；锥孔电压：20V；柱温：40℃)，或者Hewlett Packard System(1100系列HPLC；柱：EclipseXDB-C18，2.1x50mm；溶剂系统：1-95％乙腈/水，含0.05％TFA；流速：0.4mL/min；分子量范围：150-850；锥孔电压：50V；柱温：30℃)。所有质量报道为质子化的母离子质量。
利用Hewlett Packard仪器(装有质量选择性检测器5973的HP6890系列气相色谱仪；注射器体积：1毫升；初始柱温：50℃；最终柱温：250℃；升温时间(ramp time)：20分钟；气体流速：1毫升/分钟；柱：5％苯基甲基硅氧烷，型号：HP 190915-443；尺寸：30.0mx25mx0.25m)进行GC/MS分析。
用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，CA)对一些化合物进行核磁共振(NMR)分析。图谱参考是TMS或溶剂的已知化学位移。一些化合物样品在升高的温度进行(例如75℃)以促进样品溶解增加。
一些本发明化合物的纯度可通过元素分析(Desert Analytics，Tucson，AZ)评估。
熔点利用Laboratory Devices Mel-Temp装置(Holliston，MA)测定。
利用快速40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，VA)，或通过利用硅胶(230-400目)装填物质的快速柱色谱，或通过利用C-18反相柱的HPLC进行制备型分离。快速40Biotage系统和快速柱色谱所用的典型溶剂是二氯甲烷、甲醇、EtOAc、己烷、丙酮、水性羟胺和三乙胺。反相HPLC所用的典型溶剂是含有0.1％三氟乙酸的不同浓度的乙腈和水。
除非另有说明，所有温度是摄氏度。并且，在这些实施例及其它内容中，缩写具有以下含义：
AcOH＝乙酸
aq.＝水性
ATP＝三磷酸腺苷
Boc＝叔丁氧基羰基
BSA＝牛血清白蛋白
CAM＝钼酸铈铵
DCM＝二氯甲烷
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL＝氢化二异丁基铝
DIEA＝二异丙基乙胺
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DTT＝二硫苏糖醇
eq.＝当量
Et2O＝二乙醚
Et3N＝三乙胺
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
g＝克
h＝小时
HPLC＝高效液相色谱
L＝升
LC/MS＝液相色谱/质谱
M＝摩尔/升(molar)
m＝米
m/z＝质量/电荷比
MeNH2＝甲基胺
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mm＝毫米
mM＝毫摩尔/升(millimolar)
mmol＝毫摩尔
mol＝摩尔
N＝当量(normal)
nm＝纳米
nM＝纳摩尔/升
NMR＝核磁共振
PPh3＝三苯膦
PhCF3＝三氟甲基苯
psi＝磅/平方英寸
RT＝室温
sat.＝饱和的
TEA＝三乙胺
THF＝四氢呋喃
TFA＝三氟乙酸
TLC＝薄层色谱
TMS＝三甲基甲硅烷基
TMSCl＝三甲基甲硅烷基氯
Yb(OTf)3＝三氟甲磺酸镱(III)
μg＝微克
μL＝微升
μM＝微摩尔/升
实施例1
(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙烷-1-胺(1-5)
Figure G2008800071480D00451
步骤A
Figure G2008800071480D00452
将适宜的N-Boc-酸(4.0mmol)例如叔丁基亮氨酸1-1在EtOH(10mL)中的搅拌的溶液用Cs2CO3(2.0mmol)处理。45分钟之后，将EtOH通过减压蒸发除去。将残余的铯盐重新溶解于DMF(15mL)中，然后用适宜的α-卤代-酮例如2-溴苯乙酮(4.0mmol)处理，在室温搅拌直到反应完全。然后使反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，分离有机层，然后用H2O(x3)、盐水(x3)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发，得到酮酯1-2，其纯度足以直接用于下一步骤。
步骤B
Figure G2008800071480D00461
向酮-酯1-2(4.0mmol)在二甲苯(40mL)中的搅拌的溶液中加入乙酸铵(20mmol)。加入迪安-斯达克榻分水器，将反应物加热至140℃。反应一旦完成，使该混合物冷却至室温，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机物，然后用饱和NaHCO3水溶液(x2)、H2O(x3)、盐水(x3)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发，得到苯基咪唑1-3，其纯度足以直接用于下一步骤。
步骤C
向咪唑1-3(4.0mmol)和K2CO3(8.0mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液/混悬液中加入苄基化剂例如苄基溴(4.40mmol)。反应一旦完成，使该混合物在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，用H2O(x3)、盐水(x3)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发，得到粗制的苄基化苯基咪唑。然后将粗反应物质结晶(EtOAc，己烷)，得到纯产物1-4。
步骤D
Figure G2008800071480D00463
将Boc-保护的胺1-4(1.0mmol)用10％TFA/DCM(5mL)处理。反应一旦完成，将反应混合物在真空下浓缩，然后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离有机物，然后用饱和NaHCO3水溶液(x2)、H2O(x2)、盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下蒸发，得到苯基咪唑游离胺1-5。
实施例2
(R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙烷-1-胺
(2-6)
步骤A：制备化合物2-3
向含有1当量化合物2-1的5-颈烧瓶中加入0.7当量K2CO3，得到0.25M的K2CO3在丙酮中的溶液。在N2下搅拌45分钟之后，加入在1M丙酮中的1.0当量化合物2-2，接着加入在5M丙酮中的0.2当量KI。当反应完成时(约3小时)，将反应混合物用冰浴冷却。通过加样漏斗加入冰水(等于反应所用丙酮体积的约2.5X)，加入速度使温度不超过15℃。在冰浴中搅拌1小时后，通过真空过滤收集产物。滤饼用20％丙酮洗涤3次，用水洗涤3次。将滤饼风干，进一步在50℃/5托的烘箱中干燥，直至达到恒重。产率92.7g(96％)。HPLC纯度：99％。
步骤B：制备化合物2-4
向在反应烧瓶中的0.19M的2-3的甲苯溶液中加入20当量NH4OAc。将该混合物在回流下搅拌，直到反应完全(约8小时)。使其冷却至室温，然后加入水(等于反应所用甲苯体积的约1/4)。分离有机相，用水、饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，得到2-4。产率：59.50g(99.6％)。HPLC纯度：91.4％。
步骤C：制备化合物2-5
向含有0.5M 2-4的DMF和K2CO3溶液的烧瓶在N2和0-5℃搅拌30分钟，然后向其中加入1.1当量PhCH2Br。然后将该混合物在室温搅拌过夜。然后将其在冰浴中搅拌，此期间滴加冰水(约等于反应所用DMF的体积)。通过真空过滤收集产物，用50％DMF洗涤2次，用25％DMF洗涤2次，用水洗涤3次。将该固体在50℃/5托的烘箱中干燥。产率：69.20g(95％)。HPLC纯度：94％。
步骤D：制备化合物2-6
将MeOH加到烧瓶中，置于冰浴中。历经30分钟向其中滴加9.85当量CH3COC1，接着加入1当量2-5，形成2-5在MeOH中的0.25M溶液。将该混合物在室温搅拌，直到反应完全(约12小时)。减压下除去溶剂后，将所得固体混悬于MeOH(等于反应所用MeOH体积的约一半)，在0-5℃搅拌。向此混合物中滴加2.5M NaOH/MeOH溶液，直到pH达到约10，然后加入水。在0-5℃搅拌1小时后，通过过滤收集产物2-6。将其在50℃/5托的烘箱中干燥。产率：26.12g(90.5％)。HPLC纯度：97.0％。测定的光学纯度为＞99％(对映体过量(ee))。
实施例3
(5R)-5-(2-氨基乙基)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，3-噁唑烷-2-酮(1)和(5R)-5-(2-氨基乙基)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，3-噁唑烷-2-酮(2)
Figure G2008800071480D00491
步骤A
Figure G2008800071480D00492
向胺3-1(1当量)在二氯甲烷中的溶液中在室温加入环氧化物3-2(1当量)，接着加入Yb(OTf)3(1当量)。将反应物在40℃加热14小时。反应完全后，加入EtOAc，接着用水(2x)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物3-3。
步骤B
Figure G2008800071480D00493
向胺3-3(1当量)在二氯甲烷中的溶液中在室温加入光气溶液(1.1当量)，接着加入三乙胺(20当量)。将反应物在30℃加热，直到观测到完全环化。将反应物用水洗涤，分离有机层，干燥，浓缩，在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物3-4。
步骤C
向邻苯二酰胺3-4(1当量)在EtOH中的溶液中在室温加入肼(25当量)。将反应物在60℃加热。完成后，将冷却的反应物过滤，浓缩。将所得油通过反相HPLC纯化，得到需要的化合物1和2；MH+433.2。
实施例4
5-(氨基甲基)-3-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噁唑烷-2-酮(3)
Figure G2008800071480D00501
步骤A
Figure G2008800071480D00502
向4-1胺(1当量；以类似于实施例1和3的方式制备)在二氯甲烷中的溶液中在室温加入光气溶液(1.1当量)，接着加入三乙胺(20当量)。将反应物在30℃加热直到观测到完全环化。将反应物用水洗涤，分离有机层，干燥，浓缩，在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物4-2。
步骤B
向邻苯二酰胺4-2(1当量)在EtOH中的溶液中在室温加入肼(25当量)。将反应物在60℃加热。完成后，将冷却的反应物过滤，浓缩。将所得油通过反相HPLC纯化，得到需要的化合物3；MH+439.2。
实施例5
(5S)-5-(氨基甲基)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮(4)和(5R)-5-(氨基甲基)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮(5)
Figure G2008800071480D00511
步骤A
Figure G2008800071480D00512
向胺1-5和醛5-1(1.1当量)在二氯甲烷中的溶液中在室温分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)。将反应物搅拌12小时，用水猝灭。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物5-2。
步骤B
Figure G2008800071480D00513
向胺5-2(1当量)在二氯甲烷中的溶液中在室温加入光气溶液(1.1当量)，接着加入三乙胺(20当量)。将反应物在30℃加热直到观测到完全环化。将反应物用水洗涤，分离有机层，干燥，浓缩，在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物5-3。
步骤C
Figure G2008800071480D00521
向醇5-3(1当量)在THF中的溶液中加入树脂结合的PPh3(2当量)接着在室温搅拌10分钟。然后向此反应物中加入邻苯二酰胺(2当量)和DIAD(2当量)。将反应物在40℃加热30分钟，冷却后用EtOAc稀释，通过硅藻土塞过滤，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到化合物5-4。
步骤D
向邻苯二酰胺5-4(1当量)在EtOH中的溶液中在室温加入肼(25当量)。将反应物在60℃加热。完成后，将冷却的反应物过滤，浓缩。将所得油通过反相HPLC纯化，得到需要的化合物4和5；MH+433.2。
实施例6
(6S)-6-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]吗啉-3-酮(6)和(6R)-6-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]吗啉-3-酮(7)
Figure G2008800071480D00522
步骤A
Figure G2008800071480D00531
向胺6-1(1当量)在二氯甲烷中的溶液中在室温加入环氧化物6-2(1当量)，接着加入Yb(OTf)3(1当量)。将反应物在40℃加热14小时。反应完全后，加入EtOAc，接着用水(2x)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物6-3。
步骤B
Figure G2008800071480D00532
向胺6-3(1当量)在二氯甲烷中的溶液中在0℃加入三乙胺(3当量)，接着加入氯乙酰氯(1.5当量)。将反应物在室温搅拌，直到完全，接着将该溶液用水猝灭，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到中间体酰胺化合物。向该酰胺的DMF溶液中加入CsCO3(1当量)和TBAI(催化量)。将反应物在50℃加热5小时，完成后通过添加碳酸氢钠(饱和水溶液)猝灭，接着EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物6-4。
步骤C
向邻苯二酰胺6-4(1当量)在EtOH中的溶液中在室温加入肼(25当量)。将反应物在60℃加热。完成后，将冷却的反应物过滤，浓缩。将所得油通过反相HPLC纯化，得到需要的化合物6和7；MH+433.2。
实施例7
(6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吗啉-3-酮(8)和(6S)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吗啉-3-酮(9)
Figure G2008800071480D00541
化合物8和9以类似于实施例6的方式制备；MH+453.2。
实施例8
(6R)-6-(2-氨基乙基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]吗啉-3-酮(10)和(6S)-6-(2-氨基乙基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]吗啉-3-酮(11)
Figure G2008800071480D00542
化合物10和11以类似于实施例6的方式制备；MH+447.3。
实施例9
(6S)-6-(2-氨基乙基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吗啉-3-酮(12)和(6R)-6-(2-氨基乙基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吗啉-3-酮(13)
Figure G2008800071480D00551
化合物12和13以类似于实施例6的方式制备；MH+467.2。
实施例10
(2S，6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲基吗啉-3-酮(14)和(2R，6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲基吗啉-3-酮(15)
步骤A
Figure G2008800071480D00553
在室温向胺10-1和环氧氯丙烷10-2在二氯甲烷中的溶液中加入Yb(OTf)3。将反应物加热至45℃，直到起始物质完全消耗。将反应物浓缩，将所得残余物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物10-3。
步骤B
Figure G2008800071480D00561
向胺10-3(1当量)在MeOH中的溶液中在室温加入NaN3(4当量)。将反应物搅拌3天，浓缩，得到10-4，其未经进一步纯化即被用于下一步骤。
步骤C
Figure G2008800071480D00562
向粗制的胺10-4(1当量)在二氯甲烷中的溶液中在0℃加入三乙胺(5当量)，接着加入2-氯丙酰氯(2.5当量)。将反应物在室温搅拌，直到完全，接着将该溶液用水猝灭，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物10-5。
步骤D
Figure G2008800071480D00563
向醇10-5在DMF中的溶液中加入CsCO3(1当量)和TBAI(催化量)。将反应物在50℃加热5小时，完成后通过添加碳酸氢钠(饱和水溶液)猝灭，接着EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物10-6。
步骤E
在室温向叠氮化物10-6在THF/H2O中的溶液中加入三苯膦。将反应物在40℃加热14小时，然后加入TFA(10当量)，将反应物在40℃加热另一小时，然后在80℃加热1小时。然后将反应物冷却至室温，用LiOH在乙腈/水中的溶液处理。将此反应物经过声处理达10分钟，然后通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，通过反相HPLC纯化，得到需要的产物14和15；MH+465.3。
实施例11a
(5R)-5-(氨基甲基)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]哌嗪-2，3-二酮(16)
Figure G2008800071480D00571
步骤A
Figure G2008800071480D00572
向如实施例13制备的胺11-1在二氯甲烷中的溶液中在室温加入三乙胺(5当量)，接着在室温加入草酰氯(2.5当量)。将反应物在室温搅拌，直到观测到起始物质完全被消耗。此后，将反应物用水洗涤，分离有机层，干燥，浓缩。然后将所得粗制物质用50％TFA/二氯甲烷处理，在40℃加热，直到完全环化。然后将反应物浓缩，将粗制的油溶解于THF，用TBAF(2.5当量；1M，在THF中)处理。将反应物在40℃加热，完全脱保护之后浓缩，通过反相HPLC纯化，得到11-2。
步骤B和C
Figure G2008800071480D00581
向醇11-2(1当量)在THF中的溶液中加入树脂结合的PPh3(2当量)，接着在室温搅拌10分钟。然后向此反应物中加入邻苯二酰胺(2当量)和DIAD(2当量)。将反应物在40℃加热30分钟，冷却后用EtOAc稀释，通过硅藻土塞过滤，浓缩，通过反相HPLC纯化。然后在室温将肼(25当量)加至邻苯二酰胺(1当量)的EtOH溶液中。将反应物在60℃加热。完成后，将冷却的溶液过滤，浓缩。将所得油通过反相HPLC纯化，得到16；MH+446.2。
实施例11b
(5S)-5-(氨基甲基)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]哌嗪-2，3-二酮(17)
Figure G2008800071480D00582
以实施例11a的类似方式制备，但开始于Boc-D-丝氨酸甲酯；MH+446.2。
实施例12
(5R)-5-(氨基甲基)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基哌嗪-2，3-二酮(18)
Figure G2008800071480D00591
步骤A
Figure G2008800071480D00592
在室温向CsCO3(3当量)在二氧杂环己烷中的混悬液中加入实施例11制备的酰胺12-1，将反应物搅拌10分钟。然后加入甲基碘，接着搅拌1小时。用水猝灭反应，分离有机物，用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物12-2。
步骤B
将醇12-2溶解于THF，用TBAF(2.5当量，1M，在THF中)处理。将反应物在40℃加热，完全脱保护之后浓缩，通过反相HPLC纯化，得到12-3。
步骤C和D
向醇12-3(1当量)在THF中的溶液中加入树脂结合的PPh3(2当量)，接着在室温搅拌10分钟。然后向此反应物中加入邻苯二酰胺(2当量)和DIAD(2当量)。将反应物在40℃加热30分钟，冷却后用EtOAc稀释，通过硅藻土塞过滤，浓缩，通过反相HPLC纯化。向邻苯二酰胺(1当量)在EtOH中的溶液中在室温加入肼(25当量)。将反应物在60℃加热。完成后，将冷却的溶液过滤，浓缩。将所得油通过反相HPLC纯化，得到需要的化合物18；MH+460.3。
实施例13
(2S)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(羟甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(19)
步骤A
向醇13-1(1当量)在DMF中的溶液中加入三乙胺(3当量)、DMAP(0.2当量)和TBDMSCl(2.2当量)。在室温将反应物搅拌5小时，完成后通过添加碳酸氢钠(饱和水溶液)猝灭，接着EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物13-2。
步骤B
Figure G2008800071480D00611
在0℃向BOC-L-丝氨酸甲基酯13-2在甲苯中的溶液中加入DIBAL-H(3当量，2.5M，在甲苯中)。将反应物温热至室温，搅拌直到观测到完全转化。此时，将反应物用甲醇处理，浓缩。向此残余物中加入2M酒石酸钾钠溶液(饱和水溶液)，剧烈搅拌30分钟。使所得残余物在EtOAc和水之间分配，分离各层，水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物13-3。
步骤C
Figure G2008800071480D00612
向草酰氯(1.4当量)在无水二氯甲烷中的溶液中在-78℃加入DMSO(2.2当量)，接着搅拌10分钟。然后将醇13-3(1当量)在二氯甲烷中的溶液逐滴导入，使之反应5分钟。然后缓缓导入三乙胺(5当量)，添加完成后，将反应物在-78℃搅拌10分钟，接着在室温搅拌30分钟。完全转化后，将反应物用EtOAc稀释，用碳酸氢钠(饱和水溶液)洗涤3次。有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物13-4。
步骤D
Figure G2008800071480D00621
向醛13-4和胺1-5(1.1当量)在二氯甲烷中的溶液中在室温分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)。将反应物搅拌12小时，用水猝灭。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物13-5。
步骤E
向胺13-5在二氯甲烷中的溶液中在室温加入三乙胺(5当量)，接着在室温加入丙烯酰氯(3.3当量)。将反应物在室温搅拌，直到观测到起始物质完全消耗。此后，将反应物用水洗涤，分离有机层，干燥，浓缩。然后将所得粗制物质用50％TFA/二氯甲烷处理，在40℃加热需要的时间以实现环化。此后，将反应物浓缩，将粗制的油溶解于THF中，用TBAF(2.5当量，1M，在THF中)处理。将反应物在40℃加热，完全脱保护之后浓缩，通过反相HPLC纯化，得到19；MH+447.3。
实施例14
(2R)-2-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(20)
Figure G2008800071480D00622
步骤A
Figure G2008800071480D00631
在0℃向实施例13制备的胺14-1在MeOH中的溶液中加入BOC-酸酐(1.2当量)，接着加入三乙胺(3当量)。将反应物在室温搅拌，直到观测到起始物质完全消耗。将反应物浓缩，将所得残余物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物14-2。
步骤B
Figure G2008800071480D00632
向醇14-2(1当量)在THF中的溶液中加入树脂结合的PPh3(2当量)，接着在室温搅拌10分钟。然后向此反应物中加入邻苯二酰胺(2当量)和DIAD(2当量)。将反应物在40℃加热30分钟，冷却后用EtOAc稀释，通过硅藻土塞过滤，浓缩，通过反相HPLC纯化。向邻苯二酰胺(1当量)在EtOH中的溶液中在室温加入肼(25当量)。将反应物在60℃加热。完成后，将冷却的反应物过滤，浓缩。将所得油溶解于20％TFA/二氯甲烷中，在40℃加热直到实现完全脱保护。然后将反应物浓缩，通过反相HPLC纯化，得到20；MH+446.3。
实施例15
(2R)-2-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(甲基磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮(21)
Figure G2008800071480D00641
步骤A
Figure G2008800071480D00642
向实施例13制备的胺15-1(1当量)在二氯甲烷中的溶液中在0℃加入三乙胺(5当量)，接着加入甲烷磺酰氯(2.5当量)。将反应物在室温搅拌，直到完全，接着将该溶液用水猝灭，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物15-2。
步骤B
Figure G2008800071480D00643
将磺酰胺15-2溶解于THF，用TBAF(2.5当量，1M，在THF中)处理。将反应物在40℃加热，完全脱保护之后浓缩，通过反相HPLC纯化，得到15-3。
步骤C
Figure G2008800071480D00651
向醇15-3(1当量)在THF中的溶液中加入树脂结合的PPh3(2当量)，接着在室温搅拌10分钟。然后向此反应物中加入邻苯二酰胺(2当量)和DIAD(2当量)。将反应物在40℃加热30分钟，冷却后用EtOAc稀释，通过硅藻土塞过滤，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到15-4。
步骤D
向邻苯二酰胺15-4(1当量)在EtOH中的溶液中在室温加入肼(25当量)。将反应物在60℃加热。完成后，将冷却的反应物过滤，浓缩。将所得油通过反相HPLC纯化，得到21；MH+524.3。
实施例16
(2S)-2-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(22)和(2R)-2-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(23)
Figure G2008800071480D00652
步骤A
Figure G2008800071480D00661
向16-1胺和醛16-2(1.1当量)在二氯甲烷中的溶液中在室温分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)。将反应物搅拌12小时，用水猝灭。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物16-3。
步骤B
Figure G2008800071480D00662
向胺16-2(1当量)在二氯甲烷中的溶液中在0℃加入三乙胺(5当量)，接着加入丙烯酰氯(2.5当量)。将反应物在室温搅拌，直到完全，接着将该溶液用水猝灭，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物16-3。
步骤C
Figure G2008800071480D00671
在室温向胺16-3在THF中的溶液中加入三氟乙酸汞(II)(1当量)，将反应物搅拌1小时。此后，将反应物冷却至0℃，用2N NaOH(2当量)处理，接着用NaBH4(0.6当量，0.5N在2N NaOH中)处理。将反应物搅拌直到观测到完全转化，然后用EtOA稀释，用水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗物质通过反相HPLC纯化，得到16-4。
步骤D
Figure G2008800071480D00672
在室温向胺16-4在EtOH中的溶液中加入Pd/C(0.5当量)。使氢气鼓泡通过该混合物达10分钟，将反应物在H2气氛下搅拌3小时。此后，将反应物通过硅藻土垫过滤，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到22和23；MH+447.3。
实施例17
(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基)-甲醇
Figure G2008800071480D00681
将三醇17-1(1当量)以约0.5M的浓度溶解于DMF中，加入2，2-二甲氧基丙烷(1.16当量)和对甲苯磺酸单水合物(0.03当量)。将该溶液搅拌1天或多天，用TEA(0.5当量)猝灭。在真空下除去尽可能多的溶液，将17-2通过在真空下蒸馏来纯化。
实施例18
2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-5-甲醛
在N2气氛下，将草酰氯(1.4当量)溶解于DCM，然后冷却至-78℃。滴加DMSO(2.2当量)。将此溶液搅拌约10小时，然后将18-1(1当量)溶解于更多的DCM中，达总浓度0.2M。反应5分钟后，加入TEA(5当量)。在-78℃将此混合物搅拌10分钟，然后在室温搅拌另外10分钟。此反应物最好通过TLC监测，其中使用1∶1的己烷∶乙酸乙酯作为展开溶剂，用CAM染料对结果显影。该含有18-2的反应混合物未经进一步处理即被使用。
实施例19
(6S)-6-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(24)和(6R)-6-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(25)
(R)-6-(氨基甲基)-4-((R)-1-(1-苄基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2，2-二甲基丙基)-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮
步骤A：还原胺化
将胺19-1(1当量)溶解于DCM中，加至醛18-2达到0.1-0.15M的总浓度。5分钟以后，将反应物冷却至0℃，加入Na(OAc)3BH(1.5当量)和冰乙酸(1当量)。通过LCMS监测反应达到完全。将反应物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。最后，将产物用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。
步骤B：乙酰化
Figure G2008800071480D00693
将胺19-2溶解于DCM以得到0.2M溶液，冷却至0℃。缓缓加入TEA(5当量)，搅拌5分钟。滴加氯乙酰氯(3当量)。将反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。将产物19-3通过色谱法、使用约0-70％乙酸乙酯/己烷的梯度纯化。
步骤C：二醇脱保护
Figure G2008800071480D00701
将氯化物19-3溶解于乙腈中，冷却至0℃。滴加3N HCl，通过LCMS监测反应，进一步添加HCl直到完全脱保护。将该溶液在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。最后，将产物19-4用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。
步骤D：环化
将脱保护的19-4溶解于DMF中，得到0.1M溶液。加入1当量Cs2CO3和催化量TBAI(碘化四丁基铵)。将反应物加热至约40-55℃达4-6小时。完成后将反应物在真空下浓缩，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢盐洗涤。将EtOAc层在真空下浓缩，通过色谱法、使用约0-75％乙酸乙酯/己烷的梯度纯化，得到19-5。
步骤E.形成醛以外消旋化醇
Figure G2008800071480D00703
在N2气下，将草酰氯(1.4当量)溶解于DCM中，然后冷却至-78℃。滴加DMSO(2.2当量)。将此溶液搅拌约10分钟，然后将醇19-5(1当量)溶解于更多的DCM中达到总浓度为0.2M。反应5分钟以后，加入TEA(5当量)。在-78℃将此混合物搅拌10分钟，然后在室温搅拌10分钟。将反应物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。最后，将产物19-6用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下除去溶剂。
步骤F：转化成(R)和(S)醇
Figure G2008800071480D00711
将醛19-6溶解于甲醇中，以形成0.2M溶液，冷却至0℃。加入硼氢化钠(1.5当量)，将反应物保持5至10分钟。将该溶液在真空下浓缩，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢盐洗涤。将EtOAc层在真空下浓缩，通过色谱法纯化。在此步骤中，醇的两种非对映体通过反相HPLC分离。
步骤G：转化成胺
Figure G2008800071480D00712
向溶解在无水THF中的每个拆分的醇非对映体中加入5当量树脂结合的PPh3、5当量邻苯二酰亚胺和5当量DIAD。将反应物温热至约55℃达30分钟。完全转化成邻苯二酰亚胺衍生物后，将反应物用EOAc稀释，通过硅藻土过滤，用饱和NaHCO3洗涤。EtOAc层用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，通过HPLC纯化。将纯化的邻苯二酰亚胺衍生物用2MMeNH2/甲醇(用作溶剂)在60℃进行最终脱保护步骤达约1小时。将粗产物通过反相HPLC纯化；MH+447.3。
实施例20
(6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟苄基)-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(26)
化合物26以类似于实施例19的方式制备；MH+501.2。
实施例21
(6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(27)
化合物27以类似于实施例19的方式制备；MH+465.3。
实施例22
(6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(28)和(6S)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(29)
化合物28和29以类似于实施例19的方式制备；MH+483.2。
实施例23
(6S)-6-(氨基甲基)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，3-二酮(30)
步骤A
Figure G2008800071480D00731
向胺19-2(1当量)在二氯甲烷中的溶液在0℃加入三乙胺(5当量)，接着加入2-氯-2-氧代乙酸甲酯(2.5当量)。将反应物在室温搅拌，直到完全，接着将该溶液用水猝灭，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物23-1。
步骤B
Figure G2008800071480D00732
向酰胺23-1在乙腈中的溶液(1当量)中在0℃滴加HCl(3N aq)(15当量)。将反应物在室温搅拌，完全转化后，将反应物用EtOAc稀释，用碳酸氢钠(饱和水溶液)洗涤3次。有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到产生的二醇，将其接着纯化，混悬于DMF中，用CsCO3(1当量)和TBAI(催化量)处理。将反应物在50℃加热5小时，完成后通过添加碳酸氢钠(饱和水溶液)猝灭，接着EtOAc萃取(3x)。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物23-2。
步骤C
Figure G2008800071480D00741
向醇23-2(1当量)在THF中的溶液中加入树脂结合的PPh3(2当量)，接着在室温搅拌10分钟。然后向此反应物中加入N-BOC膦酸酯(2当量)和DIAD(2当量)。将反应物在40℃加热30分钟，冷却后用EtOAc稀释，通过硅藻土塞过滤，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到23-3。
步骤D
Figure G2008800071480D00742
将酰胺23-3在20％HCl/苯中的溶液在室温搅拌。完全转化后，将反应物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到化合物23-4。
步骤E
Figure G2008800071480D00743
向醇23-4(1当量)在THF中的溶液中加入树脂结合的PPh3(2当量)接着在室温搅拌10分钟。然后向此反应物中加入邻苯二酰胺(2当量)和DIAD(2当量)。将反应物在40℃加热30分钟，冷却后用EtOAc稀释，通过硅藻土塞过滤，浓缩，通过反相HPLC纯化。向所得邻苯二酰胺(1当量)在EtOH中的溶液中在室温加入肼(25当量)。将反应物在60℃加热。完成后，将冷却的反应物过滤，浓缩。将所得油通过反相HPLC纯化，得到30；MH+460.3。
实施例24
(6R)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-氟-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮(31)和(32)
步骤A
Figure G2008800071480D00752
向实施例25制备的胺25-6在二氯甲烷中的溶液中在0℃加入三乙胺(5当量)，接着加入氯乙酰氯(2.5当量)。将反应物在室温搅拌，直到完全，接着将该溶液用水猝灭，接着用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到氯化物24-2。
步骤B
Figure G2008800071480D00761
向氯化物24-2(1当量)在DMSO中的溶液中加入四唑(10当量)和NaOH(10当量)。将反应物在室温搅拌16小时，然后将溶液用水猝灭，接着通过EtOAc萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。然后将该粗物质用50％TFA/二氯甲烷处理，完成后浓缩，通过反相HPLC纯化，得到需要的化合物32；MH+435.2。
另一个非对映体31以类似的方式从24-1的另一氟侧链非对映体开始制备；MH+435.2。
实施例25
(S)-3-((R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基氨基)-2-氟丙基氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤E：还原胺化
Figure G2008800071480D00762
将实施例1步骤D的苯基咪唑1-5(1当量，2.0g)与醛(1.3当量，1.56g)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量，2.65g)在30mL二氯甲烷中合并。接着加入乙酸(2当量，0.72mL)，将反应物在室温和氮气下搅拌过夜。将反应物用水、饱和碳酸氢钠、然后用饱和氯化钠处理。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将该物质在柱上纯化，得到所得产物25-1，为2.15g白色固体。
实施例26
(R)-5-(氨基甲基)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)噁唑烷-2-酮和
(S)-5-(氨基甲基)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)噁唑烷-2-酮的合成
Figure G2008800071480D00771
在室温向2，3-二羟基丙基氨基甲酸苄酯在DMF中的溶液(0.1M)中加入TBDMSCl(2.2当量)和咪唑(2.5当量)。搅拌20小时后，将反应混合物用EtOAc处理，将其用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥，浓缩，得到粗制的双-硅烷基化产物，将其溶解于甲醇中(0.16M)，接着在0℃添加对甲苯磺酸(0.1当量)。将反应混合物在相同温度搅拌1.5小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭后，将反应混合物用EtOAc萃取，将其用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥，浓缩，在硅胶上用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到纯的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-羟基丙基氨基甲酸苄酯。
在0℃向2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-羟基丙基氨基甲酸苄酯(1.0当量)在二氯甲烷中的溶液(0.1M)中加入吡啶(5.0当量)和Dess-Martin
Figure G2008800071480D00773
(1.5当量)。将反应混合物搅拌3小时，用5％NaHCO3水溶液和1.0M Na2S2O3水溶液猝灭。搅拌1小时后，分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。在室温将该粗制的醛加至根据先前所报道一般工艺制备的(R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙烷-1-胺(1.2当量)在二氯甲烷中的、含有1滴乙酸的溶液(0.2M)中。搅拌0.5小时后，在0℃将三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)加至反应混合物中，接着温热至室温达1小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭后，将反应混合物用EtOAc处理，将其用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥，浓缩。将该粗制的非对映体混合物在硅胶上用20％EtOAc/己烷洗脱分离，得到纯非对映体(S)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基氨基甲酸苄酯和(R)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基氨基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基氨基甲酸苄酯，其中在与氧原子连接的碳上的立体化学是任意指定的(在TLC上(R，R)非对映体比(R，S)异构体具有更大极性)。
Figure G2008800071480D00781
在室温向适宜的TBDMS保护的化合物(1.0当量)在THF中的溶液(0.1M)中加入TBAF(5当量)。将反应混合物搅拌20小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭后，将反应混合物用EtOAc处理，将其用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥，浓缩。将粗产物在硅胶上用30-50％EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到粗制的醇((S)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基氨基)-2-羟基丙基氨基甲酸苄酯和(R)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基氨基)-2-羟基丙基氨基甲酸苄酯)。
Figure G2008800071480D00791
在室温向适宜的醇(1.0当量)在二氯甲烷中的溶液(0.3M)中连续添加三光气(1.5当量)和三乙胺(2.5当量)。搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，用二氯甲烷处理。分离有机层，干燥，浓缩。将粗产物溶解于乙腈(0.1M)中，接着添加碘代三甲基甲硅烷(10当量)。搅拌1小时后，将反应混合物用Na2S2O3水溶液猝灭，用EtOAc处理。分离有机层，干燥，浓缩。将所得油状物通过反相HPLC纯化，冷冻干燥，得到需要的化合物，为TFA盐。
(R)-5-(氨基甲基)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)噁唑烷-2-酮，LCMS(m/z)：455.2(MH+)；LC Rt＝3.66分钟。
(S)-5-(氨基甲基)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)噁唑烷-2-酮，LCMS(m/z)：455.1(MH+)；LC Rt＝3.68分钟。
实施例27
测定KSP活性的试验
本实施例提供了体外测定KSP活性的代表性体外试验。来自牛脑的经纯化的微管购自Cytoskeleton Inc.(Denver，Colorado，USA)。将人KSP(Eg5，KNSL1)的动力域克隆，表达，纯化至大于95％同质性。Biomol Green购自Affinity Research Products Ltd.(Matford Court，Exeter，Devon，英国)购得。将微管和KSP动力蛋白(即KSP动力域)稀释在试验缓冲液(20mMTris-HCl(pH 7.5)、1mM MgCl2、10mM DTT和0.25mg/mL BSA)中，最终浓度35μg/mL微管和45nM KSP。然后将微管/KSP混合物在37℃预先孵育10分钟以促进KSP与微管的结合。
向含有1.25μL抑制剂或试验化合物的DMSO溶液(或在对照中仅有DMSO)的试验板(384-孔板)的每个孔中加入25μL ATP溶液(ATP在试验缓冲液中稀释至浓度300μM)和25μL上述微管/KSP溶液。将板在室温孵育1小时。孵育后，向每个孔中加入65μL Biomol Green(基于孔雀石绿的染料，检测无机磷酸盐的释放)。将板再孵育5-10分钟，然后采用Victor II型读板仪测定630nm处的吸光度。630nm处吸光度的量对应于样品中KSP活性的量。然后，基于每个浓度下630nm处吸光度的降低，采用Excel的XLFit或GraphPad Software Inc的Prism数据分析系统，通过非线性回归，测定每种抑制剂或试验化合物的IC50。
如此实施例所述的测定法所测量，本发明优选化合物的生物学活性为IC50小于约1mM，优选实施方式的生物学活性小于约25μM，尤其优选实施方式的生物学活性小于约1000nM，最优选实施方式的生物学活性小于约100nM。
实施例28
在用KSP抑制剂处理的肿瘤细胞系中细胞增殖的抑制作用
将细胞以约500个细胞/孔的密度接种到96孔板中，使细胞生长24小时。然后用各种浓度的化合物处理细胞72小时。接着加入100微升CellTiterGlo。CellTiter Glo是一种基于四唑鎓的测定法，利用试剂3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓(MTS)(美国专利5,185,450)(参见Promega产品编号#G3580，CeIITiter 96水性单溶液细胞增殖分析)。然后将细胞在黑暗中孵育30分钟。采用Walloc Trilux读板仪测定每孔发光量，其对应于每孔细胞数。仅接受DMSO(0.5％)的孔中活细胞的数量用作0％抑制的指征，而无细胞孔用作100％细胞生长抑制。由连续接触化合物72小时的对数-转换的剂量值相对细胞计数(对照的百分数)的S形剂量-响应曲线、经图解法确定导致50％生长抑制的化合物浓度(GI50)。
所用细胞系如下所列。
如上所述进行细胞增殖试验。
癌症细胞系
Colo 205-结肠癌
RPMI 1640+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S+1％
NaPyr.+Hepes+4.5g/L葡萄糖+1％NaBicarb.
MDA 435-乳腺癌-高met(high met)
EMEM+10％FBS+1％P/S+1％L-谷氨酰胺+1％NEAA+1％NaPyr+1％维生素
HCT-15和HCT116-结肠癌
RPMI 1640+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S
耐药细胞系
KB3.1-结肠表皮癌；亲本细胞系
Iscove’s+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S
KBV1-p-糖蛋白联合的多药耐药细胞系
RPMI 1640+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S+0.2ug/mL长春碱
KB85-p-糖蛋白联合的多药耐药细胞系
DMEM+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S+10ng/mL秋水仙碱
如所述测定方案所测量，本发明优选化合物的生物学活性为GI50小于约1mM，一些实施方式的生物学活性小于约25μM，其它一些实施方式的生物学活性小于约1000nM，另一些实施方式的GI50小于约100nM。
表2显示了表1所列选择的化合物根据实施例27和28所述测定法测定的活性。“+”表示在所示测定法中化合物具有大于1μM的IC50或GI50；“++”表示在所示测定法中化合物具有小于或等于1μM且大于100nM的IC50或GI50；“+++”表示在所示测定法中化合物具有小于或等于100nM的IC50或GI50。
表2
Figure G2008800071480D00821
Figure G2008800071480D00831
实施例29
克隆发生性软琼脂试验方案
将人癌细胞以3x105细胞/孔的密度接种到6-孔板中。第二天，将有关化合物以一定浓度加入到各个孔中。孵育24和48小时之后，收集细胞，洗涤，计数。采用Multimek 96自动机器进行以下步骤。然后，将500个活细胞/孔接种到96-孔板中，所述96-孔板涂覆有PolyHema以防止细胞附着于孔底部。熔化琼脂糖(3％储备液)，在温热介质中稀释，加入到细胞中以使最终浓度为0.5％。软琼脂固化后，将板在37℃孵育6天。将Alamar蓝染料加入到细胞中，将板孵育另外6小时。在Tecan读板仪上测定光密度变化，认为其与软琼脂中形成的集落数相关。癌细胞能够在琼脂上生长，因而光密度增加。读到光密度降低表示癌细胞受到抑制。认为本发明化合物可显示光密度降低。

Claims (29)

1.具有式(I)的化合物或其药学可接受的盐、酯或前药：
Figure A2008800071480002C1
其中：
R1选自烷基和取代的烷基；
R2选自氢、烷基和取代的烷基；
L选自下组：
a)-O-；
b)-OCH2-、-CH2O-、-C(O)NR7-；
c)-CH2OCH2-、-CH2NR7CH2-、-CH2CH2O-、-C(O)NR7CH2-和CH2CH2NR7-；
R3和R4独立地选自卤素、烷基和取代的烷基；
R5和R6独立地选自氰基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤素和羟基；
R7选自氢、烷基和-SO2烷基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；和
p是0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2是烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是烷基且R2是氢。
4.权利要求3的化合物，其中R1选自异丙基、叔丁基和丙基。
5.权利要求1的化合物，其中R4是取代的烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R4是被1至5个选自以下的取代基取代的烷基：氨基、取代的氨基、卤素、烷氧基、取代的烷氧基和羟基。
7.权利要求1的化合物，其中R4选自卤素、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2和-CH2OH。
8.权利要求1的化合物，其中m是0。
9.权利要求1的化合物，其中R6是卤素。
10.权利要求1的化合物，其中R6与其连接的苯环选自苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、4-氰基苯基、2，5-二氟苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。
11.权利要求1的化合物，其中L与它连接的原子形成选自下列的环：
Figure A2008800071480003C1
Figure A2008800071480004C1
12.权利要求1的化合物，其具有式(Ia)，或其药学可接受的盐、酯或前药：
Figure A2008800071480004C2
13.权利要求1的化合物，其具有式(Ib)-(Id)，或其药学可接受的盐、酯或前药：
Figure A2008800071480005C1
14.权利要求1的化合物，其具有式(Ie)-(Ii)，或其药学可接受的盐、酯或前药：
Figure A2008800071480005C2
15.化合物，其是(S)-5-(氨基甲基)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)噁唑烷-2-酮或其药学可接受的盐、酯或前药：
Figure A2008800071480006C2
16.化合物，其是(R)-5-(氨基甲基)-3-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)噁唑烷-2-酮或其药学可接受的盐、酯或前药：
17.化合物，其是
(5R)-5-(2-氨基乙基)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-(2-氨基乙基)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，3-噁唑烷-2-酮；
5-(氨基甲基)-3-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-(氨基甲基)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮；
(5R)-5-(氨基甲基)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，3-噁嗪烷-2-酮；
(6S)-6-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]吗啉-3-酮；
(6R)-6-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]吗啉-3-酮；
(6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吗啉-3-酮；
(6S)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吗啉-3-酮；
(6R)-6-(2-氨基乙基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]吗啉-3-酮；
(6S)-6-(2-氨基乙基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]吗啉-3-酮；
(6S)-6-(2-氨基乙基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吗啉-3-酮；
(6R)-6-(2-氨基乙基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吗啉-3-酮；
(2S，6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲基吗啉-3-酮；
(2R，6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲基吗啉-3-酮；
(5R)-5-(氨基甲基)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]哌嗪-2，3-二酮；
(5S)-5-(氨基甲基)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]哌嗪-2，3-二酮；
(5R)-5-(氨基甲基)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基哌嗪-2，3-二酮；
(2S)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(羟甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮；
(2R)-2-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮；
(2R)-2-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-(甲基磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮；
(2S)-2-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮；
(2R)-2-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮；
(6S)-6-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮；
(6R)-6-(氨基甲基)-4-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮；
(6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟苄基)-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮；
(6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮；
(6R)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮；
(6S)-6-(氨基甲基)-4-{(1R)-1-[1-(3-氟苄基)-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮；
(6S)-6-(氨基甲基)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，3-二酮；
(6R)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-氟-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮；或
(6S)-1-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-氟-1，4-二氮杂环庚烷-2-酮；
或其药学可接受的盐、酯或前药。
18.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至17任一项的化合物和药学可接受的载体。
19.权利要求18的组合物，其进一步包含至少一种另外的癌症治疗药物。
20.权利要求19的组合物，其中该另外的癌症治疗药物选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、伊马替尼、司徒曼布、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、tezacitabine、环磷酰胺、长春花生物碱、蒽环类抗生素、利妥希玛和司徒曼布。
21.在哺乳动物患者中治疗至少部分由KSP介导的障碍的方法，该方法包括给有此治疗需求的哺乳动物患者施用治疗有效量的权利要求18的组合物。
22.权利要求21的方法，其中该障碍是细胞增殖疾病。
23.权利要求22的方法，其中该细胞增殖疾病是癌症。
24.权利要求23的方法，其中该癌症选自肺癌和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆管癌；肾癌和肾孟癌；膀胱癌；子宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性髓性白血病；淋巴细胞性白血病；髓样白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤；和绒毛状结肠腺瘤。
25.权利要求23的方法，进一步包括给该哺乳动物患者施用一种另外的癌症治疗药物。
26.权利要求24的方法，其中该另外的癌症治疗药物选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、伊马替尼、司徒曼布、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、tezacitabine、环磷酰胺、长春花生物碱、蒽环类抗生素、利妥希玛和司徒曼布。
27.在哺乳动物患者中抑制KSP驱动蛋白的方法，其中所述方法包括给该患者施用有效抑制量的权利要求1的化合物。
28.抑制KSP驱动蛋白活性的方法，该方法包括使所述驱动蛋白与有效抑制量的权利要求1的化合物接触。
29.在细胞中抑制KSP驱动蛋白活性的方法，该方法包括使所述细胞与有效抑制量的权利要求1的化合物接触。
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ZA (1) ZA200904175B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153970A (zh) * 2010-04-15 2013-06-12 诺瓦提斯公司 作为ksp抑制剂的*唑和噻唑化合物
CN105330657A (zh) * 2015-12-08 2016-02-17 华润双鹤药业股份有限公司 5-氯-2-[5-(r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑的制备方法
CN105367506A (zh) * 2015-12-08 2016-03-02 华润双鹤药业股份有限公司 手性高哌嗪环的制备方法
CN105451773A (zh) * 2013-03-15 2016-03-30 诺华股份有限公司 细胞增殖抑制剂及其缀合物
CN106163568A (zh) * 2013-12-23 2016-11-23 拜耳制药股份公司 含纺锤体驱动蛋白（ksp）的抗体药物偶联物（adc）

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8252832B2 (en) 2007-12-14 2012-08-28 Novartis Ag Kinesin inhibitors as cancer therapeutics
CA2794406A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Novartis Ag Triazole compounds as ksp inhibitors
EP2390247A1 (en) 2010-05-26 2011-11-30 Netherlands Organisation for Scientific Research (Advanced Chemical Technologies for Sustainability) Preparation of caprolactone, caprolactam, 2,5-tetrahydrofuran dimethanol, 1,6-hexanediol or 1,2,6-hexanetriol from 5-hydroxymethyl-2-furfuraldehyde
GB201113538D0 (en) 2011-08-04 2011-09-21 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
US9498540B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof
CN114917361A (zh) * 2015-06-22 2022-08-19 拜耳医药股份有限公司 具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物（adc）和抗体前药缀合物（apdc）
EP3919518A1 (en) 2016-06-15 2021-12-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies
EP3558387B1 (de) 2016-12-21 2021-10-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Spezifische antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) mit ksp-inhibitoren
PE20191235A1 (es) 2016-12-21 2019-09-11 Bayer Pharma AG Conjugados de ligando-farmaco (adcs) con grupos escindibles enzimaticamente
EP3806908A1 (de) 2018-06-18 2021-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Gegen cxcr5 gerichtete binder-wirkstoff-konjugate mit enzymatisch spaltbaren linkern und verbessertem wirkungsprofil

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2550959C3 (de) 1975-11-13 1980-12-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
GB2157285B (en) 1984-04-11 1987-10-28 Erba Farmitalia 1h, 7h-pyrazolo1, 5-a pyrimidine-7-one derivatives and process for their preparation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
US5859012A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0946587A2 (en) 1996-12-16 1999-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds
US6117940A (en) 1997-10-17 2000-09-12 Mjalli; Adnan M. M. Amino-ketone solid support templates
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
EP1165519A1 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
US20040132788A1 (en) 1999-10-11 2004-07-08 Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US7291641B2 (en) 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
TWI283577B (en) 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
MXPA02004162A (es) 1999-10-27 2003-08-20 Cytokinetics Inc Metodo y composiciones que utilizan quinazolinonas.
AU2001227812A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Syntech, Llc A Kentucky Limited Liability Corporation A novel solid support template for preparation of highly functionalized heterocycle compounds
US6683191B2 (en) 2000-06-05 2004-01-27 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
AU2001264872A1 (en) 2000-06-05 2001-12-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
IL154222A0 (en) 2000-08-01 2003-07-31 Sod Conseils Rech Applic Imidazolyl derivatives
KR20030060904A (ko) 2000-10-06 2003-07-16 뉴로젠 코포레이션 Ｃｒｆ 수용체 조절자로서 벤즈이미다졸 및 인돌 유도체
AU2002221239A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
EP1343505A1 (en) 2000-12-11 2003-09-17 Tularik Inc. Cxcr3 antagonists
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US20040132830A1 (en) 2001-01-19 2004-07-08 Finer Jeffrey T Triphenylmethane kinesin inhibitors
AU2002363429B2 (en) 2001-11-07 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2002346471A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
WO2003049679A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2003049678A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1458726B1 (en) 2001-12-06 2009-07-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2003050122A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7378411B2 (en) 2001-12-06 2008-05-27 Merck & Co., Inc. Substituted thienopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitor
JP2005526709A (ja) 2002-01-10 2005-09-08 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換ベンゾイミダゾールアナログ
AU2003213092A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Smithkline Beecham Corporation Syntheses of quinazolinones
AU2003249597B2 (en) 2002-03-08 2007-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
US7026312B2 (en) 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10211770A1 (de) 2002-03-14 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR101052816B1 (ko) 2002-04-17 2011-07-29 스미스 클라인 비참 코포레이션 화합물, 조성물 및 방법
GB0209995D0 (en) 2002-05-01 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2485093A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Neurogen Corporation Substituted imidazole derivatives: gabaa receptor ligands
CA2484936A1 (en) 2002-05-08 2004-05-21 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives and their use as gabaa receptor ligands
US7214800B2 (en) 2002-05-09 2007-05-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
RU2004135554A (ru) 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
AU2003290507A1 (en) 2002-05-10 2004-04-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2006502974A (ja) 2002-05-17 2006-01-26 ニューロジェン コーポレイション 置換環縮合イミダゾール誘導体：ｇａｂａａ受容体リガンド
AU2003231799A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2003265242A1 (en) 2002-05-23 2003-12-22 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1556357A4 (en) 2002-06-14 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
ATE446094T1 (de) 2002-06-14 2009-11-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
ES2282647T3 (es) 2002-06-14 2007-10-16 MERCK & CO., INC. Inhibidores de cinesina mitotica.
CA2489562A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin binding site
ATE423110T1 (de) 2002-07-17 2009-03-15 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zellulären proliferativen erkrankungen
WO2004009036A2 (en) 2002-07-23 2004-01-29 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
JP2005536553A (ja) 2002-08-21 2005-12-02 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
EP1554265A4 (en) 2002-09-13 2008-05-07 Cytokinetics Inc COMPOSITIONS, COMPOSITIONS AND M THODES
CN100579579C (zh) 2002-10-01 2010-01-13 诺华疫苗和诊断公司 抗癌及抗感染性疾病组合物及其使用方法
CA2495708A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Neurogen Corporation 4-imidazol-1-ylmethyl-pyrimidine derivatives as ligands for gabaa receptors
AU2003299612A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Cytokinetics Compounds, compositions and methods
JP2006515886A (ja) 2003-01-17 2006-06-08 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物、および方法
WO2004071448A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
WO2004100873A2 (en) 2003-05-07 2004-11-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1622878A4 (en) 2003-05-15 2008-04-09 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
JP2007520435A (ja) 2003-06-20 2007-07-26 カイロン コーポレイション 抗癌剤としてのピリジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン化合物
WO2005041888A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods
NZ548208A (en) 2004-02-12 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
JP4895220B2 (ja) 2004-04-06 2012-03-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キネシン有糸分裂インヒビター
WO2005100322A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Limited Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
DE602005008953D1 (de) 2004-05-21 2008-09-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Substituierte chinolinderivate als inhibitoren von mitotischem kinesin
KR101170925B1 (ko) * 2004-06-18 2012-08-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 암 치료용 키네신 방추 단백질 (ｋｓｐ) 억제제로서의ｎ-(1-(1-벤질-4-페닐-1ｈ-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)벤자미드 유도체 및 관련 화합물
CN101233115A (zh) 2004-10-19 2008-07-30 诺华疫苗和诊断公司 吲哚和苯并咪唑衍生物
TW200800951A (en) * 2005-08-09 2008-01-01 Novartis Ag Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
EP2091926B1 (en) 2006-11-13 2015-10-21 Novartis AG Substituted pyrazole and triazole compounds as ksp inhibitors

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153970A (zh) * 2010-04-15 2013-06-12 诺瓦提斯公司 作为ksp抑制剂的*唑和噻唑化合物
CN105451773A (zh) * 2013-03-15 2016-03-30 诺华股份有限公司 细胞增殖抑制剂及其缀合物
CN106163568A (zh) * 2013-12-23 2016-11-23 拜耳制药股份公司 含纺锤体驱动蛋白（ksp）的抗体药物偶联物（adc）
CN105330657A (zh) * 2015-12-08 2016-02-17 华润双鹤药业股份有限公司 5-氯-2-[5-(r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑的制备方法
CN105367506A (zh) * 2015-12-08 2016-03-02 华润双鹤药业股份有限公司 手性高哌嗪环的制备方法
CN105330657B (zh) * 2015-12-08 2019-05-21 华润双鹤药业股份有限公司 5-氯-2-[5-(r)-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-]苯并恶唑的制备方法
CN105367506B (zh) * 2015-12-08 2021-02-05 华润双鹤药业股份有限公司 手性高哌嗪环的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
SV2009003325A (es) 2011-08-09
SMP200900065B (it) 2010-09-10
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TW200836722A (en) 2008-09-16
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WO2008086122A2 (en) 2008-07-17
NZ577727A (en) 2012-03-30
HN2009001262A (es) 2012-01-09
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US7820646B2 (en) 2010-10-26
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PE20081850A1 (es) 2009-02-05
CL2008000029A1 (es) 2008-04-04
AR064760A1 (es) 2009-04-22
CA2674318A1 (en) 2008-07-17
MX2009007260A (es) 2009-07-10
US20110003791A1 (en) 2011-01-06
AU2008205169A1 (en) 2008-07-17
EA200900924A1 (ru) 2009-12-30
CO6561828A2 (es) 2012-11-15
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