CN101535238A - 作为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的活化剂或调节剂的α-取代的ω-3脂质 - Google Patents

作为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的活化剂或调节剂的α-取代的ω-3脂质 Download PDF

Info

Publication number
CN101535238A
CN101535238A CNA2007800408644A CN200780040864A CN101535238A CN 101535238 A CN101535238 A CN 101535238A CN A2007800408644 A CNA2007800408644 A CN A2007800408644A CN 200780040864 A CN200780040864 A CN 200780040864A CN 101535238 A CN101535238 A CN 101535238A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
complete
carboxylic acid
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800408644A
Other languages
English (en)
Inventor
莫腾·布赖恩
安妮·K·霍尔梅德
珍妮·罗斯曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pronova Biopharma Norge AS
Original Assignee
Pronova Biocare AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pronova Biocare AS filed Critical Pronova Biocare AS
Publication of CN101535238A publication Critical patent/CN101535238A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D9/00—Other edible oils or fats, e.g. shortenings, cooking oils
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C07C57/12—Straight chain carboxylic acids containing eighteen carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

本发明公开了通式(I)的ω－3脂质化合物：其中R1和R2相同或不同，且可选自下述取代基：氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；X代表羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺；且Y为具有两个或更多E和/或Z构型双键的C16至C22烯烃。本发明也公开了包含该化合物的药物组合物和脂质组合物，且该化合物用作药物，尤其是用于治疗心血管疾病和代谢性疾病的药物。

Description

作为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的活化剂或调节剂的α-取代的ω-3脂质
技术领域
本发明涉及通式(I)的ω-3脂质化合物：
Figure A200780040864D00251
本发明也涉及包含该化合物的药物组合物和脂质组合物，且涉及该化合物，其用作药物，尤其是用于治疗心血管疾病和代谢性疾病的药物。
发明背景
饮食中的多不饱和脂肪酸(PUFAs)对影响正常健康和慢性疾病的不同生理学进程具有影响，如调节血浆脂质水平、心血管功能和免疫功能、胰岛素作用，和神经元发育和视觉功能。PUFAs(通常为酯的形式，如甘油酯或磷脂)的摄入将导致它们基本上分布于体内的每个对膜组成和膜功能、类花生酸的合成、细胞信号传导和基因表达的调节有影响的细胞。
除细胞特异性脂质代谢外，对于不同组织的不同脂肪酸/脂质的分布中的变化，以及脂肪酸调节的转录因子的表达，很可能在决定细胞如何响应PUFA组成中的变化上起着重要的作用(Benatti，P.等人，J.Am.Coll.Nutr.2004，23，281)。
已经发现PUFAs或它们的代谢产物通过与一些核受体相互作用从而来调节基因转录。这些受体是过氧化物酶体增生因子激活受体(PPARs)、肝核受体(HNF-4)、肝X受体(LXR)和9-顺视黄酸受体(视黄醇类X受体，RXR)。以PUFAs的治疗也可以调节核中许多转录因子的丰度，包括SREBP、NFκB、c/EBPβ和HIF-1α。这些作用并不是由于脂肪酸与转录因子直接结合，而是涉及影响转录因子的核含量的机理。这些影响不是直接由于脂肪酸与转录因子的结合，而是涉及影响转录因子核含量的机理。
通过PUFAs的基因转录的调节对细胞和组织代谢具有巨大的作用，且对于疾病(如肥胖症、糖尿病、心血管疾病、免疫-炎性疾病和癌症)的引发和预防或改善中涉及的营养-基因相互作用提供了合理的解释(Wahle，J.等人，Proceedings of the Nutrition Society，2003，349)。
已经发现富含于ω-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)中的鱼油部分地通过血甘油三酯浓度的降低，从而降低了心血管疾病的危险。这种有利的作用主要是由通过减少SPEBP-1抑制脂肪形成和通过激活肝中的PPAR-α刺激脂肪酸氧化的组合作用而产生。
已经报导鱼油中的Ω-3多不饱和脂肪酸改善几种特征为白细胞累积和白细胞介导的组织损伤的慢性炎性疾病(包括动脉粥样硬化、IgA肾病、炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣等)的预后(Mishra，A.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，1621)。
由于它们在体内的稳定性有限和它们缺乏生物特异性，PUFAs还没有广泛地用作治疗药物。已经通过一些研究进行了ω-3多不饱和的脂肪酸的化学调节以改变或增加它们的代谢作用。
例如，EPA的降血脂作用通过在EPA乙基酯α-位上引入甲基或乙基而加强(Vaagenes等人，Biochemical Pharmacology，1999，58，1133)。
在L.Larsen(Larsen，L.等人，Lipids，2005，40，49)发表的近期工作中，作者表明，与EPA/DHA相比时，EPA和DHA的α-甲基衍生物增加核受体PPARα的活性，且由此增加表达L-FABP。作者表明这些α-甲基PUFAs的延迟的分解代谢作用导致它们作用增强。
核受体(NRs)构成一大类和高保守性家族的配体活化转录因子，其调节多种生物学进程，如发育、代谢和生殖。认为对于这些受体的配体可用于治疗常见的疾病，如动脉粥样硬化、糖尿病、肥胖症和炎性疾病。这样，NRs已经成为了重要的药物靶点，且新颖的NR配体的鉴定是非常感兴趣的课题。
许多核受体的活性受小的、亲脂性配体的结合的控制，所述配体包括激素、代谢物，如脂肪酸、胆汁酸、氧甾醇(oxysteroles)和异生物和内生物。核受体可作为单体、均二聚体或RXR异二聚体与DNA结合。
转录因子NF-κB为诱发的rel家族的真核细胞转录因子。其是应激级联的主要成分，所述应激级联调节与表达炎性细胞因子、粘附分子、热休克蛋白、环氧化酶、脂氧化酶和氧化还原酶相关的早期响应基因的活化。
Zhao，G.等人(Biochemical and Biophysical Research Comm.，2005，909)说明在人单核THP-1细胞中PUFAs的抗炎作用部分受通过PPAR-γ活化而抑制NF-κB活化的介导。其它文献已经说明PUFAs的抗炎作用通过NF-κB活化的PPAR-α依赖性抑制来介导。
总之，在PUFAs(且尤其是ω-3多不饱和脂肪酸)领域正在进行着大量的研究。然而，还没有完全评价它们的药物潜力，且因此需要进一步评价和研究这些化合物以增加它们的医药用途。
发明概述
本发明的一个目的是提供具有药物活性的ω-3脂质化合物。
该目的通过式(I)的ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、盐、溶剂合物或前药实现：
Figure A200780040864D00271
其中
-R1和R2相同或不同，且可选自下述取代基：氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；且
-X代表羧酸或其衍生物、羧酸酯(carboxylate)、羧酸酐或羧酰胺(carboxamide)，
-Y为具有两个或更多双键的C16至C22烯烃，所述双键具有E和/或Z构型
条件是：
●R1和R2不同时为氢原子或氟原子；且
●式(I)化合物不是：
○以羧酸、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺形式的2-取代的(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸；
○(全-Z)-2-甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
○(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
○(全-Z)-2，2-二甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
○(全-Z)-2-苄基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；或
○(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯酸，或其乙基酯.
○(全-Z)-2-羧基-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸
○(全-Z)-2-乙氧羰基-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸乙酯。
尤其是，本发明涉及式(I)的ω-3脂质化合物，其中：
Y为具有2-6个双键的C16-C20烯烃；
Y为具有2-6个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16-C20烯烃；
Y为具有3-5个双键的C16-C20烯烃；
Y为具有3-5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16-C20烯烃；
Y为具有5个Z-构型双键的C20烯烃；
Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃；
Y为具有3个Z-构型双键的C16烯烃；或
Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃。
本发明也涉及式(I)化合物的盐。这些盐可表示为
Figure A200780040864D00281
其中X为COO-，
Z+选自Li+、Na+、K+、NH4 +、
Figure A200780040864D00282
葡甲胺、
Figure A200780040864D00283
三(羟基甲基)氨基甲烷、
二乙胺，
和
Figure A200780040864D00292
精氨酸；
或表示为：
其中X＝COO-，
Z2+选自Mg2+、Ca2+、
Figure A200780040864D00294
乙二胺，
和
Figure A200780040864D00295
哌嗪。
另一种代表性的盐为：
其中X为COO-，
Zn+为
Figure A200780040864D00302
壳聚糖。
而且，本发明涉及式(I)化合物，其中X以磷脂形式的羧酸。这些化合物可表示为下式：
Figure A200780040864D00303
其中
Z为
Figure A200780040864D00304
Figure A200780040864D00311
或
Figure A200780040864D00313
和
Figure A200780040864D00314
其中
Z为
Figure A200780040864D00315
Figure A200780040864D00321
Figure A200780040864D00322
或
和
Figure A200780040864D00324
其中
Z为
Figure A200780040864D00325
Figure A200780040864D00331
Figure A200780040864D00332
或
Figure A200780040864D00333
式(I)化合物(其中X为以甘油三酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯形式的羧酸)也包括在本发明中。这些化合物分别由式(V)、(VI)和(VII)表示。
Figure A200780040864D00334
Figure A200780040864D00341
更具体地，本发明涉及选自下述的ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、盐、溶剂合物或前药：
●(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯酸
●(全-Z)-6，9，12，15-十八碳四烯酸
●(全-Z)-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸
●(全-Z)-11，14，17-二十碳三烯酸
●(全-Z)-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸
●(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸
●(5E，8Z，11Z，14Z，17Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸
●(全-Z)-8，11，14，17-二十碳四烯酸
●(4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸
其为羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式
其中所述化合物在从ω-3脂质化合物的官能团起算的碳2位被至少一个选自下列的取代基所取代：
氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，
条件是ω-3脂质化合物不是
○被2个氢原子取代
○(全-Z)-2-羧基-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸
○(全-Z)-2-乙氧羰基-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸乙酯
○(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯酸，或其乙基酯。
上述化合物的盐的实例包括：
Figure A200780040864D00351
(全-Z)-2-乙基-11，14，17-二十碳三烯酸葡甲胺盐，
Figure A200780040864D00352
(全-Z)-2-乙基-9，12，15-十八碳三烯酸镁盐，
(全-Z)-2-乙基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸三(羟基甲基)氨基甲烷盐，
Figure A200780040864D00354
(全-Z)-2-乙基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸铵盐。
而且，本发明涉及ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、盐、溶剂合物或前药，所述化合物源自(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)。该化合物可表示为下式：
Figure A200780040864D00355
其为羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，其由X表示，其中
●R1和R2相同或不同，且可选自氢原子、羟基、C3-C7烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是R1和R2不同时为氢原子。通常地，R1和R2选自氢原子、C3-C7烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基和羧基。更通常地，R1和R2选自氢原子、C3-C7烷基(优选丙基)、C1-C7烷氧基(优选甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C1-C7烷硫基(优选甲硫基、乙硫基或丙硫基)、氨基、C1-C7烷基氨基(优选乙基氨基或二乙基氨基)、C1-C7烷氧基羰基和羧基。
●化合物在从ω-3脂质化合物的官能团起算的碳2位被由R1和R2表示的2个取代基所取代，R1和R2选自羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是所述化合物不是2，2，-二甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸。通常地，R1和R2选自烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基和羧基。更通常地，R1和R2选自C1-C7烷基(优选甲基、乙基或丙基)、C1-C7烷氧基(优选甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C1-C7烷硫基(优选甲硫基、乙硫基或丙硫基)、氨基、C1-C7烷基氨基(优选乙基氨基或二乙基氨基)、C1-C7烷氧基羰基和羧基。
在式(I)和(VIII)的化合物中，X通常代表羧酸酯或羧酸。然而，X也可以为以磷脂或甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯形式的羧酸的衍生物。
而且，本发明涉及ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、盐、溶剂合物或前药，所述化合物源自(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)，表示为式(VIII)
Figure A200780040864D00361
其为磷脂、甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，其由X表示，
其中R1和R2相同或不同，且可选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是R1和R2不同时为氢原子。式(VIII)化合物不是任何下述化合物：
●(全-Z)-2-甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
●(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
●(全-Z)-2，2-二甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯。
通常，R1和R2相同或不同，且选自氢原子、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基和羧基。更通常地，R1和R2选自氢原子、C1-C7烷基(优选甲基、乙基或丙基)、C1-C7烷氧基(优选甲氧基、乙氧基或丙氧基)、C1-C7烷硫基(优选甲硫基、乙硫基或丙硫基)、氨基、C1-C7烷基氨基(优选乙基氨基或二乙基氨基)、C1-C7烷氧基羰基和羧基。
在上述式(VIII)化合物中，X可表示羧酸酯或羧酸。然而，X也可表示以根据上述式(II)、(III)和(IV)磷脂形式的羧酸。这些化合物的实例包括：
Figure A200780040864D00371
1，2-二((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油(glycero)-3-磷酰胆碱(phosphocholine)，
2-(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(phosphoethanolamine)。
而且X也可表示为以根据上述式(V)甘油三酯形式的羧酸。该化合物的实例为：
Figure A200780040864D00381
1，2，3-三((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油。
X也可表示为以根据式(VII)2-甘油单酯形式的羧酸。该化合物的实例为：
Figure A200780040864D00382
2-((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油。
在本发明的化合物中，所述烷基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和正己基；所述卤素原子可为氟；所述烷氧基可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、苯氧基、苄氧基、OCH2CF3和OCH2CH2OCH3；所述烯基可选自烯丙基、2-丁烯基和3-己烯基；所述炔基可选自炔丙基、2-丁炔基和3-己炔基；所述芳基可选自苄基和被取代的苄基；所述烷硫基可选自甲硫基、乙硫基、异丙硫基和苯硫基；所述烷氧基羰基可选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基；所述烷基亚磺酰基可选自甲烷亚磺酰基、乙烷亚磺酰基和异丙烷亚磺酰基；所述烷基磺酰基可选自甲烷磺酰基、乙烷磺酰基和异丙烷磺酰基；且所述烷基氨基可选自甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。
羧酸的衍生物可以为磷脂或甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯，即本发明的化合物可以磷脂、甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯的形式，或游离酸的形式存在。
根据本发明，所述羧酸酯可选自羧酸乙酯、羧酸甲酯、羧酸正丙酯、羧酸异丙酯、羧酸正丁酯、羧酸仲丁酯和羧酸正己酯，且所述羧酰胺基团可选自伯羧酰胺、N-甲基羧酰胺、N，N-二甲基羧酰胺、N-乙基羧酰胺和N，N-二乙基羧酰胺。
本发明化合物的实例为下述那些化合物，其中X为羧酸乙酯，且Y为具有3个被亚甲基间隔的双键的C16烯烃，所述双键位于9、12和15位，为Z构型，其中：
R1和R2中之一为甲基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为乙基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为丙基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为甲氧基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为乙氧基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为丙氧基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为甲硫基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为乙硫基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为丙硫基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为乙基氨基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为二乙基氨基，且另一个为氢原子；或
R1和R2中之一为氨基，且另一个为氢原子。
本发明化合物的其它实例为下述那些化合物，其中X为羧酸乙酯，且Y为具有5个被亚甲基间隔的双键的C20烯烃，所述双键位于7、10、13、16和19位，为Z构型，其中：
R1和R2中之一为甲基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为乙基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为丙基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为甲氧基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为乙氧基，且另一个为氢原子；
R4和R2中之一为丙氧基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为甲硫基，且另一个为氢原子；
R1和R2中之一为乙硫基，且另一个为氢原子；或
R1和R2中之一为丙硫基，且另一个为氢原子。
在本发明式(I)的ω-3脂质化合物中，R1和R2可以相同或不同。当它们不同时，式(I)的化合物能够以立体异构体形式存在。应该理解本发明包括所有式(I)化合物的光学异构体及其混合物，包括外消旋体。因此，本发明包括，R1与R2不同时，作为(S)或(R)对映异构体的外消旋或对映异构体纯的式(I)化合物。
本发明也涉及式(I)的ω-3化合物，其用作药物或用于诊断目的，例如正电子发射断层扫描(PET)。
而且，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)的ω-3脂质化合物。该药物组合物可包含可药用载体、赋形剂或稀释剂，或其任一组合，且适合配制为用于口服给药，如胶囊或药袋(sachet)形式。式(I)的化合物的适宜的日剂量为1mg-10g的所述化合物；50mg-1g的所述化合物，或50mg-200mg的所述化合物。
本发明也涉及脂质组合物，其包含式(I)的ω-3脂质化合物。适合地，该脂质组合物的至少60％重量，或至少80％重量由所述化合物构成。脂质组合物还可包含选自下述的脂肪酸：(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)、(全-Z)-6，9，12，15，18-二十一碳五烯酸(HPA)、和/或(全-Z)-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(DPA)，或其衍生物，即以它们的α取代的形式存在，和/或可药用抗氧化剂，如生育酚。
而且，本发明涉及式(I)的ω-3脂质化合物在制备用于下述应用的药物中的用途：
●活化或调节至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)同工型，其中所述过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)α和/或γ。
●治疗和/或预防外周胰岛素抵抗(peripheral insulin resistance)和/或糖尿病病症。
●降低血浆胰岛素(plasma insulin)、血糖(blood glucose)和/或血清甘油三酯(serum triglycerides)。
●治疗和/或预防II型糖尿病。
●预防和/或治疗甘油三酯水平升高，和/或非-HDL胆固醇、LDL胆固醇和VLDL胆固醇水平升高。
●预防和/或治疗高血脂病症(hyperlipidemic condition)，如高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia，HTG)。
●增加人血清HDL水平。
●治疗和/或预防肥胖症或超重病症。
●降低体重和/或预防体重增加。
●治疗和/或预防脂肪肝疾病，如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
●治疗胰岛素抵抗、血脂过多(hyperlipidemia)和/或肥胖症或超重病症。
●制备用于治疗和/或预防炎性疾病或病症。
本发明也涉及式(I)化合物，其用于治疗和/或预防上述所列的病症，和用于治疗和/或预防上述所列的病症的方法，该方法包括向所需哺乳动物给药药学活性量的式(I)化合物。
而且，本发明包括制备式(I)的ω-3脂质化合物的方法。
发明详述
在产生本发明的研究工作中，惊奇地发现通式(I)表示的ω-3脂质化合物对于PPAR家族的核受体具有明显高的亲合力。
已知PPARα为最混杂的PPARs，与饱和的和不饱和的脂肪酸均有相互作用。PPARδ与饱和的和不饱和的脂肪酸相互作用，虽然其作用比PPARα弱。PPARγ表现出最受限的脂肪酸结合特性，其与PUFAs的相互作用最强，且与单不饱和脂肪酸仅有很弱的作用(Xu等人，Molecular Cell，1999，397-403)。
PUFAs对核受体的作用不仅是脂肪酸结构和对于受体的亲合的结果。有利于细胞内非酯化的脂肪酸(NEFA)的组成水平的因素也很重要。该NEFA组受进入细胞的外源性脂肪酸的浓度和外源性合成的脂肪酸的量的影响，它们通过进入到脂质以及他们的氧化途径而清除(Pawar，A.& Jump，DB，Joumal of Biological chem.，2003，278，35931)。
根据本发明，将至少一个取代基引入到不同多不饱和脂肪酸的α-位导致脂肪酸衍生物在NEFA组中的累积，而不是进入中性脂质或氧化这些脂肪酸。本发明的ω-3脂质化合物在细胞内NEFA组中累积，且与不饱和的脂肪酸相比引发更大的局部核受体活性。
本发明的PUFAs的不同取代基将产生衍生物对核受体(且尤其是对于PPARs)的不同亲合力。对不同受体的亲合力以及不同辅助因素需要的改变导致这些式(I)的α-取代的脂质衍生物的生物活性的改变。
因为不同的PUFAs在不同组织中累积不同，所以这些修饰的PUFAs具有作为对核受体有组织特异性配体的潜能。因为许多核受体在不同组织中的分布不同，所以制备在体内能够靶向特异性细胞以结合和活化靶向受体的配体是重要的。
除了对于核受体的更好的配体，本发明的衍生物不像天然PUFAs那样容易通过α-和β-氧化途径降解，这是由于本发明的化合物在α-位的取代。
命名和术语
脂肪酸为直链烃，其在一端(α)具有羧基(COOH)，且在另一端(ω)(通常)为甲基。在生理学中，脂肪酸根据从ω端的第一个双键的位置命名。术语ω-3(omega-3)表示该第一个双键存在于从碳链的末端CH3端(ω)数的第3个碳-碳键。在化学中，碳原子的编号从α端开始。
Figure A200780040864D00421
本文所用的表述“被亚甲基间隔的双键(methylene interrupted doublebonds)”是指下述情况，其中在ω-3脂质化合物的碳链中亚甲基位于单独的双键之间。
贯穿本说明书，术语“2-取代的”、“在2位被取代”和“从ω-3脂质化合物的官能团起算，在碳2处被取代”是指在符合上述碳链编号的表示为2的碳原子上的取代。或者，这样的取代可以称作“α取代”。
贯穿本说明书，术语“ω-3脂质化合物”(相应于ω-3或n-3)是指从如上定义的碳链的ω末端起的第3个碳-碳键处具有第一个双键的脂质化合物。
本发明的基本思想是式(I)的ω-3脂质化合物：
Figure A200780040864D00422
其中
R1和R2相同或不同，且可选自下述取代基：氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X代表羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺；且
Y为具有两个或更多双键的C16至C22烯烃，所述双键为E和/或Z构型。
所得化合物为α取代的ω-3脂质化合物，即在从羰基末端起算的2位碳原子处被取代的ω-脂质化合物。更具体地，所得化合物为α取代的多不饱和ω-3脂肪酸，其可作为羧酸或其衍生物，作为羧酸酯，作为羧酸酐或作为羧酰胺存在。本发明人惊奇地发现下述ω-3脂肪酸尤其适合在α位被取代，如式(I)所概述：
●(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯酸
●(全-Z)-6，9，12，15-十八碳四烯酸
●(全-Z)-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸
●(全-Z)-11，14，17-二十碳三烯酸
●(全-Z)-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸
●(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸
●(5E，8Z，11Z，14Z，17Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸
●(全-Z)-8，11，14，17-二十碳四烯酸
●(4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸。
在上述所列的可能取代基中，低级烷基，尤其是甲基和乙基，已经证明非常有用于实现所需的药学活性。其它非常有用的取代基为低级烷硫基和低级烷基氨基，如具有1-3个碳原子。R1或R2使用这些合适的取代基中之一的取代基，而另一个为氢，认为这样提供最有效的结果。
(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)为另一种ω-3脂肪酸，其已经证明对于本发明所述的α位的取代是有用的。对于EPA，适合的取代基为低级烷硫基和低级烷基氨基，如具有1-3个碳原子。通过上述类推，R1或R2使用这些取代基中之一的取代基，而另一个为氢，认为这样提供最有效的结果。当R1和R2均为乙基时，这是EPA的另一种合适的取代。
本发明优选的ω-3脂质化合物被分为下述A-F类：
A类-(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯酸(α-亚麻酸，ALA)，其为羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，其在2位被取代：
Y＝在9、12和15位具有3个Z构型双键的C16烯烃。
B类-(全-Z)-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(鰶鱼酸(clupanodonic acid)，DPA)，其为羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，其在2位被取代：
Figure A200780040864D00442
Y＝在7、10、13、16和19位具有5个Z-构型双键的C20烯烃。
C类-(全-Z)-11，14，17-二十碳三烯酸，其为羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，其在2位被取代：
Figure A200780040864D00443
Y＝在11、14和17位具有3个Z-构型双键的C18烯烃。
D类-(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳五烯酸，其为羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，其在2位被取代：
Figure A200780040864D00444
Y＝在4、8、11、14和17位具有5个双键的C18烯烃，其中在8、11、14和17位的双键为Z-构型，且在4位的双键为E构型。
E类-(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)，其为羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，其在2位被取代：
Figure A200780040864D00451
Y＝在5、8、11、14和17位具有5个Z-构型双键的C18烯烃。
F类-(4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳六烯酸(反式-DHA)，其为羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，其在2位被取代：
Figure A200780040864D00452
Y＝在4、7、10、13、16和19位具有6个双键的C20烯烃，其中在7、10、13、16和19位的双键为Z-构型，且在4位的双键为E构型。
本发明优选的ω-3脂质化合物的具体实例为：
A类-实施例(1)-(12)：
对于所有实施例(1)-(12)：
X＝羧酸乙酯
Y＝在9、12和15位具有3个Z构型双键的C16烯烃
Figure A200780040864D00453
(全-Z)-2-甲基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(1)
R1＝甲基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00454
(全-Z)-2-乙基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(2)
R1＝乙基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00461
(全-Z)-2-丙基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(3)
R1＝丙基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00462
(全-Z)-2-甲氧基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(4)
R1＝甲氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00463
(全-Z)-2-乙氧基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(5)
R1＝乙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00464
(全-Z)-2-丙氧基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(6)
R1＝丙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00471
(全-Z)-2-甲硫基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(7)
R1＝甲硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00472
(全-Z)-2-乙硫基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(8)
R1＝乙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00473
(全-Z)-2-丙硫基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(9)
R1＝丙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00474
(全-Z)-2-乙基氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(10)
R1＝乙基氨基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙基氨基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00481
(全-Z)-2-二乙基氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(11)
R1＝二乙基氨基，且R2＝氢原子，或
R2＝二乙基氨基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00482
(全-Z)-2-氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(12)
R1＝氨基，且R2＝氢原子，或
R2＝氨基，且R1＝氢原子
B类-实施例(13)-(21)：
对于所有实施例(13)-(21)：
X＝羧酸乙酯
Y＝在7、10、13、16和19位具有5个Z-构型双键的C20烯烃
Figure A200780040864D00483
(全-Z)-2-甲基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(13)
R1＝甲基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲基，且R1＝氢原子
(全-Z)-2-乙基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(14)
R1＝乙基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00492
(全-Z)-2-丙基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(15)
R1＝丙基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00493
(全-Z)-2-甲氧基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(16)
R1＝甲氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00494
(全-Z)-2-乙氧基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(17)
R1＝乙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00501
(全-Z)-2-丙氧基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(18)
R1＝丙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00502
(全-Z)-2-甲硫基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(19)
R1＝甲硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00503
(全-Z)-2-乙硫基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(20)
R1＝乙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00504
(全-Z)-2-丙硫基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(21)
R1＝丙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙硫基，且R1＝氢原子
C类-实施例(23)-(24)和(27)-(35)：
对于所有实施例(23)-(24)和(27)-(35)：
Y＝在11、14和17位具有3个Z-构型双键的C18烯烃
(全-Z)-2-乙基，2-乙氧羰基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(23)
R1＝乙氧羰基，且R2＝乙基，或
R2＝乙氧羰基，且R1＝乙基
X＝羧酸乙酯
Figure A200780040864D00512
(全-Z)-2-乙基，2-羧基-11，14，17-二十碳三烯酸(24)
R1＝羧基，且R2＝乙基，或
R2＝羧基，且R1＝乙基
X＝乙酸
对于所有实施例(27)-(35)：
X＝羧酸乙酯
(全-Z)-2-甲基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(27)
R1＝甲基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00514
(全-Z)-2-乙基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(28)
R1＝乙基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00521
(全-Z)-2-丙基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(29)
R1＝丙基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙基，且R1＝氢原子
(全-Z)-2-甲氧基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(30)
R1＝甲氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00523
(全-Z)-2-乙氧基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(31)
R1＝乙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00524
(全-Z)-2-丙氧基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(32)
R1＝丙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00531
(全-Z)-2-甲硫基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(33)
R1＝甲硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00532
(全-Z)-2-乙硫基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(34)
R1＝乙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00533
(全-Z)-2-丙硫基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(35)
R1＝丙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙硫基，且R1＝氢原子
D类-实施例(36)-(44)：
对于所有实施例(36)-(44)：
Y＝在4、8、11、14和17位具有5个双键的C18烯烃，其中在8、11、14和17位的双键为Z-构型，且在4位的双键为E构型。
X＝羧酸乙酯
Figure A200780040864D00541
(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲基-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(36)
R1＝甲基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00542
(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙基-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(37)
R1＝乙基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙基，且R1＝氢原子
(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-丙基-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(38)
R1＝丙基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00544
(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲氧基-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(39)
R1＝甲氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲氧基，且R1＝氢原子
(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙氧基-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(40)
R1＝乙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00551
(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-丙氧基-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(41)
R1＝丙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙氧基，且R1＝氢原子
(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-甲硫基-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(42)
R1＝甲硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00553
(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-乙硫基-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(43)
R1＝乙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00554
(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-2-丙硫基-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(44)
R1＝丙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙硫基，且R1＝氢原子
E类-实施例(45)-(50)：
对于所有实施例(45)-(50)：
X＝羧酸乙酯
Y＝在5、8、11、14和17位具有5个Z-构型双键的C18烯烃。
Figure A200780040864D00561
(全-Z)-2-甲氧基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(45)
R1＝甲氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00562
(全-Z)-2-乙氧基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(46)
R1＝乙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙氧基，且R1＝氢原子
(全-Z)-2-丙氧基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(47)
R1＝丙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00571
(全-Z)-2-甲硫基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(48)
R1＝甲硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00572
(全-Z)-2-乙硫基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(49)
R1＝乙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00573
(全-Z)-2-丙硫基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯(50)
R1＝丙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙硫基，且R1＝氢原子
F类-实施例(51)-(59)：
对于所有实施例(51)-(59)：
X＝羧酸乙酯
Y＝在4、7、10、13、16和19位具有6个双键的C20烯烃，其中在7、10、13、16和19位的双键为Z-构型，且在4位的双键为E构型
Figure A200780040864D00581
4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-2-甲基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(51)
R1＝甲基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲基，且R1＝氢原子
4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-2-乙基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(52)
R1＝乙基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00583
4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-2-丙基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(53)
R1＝丙基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00584
4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-2-甲氧基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(54)
R1＝甲氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲氧基，且R1＝氢原子
4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-2-乙氧基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(55)
R1＝乙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00592
4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-2-丙氧基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(56)
R1＝丙氧基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙氧基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00593
4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-2-甲硫基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(57)
R1＝甲硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝甲硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00594
4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-2-乙硫基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(58)
R1＝乙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝乙硫基，且R1＝氢原子
Figure A200780040864D00601
4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z-2-丙硫基-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(59)
R1＝丙硫基，且R2＝氢原子，或
R2＝丙硫基，且R1＝氢原子
本发明化合物的其它实例
其它优选化合物包括下述化合物/中间体：
Figure A200780040864D00602
(全-Z)-2-羟基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(65)
Figure A200780040864D00603
(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(61)
A-F类的化合物可以以上述盐、甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯和磷脂的形式存在。
应该理解本发明包括任何可能的式(I)的ω-3脂质化合物的可药用复合物、溶剂合物或前药。
“前药”是指具有或不具有本身的药理学活性，但可以将其给药(如口服或胃肠外)，且其后在体内生物活化(例如代谢)形成药理学活性的本发明的药物。
″药学活性量″是指将产生所需药理学和/或治疗作用的量，即有效实现其预期目的的ω-3脂质化合物的量。然而个体病人的需要可以改变，对于ω-3脂质化合物的有效量的最佳范围的确定在本领域的技术范围内。通常，使用本发明的化合物和/或组合物治疗病症的剂量方案根据多种因素选择，所述因素包括病人的类型、年龄、体重、性别、饮食和健康状况。
“药物”是指式(I)的ω-3脂质化合物，其以适于医药目的的任何形式，如药物产物、药物制剂或产品、饮食产品、食物或食物补品的形式。
“治疗”包括任何治疗应用，其对于人或非人哺乳动物有利。人和兽医治疗在本发明的范围内。治疗可与存在的病症有关，或可为预防性的。
式(I)的ω-3脂质化合物可以其本身使用，但通常将以药物组合物的形式给药，在组合物中式(I)化合物(活性成分)与可药用载体、赋形剂或稀释剂(包括其组合)混合使用。
用于治疗的可接受的载体、赋形剂和稀释剂是药学领域公知的，且可以根据要给药的途径和标准药学实践选择。实例包括粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、气味剂、缓冲剂、助悬剂、稳定剂和/或盐。
本发明的药物组合物优选配制成用于向人或动物口服给药的组合物。药物组合物也可配制成通过任何其它途径给药的组合物，在所述途径中活性成分可被有效吸收和利用，如静脉内、皮下、肌内、鼻内、经直肠、经阴道或局部。
在本发明的具体实施方案中，将药物组合物成形为胶囊的形式，其也可以为产生粉末或药袋的微胶囊。胶囊可以被调味。该实施方案也包括下述胶囊，其中胶囊和被包裹的本发明组合物均可以被调味。通过调味胶囊，使使用者更喜欢。对于上述治疗使用的给药剂量会，当然，根据所使用的化合物、给药方式、所需治疗和适应症而变化。
药物组合物可以配制成提供日剂量，如5mg-10g；50mg-1g；或50mg-200g的ω-3脂质化合物的组合物。日剂量是指每24小时的剂量。
当然，给药剂量会根据所使用的化合物、给药方式、所需治疗和适应症而变化。通常地，医师会确定对于个体受试者最适合的实际剂量。对于任何特定病人的具体剂量水平和给药频率可以改变，且会依赖于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重程度和个体经受的治疗。本发明的ω-3脂质化合物和/或药物组合物可以下述方案给药，每天1-10次，如每天1次或2次。对于口服或胃肠外向人患者给药，药物的日剂量水平可以为单一剂量或分开的剂量。
本发明的另一方面涉及脂质组合物，其包含式(I)的ω-3脂质化合物。脂质组合物可包含60-100％重量范围的式(I)的ω-3脂质化合物，所有的重量百分比基于脂质组合物的总重量。例如，脂质组合物的至少60％，至少70％，至少80％，或至少95％重量由式(I)的ω-3脂质化合物构成。
脂质组合物还可包含至少一种脂肪酸，(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)、(全-Z)-6，9，12，15，18-二十-碳五烯酸(HPA)、(全-Z)-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(DPA，n-3)、(全-Z)-8，11，14，17-二十碳四烯酸(ETA，n-3)、(全-Z)-4，7，10，13，16-二十二碳五烯酸(DPA，n-6)和/或(全-Z)-5，8，11，14-二十碳四烯酸(ARA)，或其衍生物，即以它们的α取代形式存在。
在本发明的具体实施方案中，脂质组合物为药物组合物、营养组合物或饮食组合物。
脂质组合物还可以包含有效量的可药用抗氧化剂，如生育酚或生育酚的混合物，其含量为最多4mg/g，如0.05-0.4mg/g的生育酚/脂质组合物的总重量。
本发明的ω-3化合物和组合物用于治疗大范围的疾病和病症，具体如下所述。
存在两种主要形式的糖尿病。一种为I型糖尿病，其称作胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，且另一种为II型糖尿病，其称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。II型糖尿病与肥胖症/超重和缺乏锻炼有关，通常是逐渐发生的，通常出现在成人中，且由于胰岛素敏感性降低引起，因此称作外周胰岛素抵抗。这导致胰岛素产生中的补偿增加。在发展成为完全产生的II型糖尿病之前的该时期称作代谢综合症，且特征为高胰岛素血症、胰岛素抵抗、肥胖症、葡萄糖不耐受、高血压、血脂异常、高凝血、血脂障碍和炎症。因此，本发明提供了式(I)的ω-3脂质化合物在制备用于治疗和/或预防多种代谢性综合症(称为“代谢综合症”)和它们上述病症的药物中的用途。之后当胰岛素产生受损(seize)时，发展称为II型糖尿病。在一个实施方案中，式(I)化合物可用于治疗II型糖尿病。
式(I)的ω-3脂质化合物也可用于治疗其它类型的糖尿病，其选自继发性糖尿病，如胰腺、胰外(extrapancreatic)/内分泌或药物导致的糖尿病，或异常形式的糖尿病，如脂肪缺乏、肌松弛或胰岛素受体紊乱产生的疾病。
适合地，式(I)的ω-3脂质化合物，如上文定义，可激活核受体，优选是PPAR(过氧化物酶体增生因子激活受体)α和/或γ。
式(I)的ω-3脂质化合物也可用于治疗和/或预防肥胖症。肥胖通常与胰岛素抵抗升高相关，且肥胖的人具有患上II型糖尿病的高风险，这是发展成为心血管疾病的主要危险因素。肥胖是慢性疾病，其在西方国家出现在越来越多的人群中，且其不仅伴随公众鄙视，而且降低寿命并引起多种问题，例如糖尿病、胰岛素抵抗和高血压。因此，本发明满足了优选肥胖人群对于降低总体重或脂肪组织量的药物的长期需要，以达到他们的理想体重，而没有明显的不良副作用。
而且，非酒精性脂肪肝疾病是与代谢性综合征相关的常见病症。更特定的脂肪肝主要与高胰岛素血症和胰岛素抵抗相关。在本发明的一个实施方案中，式(I)的ω-3脂质化合物可以作为胰岛素增敏剂并降低肝的脂肪变性。
而且，脂肪肝疾病主要为两种形式-酒精性和非酒精性。这两个术语的特征均为脂肪在肝中的累积，并伴随多种脂肪损伤、炎症和纤维化。脂肪肝疾病的范围从单一脂肪变性(被认为是良性的和非进行性的)，至脂肪性肝炎(脂肪肝，伴随肝细胞损伤和炎症)，至进行性肝纤维化和肝硬化。所有这些病症包括在用本发明的式(I)ω-3脂质化合物的预防和/或治疗中。
而且，如上所述式(I)的ω-3脂质化合物用于治疗和预防多种已知为心血管疾病的危险因素，如高血压、高甘油三酯血症和高凝血因子VII磷脂复合物活性。式(I)的ω-3脂质化合物可用于治疗人血脂升高，用作脂质下降或降低药物。
本发明也提供了式(I)的ω-3脂质化合物在制备用于降低哺乳动物血中甘油三酯和/或升高人患者血清中HDL胆固醇水平的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及式(I)的ω-3脂质化合物在制备用于治疗和/或预防至少下述病症之一的药物或药品中的用途：动脉粥样硬化或IgA肾病、预防多种心血管疾病、心力衰竭、房颤和/或心肌梗死后的危险因素、中风、大脑或暂时缺血发作(其与一些动脉的动脉粥样硬化相关)、治疗TBC或HIV和治疗HIV患者中的HTG。
在一个实施方案中，本发明也提供了式(I)的ω-3脂质化合物在制备用于治疗和/或预防牛皮癣、多发性硬化和/或与类风湿性关节炎的药物或药品中的用途。
式(I)的ω-3脂质化合物或包含式(I)的ω-3脂质化合物的组合物为至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)α，γ和/或δ激活剂或调节剂。如已知，PPARα受体与PPARγ相比更混杂，即与PPARγ相比PPARα将接受更多种的脂肪酸作为配体。然而，由于患有代谢综合征或II型糖尿病的患者通常肥胖或超重，且具有病理性的血脂，PPARα受体的主要升高甘油三酯和降低高密度胆固醇(HDL-chol)作用是重要的。因此，在本发明更具体的实施方案中，式(I)化合物为选择性的人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)α激活剂或调节剂。而且，对于治疗代谢综合征或II型糖尿病的理想药物同时为这两种受体的配体。因此，本发明提供了式(I)化合物作为双重人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激活剂或调节剂(α/γ和/或α/δ，优选PPAR α/γ激活剂或调节剂)的用途。本发明也包括式(I)化合物为PPAR全-激动剂(即α，β和γ激动剂)的情况。
制备本发明化合物的方法
式(I)的ω-3脂质化合物(其中R1(或R2)为氢)可以通过下述方法制备(方案1)。通式(I)表示的ω-3脂质化合物(其中R1为氢，且R2表示C1-C6烷基、苄基、卤素、苄基、烯基、炔基)通过长链多不饱和酯与强非亲核性碱(如二异丙基氨基锂(lithium diisopropyl amide)、六甲基二甲硅烷氨基钾/钠(potassium/sodium hexamethyldisilazide)或在DMF中的KH/NaH)，在溶剂(如四氢呋喃、乙醚)中，于温度-60至-78℃反应制备，以得到烯醇酯(步骤1)。
方法I
Figure A200780040864D00651
方案1：R3＝烷基(甲基，乙基，丙基)
该烯醇酯与亲电试剂(如烷基卤化物，示例性的为碘乙烷、氯苄，酰卤，示例性的为乙酰氯、苯甲酰溴，羧酸酐，示例性的为乙酸酐)或亲电性卤化试剂(示例性的为N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)、N-溴琥珀酰亚胺或碘等)反应，得到被取代的衍生物(步骤2)。2-卤素取代的衍生物可与亲核试剂(如硫醇)反应，得到2-烷硫基-衍生物。
该酯进一步在溶剂(如乙醇或甲醇)中通过加入碱(如锂/钠/钾氢氧化物水溶液)，在15℃至回流的温度下水解得到羧酸衍生物。
在用强碱处理酯期间发生长链多不饱和酯的Claisen缩合。(该缩合产物可具有感兴趣的生物活性。因此，在本发明的一个实施方案中，公开了上述缩合(中间)产物，以及该产物在治疗和/或预防本发明的疾病中的用途)。
而且，在另一个实施方案中，通式(I)表示的化合物通过下述步骤合成(方案2)。
方法II
方案2：R3＝烷基(甲基，乙基，丙基)
通式(I)表示的化合物(其中R1为氢，且R2表示羟基、烷氧基、酰氧基)通过长链多不饱和酯与强非亲核性碱(如二异丙基氨基锂或六甲基二甲硅烷氨基钾/钠)，在溶剂(如四氢呋喃、乙醚)中，在温度-60至-78℃下反应，得到烯醇酯(步骤4)。该烯醇酯与氧源(如二甲基二环氧乙烷、2-(苯基磺酰基)-3-苯基氧杂氮杂环丙烷、分子氧)在含不同的添加剂(如三甲基亚磷酸酯)或不同的催化剂(如Ni(II)络合物)下，反应得到α-羟基酯(步骤5)。仲醇与碱(如氢化钠)在溶剂(如THF或DMF)中的反应产生醇盐，其与不同的亲电试剂(如烷基碘化物，例如碘甲烷、碘乙烷、溴苄，或酰卤，例如乙酰氯、苯甲酰溴)反应(步骤6)。该酯在溶剂(如乙醇或甲醇)中通过加入碱(如锂/钠/钾氢氧化物水溶液)，在15℃至回流的温度下水解，得到羧酸衍生物(步骤7)。
α-羟基酯是在根据本发明的α-位引入其它官能团中有用的中间体。羟基官能可以通过转化为卤化物或甲苯磺酸酯而活化，然后与不同的亲核基团(如氨、胺、硫醇等)反应。Mitsunobu反应也可用于羟基向其它官能团的转化(Mitsunobu，O，Synthesis，1981，1)。
通式(I)表示的化合物(其中R1为氢，且R2表示烷基、苯基、羟基甲基、羧基、烷氧基羰基、羟基甲基、羟基、烷氧基、酰氧基)可通过长链多不饱和甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤化物与二烷基丙二酸酯或取代的二烷基丙二酸酯反应而制备。方法III，方案3。二酯的水解和脱羧得到α-取代的产物。
方法III
Figure A200780040864D00671
方案3
方法III中使用的长链多不饱和甲苯磺酸酯可从相应的长链多不饱和醇制备。这些醇可通过在-10至0℃下使用还原剂(如氢化铝锂或二异丁基氢化铝)还原从天然不饱和脂肪酸(α-亚麻酸、共轭亚油酸、二十碳五烯酸等)的羧酸酯直接制备。使用在方法III中所述反应顺序中的源自(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸乙酯的醇，制备2-取代的DPA衍生物。醇也可通过多不饱和脂肪酸EPA和DHA的降解制备，如Holmeide等人(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，2271)所述。在这种情况中，可以从纯化的EPA或DHA起始，但也可用含EPA和DHA混合物的鱼油起始。其原因是，在碘代内酯化反应中DHA比EPA更快地反应形成碘代δ-内酯(Corey等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1983，3581，Wright等人，J.Org.Chem.，1987，4399，Kuklev等人，Phytochemistry，1992，2401)。(全-Z)-3，6，9，12，15-十八碳五烯醇可从DHA，通过该文献方法制备。使用该醇作为方法III中的反应试剂将得到2-取代的EPA衍生物。
方法III与方法I结合能得到二取代的衍生物。
方法IV
式(I)化合物(其中X为羧酸，且为磷脂形式)可通过下述步骤制备。
Figure A200780040864D00681
使用活化的脂肪酸(如脂肪酸咪唑烷(imidazolide))酰化sn-甘油-3-磷酰胆碱(GPC)是磷脂酰胆碱合成中的标准方法。其通常在DMSO阴离子存在下，以DMSO作为溶剂而进行(Hermetter；Chemistry and Physics of lipids，1981，28，111)。sn-甘油-3-磷酰胆碱，作为镉(II)加成物，可在DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯]存在下与咪唑烷活化的脂肪酸反应以制备各自脂肪酸的磷脂酰胆碱(国际申请号PCT/GB2003/002582)。酶促磷脂酰交换(enzymatictransphosphatidylation)可影响磷脂酰胆碱向磷脂酰乙醇胺的转化(Wang等人，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，10487)。
含多不饱和的磷脂可通过多种方法制备，主要通过所述的化学合成磷脂，通过磷脂的酶促酯化和酯交换或通过磷脂的酶促磷脂酰交换(Hosokawa，J.Am.Oil Chem.Soc.1995，1287，Lilja-Hallberg，Biocatalysis，1994，195)。对于该酶的使用，本发明的优选实施方案为下述式I化合物，其中R1或R2为氢。
式(I)化合物(其中X为羧酸，且为甘油三酯形式)可通过下述步骤制备。使用二甲基氨基吡啶(DMAP)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，过量的新的脂肪酸可与甘油偶联。
式(I)化合物(其中X为羧酸，且为甘油二酯形式)可通过脂肪酸(2当量)与甘油(1当量)，在1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下反应制备。
式(I)化合物(其中X为羧酸，且为甘油单酯形式)可通过下述步骤制备。使用在氯仿中的DCC和DMAP，1，2-O-亚异丙基-sn-甘油被脂肪酸酰化得到单二烯酰基甘油。亚异丙基的脱保护可通过用酸(HC1，乙酸等)处理保护的甘油而进行(O’Brian，J.Org.Chem.，1996，5914)。
Figure A200780040864D00691
对于制备在2-位具有脂肪酸的甘油单酯，有几种常用合成方法。一种方法在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下使用缩水甘油酯化脂肪酸制备缩水甘油基衍生物。用三氟乙酸酐(TFAA)处理缩水甘油基衍生物，然后酯转化得到甘油单酯(Parkkari等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，2437)。
Figure A200780040864D00692
另一种制备脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯衍生物的方法描述于国际专利申请PCT/FR02/02831中。
对于脂肪酸向甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的转化，也能够使用酶促步骤(脂肪酶反应)。来自真菌毛霉菌(Mucor miehei)的1，3-区域专一性脂肪酶能够用于从多不饱和脂肪酸和甘油制备甘油三酯或甘油二酯。一种不同的脂肪酶，来自Candida antartica的非区域专一性酵母脂肪酶，非常有效的用于从多不饱和脂肪酸制备甘油三酯(Haraldsson，Pharmazie，2000，3)。对于这些酶的应用，本发明的一个优选实施方案为式I化合物，其中R1和R2为氢。
合成方案
现在本发明将通过下述实施例更详细的描述，这些实施例不是为了限制本发明。在下述实施例中，结构通过NMR和质谱(MS)确证。NMR谱在CDCl3中记录。J值以Hz给出。
(全-Z)-2-乙基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(14)
Figure A200780040864D00701
在N2下，于0℃，将丁基锂(0.96ml，1.54mmol，1.6M的己烷溶液)滴加至搅拌的二异丙基胺(0.23ml，1.60mmol)在无水THF(5ml)中的溶液中。所得溶液于0℃搅拌20分钟，冷却至-78℃，且再搅拌10分钟，然后在10分钟内滴加在无水THF(5mL)中的(全-Z)-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(0.50g，1.40mmol)。于-78℃搅拌该绿色溶液10分钟，然后加入碘乙烷(0.16ml，2.09mmol)。经1小时，使所得溶液达到环境温度，在水(10mL)和庚烷(10mL)之间分配。水层用庚烷(20mL)萃取，且合并的有机层用1M的HCl洗涤，并干燥(Na2SO4)。减压下浓缩并通过快速色谱(庚烷:EtOAc 98:2)纯化，得到0.37g(68％)的标题化合物14，为无色油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ 0.83-0.99(m，6H)，1.20-1.60(m，11H)，2.05(m，4H)，2.19(m，1H)，2.81(m，8H)，4.11(q，2H)，5.35(m，10H)；
13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ 11.72，14.18，14.28，20.47，25.43，25.45，25.54，26.99，29.45，30.22，31.91，37.70，47.19，59.82，85.73，126.94，127.72，127.79，127.85，128.05，128.09，128.36，128.44，129.97，176.17；
MS(电喷雾)：409.3[M+Na]。
(全-Z)-2-羟基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(65)
在N2-气氛下，将KHMDS(533.9mg，2.68mmol)在THF，10mL中的溶液冷却至-78℃，然后滴加(全-Z)-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸酯(478.8mg，1.33mmol)在THF中的溶液，2.5mL。混合物于-78℃搅拌30分钟，然后滴加反式-2-苯基磺酰基)-3-苯基氧杂氮杂环丙烷(Davis’试剂)(525.3mg，2.01mmol)在THF，1.5mL中的溶液。反应混合物于-78℃搅拌1小时50分钟，然后用饱和NH4Cl，20mL终止，温热至室温后，混合物用乙醚萃取，50mLx2，有机相用盐水，20mL，洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。将所得粗产物置于硅胶快速色谱上，用庚烷/EtOAc(100:1)-(95:5)洗脱，得到293mg(59％)产物65，为无色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.38-1.46(m，4H)，1.49-1.81(m，2H)，2.02-2.13(m，4H)，2.76-2.85(m，9H)，4.12(dd，J＝2.5，6.9HZ，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，5.32-5.41(m，10H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 14.1，14.2，20.4，24.4，25.5，25.6，27.0，29.3，34.3，61.5，70.3，127.0，127.8，127.87，127.92，128.08，128.15，128.4，128.5，129.9，132.0，175.3(2个隐藏信号)
MS(电喷雾)；397[M+Na]+。
(全-Z)-2-乙氧基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(17)
Figure A200780040864D00711
在N2-气氛下，将35％KH(92.4mg，0.806mmol KH)在DMF，3mL中的混悬液冷却至0℃，并滴加(全-Z)-2-羟基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(65)(101mg，0.27mmol)在DMF，2mL中的溶液。混合物于0℃搅拌30分钟，然后加入EtI(0.22mL，2.73mmol)。然后使混合物缓慢达到室温，并搅拌4小时。反应用饱和NH4Cl，20mL终止，并用乙醚萃取，50mL x 2。有机相用盐水，20mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发，并置于硅胶快速色谱，用庚烷:EtOAc(100:1)-(95:5)洗脱，得到19.4mg(18％)产物17，为无色液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31-1.47(m，5H)，1.66-1.72(m，2H)，2.03-2.11(m，5H)，2.77-2.84(m，6H)，3.33-3.47(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.78(t，J＝6.4HZ，1H)，4.14-4.22(m，2H)，5.27-5.39(m，10H)
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.3，15.2，20.6，25.0，25.5，25.6(2个信号)，27.0，29.3，32.9，60.6，65.9，79.0，127.0，127.9(2个信号)，128.0，128.1，128.2，128.4，128.5，130.0，132.0，173.2(2个隐藏信号)
MS(电喷雾)；425[M+Na]+。
(全-Z)-2-乙氧基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(69)
Figure A200780040864D00721
向(全-Z)-2-乙氧基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸乙酯(17)(66.1mg，0.164mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中加入LiOH·H2O(57.7mg，1.38mmol)的水(5ml)溶液。反应混合物在N2-气氛下，于80℃搅拌191/2小时。冷却后，加入1M的HCl(至pH～1)。所得混合物用乙醚(50ml)萃取，干燥(MgSO4)，并真空蒸发，得到55mg(90％)标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38-1.41(m，4H)，1.75-1.85(m，2H)，2.03-2.13(m，4H)，2.80-2.83(m，8H)，3.46-3.71(m，2H)，3.88(t，J＝5.8HZ，1H)，5.23-5.44(m，10H)
MS(电喷雾)；373[M-H]-。
(全-Z)-2-乙基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(2)
Figure A200780040864D00722
在N2-气氛下于0℃，向二异丙基胺(265μL，1.88mmol)在无水THF，5mL的溶液中滴加1.6MBuLi的己烷溶液(1.15mL，1.84mmol)。所得混合物于-78℃搅拌20分钟，然后滴加(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(502mg，1.64mmol)在THF，5mL中的溶液。所得反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后滴加EtI(0.20mL，2.48mmol)。移除冰浴，并搅拌反应混合物3小时45分钟，然后用水，25mL终止，并用乙醚萃取，50mL x 2。有机相用1M的HCl(水溶液)，20mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。所得粗产物置于硅胶快速色谱，用庚烷/EtOAc(100:1)洗脱，得到216mg(39％)的(全-Z)-2-乙基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(2)，为无色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.84(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(m，8H)，1.33-1.65(m，4H)，2.02(q，J＝7.0Hz，4H)，2.13-2.27(m，1H)，2.76(t，J＝5.6Hz，4H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，5.20-5.41(m，6H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 11.7，14.2，14.3，20.5，25.4，25.5，27.1，27.3，29.0，29.4，29.5，32.0，47.2，59.8，127.0，127.6，128.1，130.1，131.8，176.2(2个隐藏信号)
MS(电喷雾)；357[M+Na]+。
(全-Z)-2-乙基-9，12，15-十八碳三烯酸(70)
Figure A200780040864D00731
向(全-Z)-2-乙基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(2)(111mg，0.312mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中加入LiOH·H2O(108mg，2.57mmol)的水(10ml)溶液。反应混合物在N2-气氛下于80℃搅拌15小时。冷却后，加入1M的HCl(至pH～2)。所得混合物用乙醚(50ml)萃取，干燥(MgSO4)，并真空蒸发，得到81mg(79％)的标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.83-0.99(m，6H)，1.20-1.29(m，8H)，1.41-1.78(m，4H)，1.99-2.13(m，4H)，2.21-2.30(m，1H)，2.76-2.82(m，4H)，5.23-5.44(m，6H)
MS(电喷雾)；305[M-H]-。
(全-Z)-2-碘-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(60)
在N2-气氛下于0℃，向二异丙基胺(322μL，2.28mmol)在无水THF，5mL中的溶液中滴加1.6M BuLi的己烷溶液(1.25mL，2.0mmol)。所得混合物于-78℃搅拌20分钟，然后滴加(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(501mg，1.63mmol)在THF，5mL中的溶液。所得黄色反应混合物于-78℃搅拌35分钟，然后滴加I2(704mg，2.77mmol)在THF，5mL中的溶液。反应混合物于-78℃搅拌25分钟，然后用1M的HCl，20mL终止，并用庚烷，50mL萃取。有机相用10％ Na2S2O3(水溶液)，25mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。所得粗产物置于硅胶快速色谱，用庚烷/EtOAc(100:1)洗脱，得到152mg(22％)(全-Z)-2-碘-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(60)，为无色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(m，8H)，1.89-2.09(m，6H)，2.78(t，J＝5.5Hz，4H)，4.13-4.28(m，，3H)，5.25-5.(m，6H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 13.7，14.2，20.5，21.4，25.5，25.6，27.1，28.5，28.9，26.3，29.4，36.0，61.6，127.0，127.8，128.2，128.3，130.1，131.9，171.4
MS(电喷雾)；455[M+Na]+。
(全-Z)-2-甲硫基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(7)
Figure A200780040864D00741
将(全-Z)-2-碘-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(60)(146mg，0.338mmol)溶于THF，5mL中，并在N2-气氛下冷却至0℃，然后加入MeSNa。反应混合物于0℃搅拌1小时，然后用庚烷，50mL稀释，用水，2x20mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。所得粗产物置于硅胶快速色谱，用庚烷/EtOAc(100:1)-(95：5)洗脱，得到110mg(92％)的(全-Z)-2-甲硫基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(7)，为无色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(m，8H)，(m，1H)，(m，1H)，2.09(s，3H)，1.97-2.13(m，8H)，2.77(t，J＝5.6Hz，4H)，3.12(dd，J＝6.8，8.3HZ，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，5.26-5.37(m，6H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 13.7，14.2，20.5，25.5，25.6，27.1，27.2，28.97，29.04，29.4，30.6，47.3，60.9，127.1，127.7，128.17，128.23，130.1，131.9，172.4(1个隐藏信号)
MS(电喷雾)；375[M+Na]+。
(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(61)
在N2-气氛下，将KHMDS(5.24g，26.2mmol)在THF，100mL中的溶液冷却至-78℃，然后滴加(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(4.01g，13.1mmol)在THF，25mL中的溶液。混合物于-78℃搅拌30分钟，然后滴加反式-2-苯基磺酰基)-3-苯基氧杂氮杂环丙烷(Davis’试剂)(5.13g，19.6mmol)在THF，15mL中的溶液。反应混合物于-78℃搅拌11/2小时，然后用饱和NH4Cl，30mL终止，温热至室温后，混合物用乙醚萃取，100mL x 2，有机相用盐水，30mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。所得粗产物置于硅胶快速色谱，用庚烷/EtOAc(100：1)-(95：5)洗脱，得到2.67g(63％)的(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(61)，为无色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28(m，8H)，1.53-1.75(m，2H)，1.96-2.10(m，4H)，2.76(t，J＝5.6Hz，5H)，4.11(dd，J＝4.0，6.7HZ，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，5.22-5.41(m，6H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 14.09，14.14，20.4，24.6，25.4，25.5，27.1，29.0，29.1，29.4，34.3，61.4，70.3，127.0，127.7，128.11，128.14，130.1，131.8，175.3
MS(电喷雾)；345[M+Na]+。
(全-Z)-2-乙氧基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(5)
Figure A200780040864D00752
在2-气氛下，将35％KH(84.3mg，0.735mmol KH)在DMF，2mL中的混悬液冷却至0℃，并滴加(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯乙酸酯(61)(119.7mg，0.37mmol)在DMF，2mL中的溶液。混合物于0℃搅拌30分钟，然后加入EtI(0.15mL，1.87mmol)。然后使混合物缓慢达到室温，并搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl，20mL终止，并用乙醚萃取，50mL x 2。有机相用盐水，20mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发，并置于硅胶快速色谱，用庚烷:EtOAc(100:1)-(95:5)洗脱，得到31.5mg(24％)的产物5，为无色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22-1.30(m，11H)，1.63-1.71(m，2H)，1.98-2.12(m，4H)，2.78(t，J＝5.5Hz，4H)，3.33-3.45(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，3.78(t，J＝6.4HZ，1H)，4.12-4.24(m，2H)，5.27-5.40(m，6H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 14.2，15.1，20.5，25.2，25.5，25.6，27.2，29.0，29.1，29.2，29.5，33.0，60.6，65.9，79.0，127.1，127.7，128.2(2个信号)，130.2，131.9，173.3
MS(电喷雾)；373[M+Na]+。
(全-Z)-2-邻苯二甲酰亚胺-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(62)
Figure A200780040864D00761
在N2-气氛下，将(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(61)(176.8mg，0.548mmol)，邻苯二甲酰亚胺(97.6mg，0.663mmol)和三苯基膦(178.3mg，0.680mmol)在THF中的溶液冷却至0℃，然后加入二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)(128μL，0.660mmol)。移除冰浴，并搅拌混合物22小时。反应混合物在真空中蒸发，并置于硅胶快速色谱，用庚烷:EtOAc(95:5)-(4:1)洗脱，得到153.8mg(62％)的(全-Z)-2-邻苯二甲酰亚胺-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(62)，为无色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(m，8H)，1.97-2.10(m，4H)，2.17-2.24(m，2H)，2.72-2.79(m，4H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，4.79(dd，J＝9.6，6.0HZ，1H)，5.24-5.35(m，6H)，7.68-7.74(m，2H)，7.79-7.85(m，2H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 14.0，14.2，20.4，25.4，25.5，26.2，27.0，28.5，28.8，28.9，29.4，52.3，61.6，123.4，127.0，127.6，128.11，128.16，130.1，131.7，131.8，134.0，167.6，169.3
MS(电喷雾)；474[M+Na]+。
(全-Z)-2-氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(12)
将(全-Z)-2-邻苯二甲酰亚胺-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(62)(104.6mg，0.232mmol)在EtOH，4mL中的溶液加入到水合肼(17μL，0.35mmol)中，且混合物在N2-气氛下回流15小时。冷却反应混合物，真空蒸发，并置于硅胶快速色谱用CH2Cl2:2M NH3在MeOH中(97.5:2.5)洗脱，得到58.4mg(78％)的(全-Z)-2-氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(12)，为无色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.27(m，8H)，1.37-1.69(m，4H)，1.95-2.09(m，4H)，2.74(t，J＝5.6Hz，4H)，3.36(bs，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，5.22-5-37(m，6H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 14.1(2C)，20.4，25.4，25.45，25.49，27.1，29.0，29.2，29.4，34.8，54.3，60.6，127.0，127.6，128.11，128.15，130.1，131.8，176.1
MS(电喷雾)；322[M+H]+，344[M+Na]+。
(全-Z)-2-二乙基氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(10)和(全-Z)-2-乙基氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(11)
Figure A200780040864D00772
将(全-Z)-2-氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(12)(551.7mg，1.72mmol)，LiOH·H2O(144.6mg，3.45mmol)和分子筛4
Figure A200780040864D0077144647QIETU
(507mg)在DMF，4mL中的混合物加入到乙基溴(2.6mL，34.8mmol)中，且所得混合物于环境温度搅拌46小时。混合物用乙醚，100mL稀释，并过滤。有机相用1M的NaOH，20mL和盐水，20mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发，并置于硅胶快速色谱，用庚烷:EtOAc(95:5)-CH2Cl2:2M NH3在MeOH中(98:2)洗脱，得到357mg(55％)的二乙基氨基酯10，为无色液体，和161mg(27％)的乙基氨基酯11，为黄色液体。
(全-Z)-2-二乙基氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(10)
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99(t，J＝7.1Hz，6H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.27(m，8H)，1.51-1.70(m，2H)，1.96-2.11(m，4H)，2.43(sextet，J＝6.8Hz，2H)，2.66(q，J＝7.3Hz，2H)，2.71-2.79(m，4H)，3.28(t，J＝7.4HZ，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，5.22-5.38(m，6H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 13.9，14.2，14.4，20.5，25.4，25.5，26.3，27.1，29.1，29.3，29.5，29.9，44.4，59.7，63.0，127.0，127.6，128.2(2C)，130.2，131.8，173.5
MS(电喷雾)；378[M+H]+，400[M+Na]+。
(全-Z)-2-乙基氨基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(11)
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，1.02(t，J＝7.1Hz，3H)，1.24(m，11H)，1.55(m，3H)，1.94-2.08(m，4H)，2.35-2.65(m，2H)，2.73(t，J＝5.6Hz，4H)，3.14(t，J＝6.6HZ，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，5.17-5.38(m，6H)
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ 14.1，14.2，15.2，20.4，25.4，25.5，25.6，27.0，28.9，29.2，29.4，33.5，42.3，60.3，61.3，127.0，127.6，128.09，128.11，130.1，131.8，175.5
MS(电喷雾)；350[M+H]+，372[M+Na]+。
(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯醇(63)
在N2-气氛下，于0℃，将(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸乙酯(10.72g，30.0mmol)在THF，30mL中的溶液滴加至LiA1H4在THH，140mL中的混悬液中。所得混合物于0℃搅拌50分钟，然后用水，50mL终止，加入1M的HCl，100mL，并于室温搅拌1小时。分离各相，且水相用乙醚萃取，100mL x 2。有机相用1M的HCl，50mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发，得到8.56g(91％)的(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯醇(63)，为无色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.63-1.73(m，2H)，1.83(bs，1H)，2.04—2.24(m，4H)，2.88(bs，10H)，3.67(t，J＝6.4Hz，2H)，5.41(bs，12H)
(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯-甲苯磺酸酯(64)
Figure A200780040864D00791
将(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯醇(63)(8.50g，27.0mmol)和甲苯磺酰氯(5.41g，28.4mmol)在无水CH2Cl2，30mL中的溶液冷却至0℃，然后加入Et3N(4.15mL，29.8mmol)。将反应混合物置于冰箱中。17小时后，加入另外量的甲苯磺酰氯(774mg，4.06mmol)和Et3N(565μL，4.06mmol)，并将混合物置于冰箱中211/2小时。将反应混合物倒入冰-水中，并用CH2Cl2萃取，50mL x 2，并真空蒸发。将残余物溶于庚烷，100mL中，用水，30mL，1MHCl，30mLx2和盐水，30mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。残余物加入吡啶，1.6mL，和水，1.25mL，并于室温下搅拌1小时。混合物用庚烷，100mL稀释，并用水，25mL，1M HCl，25mL x 2，盐水，25mL洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发，得到10.27g(81％)的甲苯磺酸酯64，为无色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.61-1.75(m，2H)，1.97-2.12(m，4H)，2.41(s，3H)，2.70-2.89(m，10H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，5.27-5.38(m，12H).7.31(d，2H)，7.76(d，2H)
MS(电喷雾)；491[M+Na]+。
(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯醇(66)
Figure A200780040864D00792
于惰性气氛下，向搅拌的保持在0℃的LAH(0.130g，3.43mmol)在无水THF(10mL)中的混悬液中滴加(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯(1.0g，3.26mmol)在无水THF(15mL)中的溶液。所得溶液于0℃搅拌1小时，加入10％NH4Cl(15mL)，并通过短硅藻土垫过滤。硅藻土用水(10mL)和庚烷(20ml)洗涤，并分离各层。水层用庚烷(20mL)萃取，且合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。得到0.78g(91％)的(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯醇(66)，为无色油状物。
1H-NMR(200 MHz，CDCl3)：δ 0.95(t，3H)，1.20-1.35(m，10H)，1.48-1.58(m，2H)，1.98-2.09(m，4H)，2.76-2.82(m，4H)，5.23-5.44(m，6H)；
MS(电喷雾)：287.3[M+Na]。
(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯-甲苯磺酸酯(67)
Figure A200780040864D00801
于惰性气氛下，向搅拌的保持在0℃的(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯醇(66)(0.78g，2.95mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入甲苯-4-磺酰氯(1.12g，5.90mmol)和Et3N(0.82mL，5.90mmol)。所得溶液于0℃搅拌5小时，然后于环境温度搅拌66小时。将混合物倒入冰/水(40mL)中，并分离各层。水层用CH2Cl2(20mL)萃取，并浓缩合并的有机层。将粗产物加入到2mL吡啶和1.6mL水中，且混合物于环境温度搅拌30分钟。加入庚烷(70mL)，且有机层用水(30mL)，1M HCl(30mL)和盐水(30mL)洗涤。干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩，得到0.68g(55％)的甲苯磺酸酯67，为无色油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ 0.91(t，3H)，1.15-1.35(m，10H)，1.53-1.60(m，2H)，1.98-2.12(m，4H)，2.43(s，3H)，2.70-2.80(m，4H)，5.22-5.40(m，6H)，7.31(d，2H)，7.76(d，2H)；
MS(电喷雾)：441.2[M+Na]。
(全-Z)-2-乙基，2-乙氧羰基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(23)
于惰性气氛下，向搅拌的保持在0℃的NaH(60％，0.098g，2.44mmol)在无水THF(15mL)和无水DMF(3mL)中的混悬液中滴加到乙基丙二酸二乙酯(0.61mL，3.25mmol)。所得混合物于0℃搅拌10分钟，于环境温度再搅拌20分钟。加入甲苯磺酸酯67(0.68g，1.62mmol)于无水THF(3mL)中的溶液，然后加入NaI(0.098g，0.65mmol)。然后所得溶液于70℃搅拌4小时，冷却，并分配到10％ NH4Cl(30mL)和庚烷(30mL)之间。水层用庚烷(20mL)萃取，且合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。得到0.70g(定量产量)的标题化合物23，为无色油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ 0.91(t，3H)，1.18-1.30(m，19H)，1.80-2.10(m，10H)，2.75-2.81(m，4H)，4.16(m，4H)，5.28-5.38(m，6H)；
MS(电喷雾)：457.3[M+Na]。
(全-Z)-2-乙基，2-羧基-11，14，17-二十碳三烯酸(24)
Figure A200780040864D00811
将(全-Z)-2-乙基，2-乙氧羰基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(23)(0.70g，1.61mmol)溶于96％乙醇(20mL)中，并加入5M的KOH(2.6mL，13mmol)。所得混合物于回流下搅拌19小时，冷却并在减压下浓缩。所得粗产物加入1M的HCl(20mL)，并用乙醚(30mL)萃取2次。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。减压下浓缩，得到0.60g(定量产量)的标题化合物24，为淡棕色油状物。
MS(电喷雾)：377.2[M-H]。
(全-Z)-2-乙基-11，14，17-二十碳三烯酸(68)
Figure A200780040864D00812
在惰性气氛下，将纯(全-Z)-2-乙基，2-羧基-11，14，17-二十碳三烯酸(24)(0.60g，1.59mmol)置于160℃，保持2小时，冷却，并通过快速色谱(庚烷:EtOAc 9:1然后4:1)纯化。得到0.33g(62％)标题(全-Z)-2-乙基-11，14，17-二十碳三烯酸(68)，为无色油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ 0.84-0.99(m，8H)，1.15-1.35(m，10H)，1.35-1.70(m，4H)，2.00-2.15(m，4H)，2.20-2.30(m，1H)，2.75-2.85(m，4H)，5.25-5.45(m，6H)；
MS(电喷雾)：333.2[M-H]。
(全-Z)2-乙基-11，14，17-二十碳三烯酸乙酯(28)
Figure A200780040864D00821
将(全-Z)-2-乙基-11，14，17-二十碳三烯酸(0.15g，0.45mmol)溶于无水EtOH(5mL)中，加入1滴浓H2SO4，并在惰性气氛下回流18小时。冷却混合物，浓缩，并通过快速色谱(庚烷:EtOAc 95:5)纯化。得到0.13g(80％)标题化合物28，为无色油状物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ 0.85(t，3H)，0.94(t，3H)，1.18-1.34(m，13H)，1.45-1.59(m，4H)，1.97-2.08(m，4H)，2.25(m，1H)，2.74-2.85(m，4H)，4.09(q，4H)，5.24-5.42(m，6H)；
13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ 11.76，14.21，14.30，20.49，25.46，25.56，27.18，27.37，29.22，29.41，29.42，29.50，29.59，32.06，47.29，59.83，127.06，127.59，128.18，128.21，130.27，131，85，176.33；
MS(电喷雾)：385.3[M+Na]+。
2-((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油(71)
步骤1：(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸缩水甘油酯
Figure A200780040864D00822
将(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(1.00g，3.03mmol)，缩水甘油(167μl，2.52mmol)，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(585mg，3.05mmol)和DMAP(372mg，3.05mmol)在无水CH2Cl2(10ml)中的溶液在N2-气氛下室温中搅拌18小时。混合物在真空中蒸发。残余物通过硅胶快速色谱纯化，用庚烷-庚烷:EtOAc(95:5)洗脱，得到647mg(55％)标题产物，为淡黄色液体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.85-0.99(m，6H)，1.42-1.80(m，5H)，2.03-2.09(m，4H)，2.28-2.42(m，1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.79-2.82(m，8H)，3.14-3.21(m，1H)，3.88-3.97(m，1H)，4.36-4.46(m，1H)，5.23-5.51(m，10H)
MS(电喷雾)；409[M+Na]+。
步骤2：1，3-二(三氟乙酰基(trifluoroaetate))-2-((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油
Figure A200780040864D00831
在N2-气氛下，将(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸缩水甘油酯(641mg，1.66mmol)在无水无醇的CH2Cl2(6.5ml)中的溶液冷却至-20℃。滴加三氟乙酸酐(TFAA)(0.93ml，6.69mmol)在无水CH2Cl2(6.5ml)中的溶液。移除冷却浴，并搅拌混合物70分钟。真空蒸发溶剂和未反应的TFAA(t<40℃)，并将残余物溶于甲苯(15ml)中，且通过硅胶垫(16.5g)，用甲苯(350ml)洗脱。得到607mg(61％)粗制标题产物，为黄色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.83-0.99(m，6H)，1.54-1.67(m，4H)，1.99-2.13(m，4H)，2.27-2.38(m，1H)，2.63-2.82(m，8H)，4.44(dd，J＝11.8Hz，5.7Hz，2H)，4.62(dd，J＝11.9Hz，4.1Hz，2H)，5.20-5.45(m，11H)
步骤3：2-((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油
Figure A200780040864D00832
在N2-气氛下，将1，3-二(三氟乙酰基)-2-((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油(607mg，1.02mmol)在戊烷/CH2Cl2(2:1，10ml)中的溶液冷却至-20℃。滴加吡啶(0.83ml，10.3mmol)和MeOH(0.62ml，15.3mmol)在戊烷/CH2Cl2(2:1，9ml)中的溶液。移除冷却浴，并搅拌混合物4小时。所得混合物在真空中蒸发。硅胶快速色谱，用庚烷-庚烷:EtOAc 1:1洗脱，得到352mg(86％)标题产物，为淡黄色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.86-0.99(m，6H)，1.43-1.81(m，4H)；1.94(bs，2H)，2.02-2.13(m，4H)，2.29-2.43(m，1H)，2.79-2.83(m，8H)，3.81(d，J＝4.8Hz，4H)，4.89-4.98(m，1H)，5.22-5.43(m，10H)
MS(电喷雾)；427[M+Na]+。
1，2，3-三((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油(72)
Figure A200780040864D00841
将(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(501mg，1.52mmol)，DMAP(185mg，1.52mmol)，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐(295mg，1.54mmol)和无水CH2Cl2(5ml)加入到甘油(31.6mg，0.343mmol)在DMF(2ml)中的溶液中。所得混合物在N2-气氛下室温中搅拌171/2小时。加入乙醚(50ml)，且所得混合物用1M的HCl(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。反复硅胶快速色谱，用庚烷-庚烷：EtOAc(100:1)-(95:5)洗脱，得到206mg(58％)标题产物，为无色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.83-0.99(m，18H)，1.43-1.77(m，12H)，1.98-2.13(m，12H)，2.23-2.37(m，3H)，2.77-2.85(m，24H)，4.04-4.18(m，2H)，4.28-4.42(m，2H)，5.23-5.49(m，31H)
MS(电喷雾)；1051[M+Na]+。
表1-3中所列的化合物可与上述实施例相似得到：
表1
Figure A200780040864D00851
也包括R1和R2相反时的可能性。*其中X代表羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺。
表2
Figure A200780040864D00861
也包括R1和R2相反时的可能性。*其中X代表羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺。**其中X代表羧酸酐、羧酰胺、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、或磷脂。
表3
Figure A200780040864D00871
也包括R1和R2相反时的可能性。*其中X代表羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺。
本发明不应限于所示的实施方案和实施例。

Claims (156)

1.式(I)的ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、盐、溶剂合物或前药：
Figure A200780040864C00021
其中
-R1和R2相同或不同，且可选自下述取代基：氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
-X代表羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺；且
-Y为具有两个或更多E和/或Z构型双键的C16至C22烯烃；
条件是：
·R1和R2不同时为氢原子或氟原子；且
·式(I)化合物不为：
○以羧酸、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺形式的2-取代的(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸；
○(全-Z)-2-甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
○(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
○(全-Z)-2，2-二甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
○(全-Z)-2-苄基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；或
○(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯酸，或其乙基酯，
○(全-Z)-2-羧基-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸，
○(全-Z)-2-乙氧羰基-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸乙酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有2-6个双键的C16-C20烯烃。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y为2-6个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16-C20烯烃。
4.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3-5个双键的C16-C20烯烃。
5.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3-5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16-C20烯烃。
6.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个Z构型双键的C20烯烃。
7.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃。
8.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个Z构型双键的C16烯烃。
9.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其为盐的形式
Figure A200780040864C00031
其中X为COO-，
Z+选自Li+、Na+、K+、NH4 +，
Figure A200780040864C00032
葡甲胺、
Figure A200780040864C00033
三(羟基甲基)氨基甲烷、
二乙胺，
和
Figure A200780040864C00035
精氨酸。
11.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其为盐的形式
其中X＝COO-，
Z2+选自Mg2+、Ca2+、
Figure A200780040864C00042
乙二胺，
和
Figure A200780040864C00043
哌嗪。
12.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其为盐的形式
Figure A200780040864C00044
其中X为COO-，
Zn+为
Figure A200780040864C00051
壳聚糖。
13.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中X以磷脂形式的羧酸，该化合物由式(II)表示
其中
Z为
Figure A200780040864C00053
Figure A200780040864C00055
或
Figure A200780040864C00061
14.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中X以磷脂形式的羧酸，该化合物由式(III)表示
Figure A200780040864C00062
其中
Z为
Figure A200780040864C00063
Figure A200780040864C00064
Figure A200780040864C00065
或
Figure A200780040864C00071
15.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中X以磷脂形式的羧酸，该化合物由式(IV)表示
Figure A200780040864C00072
其中
Z为
Figure A200780040864C00073
Figure A200780040864C00074
Figure A200780040864C00075
或
Figure A200780040864C00081
16.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中X为甘油三酯形式的羧酸，该化合物由式(V)表示
17.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中X为1-甘油单酯形式的羧酸，该化合物由式(VI)表示
Figure A200780040864C00083
18.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中X为2-甘油单酯形式的羧酸，该化合物由式(VII)表示
Figure A200780040864C00084
19.ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、盐、溶剂合物或前药，其选自源自选自下述的化合物：
●(全-Z)-9，12，15-十八碳三烯酸
●(全-Z)-6，9，12，15-十八碳四烯酸
●(全-Z)-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸
●(全-Z)-11，14，17-二十碳三烯酸
●(全-Z)-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸
●(4E，8Z，11Z，14Z，17Z)-4，8，11，14，17-二十碳五烯酸
●(5E，8Z，11Z，14Z，17Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸
●(全-Z)-8，11，14，17-二十碳四烯酸
●(4E，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸
以其羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，
其中所述化合物在从ω-3脂质化合物的官能团起算的碳2位上被至少一个选自下列的取代基所取代：
氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，
条件是ω-3脂质化合物不是
○被2个氢原子取代
○(全-Z)-2-羧基-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸
○(全-Z)-2-乙氧羰基-6，9，12，15，18，21-二十四碳六烯酸乙酯
○(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯酸，或
○(全-Z)-2-羟基-9，12，15-十八碳三烯酸乙酯。
20.根据权利要求1-12或权利要求19中任一项的化合物，其中所述化合物为
(全-Z)-2-乙基-11，14，17-二十碳三烯酸葡甲胺盐
Figure A200780040864C00091
21.根据权利要求1-12或权利要求19中任一项的化合物，其中所述化合物为
(全-Z)-2-乙基-9，12，15-十八碳三烯酸镁盐
Figure A200780040864C00101
22.根据权利要求1-12或权利要求19中任一项的化合物，其中所述化合物为
(全-Z)-2-乙基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸三(羟基甲基)氨基甲烷盐
Figure A200780040864C00102
23.根据权利要求1-12或权利要求19中任一项的化合物，其中所述化合物为
(全-Z)-2-乙基-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸铵盐
Figure A200780040864C00103
24.ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、盐、溶剂合物或前药，所述化合物源自：
(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)，其由式(VIII)表示
Figure A200780040864C00104
以其羧酸或其衍生物、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，由X表示，
其中R1和R2相同或不同，且可选自下列基团：氢原子、羟基、C3-C7烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，
条件是R1和R2不同时为氢原子。
25.根据权利要求24的化合物，其中R1和R2选自氢原子、C3-C7烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基和羧基。
26.根据权利要求25的化合物，其中R1和R2选自氢原子、C3-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、氨基、C1-C7烷基氨基、C1-C7烷氧基羰基和羧基。
27.根据权利要求26的化合物，其中
所述C3-C7烷基为丙基；
所述C1-C7烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基；
所述C1-C7烷硫基为甲硫基、乙硫基或丙硫基；
所述C1-C7烷基氨基为乙基氨基或二乙基氨基；且
X代表羧酸酯或羧酸。
28.ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、盐、溶剂合物或前药，所述化合物源自
(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)，其由式(VIII)表示
Figure A200780040864C00111
以其羧酸或其衍生物、羧基酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，由X表示，
其中所述化合物在从ω-3脂质化合物的官能团起算的碳2位被由R1和R2表示的2个取代基所取代，且R1和R2选自：
羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，
条件是所述化合物不是2，2，-二甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸。
29.根据权利要求28的化合物，其中R1和R2选自烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基和羧基。
30.根据权利要求29的化合物，其中R1和R2选自C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、氨基、C1-C7烷基氨基、C1-C7烷氧基羰基和羧基。
31.根据权利要求30的化合物，其中
所述C1-C7烷基为甲基、乙基或丙基；
所述C1-C7烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基；
所述C1-C7烷硫基为甲硫基、乙硫基或丙硫基；
所述C1-C7烷基氨基为乙基氨基或二乙基氨基；且
X代表羧酸酯或羧酸。
32.根据权利要求1-9、19、24-26、28-30中任一项的ω-3脂质化合物，其中所述羧酸的衍生物为磷脂或甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯。
33.ω-3脂质化合物，或其任一可药用复合物、盐、溶剂合物或前药，所述化合物源自：
(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)，其由式(VIII)表示
Figure A200780040864C00121
以其磷脂、甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯、羧酸酯、羧酸酐或羧酰胺的形式，其由X表示，
其中R1和R2相同或不同，且可选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，
条件是
●R1和R2不同时为氢原子，且所述化合物不是：
●(全-Z)-2-甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
●(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯；
●(全-Z)-2，2-二甲基-5，8，11，14，17二十碳五烯酸，或其乙基酯。
34.根据权利要求33的化合物，其中R1和R2选自氢原子、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基和羧基。
35.根据权利要求34的化合物，其中R1和R2选自氢原子、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、氨基、C1-C7烷基氨基、C1-C7烷氧基羰基和羧基。
36.根据权利要求35的化合物，其中
所述C1-C7烷基为甲基、乙基或丙基；
所述C1-C7烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基；
所述C1-C7烷硫基为甲硫基、乙硫基或丙硫基；
所述C1-C7烷基氨基为乙基氨基或二乙基氨基；且
X代表羧酸酯或羧酸。
37.根据权利要求33-36中任一项的化合物，其由式(II)表示，其中Y为具有5个双键的C18烯烃，且X以磷脂形式的羧酸
其中
Z为
Figure A200780040864C00132
Figure A200780040864C00133
Figure A200780040864C00134
或
Figure A200780040864C00135
38.根据权利要求37的化合物，其中所述化合物为
1，2-二((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油-3-磷酰胆碱
Figure A200780040864C00141
39.根据权利要求33-36中任一项的化合物，其由式(III)表示，其中Y为具有5个双键的C18烯烃，且X以磷脂形式的羧酸
其中
Z为
Figure A200780040864C00144
Figure A200780040864C00145
或
40.根据权利要求39的化合物，其中所述化合物为
2-(全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺
Figure A200780040864C00152
41.根据权利要求33-36中任一项的化合物，其由式(IV)表示，其中Y为具有5个双键的C18烯烃，且X以磷脂形式的羧酸
Figure A200780040864C00153
其中
Z为
Figure A200780040864C00154
Figure A200780040864C00161
Figure A200780040864C00162
或
42.根据权利要求33-36中任一项的化合物，其由式(V)表示，其中Y为具有5个双键的C18烯烃，且X为甘油三酯形式的羧酸
Figure A200780040864C00164
43.根据权利要求42的化合物，其中所述化合物为
1，2，3-三((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油
Figure A200780040864C00171
44.根据权利要求33-36中任一项的化合物，其由式(VI)表示，其中Y为具有5个双键的C18烯烃，且X为1-甘油单酯形式的羧酸
Figure A200780040864C00172
45.根据权利要求33-36中任一项的化合物，其由式(VII)表示，其中Y为具有5个双键的C18烯烃，且X为2-甘油单酯形式的羧酸
46.根据权利要求45的化合物，其中所述化合物为
2-((全-Z)-2-乙基-5，8，11，14，17-二十碳五烯酰基)-sn-甘油
Figure A200780040864C00174
47.根据权利要求1-19或28-30、33-35中任一项的化合物，其中所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和正己基。
48.根据权利要求24-26中任一项的化合物，其中所述烷基选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和正己基。
49.根据权利要求1-19、24-37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述卤素原子为氟。
50.根据权利要求1-19、24-26、28-30、32-35、37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、苯氧基、苄氧基、OCH2CF3和OCH2CH2OCH3。
51.根据权利要求1-19、24-37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述烯基选自烯丙基、2-丁烯基和3-己烯基。
52.根据权利要求1-19、24-37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述炔基选自炔丙基、2-丁炔基和3-己炔基。
53.根据权利要求1-19、24、28、32-33、37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述芳基选自苄基和被取代的苄基。
54.根据权利要求1-19、24-26、28-30、32-35、37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述烷硫基选自甲硫基、乙硫基、异丙硫基和苯硫基。
55.根据权利要求1-19、24-26、28-30、32-35、37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述烷氧基羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基。
56.根据权利要求1-19、24-37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述烷基亚磺酰基选自甲烷亚磺酰基、乙烷亚磺酰基和异丙烷亚磺酰基。
57.根据权利要求1-19、24-37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述烷基磺酰基选自甲烷磺酰基、乙烷磺酰基和异丙烷磺酰基。
58.根据权利要求1-19、24-26、28-30、32-35、37、39、41-42、44-45中任一项的化合物，其中所述烷基氨基选自甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。
59.根据权利要求1-9、19、24-26、28-30、32-35中任一项的化合物，其中所述羧酸酯选自羧酸乙酯、羧酸甲酯、羧酸正丙酯、羧酸异丙酯、羧酸正丁酯、羧酸仲丁酯和羧酸正己酯。
60.根据权利要求1-9、19、24-26、28-30、32-35中任一项的化合物，其中所述羧酰胺基团选自伯羧酰胺、N-甲基羧酰胺、N，N-二甲基羧酰胺、N-乙基羧酰胺和N，N-二乙基羧酰胺。
61.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为甲基，且另一个为氢原子。
62.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为乙基，且另一个为氢原子。
63.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为丙基，且另一个为氢原子。
64.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为甲氧基，且另一个为氢原子。
65.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为乙氧基，且另一个为氢原子。
66.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为丙氧基，且另一个为氢原子。
67.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为甲硫基，且另一个为氢原子。
68.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为乙硫基，且另一个为氢原子。
69.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为丙硫基，且另一个为氢原子。
70.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为乙基氨基，且另一个为氢原子。
71.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C16烯烃，R1和R2中之一为二乙基氨基，且另一个为氢原子。
72.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有3个被亚甲基间隔的Z构型双键的C26烯烃，R1和R2中之一为氨基，且另一个为氢原子。
73.根据权利要求61-72中任一项的化合物，其中所述双键位于所述ω-3脂质化合物的9、12和15位。
74.根据权利要求61-73中任一项的化合物，其中X为羧酸乙酯。
75.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃，R1和R2中之一为甲基，且另一个为氢原子。
76.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃，R1和R2中之一为乙基，且另一个为氢原子。
77.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃，R1和R2中之一为丙基，且另一个为氢原子。
78.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃，R1和R2中之一为甲氧基，且另一个为氢原子。
79.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃，R1和R2中之一为乙氧基，且另一个为氢原子。
80.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃，R1和R2中之一为丙氧基，且另一个为氢原子。
81.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃，R1和R2中之一为甲硫基，且另一个为氢原子。
82.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃，R1和R2中之一为乙硫基，且另一个为氢原子。
83.根据权利要求1的化合物，其中Y为具有5个被亚甲基间隔的Z构型双键的C20烯烃，R1和R2中之一为丙硫基，且另一个为氢原子。
84.根据权利要求76-83中任一项的化合物，其中所述双键位于所述ω-3脂质化合物的7、10、13、16和19位。
85.根据权利要求1-9、24-36中任一项的化合物，其中X为羧酸乙酯。
86.根据权利要求1-18、20-46的化合物，其中R1和R2不同。
87.根据权利要求86的化合物，其为外消旋形式。
88.根据权利要求86的化合物，其为其R立体异构体形式。
89.根据权利要求86的化合物，其为其S立体异构体形式。
90.药物组合物，其包含权利要求1-89中任一项的化合物。
91.根据权利要求90的药物组合物，其还包含可药用载体、赋形剂或稀释剂，或其任一组合。
92.根据权利要求90或91的药物组合物，其配制为用于口服给药。
93.根据权利要求92的药物组合物，其为胶囊、药袋或固体剂型的形式。
94.根据权利要求90-93中任一项的药物组合物，其配制为提供1mg-10g的所述化合物的日剂量。
95.根据权利要求94的药物组合物，其配制为提供50mg-1g的所述化合物的日剂量。
96.根据权利要求95的药物组合物，其配制为提供50mg-200mg的所述化合物的日剂量。
97.根据权利要求90-96中任一项的药物组合物，其用作药物。
98.脂质组合物，其包含权利要求1-89中任一项的ω-3脂质化合物。
99.根据权利要求98的脂质组合物，其中至少60％重量的脂质组合物由所述化合物构成。
100.根据权利要求99的脂质组合物，其中至少80％重量的脂质组合物由所述化合物构成。
101.根据权利要求98-100中任一项的脂质组合物，其还包含选自下述的脂肪酸：(全-Z)-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)、(全-Z)-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)、(全-Z)-6，9，12，15，18-二十一碳五烯酸(HPA)，和/或(全-Z)-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸(DPA)。
102.根据权利要求101的脂质组合物，其中所述脂肪酸以它们的α取代的形式存在。
103.根据权利要求98-102中任一项的脂质组合物，其还包含可药用抗氧化剂。
104.根据权利要求103的脂质组合物，其中所述抗氧化剂为生育酚。
105.根据权利要求98-104中任一项的脂质组合物，其用作药物。
106.权利要求1-89中任一项的化合物在制备与活化或调节至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)同工型相关的药物中的用途。
107.根据权利要求106的用途，其中所述过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)为PPARα。
108.根据权利要求106的用途，其中所述过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)α和/或γ。
109.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症的药物中的用途。
110.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯的药物中的用途。
111.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防II型糖尿病的药物中的用途。
112.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗甘油三酯水平升高和/或非-HDL胆固醇、LDL胆固醇和VLDL胆固醇水平升高的药物中的用途。
113.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗高血脂病症的药物中的用途。
114.根据权利要求113的用途，其中所述高血脂病症为高甘油三酯血症(HTG)。
115.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于增加人血清HDL水平的药物中的用途。
116.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖症或超重病症的药物中的用途。
117.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于降低体重和/或用于预防体重增加的药物中的用途。
118.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防脂肪肝疾病的药物中的用途。
119.根据权利要求118的用途，其中所述脂肪肝疾病为非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
120.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于治疗胰岛素抵抗、血脂过多和/或肥胖症或超重病症的药物中的用途。
121.权利要求1-89中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防炎性疾病或病症的药物中的用途。
122.权利要求1-89中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防与至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)同工型功能升高相关的病症。
123.根据权利要求122的化合物，其中所述过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)为PPARα。
124.根据权利要求122的化合物，其中所述过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)α和/或γ。
125.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症。
126.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯。
127.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防II型糖尿病。
128.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于预防和/或治疗甘油三酯水平升高、非-HDL胆固醇、LDL胆固醇和VLDL胆固醇水平升高。
129.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于预防和/或治疗高血脂病症。
130.根据权利要求129的化合物，其中所述高血脂病症为高甘油三酯血症(HTG)。
131.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于增加人血清HDL水平。
132.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防肥胖症或超重病症。
133.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于降低体重和/或预防体重增加。
134.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防脂肪肝疾病。
135.根据权利要求134的化合物，其中所述脂肪肝疾病为非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
136.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于治疗胰岛素抵抗、血脂过多和/或肥胖症或超重病症。
137.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防炎性疾病或病症。
138.治疗和/或预防与至少一种人过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)同工型功能升高相关的病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
139.根据权利要求138的方法，其中所述过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)为过氧化物酶体增生物激活受体α。
140.根据权利要求138的方法，其中所述过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)为过氧化物酶体增生物激活受体α和/或γ。
141.治疗和/或预防外周胰岛素抵抗和/或糖尿病病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
142.降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
143.治疗和/或预防II型糖尿病的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
144.预防和/或治疗甘油三酯水平升高，和/或非-HDL胆固醇、LDL胆固醇和VLDL胆固醇水平升高的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
145.预防和/或治疗高血脂病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
146.根据权利要求145的方法，其中所述高血脂病症为高甘油三酯血症(HTG)。
147.增加人血清HDL水平的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
148.治疗和/或预防肥胖症或超重病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
149.降低体重和/或预防体重增加的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
150.治疗和/或预防脂肪肝疾病的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
151.根据权利要求150的方法，其中所述脂肪肝疾病为非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。
152.治疗胰岛素抵抗、血脂过多和/或肥胖症或超重病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
153.治疗和/或预防炎性疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
154.治疗和/或预防认知障碍的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药药学活性量的权利要求1-89中任一项的化合物。
155.根据权利要求1-89中任一项的化合物，其用作药物。
156.制备权利要求1-89中任一项的化合物的方法。
CNA2007800408644A 2006-11-01 2007-11-01 作为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的活化剂或调节剂的α-取代的ω-3脂质 Pending CN101535238A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85573306P 2006-11-01 2006-11-01
SE06023105 2006-11-01
US60/855,733 2006-11-01
SE0602310 2006-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101535238A true CN101535238A (zh) 2009-09-16

Family

ID=39343866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800408644A Pending CN101535238A (zh) 2006-11-01 2007-11-01 作为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的活化剂或调节剂的α-取代的ω-3脂质

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8399516B2 (zh)
EP (1) EP2094640A4 (zh)
JP (1) JP5552313B2 (zh)
KR (1) KR101438177B1 (zh)
CN (1) CN101535238A (zh)
CA (1) CA2667211A1 (zh)
MX (1) MX2009004336A (zh)
NO (1) NO20092116L (zh)
WO (1) WO2008053331A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102947287A (zh) * 2010-06-08 2013-02-27 M·坎杜拉 半胱胺衍生物及其在治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
CN107428671A (zh) * 2014-10-21 2017-12-01 巴利阿里群岛大学 用于合成羟基‑三甘油酯的方法及其用于预防和治疗疾病的用途

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006117664A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Pronova Biopharma Norge As New dha derivatives and their use as medicaments
MX2009004337A (es) * 2006-11-01 2009-05-22 Pronova Biopharma Norge As Compuestos lipidos omega-3.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5575651B2 (ja) * 2007-10-31 2014-08-20 プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アーエス 新規のｄｈａ誘導体およびその医薬品としての用途
WO2009061208A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
WO2009134147A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Pronova Biopharma Norge As Lipid compositions containing derivatives of epa and dha an their use thereof
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
ES2345241B1 (es) * 2009-03-16 2011-09-08 Lipopharma Therapeutics Uso de 2-hidroxiderivados de acidos grasos poliinsaturados como medicamentos.
MA33341B1 (fr) * 2009-05-08 2012-06-01 Pronova Biopharma Norge As Acides gras polyinsaturés pour le traitement de maladies relatives au domaine des maladies cardiovasculaires, métaboliques et inflammatoires
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011149766A2 (en) * 2010-05-23 2011-12-01 Jingxuan Kang Lipid-tailored pharmaceutical agents
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
UA111475C2 (uk) 2010-11-05 2016-05-10 Пронова Байофарма Нордж Ас Способи лікування із застосуванням ліпідних сполук
US20120178813A1 (en) 2011-01-12 2012-07-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Lipid-lowering antidiabetic agent
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA3119789A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid derivatives functionalized on the n-terminal capable of forming drug encapsulating microspheres
CA2916208A1 (en) 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
WO2014008379A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Thetis Pharmaceuticals Llc Diamine and meglumine salt forms of fatty acids
US9382187B2 (en) 2012-07-10 2016-07-05 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
US8765811B2 (en) 2012-07-10 2014-07-01 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
WO2014057438A2 (en) * 2012-10-13 2014-04-17 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases
WO2014083528A2 (en) * 2012-12-02 2014-06-05 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of cardiovascular diseases and lipid disorders
ES2748562T3 (es) 2013-02-28 2020-03-17 Basf As Una composición que comprende un compuesto lipídico, un triglicérido y un tensioactivo, y procedimientos de uso de la misma
US9505709B2 (en) 2014-05-05 2016-11-29 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
US20150344402A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Jiva Pharma, Inc. Omefibrates for Treating Dyslipidemia and Cardiovascular Disease
ES2706493T3 (es) 2014-06-18 2019-03-29 Thetis Pharmaceuticals Llc Complejos de aminoácidos minerales de agentes activos
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
EP3233074B1 (en) * 2014-12-15 2022-09-28 DSM IP Assets B.V. Treatment for non-alcoholic fatty liver diseases
CN107530306A (zh) 2015-04-28 2018-01-02 普罗诺瓦生物医药挪威公司 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
JP6800410B2 (ja) 2015-06-19 2020-12-16 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アルケニル置換２，５−ピペラジンジオン、および、対象または細胞に剤を送達するための組成物におけるそれらの使用
GB201521085D0 (en) * 2015-11-30 2016-01-13 Biozep As Use
US10125078B1 (en) * 2015-12-28 2018-11-13 Jiva Pharma Inc. NSAID derivatives of omega-3 polyunsaturated acids as gamma secretase modulators
EP3795179A1 (en) 2016-06-03 2021-03-24 Thetis Pharmaceuticals LLC Compositions and methods relating to salts of specialized pro-resolving mediators of inflammation
SG11202005007VA (en) 2017-12-06 2020-06-29 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2836628A (en) 1955-10-17 1958-05-27 Monsanto Chemicals Unsaturated branched-chain alcohols and methods of preparing same
US4132719A (en) 1978-04-20 1979-01-02 Mcneilab Inc. Dibromoalkylglycidic acid derivatives
US4264517A (en) * 1978-12-11 1981-04-28 G.D. Searle & Co. Alkylphenyl 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoates
JPS57149400A (en) 1981-03-12 1982-09-14 Kureha Chemical Ind Co Ltd Manufacture of high purity long chain highly unsaturated fatty acid ester
JPS59204175A (ja) 1983-04-28 1984-11-19 Terumo Corp ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤
US4647685A (en) 1985-04-25 1987-03-03 Eli Lilly And Company 2-alkoxy-1-((2-trialkylaminoethoxy)phosphinyloxy)-alkenes and alkynes, hydroxy inner salts
JPS6388159A (ja) 1986-09-30 1988-04-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd ドコサヘキサエン酸エステルの製造法
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
JPH05974A (ja) 1991-06-21 1993-01-08 Sagami Chem Res Center ハロゲン化不飽和アルキル化合物及びその前駆体
US5422371A (en) 1992-05-27 1995-06-06 Arch Development Corp. Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity
JPH06240289A (ja) 1992-06-09 1994-08-30 Bizen Kasei Kk ドコサヘキサエン酸エチルエステルを含有する脂肪酸エチルエステル混合物の製造方法
JPH06293789A (ja) 1993-04-08 1994-10-21 Teijin Ltd 多価不飽和脂肪酸類配糖体およびその製造方法
JPH0753488A (ja) 1993-08-10 1995-02-28 Aiwa:Kk ドコサヘキサエン酸誘導体
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JPH10195023A (ja) 1997-01-13 1998-07-28 Shiseido Co Ltd 新規高度不飽和脂肪酸エチルエステル
US6153653A (en) 1997-11-26 2000-11-28 Protarga, Inc. Choline compositions and uses thereof
US6197764B1 (en) 1997-11-26 2001-03-06 Protarga, Inc. Clozapine compositions and uses thereof
WO1999058120A1 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Rolf Berge USE OF NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES FOR TREATMENT OF SYNDROME-X CONDITIONS
GB9901809D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
GB9918023D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Unilever Plc Skin care composition
JP4530311B2 (ja) 2000-07-13 2010-08-25 日本水産株式会社 リパーゼを用いたグリセライドの製造方法
JP2002180082A (ja) 2000-12-11 2002-06-26 Maruha Corp 摂取物
IT1320180B1 (it) 2000-12-29 2003-11-26 Hunza Di Marazzita Maria Carme Preparazioni nutrizionali e terapeutiche dotate di attivita'antiossidante ed in grado di controllare gli eccessi ponderali e
ITMI20012384A1 (it) 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
JP3934968B2 (ja) 2002-03-25 2007-06-20 富士フイルム株式会社 色変換定義作成方法、色変換定義作成装置、および色変換定義作成プログラム
AU2003229993B2 (en) 2002-05-03 2008-07-24 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
TW200412942A (en) 2002-08-06 2004-08-01 Abbott Lab Appetite control method
WO2004018598A1 (ja) * 2002-08-07 2004-03-04 Kao Corporation 油脂組成物
NO319194B1 (no) 2002-11-14 2005-06-27 Pronova Biocare As Lipase-katalysert forestringsfremgangsmate av marine oljer
JP2004182674A (ja) 2002-12-05 2004-07-02 Kureha Chem Ind Co Ltd バニリル脂肪酸アミドを含む抗腫瘍医薬組成物
WO2004071504A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Galderma Research & Development, S.N.C. Compounds which are modulators of the ppar-type receptors and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
EP1603551A2 (en) * 2003-03-05 2005-12-14 Solvay Pharmaceuticals GmbH Use of omega-3-fatty acids in the treatment of diabetic patients
US7723386B2 (en) 2003-03-27 2010-05-25 Suntory Holdings Limited Lipid-improving agent and composition containing lipid-improving agent
EP1466597A1 (en) 2003-04-07 2004-10-13 Clinigenetics Use of dha esters to control or prevent cardiovascular diseases
AR044437A1 (es) 2003-05-29 2005-09-14 Schering Plough Ltd Composiciones y metodo para el tratamiento de infecciones en ganado vacuno y porcino
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
WO2006117664A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Pronova Biopharma Norge As New dha derivatives and their use as medicaments
GB0605900D0 (en) 2006-03-23 2006-05-03 Lipigen As Modulators of nuclear receptors
WO2007116027A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Unilever Plc Oral composition comprising a polyunsaturated fatty acid and salicylic acid for obtaining an antiinflammatory effect in skin
US20110166228A1 (en) * 2006-11-01 2011-07-07 Anne Kristin Holmeide Composition
ES2656793T3 (es) 2008-07-08 2018-02-28 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Salicilatos acetilados de ácidos grasos y sus usos

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102947287A (zh) * 2010-06-08 2013-02-27 M·坎杜拉 半胱胺衍生物及其在治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
CN107428671A (zh) * 2014-10-21 2017-12-01 巴利阿里群岛大学 用于合成羟基‑三甘油酯的方法及其用于预防和治疗疾病的用途
CN107428671B (zh) * 2014-10-21 2020-12-04 巴利阿里群岛大学 用于合成羟基-三甘油酯的方法及其用于预防和治疗疾病的用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090087458A (ko) 2009-08-17
CA2667211A1 (en) 2008-05-08
WO2008053331A1 (en) 2008-05-08
MX2009004336A (es) 2009-05-22
NO20092116L (no) 2009-05-29
EP2094640A1 (en) 2009-09-02
US20100035990A1 (en) 2010-02-11
KR101438177B1 (ko) 2014-09-05
JP5552313B2 (ja) 2014-07-16
JP2010508259A (ja) 2010-03-18
EP2094640A4 (en) 2015-05-20
US8399516B2 (en) 2013-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101535238A (zh) 作为过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)的活化剂或调节剂的α-取代的ω-3脂质
TWI558395B (zh) 新穎的脂質化合物
CN103058867B (zh) 新的dha衍生物及其作为药物的用途
CN102159200B (zh) 用作食品补充剂或药物的新的含硫脂质
EP0606012B1 (en) Compositions containing cholesteryl esters of unsaturated fatty acids
EP2217224B1 (en) Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
CN101410362B (zh) 脂质衍生物
KR101544584B1 (ko) 오메가-3 지질 화합물
KR20190072661A (ko) 지질 화합물을 이용한 치료방법
CN101213281A (zh) 新的dha衍生物及其作为药物的用途
KR20100100818A (ko) 새로운 ｄｈａ 유도체 및 약물로서 그들의 사용
RU2507193C2 (ru) Альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar)
KR20200016613A (ko) 새로운 ｄｈａ 유도체 및 약물로서 그들의 사용
JP2002265360A (ja) 中性脂肪低減剤
AU2013205154A1 (en) Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20090916