CN101466394A - hGLP-1、胰高血糖素样肽的抑制剂-4及其类似物的药物组合物 - Google Patents

hGLP-1、胰高血糖素样肽的抑制剂-4及其类似物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，包含由至少一种肽化合物、锌离子和溶剂组成的清液、含水混合物、悬浮液或半固体，所述肽化合物选自hGLP－1(7－36)－NH2及其类似物和衍生物、hGLP－1(7－37)－OH及其类似物和衍生物和/或胰高血糖素样肽的抑制剂－4及其类似物和衍生物，其中至少95％的所述肽化合物溶于该溶剂中。

Description

hGLP-1、胰高血糖素样肽的抑制剂-4及其类似物的药物组合物
背景技术
本申请要求2006年4月13日提交的美国临时申请No.60/791,701的优先权。
本发明涉及包含人胰高血糖素样肽-1或胰高血糖素样肽的抑制剂-4和/或hGLP-1或胰高血糖素样肽的抑制剂-4的类似物和衍生物的药物组合物，以及使用此类药物组合物治疗人体选定疾病和/或病症的方法。
天然或人工合成的GLP-1及其衍生物代谢不稳定，其体内血浆半衰期仅为1分钟至2分钟。体内施用后随即迅速分解。这种代谢不稳定性限制了GLP-1的治疗作用。因此，需要能提供持续释放性能的特殊药物组合物。
本发明目的是设计和提供由于施用后在注射位点形成储存物(depot)，因而可长时间保持生物活性的制剂。
另外，考虑到肽的狭窄治疗窗，从此储存物获得的PK分布图应尽量平缓。
本发明包含药物组合物，其释放持续一天至几周。
本发明的药物组合物可为清液、含水悬浮液或含水混合物悬浮液、或半固体。
胰高血糖素样肽-1(7-36)酰胺(GLP-1(7-36)-NH2)在肠L细胞内通过对胰高血糖素前体前胰高血糖素原(preproglucagon)进行组织特异性翻译后加工而合成(Varndell，J.M.等，J.Histochem Cytochem，1985：33：1080-6)，并且作为对摄入食物的响应而被释放入体内循环。GLP-1的血浆浓度从大约15pmol/l的禁食浓度升高到40pmol/l的食后峰值浓度。已经证明，对于给定的血浆葡萄糖浓度升高量，口服葡萄糖与静脉注射葡萄糖相比，血浆胰岛素的增加量提高了大约3倍(Kreymann，B.等，Lancet1987：2，1300-4)。这种称为肠降血糖素作用的胰岛素释放的饮食性增加主要是体液性的，目前认为GLP-1是人最有效的生理肠降血糖素。除促胰岛素释放作用外，GLP-1抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空(Wettergren A.等，Dig Dis Sci 1993：38：665-73)，并且可以增强外周组织对葡萄糖的利用(D′Alessio，D.A.等，J.Clin Invest 1994：93：2293-6)。
1994年，观察到单次皮下(s/c)剂量的GLP-1可使非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者体内的餐后葡萄糖水平完全正常化(Gutniak，M.K.等，Diabetes Care 1994：17：1039-44)的结果提示了GLP-1的治疗潜能。据认为这种作用由胰岛素释放增加和胰高血糖素分泌降低两者调节。此外，已经证实静脉输注GLP-1可延迟NIDDM患者的餐后胃排空(Williams，B.等，J.Clin Endo Metab 1996：81：327-32)。与磺酰脲类不同，GLP-1的促胰岛素释放作用取决于血浆葡萄糖浓度(HoIz，G.G.4th等，Nature1993：361：362-5)。因而，在低血浆葡萄糖浓度下GLP-1介导的胰岛素释放的丧失可防止严重的低血糖。和目前用于治疗NIDDM的其他药剂相比，这种组合作用使GLP-1具有独特的潜在治疗优势。
大量研究已经证实当向健康受试者施用时，GLP-1可有效地影响糖血水平以及胰岛素和胰高血糖素浓度(Orskov，C，Diabetologia 35：701-711，1992.Holst.J.J.等.Potential of GLP-1 in diabetes management，GlucagonIII，Handbook of Experimental Pharmacology，Lefevbre PJ编辑，柏林，Springer Verlag，1996，311-326页)，且这种作用是葡萄糖依赖性的(Kreymann，B.等，Lancet ii：1300-1304，1987；Weir，G.C.等，Diabetes38：338-342，1989)。此外，GLP-1对糖尿病患者也有效(Gutniak，M.，N.Engl J Med 226：1316-1322，1992；Nathan，D.M.等，Diabetes Care15：270-276，1992)，可使II型糖尿病受试者的血糖水平正常化(Nauck，M.A.等，Diagbetologia 36：741-744，1993)，并改善I型糖尿患者的糖血控制(Creutzfeldt，W.O.等，Diabetes Care 19：580-586，1996)，从而提高了其作为治疗剂的可能性。
然而，GLP-1代谢不稳定，体内血浆半衰期(t1/2)仅为1-2分钟。外源性施用的GLP-1也被迅速降解(Deacon，C.F.等，Diabetes 44：1126-1131，1995)。这种代谢不稳定性限制了天然GLP-1的治疗潜能。
通过改进制剂，已经进行了许多提高GLP-1及其类似物的治疗潜能的尝试。例如，国际专利公开WO 01/57084描述了产生GLP-1类似物的晶体的方法，据说所述晶体用于制备包含该晶体和可药用载体的药物组合物，如可注射药物。将晶体和锌和/或间甲酚一起浸泡处理之后，从盐溶液中已生长出GLP-1(7-37)-OH的非均质微晶簇(Kim和Haren，Pharma.Res.Vol.12No.11(1995))。含有针形晶体和非晶态沉淀的GLP(7-36)-NH2粗晶态悬浮液已由含锌或鱼精蛋白的磷酸盐溶液制备(Pridal等，International Journal of Pharmaceutics Vol.136，53-59页(1996))。欧洲专利公开EP 0619322A2描述了一种通过在pH值7至8.5的缓冲液中，将蛋白质溶液与某些盐和低分子量聚乙二醇(PEG)的组合混合而制备GLP-1(7-37)-OH微晶形的方法。美国专利6,566,490公开了尤其是GLP-1的加种晶微晶，据说其有助于生产纯化的肽产品。美国专利6,555,521(US′521)揭示了具有正方平杆状或平板样形状的GLP-1晶体，据说其具有提高的纯度且在体内表现出延长的活性。US′521指出这些晶体相对均匀，且在悬浮液中的保持时间比之前的晶体簇和非晶态晶体在悬浮液中的保持时间长，而且据说之前的晶体簇和非晶态晶体在悬浮液中迅速沉淀，聚集或凝块在一起，堵塞注射器针头，并且通常增加了无法预测的剂量。
已经提示在GLP-1控释制剂中使用生物可降解的聚[(dl-丙交酯-共-乙交酯)-β-乙二醇-β-(-丙交酯-共-乙交酯)]三嵌段共聚物。然而，和其他聚合物体系一样，三嵌段共聚物的生产涉及复杂方法和不一致的微粒形成。
类似地，也已提示将生物可降解的聚合物例如聚[(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)用于肽类的持续递送制剂中，使用可生物降解的聚合物，如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。然而，在本领域中并不赞成应用这类生物可降解聚合物，因为这些聚合物通常水溶性差，需要与水不混溶的有机溶剂，如二氯甲烷，和/或生产中需要苛刻的制备条件。认为这些有机溶剂和/或苛刻的制备条件将增加引发目标肽或蛋白质构象改变的风险，从而导致降低的结构完整性和生物活性(Choi等，Pharm.Research，第21卷，第5期(2004))。泊洛沙姆同样存在缺陷。(Id.)。
上述参考资料中所描述的GLP-1组合物由于易于捕获杂质和/或另外难以重复性生产和施用，因而对于制备GLP药物制剂而言不甚理想。并且，已知高浓度GLP类似物可引起恶心，因而需要提供具有降低的初始血浆浓度的持续药效。由此需要能更易于和可靠地生产，更易于且可重复地向患者施用，并且提供降低的初始血浆浓度以便降低或消除不良副作用的GLP-1制剂。
发明内容
本发明概括于下列段落(1)至段落(28)以及权利要求中。
(I)本发明一方面涉及包含清液的药物组合物，所述清液包含：
(a)至少一种在室温及中性pH值时具有水溶解度大于1mg/mL的肽化合物，其选自hGLP-1(7-36)-NH2及其类似物和衍生物、hGLP-1(7-37)-OH及其类似物和衍生物、胰高血糖素样肽的抑制剂-4及其类似物和衍生物、
Figure A200780021556D00081
及其类似物和衍生物、
Figure A200780021556D00091
及其类似物和衍生物和H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2及其类似物和衍生物；
(2)二价金属离子；
(3)溶剂，
条件是至少95％的所述肽化合物溶解于所述溶剂。
1、根据段落(I)的组合物，其中所述二价金属离子为锌离子。
2、在本发明的一个实施方案中，提供根据段落(I)和(1)的组合物，其中所述溶剂为水。
3、根据段落(I)的组合物，其包含非水介质。
4、根据段落(I)至(3)中任一项的组合物，其中所述肽化合物的浓度为约0.00001mg/mL-500mg/mL，优选浓度为约0.0001mg/mL-10mg/mL。
5、根据段落(1)的组合物，其中所述锌离子的浓度为0.0005mg/mL-50mg/mL。
6、根据段落(I)至(5)中任一项的组合物，还包含防腐剂。
7、根据段落(6)的组合物，其中所述防腐剂选自间甲酚、苯酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯。
8、根据段落(7)的组合物，其中所述防腐剂的浓度为0.01mg/mL至50mg/mL。
9、根据段落(I)至(8)中任一项的组合物，还包含等渗剂。
10、根据段落(I)至(9)的组合物，其中所述等渗剂的浓度为0.01mg/mL至50mg/mL。
11、根据段落(I)至(10)中任一项的组合物，还包含稳定剂。
12、根据段落(11)的组合物，其中所述稳定剂选自咪唑、精氨酸和组氨酸。
13、根据段落(1)至(12)中任一项的组合物，还包含表面活性剂。
14、根据段落(1)至(13)中任一项的组合物，还包含螯合剂。
15、根据段落(1)至(14)中任一项的组合物，还包含缓冲剂。
16、根据段落(15)的组合物，其中所述缓冲剂选自Tris、乙酸铵、乙酸钠、甘氨酸、天冬氨酸和Bis-Tris。
17、根据段落(1)至(16)中任一项的组合物，还包含碱性多肽。
18、根据段落(17)的组合物，其中所述碱性多肽选自聚赖氨酸、聚精氨酸、聚鸟氨酸、鱼精蛋白、腐胺、精胺、亚精胺和组蛋白。
19、根据段落(1)至(18)中任一项的组合物，还包含醇或单糖或二糖。
20、根据段落(19)的组合物，其中所述醇或单糖或二糖选自甲醇、乙醇、丙醇、甘油、海藻糖、甘露醇、葡萄糖、赤藓糖、核糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖。
21、根据段落(1)至(20)中任一项的组合物，还包含硫酸铵。
22、一种药物组合物，包含有效量的根据段落(1)至段落(21)的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或稀释剂。
23、一种在有需要的受试者体内引发来自GLP-1受体的激动剂作用的方法，其包括将有效量的根据段落(1)或段落(22)的化合物或其可药用盐施用于所述受试者。
24、一种治疗有需要的受试者体内疾病的方法，包括将有效量的根据段落(1)的组合物或其可药用盐施用于所述受试者，所述疾病选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、胰高血糖素瘤、呼吸道分泌功能失调、代谢失调、关节炎、骨质疏松症、中枢神经系统疾病、再狭窄和神经变性疾病。
25、另一方面，本发明提供一种在有需要的受试者体内引发来自GLP-1受体的激动剂作用的方法，其包括将包含有效量的如上文所限定段落(I)的化合物或其可药用盐的本发明制剂施用于所述受试者。
26、另一方面，本发明提供一种治疗有需要的受试者体内疾病的方法，其包括将包含有效量的如上文所限定段落(I)的化合物或其可药用盐的本发明制剂施用于所述受试者，所述疾病选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、胰高血糖素瘤、呼吸道分泌功能失调、代谢失调、关节炎、骨质疏松症、中枢神经系统疾病、再狭窄、神经变性疾病、肾衰竭、充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化、肺水肿、高血压和其中需要食物摄入减少的病症。
27、一种段落(26)的优选方法，其中正在治疗的疾病为I型糖尿病或II型糖尿病。
(II)本发明第二方面涉及药物组合物，其包含清液、含水混合物、悬浮液或半固体药物组合物，所述清液、含水混合物、悬浮液或半固体药物组合物包含：
(a)至少一种在室温且pH值为3.0至8.0，优选4.0至6.0时具有水溶解度大于1mg/mL的肽化合物，其选自hGLP-1(7-36)-NH2及其类似物和衍生物、hGLP-1(7-37)-OH及其类似物和衍生物、胰高血糖素样肽的抑制剂-4及其类似物和衍生物、
Figure A200780021556D00121
及其类似物和衍生物、
Figure A200780021556D00122
及其类似物和衍生物和H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2及其类似物和衍生物；
(b)二价金属离子；
(c)溶剂，
条件是少于95±5％的所述肽化合物溶解于所述溶剂中。
本发明第二方面所使用的参考序号1至27是在段落(II)下面的序号。
1、根据段落(II)的组合物，其中所述二价金属离子为锌离子。
2、在本发明的一个实施方案中，提供根据段落(II)和(1)的组合物，其中所述溶剂为水。
3、根据段落(II)的组合物，包含非水介质。
4、根据段落(II)至(3)中任一项的组合物，其中所述肽化合物的浓度为约0.00001mg/mL-500mg/mL或0.00001-500mg/g，优选浓度为约50-350mg/mL或50-350mg/g。
5、根据段落(1)的组合物，其中所述锌离子的浓度为0.0005mg/mL至50mg/mL。
6、根据段落(II)至(5)中任一项的组合物，还包含防腐剂。
7、根据段落(6)的组合物，其中所述防腐剂选自间甲酚、苯酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯。
8、根据段落(7)的组合物，其中所述防腐剂的浓度为0.01mg/mL至50mg/mL。
9、根据段落(II)至(8)中任一项的组合物，还包含等渗剂。
10、根据段落(II)至(9)的组合物，其中所述等渗剂的浓度为0.01mg/mL至50mg/mL。
11、根据段落(II)至(10)中任一项的组合物，还包含稳定剂。
12、根据段落(11)的组合物，其中所述稳定剂选自咪唑、精氨酸和组氨酸。
13、根据段落(II)至(12)中任一项的组合物，还包含表面活性剂。
14、根据段落(II)至(13)中任一项的组合物，还包含螯合剂。
15、根据段落(II)至(14)中任一项的组合物，还包含缓冲剂。
16、根据段落(15)的组合物，其中所述缓冲剂选自Tris、乙酸铵、乙酸钠、甘氨酸、天冬氨酸和Bis-Tris。
17、根据段落(II)至(16)中任一项的组合物，还包含碱性多肽。
18、根据段落(17)的组合物，其中所述碱性多肽选自聚赖氨酸、聚精氨酸、聚鸟氨酸、鱼精蛋白、腐胺、精胺、亚精胺和组蛋白。
19、根据段落(II)至(18)中任一项的组合物，还包含醇或单糖或二糖。
20、根据段落(19)的组合物，其中所述醇或单糖或二糖选自甲醇、乙醇、丙醇、甘油、海藻糖、甘露醇、葡萄糖、赤藓糖、核糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖。
21、根据段落(II)至(20)中任一项的组合物，还包含硫酸铵。
22、一种药物组合物，包含有效量的根据段落(II)至(21)的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或稀释剂。
23、一种在有需要的受试者体内引发来自GLP-1受体的激动剂作用的方法，其包括将有效量的根据段落(II)或段落(23)的化合物或其可药用盐施用于所述受试者。
24、一种治疗有需要的受试者体内疾病的方法，其包括将有效量的根据段落(II)的组合物或其可药用盐施用于所述受试者，所述疾病选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、胰高血糖素瘤、呼吸道分泌功能失调、代谢失调、关节炎、骨质疏松症、中枢神经系统疾病、再狭窄和神经变性疾病。
25、另一方面，本发明提供一种在有需要的受试者体内引发来自GLP-1受体的激动剂作用的方法，其包括将包含有效量的如上文所限定段落(29)的化合物或其可药用盐的本发明制剂施用于所述受试者。
26、另一方面，本发明提供一种治疗有需要的受试者体内疾病的方法，其包括将包含有效量的如上文所限定段落(II)的化合物或其可药用盐的本发明制剂施用于所述受试者，所述疾病选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、胰高血糖素瘤、呼吸道分泌功能失调、代谢失调、关节炎、骨质疏松症、中枢神经系统疾病、再狭窄、神经变性疾病、肾衰竭、充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化、肺水肿、高血压和其中需要减少食物摄入的病症。
27、一种段落(26)的优选方法，其中正在治疗的疾病为I型糖尿病或II型糖尿病。
附图说明
图1示出了以D＝15mg肽，对犬单次皮下施用含Zn的100mg/ghGLP-1(7-36)-NH2的含水组合物后所得到的肽血浆分布图。
本发明中的所有氨基酸缩写(如Ala)代表-NH-CR1R2-CO-结构，其中R1和R2为氨基酸侧链(如，Ala中R1＝CH3，R2＝H)。Amp、1-Nal、2-Nal、NIe、Cha、3-Pal、4-Pal和Aib分别为下列α-氨基酸的缩写：4-氨基-苯丙氨酸、β-(1-萘基)丙氨酸、β-(2-萘基)丙氨酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、β-(3-吡啶基)丙氨酸、β-(4-吡啶基)丙氨酸和α-氨基异丁酸。其他氨基酸定义为：Ura为尿刊酸、Pta为(4-吡啶基硫(pyridylthio))乙酸、Paa为反-3-(3-吡啶基)丙烯酸、Tma-His为N，N-四甲基脒基-组氨酸、N-Me-Ala为N-甲基-丙氨酸、N-Me-Gly为N-甲基-甘氨酸、N-Me-Glu为N-甲基-谷氨酸、Tle为叔丁基甘氨酸、Abu为α-氨基丁酸、Tba为叔丁基丙氨酸、Orn为鸟氨酸、Aib为α-氨基异丁酸、β-Ala为β-丙氨酸、Gaba为γ-氨基丁酸、Ava为5-氨基戊酸、Ado为12-氨基十二酸、Aic为2-氨基茚-2-羧酸、Aun为11-氨基十一酸、Aec为4-(2-氨乙基)-1-羧甲基-哌嗪，其代表结构为：
Figure A200780021556D00151
Acc为选自1-氨基-1-环丙烷羧酸(A3c)、1-氨基-1-环丁烷羧酸(A4c)、1-氨基-1-环戊烷羧酸(A5c)、1-氨基-1-环己烷羧酸(A6c)、1-氨基-1-环庚烷羧酸(A7c)、1-氨基-1-环辛烷羧酸(A8c)和1-氨基-1-环壬烷羧酸(A9c)的氨基酸。在上式中，羟烷基、羟苯基烷基和羟基萘基烷基可包含1-4个羟基取代基。COX5代表-C＝O·X5。-C＝O·X5的例子包括但不限于乙酰基和苯丙酰基。
本专利所使用的其他缩写的全称如下：Boc为叔丁氧羰基、HF为氟化氢、Fm为甲酰基、Xan为呫吨基、Bzl为苯甲基、Tos为甲苯磺酰基、DNP为2，4-二硝基苯基、DMF为二甲基甲酰胺、DCM为二氯甲烷、HBTU为2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、DIEA为二异丙基乙基胺、HOAc为乙酸、TFA为三氟乙酸、2ClZ为2-氯苄氧羰基、2BrZ为2-溴苄氧羰基、OcHex为O-环己基、Fmoc为9-芴甲氧羰基、HOBt为N-羟基苯并三唑、PAM树脂为4-羟甲基苯基乙酰胺甲基树脂、Tris为三(羟甲基)氨基甲烷、Bis-Tris为双(2-羟乙基)氨基-三(羟甲基)甲烷(即2-双(2-羟乙基)氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)。
术语“卤”或“卤素”包含氟、氯、溴和碘。
术语“(C1-C12)烃部分”、“(C1-C30)烃部分”等等包括含有所指示碳原子个数的支链和直链烷基、烯基和炔基，只要对于烯基和炔基而言其最少含有2个碳原子。
本发明的肽在本文还以另一种形式表示，如(A5c8)hGLP-1(7-36)NH2，即将来自天然序列的被取代氨基酸置于第一个括号内(如在hGLP-1中，A5c8取代Ala8)。缩写GLP-1指胰高血糖素样肽-1，hGLP-1指人胰高血糖素样肽-1。括号中的数字指存在于肽中的氨基酸的编号(如hGLP-1(7-36)表示人GLP-1肽序列中的第7个至第36个氨基酸)。在Mojsov，S.，Int.J.Peptide Protein Res.，40，1992，333-342页中列出了hGLP-1(7-37)的序列。在hGLP-1(7-36)NH2中指明的“NH2”表示该肽C端被酰胺化。hGLP-1(7-36)表示C端为游离酸。在hGLP-1(7-38)中，除非另有说明，第37位和第38位的残基分别为Gly和Arg。J.W.Neidigh等在Biochemistry，2001，40，13188-13200页中列出了胰高血糖素样肽的抑制剂-4的序列。
“清液”所指的是由溶剂和一种或多种溶质组成的溶液，其中95％±5％，优选99％的溶质完全溶解，因此该溶液相对透明。清液可能含有微量不溶解的、可观察到的溶质和/或取决于所用溶剂纯度的其他非活性颗粒，然而，这些颗粒的数量不足以产生乳状或浑浊的表观。清液的概念不适用于悬浮液，悬浮液为由多种并连续的相构成的异质混合物，而溶液为二种或两种以上物质的均质、单相混合物。
含水混合物、悬浮液或者半固体所指的是由溶剂和一种或多种溶质组成的制剂，其中溶质可以是部分溶解的以至于该制剂不是透明的组合物，该组合物视溶质的浓度而定，可以是如清液一样的液体或者具有更高的黏性，但是使用细针仍然可以注射。
本发明所使用的肽可以方便地以可药用盐的形式提供。这些盐的实例包括，但不限于与有机酸(如乙酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸或双羟萘酸、三氟乙酸(TFA))、无机酸(如盐酸、硫酸或磷酸)和共聚物酸(polymeric acids)(如单宁酸、羧甲基纤维素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物)形成的那些盐。
制备本发明肽的盐的典型方法是本领域所公知的，且可通过盐置换的标准方法而完成。
如本领域技术人员众所周之，GLP-1已知和潜在的用途是多种多样的(参见Todd，J.F.等，Clinical Science，1998，95，325-329页；Todd，J.F.等，European Journal of Clinical Investigation，1997，27，533-536页)。
因此，为了引发激动剂作用的目的，根据本发明施用天然存在的GLP-1(即hGLP-1(7-36)-NH2和hGLP-1(7-37)-OH)、胰高血糖素样肽的抑制剂-4、PC-
Figure A200780021556D0017091845QIETU
、
Figure A200780021556D0017091850QIETU
和/或AVE-0010/ZP-10可以极大提高已知可用GLP-1治疗的各种使人衰弱的疾病和病症的治疗效果，例如：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、胰升血糖素瘤、呼吸道分泌失调、代谢失调、关节炎、骨质疏松症、中枢神经系统疾病、再狭窄、神经变性疾病、肾衰竭、充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬变、肺水肿、高血压以及各种需要减少食物摄入的病症。
相应地，本发明在其范畴内，包括此处所限定的药物组合物，其包含作为活性组分的至少一种段(I)中的化合物。
虽然本发明制剂中活性组分的剂量可以不同，但是活性组分的量必需为可获得适当剂量的量。所选择的剂量取决于想达到的治疗效果、给药途径以及治疗持续时间，一般由主治医师确定。通常，本发明活性组分的有效剂量为1×10-7至200mg/kg/天，优选1×10-4至100mg/kg/天，其可作为单次剂量而施用，或分成多次剂量而施用。
本发明制剂优选肠胃外施用，例如肌肉施用、腹膜内施用、静脉施用、皮下施用等等。
用于肠胃外施用的根据本发明的制剂包括：可达到理想的体内释放曲线的无菌含水或非水溶液、悬浮液、凝胶或乳剂。非水溶剂或介质的例子为丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和玉米油、明胶、以及可注射有机酯如油酸乙酯。这些剂型还可包含辅料，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。这些制剂例如可通过阻菌过滤器过滤、组合物中加入消毒剂、辐射或加热组合物的方法进行灭菌消毒。这些制剂还可以无菌固体组合物的形式生产，这些无菌固体组合物可在使用前，迅速溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。
除非另有说明，本发明所使用的所有技术和科学术语的含义和本领域内普通技术人员所通常理解的含义相同。此外，在此通过引用的方式将所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献合并入本申请。
具体实施方式
肽的合成
实施本发明所使用的肽可以通过并且已经通过标准固相肽合成法制备。参见，例如，Stewart，J.M.等，Solid Phase Synthesis(Pierce ChemicalCo.，第二版，1984)。可采用本领域内已知的标准方法，将取代基附着于Lys或其他氨基酸残基的游离胺上。例如，可通过在二氯甲烷中将部分保护的肽-树脂与3摩尔当量的游离酸和二异丙基碳二亚胺混合1小时，使游离酸与残基的游离胺偶联而将酰基附着于残基的游离胺上。
hGLP-1(7-36)-NH2肽在Applied Biosystems(Foster City，CA)公司的经改进以加速Boc化学固相肽合成的430A型肽合成仪上合成。参见Schnolzer等，Int.J.Peptide Protein Res.，90：180(1992)。使用4-甲基二苯甲基胺(MBHA)树脂(Peninsula，Belmont，CA)。使用带有下列侧链保护的Boc氨基酸(Bachem，CA，Torrance，CA；Nova Biochem.，LaJoIIa，CA)：Boc-Ala-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-Asp(OcHex)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-His(DNP)-OH、Boc-Val-OH、Boc-Leu-OH，Boc-Gly-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Ile-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Glu(OcHex)-OH和Boc-Trp(Fm)-OH。用100％TFA处理2次，每次1分钟，以除去Boc基团。在DMF中使用HBTU和DIEA预活化Boc氨基酸并偶联而无需对肽-树脂TFA盐进行预先中和。偶联时间为5分钟。
肽链组装末期，用含有20％巯基乙醇/10％ DIEA的DMF溶液处理树脂2次，每次30分钟。然后，用100％ TFA处理2次，每次2分钟，以除去N端的Boc基团。在DMF中用10％ DIEA中和肽-树脂(1次，每次1分钟)后，用15％乙醇胺/15％水/70％ DMF溶液处理2次，每次30分钟，以除去Trp侧链上的甲酰基。用DMF和DCM清洗肽-树脂并减压干燥。在含有茴香醚和二硫苏糖醇的HF中0℃搅拌肽-树脂75分钟，以完成最终的切割。用氮气流除去HF。用乙醚洗涤残余物并且用4N HOAc萃取。
采用反相制备型高压液相色谱法(HPLC)，使用反相VYDAC
Figure A200780021556D0019091944QIETU
 C18柱(Nest Group，Southborough，MA)纯化含水萃取物中的肽混合物。以10mL/min的流速，用20％至50％的溶液B线形梯度洗脱色谱柱105分钟(溶液A：含0.1％TFA的水；溶液B：含0.1％TFA的乙腈)。收集级分并在分析型HPLC上检测。合并含有纯产品的级分并冷冻以干燥。用分析型HPLC系统检测终肽的纯度。使用电喷雾质谱仪(MS(ES))S分析法以检测最终产品的分子量。
本发明中的TFA肽盐，来自于通过使用制备型HPLC并用含TFA的缓冲液洗脱而纯化的肽。TFA盐可转化为另一种盐，如通过将肽溶解于少量0.25N乙酸水溶液得到乙酸盐。将所得溶液施加于半制备HPLC柱(Zorbax，300SB，C-8)上。使用(1)0.1N乙酸铵水溶液洗脱0.5小时，(2)0.25N乙酸水溶液洗脱0.5小时，(3)以4mL/min的流速，用20％至100％的溶液B进行线形梯度洗脱30分钟(溶液A：0.25N乙酸水溶液；溶液B：0.25N乙酸的乙腈/水(80:20)溶液)洗脱该柱。收集含有肽的级分并冷冻以干燥。
Figure A200780021556D00201
属于Conjuchem公司(Montreal，Quebec，加拿大)所有，以
Figure A200780021556D00202
商标销售。讨论的肽
Figure A200780021556D00203
属于Novo Nordisk公司(Bagsvaerd，丹麦)所有，以
Figure A200780021556D00204
商标销售。讨论的肽
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2在先前技术中被称为“AVE-0010/ZP-10”，属于Sanofi-Aventis公司(Pa ris，法国)和ZealandPharma公司(Glostrup，丹麦)共同所有。
实验步骤
A、测定GLP-1受体亲合性
使用下列方法检测实施本发明所用的化合物其结合至GLP-1受体的能力。
细胞培养：
将表达GLP-1受体的RIN 5F大鼠胰岛素瘤细胞(ATCC-#CRL-2058，美国模式培养物保藏中心，Manassas，VA)在含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(DMEM)中培养，并保持于大约37℃，5％CO2和95％空气的湿润空气中。
放射性配体结合：
用于放射性配体结合研究的膜通过将RIN细胞在20mL冰冷的50mMTris-HCl中，用Brinkman Polytron均质机(Westbury，NY)(设置6，15秒)均质而制备。通过离心(39000g/10min)清洗匀浆物2次，将最终沉淀物重悬于含2.5mM MgCl2、0.1mg/mL杆菌肽(Sigma Chemical，St.Louis，MO)和0.1％ BSA的50mM Tris-HCl中。为了检测，将等分试样(0.4mL)与0.05nM(125I)GLP-1(7-36)(-2200Ci/mmol，New EnglandNuclear，Boston，MA)，在含有和不含有0.05mL未标记的竞争性实验肽的情况下分别培养。培养(25℃)100分钟后，通过快速过滤通过GF/C滤器(Brandel，Gaithersburg，MD)，从游离的(125I)GLP-1(7-36)中分离出已结合的(125I)GLP-1(7-36)，所述滤器预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中。然后，用5mL等分试样的冰冷50mM Tris-HCl清洗该滤器3次，并用γ射线光谱法(Wallac LKB，Gaithersburg，MD)计数该滤器所截留的结合的放射性。特异性结合定义为：总的(125I)GLP-1(7-36)结合减去在1000nMGLP1(7-36)(Bachem，Torrence，CA)存在时所结合的(125I)GLP-1(7-36)。
B、测定在不同pH值的溶解度
有利地，本发明所用化合物在某pH值相对地可溶于含水溶液中，而在二价金属离子如锌离子存在时则相对地不溶于含水溶液中。本发明所用化合物在中性pH值，室温条件下的水溶解度大于1mg/mL。
在pH7时测定化合物的水溶解度：
使用下列方法测定可有利地用于实施本发明的化合物以确定其在室温或大约37℃水中的溶解度。
为了测定在室温的溶解度，称量2mg hGLP-1(7-36)-NH2并放置于玻璃小瓶中，然后向玻璃小瓶中加入200μL等分的去离子水。在维持在大约25℃的室内实施本方法。测量所得溶液的pH值大约为5。肽样品立即溶解并观察到溶液呈清液状。用少量0.1N NaOH处理样品溶液以获得中性pH(pH7)。观察到该中性溶液呈清液状，因此表明hGLP-1(7-36)-NH2在室温中性pH值下的溶解度大于10mg/mL。
为了测定37℃下的溶解度，称量2mg hGLP-1(7-36)-NH2并放置于玻璃小瓶中，然后向玻璃小瓶中加入200μL等分的去离子水。在保持大约37℃的室内实施该方法。测量所得溶液的pH值大约为5。肽样品立即溶解并观察到溶液呈清液状。用少量0.1N NaOH处理样品溶液以获得中性pH(pH7)。观察到该中性溶液呈清液状，因此表明hGLP-1(7-36)-NH2在37℃下的溶解度大于10mg/mL。
C、在不同锌离子浓度下测定化合物的水溶解度
使用下列方法测定可有利地用于实施本发明的化合物以确定其在pH7的含不同锌离子浓度的水中的溶解度。
将ZnCl2溶解于去离子水中制备得到浓度为100mg/mL的锌离子溶液储存液，并用HCl将pH调整为2.7。通过将储存液进行适当稀释而制备得到含不同ZnCl2浓度的溶液(“锌离子测试液”)。
将1mg受试化合物分别溶解于250μl的每种受试锌离子溶液中，从而得到具有4mg/mL受试化合物的溶液。然后，用0.2N NaOH调整该溶液pH值直至形成白色沉淀。离心产生沉淀的溶液并用HPLC分析母液。测量受试化合物峰的紫外吸收面积，并通过与校准曲线比较而确定母液中受试化合物的浓度。
D、体内试验
使用下列试验方法可对本发明组合物进行并已经进行了试验以确定其体内促进和增强作用的能力。
实验步骤-24小时：
实验前一天，给体重约300-350克的水合氯(chlorohydrate)麻醉的成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Taconic，Germantown，NY)植入右心房颈静脉插管。然后，在0时刻注射适当的测试组合物或介质对照前18小时禁食大鼠。整个实验过程中，继续禁食大鼠。
在0时刻，皮下注射(sc)大鼠pH4.0或pH7.0的受试化合物清液。在两种情况下，注射体积均很小(4-6μL)且向受试者施用的GLP-1化合物的剂量为75μg/kg。在皮下注射后的适当时刻通过静脉(iv)插管抽取500μl血样，并且进行大鼠静脉葡萄糖筛查以测试是否存在增强的胰岛素分泌。葡萄糖筛查的时间为注射化合物后0.25小时、1小时、6小时、12小时和24小时。当抽取初始血样后，向大鼠静脉注射葡萄糖(1g/kg)并用500μl肝素化的盐水(10U/mL)冲洗。其后，在注射葡萄糖后2.5分钟、5分钟、10分钟和20分钟时分别抽取500μl血样。在这些操作每次之后立即通过插管静脉注射500μl肝素化的盐水(10U/mL)。离心血样，从每个血样中收集血浆并将样品保存在-20℃以备其用于测定胰岛素含量。使用大鼠胰岛素酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(American Laboratory Products Co.，Windham，NH)测定每个样品中的胰岛素含量。
结果：
在实验的全部24小时内，观察到由注射葡萄糖诱导的持续的胰岛素增强活性。
实验方法-延长时期
大体方法与上述方法相同。这种情况下，在0时刻皮下注射(“sc”)受试化合物或介质对照。葡萄糖筛查的时间点为注射后1小时、6小时、12小时、24小时、48小时和72小时。通过静脉插管注射葡萄糖和随后的取血样与前述实验方法相同。由于禁食期延长，在每个时间点包括介质对照和仅有葡萄糖的对照。
结果：
在皮下注射受试组合物后至少48小时内观察到持续的由葡萄糖诱导的胰岛素增强活性。此外，如前述实验，没有观察到响应于葡萄糖的初始高水平胰岛素增强。
E、体内试验
使用下述试验E.1至E.4的方法，可对本发明组合物进行并已经进行了试验，以确定其体内促进活性化合物被延长释放的能力。
按照下列常用方法制备下述试验所用的组合物。
将ZnCl2(Merck，Moltet del Valles，Barcelona，西班牙)溶解于无菌注射用水(Braun，Rubi，西班牙)中得到100mg/mL ZnCl2储存液，用HCl调pH值为2.7。稀释储存液得到含不同锌浓度的溶液，如0.1mg/mL、0.5mg/mL、2mg/mL等。用类似方法稀释包含1mg/mL ZnCl2的储存液制成含较低浓度锌的溶液，如10μg/mL、20μg/mL和30μg/mL。
称量适量的待测试化合物，并将其溶解于适当体积的所得到的各种锌溶液中，以得到含所需化合物浓度如4mg/mL的清液。然后，微滤所获得的溶液并在必要时保存于避光玻璃小瓶中直至施用。
在受试者血浆中的受试化合物浓度可由本领域内已知的很多方法测定。一种常规方法为通过使用兔产生的抗受试化合物的抗体与用放射性碘(如125I)标记的已知量受试化合物竞争的放射免疫分析而测定化合物的浓度。
E.1、药物代谢动力学研究1
可通过并已经通过下述方法测定锌离子对使用本发明组合物而施用于受试者的生物活性化合物的生物利用率的影响。
按照上述步骤制备4种含水组合物，其中受试化合物浓度为4mg/mL，pH值为2.7，ZnCl2浓度分别为0.0mg/mL、0.1mg/mL、0.5mg/mL和2.0mg/mL。将这4种组合物分别皮下施用于16只Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Wilmington，Mass.，USA)。大鼠的平均年龄约为8周至9周，平均重量约为260克至430克。向大鼠无限制地提供食物和水。
E.2、药物代谢动力学研究2
可通过并已经通过下述方法测定注射量对使用本发明组合物施用于受试者的生物活性化合物的生物利用率的影响。
按照上述步骤制备3种含水组合物，其中受试化合物浓度分别为3000μg/mL、300μg/mL和75μg/mL，pH值为2.7，Zn浓度为0.5mg/mL。将这3种组合物分别皮下施用于16只Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，Wilmington，Mass.，USA)。大鼠的平均年龄约为8周至10周，平均重量约为330克至460克。实验开始前使大鼠禁食一夜。选择注射量以向每只大鼠提供75μg/kg剂量的受试化合物(分别为0.025mL/kg、0.25mL/kg和1mL/kg)。
E.3、药物代谢动力学研究3
可通过并已经通过下述方法测定锌离子对使用本发明组合物施用于受试者的生物活性化合物的生物利用率的影响。
按照上述步骤制备3种含水组合物，其中受试化合物浓度为4mg/mL，pH值为2.7，Zn浓度分别为10μg/mL、20μg/mL和30μg/mL。将这3种组合物分别皮下施用于16只雄性白化Sprague-Dawley大鼠(St.Feliu deCodines，Barcelona，ES)。实验开始前使大鼠禁食一夜。
E.4、药物代谢动力学研究4
锌离子和生物活性化合物浓度对使用本发明组合物施用于受试者的生物活性化合物的生物利用率的影响，可通过并已经通过下述方法测定。
按照上述步骤制备2种含水组合物。第一种溶液包含1.45mg/mL的受试化合物和30μg/mL的锌离子，第二种溶液包含1.45mg/mL的受试化合物但不含锌离子。两种溶液的pH值均为2.7。将两种溶液分别皮下施用于年龄大约在54个月至65个月，体重大约为16公斤至21公斤的雄性Beagle犬(Isoquimen，Barcelona，西班牙)。实验开始前使犬禁食一夜。另外，静脉施用仅含活性化合物的第二种溶液。
E.5、药物代谢动力学研究的实施例
本部分公开了一种组合物的制备和施用方法，该组合物为含100mg/g天然人胰高血糖素样肽-1(hGLP-1(7-36)-NH2肽)和Zn(来自ZnCl2)的含水制剂(w/w)，其中肽和Zn的摩尔比值为1.5:1。
受试材料为天然hGLP-1(7-36)-NH2，由Polypeptide，USA提供。
E.5.1、制备方法
称量肽化合物，与称量得到的含1.474mg Zn/mL的ZnCl2溶液混合，使得终肽浓度为100mg/g，肽和Zn的终摩尔比值为1.5:1。
将用于施用15mg剂量肽的一定量组合物装填入有29G针头(0.33mm)的注射器中。制备之后，分析样品并将该组合物施用于雄性Beagle犬。
获得下列分析结果：
肽含量：   10.31+/-0.03％w/w
注射剂量： 15.71+/-0.18mg
HPLC纯度： 98.5％Ar
           4.5
该组合物的摩尔比值为[肽:Zn]＝1.44:1
E.5.2、药物代谢动力学研究、生物分析和结果
本研究目的在于通过给雄性Beagle犬单次皮下施用含100mg/gGLP-1(7-36)-NH2乙酸盐和ZnCl2的制剂，评估天然hGLP-1(7-36)-NH2的血清药物代谢动力学分布图，该制剂中肽和Zn的摩尔比值为1.5:1，纯肽的总理论剂量为15mg。
在制备当天，向雄性Beagle犬施用纯肽理论剂量为15mg的组合物(大约150μl)。
总共使用6只年龄为33个月至84个月、体重为12公斤至25公斤的雄性Beagle犬。这些雄性Beagle犬可自由接触干燥的标准食物和可饮用水，并对两者定期检查。
这些动物的禁食期比通常禁食期(为施用前大约18个小时的禁食)长6小时，以避免可能的食物干扰。
选择6只动物，以获得完整的药物代谢动力学分布图。
通过在肩胛间区皮下途径单独向这些动物施用。用醇溶液(Diolina
Figure A200780021556D0019091944QIETU
，Braun-Dexon)消毒该区。预先分别装填入带有12×0.33mm Unimed针头的0.3mL Terumo Myjector注射器中的GLP-1(7-36)-NH2的理论剂量水平为15mg(每只犬大约150μl制剂)。
在注射(0时刻)前以及施用后35天中的若干时间点，通过头静脉分别采集大约2.0mL的血样。
此后，将血样放置于预冷的4mL聚乙烯管中，这些聚乙烯管中含有作为抗凝剂的15％ EDTA-K3水溶液(12μl/mL血样)、防腐剂、
Figure A200780021556D0027143841QIETU
(50KIU/mL血样或5μl/mL血样)以及DPP-IV抑制剂(10μl/mL血样)。将离心前保持在冷水浴中的血样进行离心(使用Sigma K4-15离心机，4℃，1600g，20分钟)。最后将血浆倾入聚丙烯冷冻管中，迅速移入-80℃冰箱，以待分析用。
固相提取0.3mL犬血浆，用固相提取联合LC-MS/MS(API4000)并使用GLP-1类似物为内标物而测定血浆样品中GLP-1(7-36)-NH2的浓度。实施该方法以测量犬血浆中范围为0.25ng/mL至25ng/mL的GLP-1(7-36)-NH2浓度。
图1示出了以D＝15mg肽的剂量水平(906.1μg/kg)向犬单次皮下施用实施例中公开的组合物后，所得到的肽血浆分布图。
E.6、其他药物代谢动力学研究A
将E.5.1中公开的相同组合物保存在5℃至少1周，并按照前述实施例(E.5.2)中所公开的方法进行测试。
E.7、其他药物代谢动力学研究B
测试剂量高于15mg肽的E.5.1中公开的相同组合物。
E.8、其他药物代谢动力学研究C
测试肽浓度低于100mg/g的如E.5.1中所制备的类似组合物。
E.9、其他药物代谢动力学研究D
测试如E.5.1中所制备的具有肽/Zn摩尔比值大于1.5:1的类似组合物。
E.10、其他药物代谢动力学研究E
测试如E.5.1中所制备的具有肽/Zn摩尔比值大于1.5:1，且肽浓度低于100mg/g的类似组合物。

Claims (27)

1、一种药物组合物，包含清液、含水混合物、悬浮液或半固体药物组合物，所述清液、含水混合物、悬浮液或半固体药物组合物包含：
(a)至少一种在室温且pH值为3.0至8.0，优选pH值为4.0至6.0时具有水溶解度大于1mg/mL的肽化合物，其选自hGLP-1(7-36)-NH2及其类似物和衍生物、hGLP-1(7-37)-OH及其类似物和衍生物、胰高血糖素样肽的抑制剂-4及其类似物和衍生物、
Figure A200780021556C00021
及其类似物和衍生物、
Figure A200780021556C00022
及其类似物和衍生物和H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2及其类似物和衍生物；
(b)二价金属离子；
(c)溶剂，
条件是少于95±5％的所述肽化合物溶于所述溶剂中。
2、根据权利要求1的组合物，其中所述二价金属离子为锌离子。
3、根据权利要求1的组合物，其中所述溶剂为水。
4、根据权利要求1的组合物，其中所述溶剂为非水介质。
5、根据权利要求3的组合物，还包含非水介质。
6、根据权利要求1-5的组合物，其中所述肽化合物的浓度为约0.00001-500mg/mL，优选为约0.0001-10mg/mL。
7、根据权利要求2的组合物，其中所述锌离子的浓度为0.0005mg/mL至50mg/mL。
8、根据权利要求1-7中任一项的组合物，还包含防腐剂。
9、根据权利要求8的组合物，其中所述防腐剂选自间甲酚、苯酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯。
10、根据权利要求8或9的组合物，其中所述防腐剂的浓度为0.01mg/mL至50mg/mL。
11、根据权利要求1-10中任一项的组合物，还包含等渗剂。
12、根据权利要求11的组合物，其中所述等渗剂的浓度为0.01mg/mL至50mg/mL。
13、根据权利要求1-12中任一项的组合物，还包含稳定剂。
14、根据权利要求13的组合物，其中所述稳定剂选自咪唑、精氨酸和组氨酸。
15、根据权利要求1-14中任一项的组合物，还包含表面活性剂。
16、根据权利要求1-15中任一项的组合物，还包含螯合剂。
17、根据权利要求1-16中任一项的组合物，还包含缓冲剂。
18、根据权利要求17的组合物，其中所述缓冲剂选自Tris、乙酸铵、乙酸钠、甘氨酸、天冬氨酸和Bis-Tris。
19、根据权利要求1-18中任一项的组合物，还包含碱性多肽。
20、根据权利要求19的组合物，其中所述碱性多肽选自聚赖氨酸、聚精氨酸、聚鸟氨酸、鱼精蛋白、腐胺、精胺、亚精胺和组蛋白。
21、根据权利要求1-20中任一项的组合物，还包含醇或单糖或二糖。
22、根据权利要求21的组合物，其中所述醇或单糖或二糖选自甲醇、乙醇、丙醇、甘油、海藻糖、甘露醇、葡萄糖、赤藓糖、核糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖。
23、根据权利要求1-22中任一项的组合物，还包含硫酸铵。
24、一种药物组合物，包含有效量的根据权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或稀释剂。
25、一种在有需要的受试者体内引发来自GLP-1受体的激动剂作用的方法，包括将有效量的根据权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐施用于所述受试者。
26、一种治疗有需要的受试者体内疾病的方法，其包括将有效量的根据权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐施用于所述受试者，所述疾病选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、胰高血糖素瘤、呼吸道分泌功能失调、代谢失调、关节炎、骨质疏松症、中枢神经系统疾病、再狭窄和神经变性疾病。
27、根据权利要求26的方法，其中所述疾病为I型糖尿病或II型糖尿病。
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