CN101432277B - 11-β-羟甾类脱氢酶1的抑制剂 - Google Patents

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CN101432277B CN200780014900XA CN200780014900A CN101432277B CN 101432277 B CN101432277 B CN 101432277B CN 200780014900X A CN200780014900X A CN 200780014900XA CN 200780014900 A CN200780014900 A CN 200780014900A CN 101432277 B CN101432277 B CN 101432277B
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Abstract

本发明公开了新的式I的化合物：(I)具有11β-HSD型1拮抗剂活性，以及制备这些化合物的方法。在另一种实施方案中，本发明公开了包含式I化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、高血压、高脂血症、代谢综合征、认知障碍以及与11β-HSD型1活性有关的其它病症的方法。

Description

11-β-羟甾类脱氢酶1的抑制剂
本申请要求2006年4月25日提交的美国临时申请号60/745,565的优先权。
技术领域
本发明涉及为11-β-羟甾类脱氢酶型1(“11-β-HSD1”)抑制剂的化合物，以及其药物组合物，这些化合物和组合物在治疗人或动物体中的用途，以及用于制备该抑制剂的新的中间体。本发明的化合物表现出有效的和选择性的抑制11-β-HSD1，并因而可用于治疗对调节11-β-HSD1有响应的疾病，例如糖尿病、代谢综合征、认知障碍等。
背景技术
在肝、脂肪组织和肌肉中起作用的糖皮质激素是葡萄糖、脂质和蛋白质代谢的重要调节剂。慢性糖皮质激素过量与胰岛素抗性、内脏肥胖症、高血压和血脂异常(dyslipidemia)有关，其还是代谢综合征的典型标志。11-β-HSD1催化非活性可的松转化为活性氢化可的松，并且已经与代谢综合征的形成有关。在啮齿类和人类中的证据将11-β-HSD1与代谢综合征联系起来。证据表明，在II型糖尿病患者中，一种特异性抑制11-β-HSD1的药物将通过减少肝葡糖异生而降低血糖、减少向心性(central)肥胖症、改善致动脉粥样化脂蛋白表型、降低血压和减少胰岛素抗性。肌肉中的胰岛素影响将会提高，由胰岛的β-细胞分泌胰岛素也可能会增加。来自动物和人研究的证据也表明，过量糖皮质激素类损害认知功能。最新结果表明，11-β-HSD1失活在人和小鼠中增强了记忆功能。11-β-HSD抑制剂生胃酮表明在健康老人和2型糖尿病患者中改善了认知功能，11-β-HSD1基因的失活在小鼠中避免了与年龄诱导的损伤。最新表明，药物试剂对11-β-HSD1的选择性抑制改善了小鼠的记忆保持力。
最近几年，一些出版物中已经报道了抑制11-β-HSD1的试剂。参见国际申请WO2004/056744，其公开了金刚烷基乙酰胺类作为11-β-HSD抑制剂，国际申请WO2005/108360，其公开了吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物作为11-β-HSD抑制剂，和国际申请WO2005/108361，其公开了金刚烷基吡咯烷-2-酮衍生物作为11-β-HSD的抑制剂。不管治疗涉及11-β-HSD1的疾病的数目，目前的疗法遇到一种或多种不足，包括弱的或不完善的效力，无法接受的副作用，和对某些患者人群的禁忌症。因此，仍需要一种改善的治疗，其使用可供选择的或改善的药物试剂，该药物试剂抑制11-β-HSD1并治疗可以从11-β-HSD1抑制中获益的疾病。基于发现新的一类对11-β-HSD1具有效力和选择性抑制活性的化合物，本发明对本领域提供了这样一种贡献。本发明在具体的结构和它们的活性方面是不同的。目前仍持续需要新的治疗糖尿病、代谢综合征和认知障碍的方法，因此本发明的目的是满足这些以及其它需要。
发明内容
本发明提供了在结构上由式I表示的化合物：
Figure G200780014900XD00021
或其药学上可接受的盐，其中
R1是-H或-卤素；
R2是
-H、-卤素、-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R3是
-H、-卤素、-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R4是-H或-卤素；
R5是
Figure G200780014900XD00031
Figure G200780014900XD00032
或
其中虚线表示式I中R5位的连接点；
其中n是0、1或2，以及其中当n是0时，那么“(CH2)n”是一条键；
其中m是1或2；
R6是
-H、-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-(C1-C3)烷基-O-R20、-(C1-C3)烷基-吡咯烷基、苯基、-HET1、
-HET2、-CH2-苯基、-CH2-HET1、-CH2-HET2、
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)、-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2、
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)、-CH(C(O)OH)(CH2OR20)、
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20、
Figure G200780014900XD00034
Figure G200780014900XD00041
或
Figure G200780014900XD00042
其中虚线表示由R6表示的位置的连接点；
HET1是
Figure G200780014900XD00043
Figure G200780014900XD00044
或其中虚线表示由HET1表示的位置的连接点；
HET2是
或
Figure G200780014900XD00047
其中虚线表示由HET2表示的位置的连接点；
R7是
-H、-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或
-(C1-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-C(O)(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-C(O)-(C3-C8)环烷基、-(C1-C3)烷基-O-R20、-C(O)O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-S(O2)-(C3-C8)环烷基、
-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H、-卤素、-OH、-CH3(任选被1-3个卤素取代)、或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每次出现时独立地是-H或-卤素；
R20在每次出现时独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每次出现时独立地是-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R22在每次出现时独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每次出现时独立地是-H、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每次出现时独立地是-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R31在每次出现时独立地是-H、-卤素或-(C1-C3)烷基；和
R41在每次出现时独立地是-H或-CH3。
本发明提供式I的化合物，其用于有效和选择性抑制11-β-HSD1。本发明还提供了药物组合物，其包含式I的化合物或其药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本发明提供了用于治疗代谢综合征以及相关疾病的方法，其包含给药有此需要的患者有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一种实施方案中，本发明提供如上面详述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。虽然本发明的所有化合物都是有用的，但是某些化合物是特别令人感兴趣和优选的。以下目录(listings)列出了若干组优选的化合物。
在另一种实施方案中，本发明提供在结构上由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-H；R2是-卤素；R3是-卤素；R4是-H或-卤素；
R5是
Figure G200780014900XD00061
Figure G200780014900XD00062
或其中虚线表示式I中R5位的连接点；
R6是
-H、-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-(C1-C3)烷基-O-R20、-(C1-C3)烷基-吡咯烷基、
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)、-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2、
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)、-CH(C(O)OH)(CH2OR20)、
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20、
Figure G200780014900XD00064
或
Figure G200780014900XD00066
其中虚线表示由R6表示的位置的连接点；
R7是
-H、-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或
-(C1-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-C(O)(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-C(O)-(C3-C8)环烷基、-(C1-C3)烷基-O-R20、-C(O)O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-S(O2)-(C3-C8)环烷基、
-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H、-OH、-卤素、-CH3(任选被1-3个卤素取代)、或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每次出现时独立地是-H或-卤素；
R20在每次出现时独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每次出现时独立地是-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R22在每次出现时独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每次出现时独立地是-H、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每次出现时独立地是-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和
R41在每次出现时独立地是-H或-CH3。
在另一种实施方案中，本发明提供在结构上由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-H；R2是-氟、-氯或-溴；R3是-氟、-氯或-溴；
R4是-H或-卤素；
R5是
Figure G200780014900XD00071
Figure G200780014900XD00081
Figure G200780014900XD00082
其中虚线表示式I中R5位的连接点；
R6是
-H、-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-(C1-C3)烷基-O-R20、-(C1-C3)烷基-吡咯烷基、
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)、-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2、
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)、-CH(C(O)OH)(CH2OR20)、
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20、
Figure G200780014900XD00083
Figure G200780014900XD00084
或
Figure G200780014900XD00085
其中虚线表示由R6表示的位置的连接点；
R7是
-H、-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或
-(C1-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-C(O)(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-C(O)-(C3-C8)环烷基、-(C1-C3)烷基-O-R20、-C(O)O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-S(O2)-(C3-C8)环烷基、
-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H、-卤素、-OH、-CH3(任选被1-3个卤素取代)、或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每次出现时独立地是-H或-卤素；
R20在每次出现时独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每次出现时独立地是-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R22在每次出现时独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每次出现时独立地是-H、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每次出现时独立地是-H；和
R41在每次出现时独立地是-H。
在另一种实施方案中，本发明提供在结构上由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-H；R2是-氟、-氯或-溴；R3是-氟、-氯或-溴；
R4是-H；
R5是
或
Figure G200780014900XD00093
其中虚线表示式I中R5位的连接点；
R8是
-H、-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-C(O)(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)、
-C(O)-(C3-C8)环烷基、-(C1-C3)烷基-O-R20、-C(O)O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-S(O2)-(C3-C8)环烷基、
-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H、-卤素、-OH、-CH3(任选被1-3个卤素取代)、或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每次出现时独立地是-H或-卤素；
R20在每次出现时独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每次出现时独立地是-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R22在每次出现时独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
和
R23在每次出现时独立地是-H、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
提供了本发明的其它实施方案，其中在本文上面所述的每一实施方案进一步如下列优选中所述那样进行限制。具体地，下面每一优选与上面每一实施方案独立地进行组合，并且该具体组合提供另一种实施方案，其中在优选中所示的变量按照该优选进行限制。
优选地，本发明的实施方案在结构上由下式表示：
Figure G200780014900XD00101
其中R1是-氟、-氯、-溴。优选地，R1是-H。优选地，R2是-卤素、-CH3(任选被1-3个卤素取代)或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R2是-卤素。优选地，R2是-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R2是-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R2是-氯、-氟或-溴。优选地，R2是-氯。优选地，R3是-卤素、-CH3(任选被1-3个卤素取代)或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R3是-卤素。优选地，R3是-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R3是-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R3是-氯、-氟或-溴。优选地，R3是-氯。优选地，R3是-氟。优选地，R2是-氯、-氟或-溴，以及R3是-氯、-氟或-溴。优选地，R4是-H。优选地，R4是-卤素。优选地，R4是-氟或-氯。优选地，R1是-H；R2是-氯；R3是-氯；和R4是-H。
优选地，R5是 或
Figure G200780014900XD00113
优选地，R5是
Figure G200780014900XD00114
Figure G200780014900XD00115
或
Figure G200780014900XD00116
优选地，R5是
Figure G200780014900XD00117
优选地，R5是
Figure G200780014900XD00118
优选地，R5是
Figure G200780014900XD00119
优选地，R5是
Figure G200780014900XD001110
优选地，R5是优选地，R5是
Figure G200780014900XD001112
优选地，R5是
Figure G200780014900XD001113
优选地，R5是
Figure G200780014900XD001114
优选地，R5是
Figure G200780014900XD001115
优选地，R5是
Figure G200780014900XD001116
优选地，R5是
Figure G200780014900XD001117
Figure G200780014900XD00121
其中R8是-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R9是-H、-卤素、-CH3(任选被1-3个卤素取代)；和R10在每次出现时独立地是-H或-卤素。优选地，R5是
Figure G200780014900XD00122
其中R8是-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R5是
Figure G200780014900XD00123
或
Figure G200780014900XD00124
优选地，R5是
Figure G200780014900XD00125
优选地，R5是
Figure G200780014900XD00126
优选地，R6是-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C3)烷基-O-R20、-(C1-C3)烷基-吡咯烷基、苯基、-HET1、-HET2、-CH2-苯基、-CH2-HET1、-CH2-HET2、-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)、-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2、-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)、-CH(C(O)OH)(CH2OR20)、-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20、
Figure G200780014900XD00127
或
Figure G200780014900XD00128
优选地，R6是-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C3)烷基-O-R20、-(C1-C3)烷基-吡咯烷基、-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)、-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2、-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)、-CH(C(O)OH)(CH2OR20)、-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))、-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20、
或
Figure G200780014900XD00131
优选地，R7是-H。优选地，R7是-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R7是-(C2-C3)烷基-O-R20。
优选地，R8是-H。优选地，R8是-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C2-C3)烷基-O-R20、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)O-(C1-C4)烷基，或-C(O)-N(R20)(R20)。优选地，R8是-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R8是-(C2-C3)烷基-O-R20、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)O-(C1-C4)烷基或-C(O)-N(R20)(R20)。优选地，R8是-(C2-C3)烷基-O-R20。优选地，R8是-C(O)-(C1-C4)烷基。优选地，R8是-C(O)O-(C1-C4)烷基。优选地，R8是-C(O)-N(R20)(R20)。
优选地，R9是-H。优选地，R9是-卤素。优选地，R9是-CH3(任选被1-3个卤素取代)、或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地，R9是-CF3。优选地，R10是-H。优选地，R10是-卤素。优选地，R9是-H和R10是-H。优选地，R9是-卤素和R10是-卤素。
本发明的优选实施方案是下式的化合物：(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮和(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮。本发明的其它实施方案是在此所述的新的中间体制备，其可用于制备在此所述的式I的11-β-HSD1抑制剂和实施方案。本发明的其它实施方案是在此所述的新的中间体制备，其可用于制备(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮和(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮或其药学上可接受的盐。
II型糖尿病患者经常形成“胰岛素抗性”，其导致异常葡萄糖体内平衡和高血糖症，这将导致发病率增加和过早死亡。异常葡萄糖体内平衡与肥胖症、高血压以及脂质、脂蛋白和载脂蛋白(apolipoprotein)代谢改变有关。因此，II型糖尿病增加了形成心血管并发症的风险，所述的并发症例如，动脉粥样硬化、冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的管理和治疗过程中，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖症和高血压的治疗性控制是重要的。具有胰岛素抗性但没有发展成II型糖尿病的许多患者还处于发展成“X综合征”或“代谢综合征”的风险中。代谢综合征的特征为胰岛素抗性，伴随腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL、高VLDL、高血压、动脉粥样硬化、冠心病和慢性肾衰竭。这些患者处于发展成上述所列心血管并发症的增加的风险中，不管它们是否形成显性糖尿病。
由于它们抑制11-β-HSD1，本发明的化合物可用于治疗宽范围的其中抑制11-β-HSD1是有益的病症和疾病。这些疾病和病症在此被定义为“糖尿病疾病”和“代谢综合征疾病”。本领域熟练技术人员之一能够确定“糖尿病疾病”和“代谢综合征疾病”，通过在疾病的病理生理学或对疾病的自我平衡应答中牵涉到11-β-HSD1活性。因此，所述化合物可以用于例如，预防、治疗或减轻“糖尿病疾病”和“代谢综合征疾病”的疾病或病症或者有关的症状或后遗症。
“糖尿病疾病”和“代谢综合征疾病”包括，但不局限于，糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，高血糖症，超胰岛素血症，β-细胞停止，由恢复第一阶段响应而改善的β-细胞功能，膳食性高血糖症，预防细胞调亡，损害性空腹葡萄糖(IFG)，代谢综合征，低血糖，高/低钾血症，正常化胰高血糖素含量，改善的LDL/HDL比值，减少吃零食(snacking)，进食障碍，体重减轻，多囊卵巢综合征(PCOS)，作为糖尿病的结果的肥胖症，成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)，胰岛炎，胰岛移植，小儿糖尿病，妊娠期糖尿病，糖尿病晚期并发症，小-/大蛋白尿，肾病，视网膜病，神经病，糖尿病性脚溃疡，由于胰高血糖素给药引起的肠运动性减少，短肠综合征，止泻，胃液分泌增加，血流降低，勃起功能障碍，青光眼，术后应激反应，由局部缺血后血流再灌注所引起的器官组织损伤的改善，局部缺血性心脏损伤，心脏机能不全，充血性心力衰竭，中风，心肌梗死，心律不齐，早亡，抗细胞调亡，创伤愈合，葡萄糖耐量降低(IGT)，胰岛素抗性综合征，代谢综合征，X综合征，高脂血症，血脂异常，高甘油三酯血症，高脂蛋白血症，高胆固醇血症，动脉硬化包括动脉粥样硬化，胰高血糖素瘤，急性胰腺炎，心血管疾病，高血压，心脏肥大，胃肠道疾病，肥胖症，作为肥胖的结果的糖尿病，糖尿病性血脂异常等等。因此，本发明还提供一种治疗“糖尿病性疾病”和“代谢综合征疾病”的方法，同时减少和/或消除与目前治疗有关的一种或多种不需要的副作用。
此外，本发明提供式I的化合物或其药用盐，或包含式I化合物或其药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：用于抑制11-β-HSD1活性；用于抑制哺乳动物中11-β-HSD1活性介导的细胞应答；用于减少哺乳动物中糖血水平；用于治疗过度11-β-HSD1活性引起的疾病；用于治疗哺乳动物中糖尿病以及其它代谢综合征疾病；以及用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、局部缺血性心脏病、中风、神经病和创伤愈合。因此，本发明的方法包括预防性和治疗性给药式I的化合物。
本发明进一步提供式I的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于抑制11-β-HSD1活性；在制备药物中的用途，所述药物用于抑制在哺乳动物中11-β-HSD1活性介导的细胞应答；在制备药物中的用途，所述药物用于减少哺乳动物中糖血水平；在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由过度11-β-HSD1活性引起的疾病；在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物中的糖尿病以及其它代谢综合征疾病；以及在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、局部缺血性心脏病、中风、神经病和不适当的创伤愈合。
本发明进一步提供一种治疗哺乳动物中源于过量11-β-HSD1活性的病症的方法；抑制哺乳动物中11-β-HSD1活性的方法；抑制哺乳动物中11-β-HSD1活性介导的细胞应答的方法；减少哺乳动物中糖血水平的方法；治疗哺乳动物中糖尿病以及其它代谢综合征疾病的方法；以及预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、局部缺血性心脏病、中风、神经病和不适当创伤愈合的方法；所述方法包含给药需要这种治疗的哺乳动物11-β-HSD1活性抑制量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式I的化合物或其药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
此外，本发明提供了包含式I化合物或其药用盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：适合用于抑制11-β-HSD1活性；适合用于抑制11-β-HSD1活性介导的细胞应答；适合用于减少哺乳动物中的糖血水平；适合用于治疗哺乳动物中的糖尿病以及其它代谢综合征疾病；以及适合用于预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、高血糖症、动脉粥样硬化、局部缺血性心脏病、中风、神经病和创伤愈合。
在本发明的另一方面中，本发明的化合物与一种或多种其它活性物质以任何适宜的比例联合给药。这些其它活性物质例如可以选自抗糖尿病药、抗肥胖症药、抗高血压药、用于治疗来源于或与糖尿病有关的并发症的药物以及用于治疗来源于肥胖症或与肥胖症有关的并发症和疾病的药物。以下列目录阐明了若干组这样的联合。应该理解的是，所命名的每一药剂可以与所称的其它药剂联合用于产生另外的联合。
因此，在本发明的进一步的实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种抗糖尿病药联合给药。
适宜的抗糖尿病药包括胰岛素、胰岛素类似物及衍生物，例如，在EP792290(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，例如，NεB29-十四烷酰des(B30)人胰岛素，EP 214 826和EP 705 275(Novo Nordisk A/S)，例如AspB28人胰岛素，US5,504,188(Eli Lilly)，例如LysB28ProB29人胰岛素，EP 368 187(Aventis)，例如Lantus
Figure G200780014900XD0016134048QIETU
，GLP-1和GLP-1衍生物例如在WO98/08871(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，以及口服活性降血糖药。
所述的口服活性降血糖药优选包含咪唑啉类，磺酰脲类，双胍类，氯茴苯酸类，噁二唑烷二酮类，噻唑烷二酮类，胰岛素敏化剂，胰岛素促泌剂，例如格列美脲，α-葡糖苷酶抑制剂，作用于β细胞的ATP-依赖型钾通道的试剂例如钾通道开启剂例如在WO97/26265、WO99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，或米格列奈，或钾通道阻滞剂，例如BTS-67582，那格列奈，胰高血糖素拮抗剂例如在WO99/01423和WO00/39088(Novo Nordisk A/S和Agouron药物公司)中公开的那些，GLP-1拮抗剂，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，PTP酶(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂，涉及刺激葡糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂，葡萄糖吸收调节剂，葡糖激酶(GK)激活剂例如在WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707和WO02/08209(Hoffman-La Roche)中公开的那些或在WO03/00262、WO03/00267和WO03/15774(AstraZeneca)中公开的那些，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，改善脂类代谢的化合物例如抗血脂药如HMG CoA抑制剂(他汀类)，降低食物摄入的化合物，PPAR(过氧化物酶体增殖剂-激活的受体)配体包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ亚型，以及RXR(类视色素X受体)激动剂，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在另一种实施方案中，本发明的化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物联合给药，例如NεB29-十四烷酰des(B30)人胰岛素，AspB28人胰岛素，LysB28ProB29人胰岛素，Lantus
Figure G200780014900XD0017134123QIETU
或包含一种或多种这些的混合制剂。
在本发明的进一步的实施方案中，本发明的化合物与磺酰脲类化合物联合给药，例如格列本脲、格列吡嗪、tolbautamide、chloropamidem、妥拉磺脲、格列美脲、glicazide和格列本脲。
在本发明的另一种实施方案中，本发明的化合物与双胍联合给药，例如，二甲双胍。
在本发明的另一种实施方案中，本发明的化合物与氯茴苯酸联合给药，例如，瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的还有另一种实施方案中，本发明的化合物与噻唑烷二酮胰岛素敏化剂联合给药，例如，曲格列酮、环格列酮、匹格列酮、罗格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174或在WO97/41097、WO97/41119、WO97/41120、WO00/41121和WO98/45292中公开的化合物(Reddy博士的研究基金)。
在本发明的还有另一种实施方案中，本发明的化合物可以与胰岛素敏化剂联合给药，例如，GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或在WO99/19313、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193中公开的化合物如ragaglitazar(NN622或(-)DRF2725)(Reddy博士的研究基金)和WO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO63196、WO00/63209、WO00/63190和WO00/63189(Novo Nordisk A/S)中公开的化合物。
在本发明的另一种实施方案中，本发明的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂联合给药，例如，伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在本发明的另一种实施方案中，本发明的化合物与作用于β细胞的ATP-依赖型钾通道的试剂联合给药，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、glicazide、BTS-67582或瑞格列奈。
在本发明的还有另一种实施方案中，本发明的化合物可以与那格列奈联合给药。
在本发明的还有另一种实施方案中，本发明的化合物与抗血脂药(autilipidemic agent)或抗高血脂药(autihyperlipidemic agent)联合给药，例如消胆胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、帕伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀、普罗布考、右旋甲状腺素、非诺贝特或atorvastin。
在本发明的还有另一种实施方案中，本发明的化合物与降低食物摄入的化合物联合给药。
在本发明的另一种实施方案中，本发明的化合物与一种以上的上述化合物联合给药，例如与二甲双胍和磺酰脲如格列本脲联合给药；磺酰脲类化合物和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；瑞格列奈和二甲双胍，阿卡波糖和二甲双胍；磺酰脲类化合物、二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲类化合物；胰岛素和二甲双胍；胰岛素、二甲双胍和磺酰脲类化合物；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀；等。
在描述在此所述的化合物的过程中所使用的一般术语具有它们通常的含义。
在此所使用的术语“(C1-C3)烷基”、“(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”是指具有所指出的碳原子数目的的直链或支链饱和脂族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“(C1-C6)烷氧基”表示通过氧连接的C1-C6烷基，并包括部分例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“(C3-C8)环烷基”是指3-8个碳原子的饱和或部分饱和碳环，典型地3-7个碳原子。(C3-C8)环烷基的例子包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
在此所使用的术语“任选取代的”或“任选的取代基”是指所讨论的基团是未取代的或被一个或多个所指取代基取代的。当所讨论的基团被一个以上取代基取代时，所述取代基可以是相同的或不同的。此外，当使用术语“独立地”、“独立地是”和“独立地选自”时，是指所讨论的基团可以是相同的或不同的。某些在此定义的术语在结构式中可以存在一次以上，当出现这种情况时，每个术语应该彼此独立地定义。
在术语“患者”含义的范围内，可以理解的是，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长目动物，包括人，都是患者的实例。优选的患者包括人。术语“患者”包括家畜动物。家畜动物是用于提高食物生产的动物。反刍动物或“反刍动物”(cudchewing)动物例如牛、公牛、小母牛、经阉割的公牛(steers)、羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的实例。家畜的其它实例包括猪和家禽(家禽)如鸡、鸭、火鸡和鹅。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
在此所使用的术语“治疗”(treatment)、“治疗”(treating)和“治疗”(treat)包括它们被普遍接受的含义，即管理和护理患者以便预防、减少引起或形成给定病症或疾病的风险，阻止、抑制、减轻、改善、减缓、停止、延迟或反转在此所述的疾病、障碍或病理状态的进展或严重程度，以及控制(holding in check)和/或治疗在此所述的疾病、障碍或病理状态的现有特征，包括减轻或缓减症状或并发症，或者治愈或消除所述疾病、障碍或病症。本发明的方法包括医学治疗和/或预防性治疗，如果适当的话。
在此所使用的术语“治疗有效量”是指本发明化合物的数量，该数量能够减轻在此所述的各种病理学病症的症状。当然，按照本发明给药的化合物的具体剂量将由围绕案件的具体情况决定，包括，例如，所给药的化合物、给药途径、患者的状态和所治疗的病理学病症。
“组合物”是指药物组合物，并用来包括包含包括式I化合物(们)的活性成分(们)和构成载体的惰性成份(们)的药物产品。因此，本发明的药物组合物包括通过本发明的化合物与药学上可接受的载体混合获得的任何组合物。
术语“合适的溶剂”是指任何溶剂或溶剂的混合物，其对正在进行的反应是惰性的并且足以溶解反应物以获得一种在其中影响所需反应的介质。
术语“单位剂型”是指物理上分离的单位，其适宜作为单一剂量给予人类对象以及其它非人动物，每一单位含有预定量的活性物质(其经计算以产生所需的疗效)，以及适宜的药物载体。
本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心并可以以各种立体异构构型存在。由于这些手性中心，本发明的化合物可以作为外消旋体、作为各个对映异构体或对映异构体的混合物、以及非对映异构体和非对映异构体的混合物的形式存在。所有这些外消旋体、对映异构体、非对映异构体和混合物都在本发明的范围之内，不管纯的、部分提纯的或未提纯的混合物。对于在此提供的实施例，当含有手性中心或已知构型中心的分子存在时，它的立体化学在名称和分子的结构代表中指定。如果所述立体化学是未知的或未定义的，那么它的立体化学不在所述分子的命名或结构代表中指定。本发明的实施方案包括在此提供的实施例，虽然所提供的实施例可以具有一个手性或构象形式，或它们的盐，本发明的其它实施方案包括所有所述实施例的其它立体异构的和/或构象形式，以及其药学上可接受的盐。这些实施方案包括任何分离的对映异构体、非对映异构体、和/或这些结构的构象异构体(conformers)，以及含有一种以上形式的任何混合物。
此外，当分子中存在双键或全部或部分饱和的环系或具有限制可旋转性的一个以上不对称中心或一条键时，可以形成非对映异构体。期望的是任何非对映异构体，作为分离的、纯的或部分提纯的非对映异构体或其混合物都包括在本发明的范围内。此外，本发明的一些化合物可以以各种互变异构形式存在，而且还期望所述化合物能够形成的任何互变异构形式都包括在本发明的范围内。
在此所使用的术语“对映异构体富集”是指一种对映异构体与另一种对映体相比在数量方面的增加。表达所达到的对映异构体富集的便利方法是对映异构体过量的概念，或“ee”，其使用以下方程得到：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 X 100
其中E1是第一种对映异构体的数量以及E2是第二种对映异构体的数量。因此，如果两种对映异构体的初始比例是50:50，例如存在于外消旋混合物中，而且实现足以产生最终比例70:30的对映异构体富集，那么相对于第一种对映异构体的ee是40％。但是，如果最终比例是90:10，那么相对于第一种对映异构体的ee是80％。ee大于90％是优选的，ee大于95％是最优选的以及ee大于99％是最尤其优选的。对映异构体富集容易地由本领域普通熟练技术人员使用标准技术和步骤进行测定，例如具有手性柱的气相色谱或高效液相色谱。选择进行分离对映异构体对所需的适宜的手性柱、洗脱液和条件是在本领域普通熟练技术人员公知的知识内。此外，式I化合物的特定立体异构体和对映异构体可以由本领域普通熟练技术人员使用公知技术和方法制备，例如由J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981，以及E.L.Eliel and S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，(Wiley-Interscience1994)，和1998年4月29日公开的欧洲专利申请号EP-A-838448公开的那些。拆分实例包括重结晶技术或手性色谱。
式I的化合物，可以由本领域普通熟练技术人员按照各种步骤进行制备，其中一些在下面所述的步骤和路线中进行说明。制备式I化合物所需步骤的具体顺序取决于所合成的具体化合物、起始化合物和取代部分的相对不稳定性(lability)。所述试剂或起始材料是本领域熟练技术人员容易得到的，而且在市场上不可买到时，是由本领域普通熟练技术人员按照本领域通常使用的下列标准方法，结合下面所述的各种步骤和路线就可以容易合成的。
提供以下路线、制备、实施例和步骤以便更好阐明本发明的实践，并且不应该被理解为以任何方式限制本发明的范围。本领域熟练技术人员将会认识到，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可以进行各种改变。在本说明书中所提及的所有出版物是本发明所属领域的熟练技术人员的水平的指示。
进行所述路线、制备、实施例和步骤的反应的最佳时间通过常规色谱技术通过对反应进程进行监控来确定。此外，优选本发明的反应在惰性气氛中进行，例如氩气、氮气。溶剂的选择通常不是关键的，只要所使用的溶剂对正在进行的反应是惰性的并且足以溶解反应物以进行所需的反应。在其用于随后的反应之前，优选将所述化合物分离并提纯。在形成它们的过程中，一些化合物可以从反应溶液中结晶析出，然后过滤收集，或者可以通过萃取、蒸发或滗析除去反应溶剂。式I的中间体和最终产物可以进一步提纯，如果需要的话，通过常规技术如重结晶或经固体载体的色谱法如硅胶或氧化铝。
本领域熟练技术人员将会理解，不是所有的取代基都与所有的反应条件是相匹配的。在通过本领域公知的方法进行的合成中，这些化合物可以在方便的时候被保护或修饰。
除非另有所指，在本发明路线、制备、实施例和步骤中所使用的术语和缩写具有它们正常的含义。例如，在此所使用的下列术语具有下面所示的含义：“psi”是指磅/平方英寸；“TLC”是指薄层色谱；“HPLC”是指高效液相色谱；“Rf”是指保留因子；“Rt”是指保留时间；“δ”是指从四甲基硅烷的低磁场的百万分之一；“MS”是指质谱，观察到的质量表示[M+H]，除非另有说明。“MS(APCi)”是指常压化学电离质谱法，“UV”是指紫外光谱″，“1H NMR”是指质子核磁共振光谱″。“LCMS”是指液相色谱-质谱，“GC/MS”是指气相色谱/质谱。“IR”是指红外光谱，对IR光谱所列的最大吸收仅仅是感兴趣的那些，而不是所有观察到的最大值。“RT”是指室温。
“THF”是指四氢呋喃，“LAH”是指氢化锂铝，“LDA”是指二异丙基氨基锂，“DMSO”是指二甲亚砜，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“Pd-C”是指钯/碳，“DCM”是指二氯甲烷，“DMAP”是指二甲基氨基吡啶，“LiHMDS”是指六甲基二硅烷(disilisane)锂，“TFA”是指三氟乙酸，“EDAC”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，“HOBT”是指1-羟基苯并三唑，“Bn-9-BBN”是指苄基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷，“Pd(dppf)Cl2”是指[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(II)，“EDCI”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，“DBU”是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7，“TBSCl”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基甲基氯，“NBS”是指N-溴琥珀酰亚胺，“TsOH”是指对甲苯磺酸，“DCE”是指二氯乙烷，“DAST”是指(二乙氨基)三氟化硫，“EA/H”是指乙酸乙酯/己烷混合物，“Pd2(dba)3”是指二(二亚苄基丙酮)钯，“BINAP”是指2，2′-二(二苯基膦基-1，1′-联萘，“NMP”是指N-甲基吡咯烷，“TMSCN”是指三甲基甲硅烷基氰化物，“TBAF”是指氟化四丁基铵，“Tf2O”是指三氟甲磺酸酐，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基，“OTf”是指三氟甲磺酸酯，MeTi(Oi-Pr)3是指甲基钛三异丙氧化物，“BBr3”是指三溴化硼，“PBr3”是指三溴化磷(phosphorous)，“Pd(PPh3)4”是指四(三苯膦)钯(0)，“OAc”是指乙酸酯，“DME”是指二甲基乙烷，“Et2O”是指二乙醚，“(Ph3P)4Pd”是指四(三苯膦)钯(0)，“DMFDMA”是指N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，“Et3N”是指三乙胺，“tBu”是指叔丁基，“DIPEA”是指二异丙基乙胺，“EDC”是指-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，“HOAc”是指乙酸，“boc”是指叔丁氧羰基。在结构中，“Ph”是指苯基，“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，“Bn”是指苄基，“MeOH”是指甲醇，“OTf”是指三氟甲磺酸酯，“TIPSO”是指三异丙基甲硅烷基氧基，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基。
在此提供的实施例是用于说明在此要求保护的本发明，而不打算以任何方式限制要求保护的本发明的范围。制备和实施例使用MDL信息系统公司的在ChemDraw Ultra中的AutoNom2.2或在MDL ISIS/Draw2.5SP1版中的AutoNom2000进行命名。或通过化学文摘服务社提供。
Varian INOVA400MHz光谱仪用来在所示溶剂中获得1H NMR光谱。装备有质谱仪(Agilent MSD SL)的Agilent HP1100仪用来获得LCMS。Waters Xterra C18(2.1X50mm，3.5微米)被用作固定相以及一种标准方法是含有0.2％甲酸铵的5-100％乙腈/甲醇(50:50)在3.5分钟内，然后在100％B0.5分钟的梯度，在50℃的柱温和1.0ml/min的流速下。另一标准方法是如下梯度：含有0.2％甲酸铵的5-100％乙腈/甲醇(50:50)在7.0分钟内，然后在100％B保持1.0分钟，在50℃的柱温和1.0mL/min的流速下。通过Agilent MSD(loop机器)的其它MS分析是标准流动注射分析(FIA)，不存在柱子并且流速是0.5ml/min的80％MeOH，含有6.5mM乙酸铵，运行时间30秒。
路线A
Figure G200780014900XD00231
在路线A中，将任选取代的苯酚(1)保护(例如，用TBSCl)，得到化合物2，然后将化合物2转化为醛(3)。化合物3与含有保护基(Pg)和离去基团(Lg)的化合物反应，得到醚化合物4。Pg可以是-CH3或-CH2-苯基以及Lg可以是甲磺酸酯或卤素。优选地，该Lg-Pg化合物是I-CH3或Br-CH2-苯基。将该醛还原，得到醇(5)，然后转化为化合物6。优选地，化合物5用PBr3卤化，得到2-溴-甲基化合物。
将化合物保护和脱保护以形成式I化合物及其它化合物，这对本领域熟练技术人员来说是公知的并且描述在文献中。(例如，参见：Greeneand Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，Third Edition，JohnWiley and Sons Inc.，1999)。
路线B
Figure G200780014900XD00241
路线B表示立体特异性合成以形成中间体化合物9。通过用4-戊烯酰氯酰化市场上可买到的(R)-4-苄基-噁唑烷-2-酮，制得化合物7。然后，将化合物7用任选取代的化合物6烷基化(参见路线A)，得到化合物8。使用臭氧和三苯基膦或四氧化锇和氧化剂如偏高碘酸钠将化合物8氧化，以形成醛中间体化合物9。
路线C
Figure G200780014900XD00251
路线C表示从中间体化合物9开始，形成式Ia的化合物。
具体实施方式
制备1
2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛
将3，5-二氯苯酚(1kg，6.13mol)溶解在3L二甲基甲酰胺(DMF)中并冷却至0℃。加入咪唑(918.74g，6.75mol)，接着加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1017.13g，6.75mol)。将混合物温热至室温，接着搅拌15分钟。倾入水(6L)中，接着用乙醚(4L)萃取。用水洗涤有机层2次，用10％氯化锂水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，然后在硫酸钠中干燥。过滤，在真空中浓缩，获得作为油状物的叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(1700g)。
将叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(425g，1.5mol)溶解于4L干燥四氢呋喃中并冷却至-68℃。在-68℃下，缓慢加入1.1当量的仲丁基锂(103.1g，1.61mol)(～1.75hr)。加毕后，将反应在-70℃下搅拌30min。加入二甲基甲酰胺(168.5g，2.3mol)，接着反应在-70℃下搅拌1hr。加入在水(3.5L)中的1M盐酸，接着将反应温热至室温。
将反应混合物倾入到乙醚(5L)中，用水洗涤，然后用盐水洗涤。在硫酸钠中干燥，接着在真空中浓缩至一种橙色固体。用冷二氯甲烷研制，接着过滤，以回收250g(80％)浅黄色固体。
制备2
2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛
将2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(120g，628.24mmol)和碳酸钾(173.65g，1256.5mmol)在900mL二甲基甲酰胺中混合并用碘甲烷(107g，753.9mmol)处理。将反应在室温下搅拌3小时。滤出固体并倾倒到6L水中。固体过滤，用水洗涤几次，风干并溶于乙酸乙酯中。用水洗涤，接着用盐水洗涤，然后在硫酸钠中干燥。过滤，在真空中浓缩至～100mL体积，此时，固体开始瓦解。过滤，然后浓缩滤液，得到第二茬物质。用己烷洗涤，将所有固体合并，真空干燥，得到112.3g灰白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，6.90(s，2H)，3.87(s，3H)。
制备3
2，6-二氯-4-苄氧基-苯甲醛
2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(250g，1.3mol)和碳酸钾(361.8g，2.62mol)在2L二甲基甲酰胺中的混合物用苄基溴(268.64g，1.57mol)处理。将反应在室温下搅拌1小时。滤出固体并倾倒到12L水中。固体过滤，用水洗涤几次，风干并溶于乙酸乙酯中。在硫酸镁中干燥，过滤并在真空中浓缩至～1.5L。将其放置过夜，然后过滤。用最少量的己烷洗涤固体，然后真空干燥。滤液在真空中浓缩，用己烷研制，得到第二茬产物，其当与第一茬产物合并时等于245g白色晶体。重复以获得80g淡褐色粉末形式的第三茬产物(88％总收率)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.43(m，5H)，7.28(s，2H)，5.25(s，2H)。
制备4
(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇
将2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛(112g，546mmol)悬浮在1500mL乙醇中并在冰浴中冷却至7℃。分批加入硼氢化钠(20.67，546mmol)，获得一种溶液。除去冰浴并搅拌2小时。小心地将反应混合物加入到饱和氯化铵溶液(～4L)中，并搅拌直到完全猝灭为止。用二氯甲烷(3x1L)萃取，合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。过滤，在真空中浓缩，得到113g淡褐色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.86(s，2H)，4.86(s，2H)，3.78(s，3H)，2.07(s，1H)。
制备5
(2，6-二氯-4-苄氧基-苯基)-甲醇
标题化合物基本上按照制备4的方法进行制备。
NMR(DMSO-d6)δ7.38(m，4H)，7.33(m，1H)，7.12(s，2H)，5.14(s，2H)，5.05(t，1H)，4.59(d，2H)。
制备6
2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯
在氮气中，将(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇(113g，545.76mmol)溶解在1200mL干燥THF中并冷却至0℃。在氮气中加入PBr3(59.1g，218.3mmol)并在0℃下搅拌30分钟。倾入到饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。干燥，在真空中浓缩，获得129.4g灰白色固体形式的产物。NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，4.73(s，2H)，3.79(s，3H)。
制备7
2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯
标题化合物基本上按照制备6的方法进行制备，收率89％。ESMS(m/z)：347(M+1)。
制备8
(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑烷-2-酮
用氮气冲洗12L装备有机械搅拌器、内部温度探针/N2进口和1L加料漏斗的3-颈圆底烧瓶20min，然后加入(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(250g，1.41mol)。用四氢呋喃(THF)(1.8L)稀释并在干冰/丙酮浴中冷却直到内部温度达到-74℃为止。通过套管将正丁基锂的1.6M己烷溶液(970mL，1.552mol)转移到加料漏斗中，加入该噁唑烷酮溶液，控制加入速度以便使内部温度不会达到高于-65℃。加毕后，将反应在冷却浴中搅拌30min。将4-戊烯酰氯(175mL，1.585mol)转移到加料漏斗中，并在25min期间内滴加至该阴离子溶液中。反应在冷却浴中搅拌45min。除去冷却浴，将反应搅拌18hr，使其缓慢到达室温。混合物用1N盐酸水溶液(1.5L)和乙醚(1L)稀释。分离层，有机相用水(2X1L)洗涤，然后用盐水(1L)洗涤。合并的含水洗涤物用乙醚(1L)萃取。经无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，并浓缩，得到390g浅褐色油状物。将此物质用硅胶色谱提纯，使用己烷：乙酸乙酯洗脱，获得345g(94.5％)干净的、黄色油状物。
制备9
(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮
将(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑烷-2-酮(345g，1.33mol)和THF(1.8L)的混合物在带有内部温度探针/氮气进口和加料漏斗的12L3-颈圆底烧瓶中在氮气氛中进行搅拌并冷却至-75℃。将1M LiHMDS(1.6L)转移到加料漏斗中并以这样的速度加入，其使得内部温度不达到超过-60℃。加毕后，将反应在-25℃下搅拌30min，然后冷却至约-60℃。此时，在5min内，分批加入固体2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯。加毕后，将反应容器转移到-10℃的丙酮浴中并保持内部反应温度低于10℃达1hr。将混合物冷却至0℃，然后用2L含水1N盐酸淬灭。将混合物转移至22L分液漏斗中并用2.5L水和2L乙醚稀释。分离层，水层用乙醚萃取。将合并的有机相在无水硫酸镁中干燥，过滤，并浓缩，得到800g稠油。用硅胶色谱提纯，使用己烷：乙酸乙酯洗脱，得到597g(86％)无色油。
制备10
(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛
将(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(100g，190.68mmol)和二氯甲烷(800ml)的混合物冷却至-74℃。通过A-113臭氧发生器以75％的速度产生臭氧气泡，将反应以5CFM的速度通过载体空气，直到溶液变呈现蓝色为止(大约3hr)。加入三苯基膦(60g，228.8mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液，接着将反应搅拌过夜，同时使其到达室温。溶液在真空中浓缩，用硅胶色谱提纯，使用在己烷中的20-50％乙酸乙酯梯度洗脱，获得82.1g(82％)白色泡沫形式的产物：MS(m/z)：526(M+)。
制备(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛的另一方法：
将(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(0.96g，1.8mmol)、THF(21ml)和水(7ml)的混合物用在叔丁醇中的2.5％四氧化锇(46mg，0.18mmol)处理。加入高碘酸钠(1.17g，5.5mmol)，接着将反应在室温下搅拌4hr。用水猝灭反应，接着用乙酸乙酯萃取。有机相用含水1N硫代硫酸钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。粗物质用硅胶色谱提纯，使用己烷:乙酸乙酯洗脱，得到纯的产物。在真空中浓缩含产物级分，得到0.46g(48％)所需产物。MS(m/z)：526(M+)。
制备11
(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-甲氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮
将(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑烷-2-酮(5.0g，19.3mmol)和四氢呋喃(75mL)的混合物在250mL圆底烧瓶中在-75℃下进行搅拌。将2MLDA(14.5mL)通过注射器转移到该烧瓶中，其加入速度使得内部温度不达到超过-60℃。加毕后，将反应在-25℃搅拌30min，然后冷却至约-60℃。此时，加入2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯(7.76g，28.96mmol)在THF(25mL)中的溶液。加毕后，将反应容器缓慢温热至0℃，并将内部反应温度在0℃下保持4hr。用30mL1N盐酸水溶液猝灭反应。将混合物转移到500mL分液漏斗中并用100mL水和100mL乙醚稀释。分离层，水层用乙醚萃取。将合并的有机相在无水硫酸钠中干燥，过滤，浓缩，得到一种稠油。用硅胶色谱提纯，使用己烷:乙酸乙酯洗脱，得到6.65g(76％)的浅黄色油。
制备12
(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-甲氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛
将(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-甲氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(6.65g，14.87mmol)、四氢呋喃(140ml)和水(45ml)的混合物用在叔丁醇中的2.5％四氧化锇(378mL，1.487mmol)处理。加入高碘酸钠(9.55g，44.63mmol)，接着将反应在室温下搅拌4hr。用水猝灭反应，接着用乙酸乙酯萃取。有机相用含水1N硫代硫酸钠洗涤，然后用盐水洗涤。有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着在真空中浓缩。粗物质用硅胶色谱提纯，使用己烷:乙酸乙酯洗脱，得到纯的产物。在真空中浓缩含产物级分，得到3.35g(49％)所需产物。MS(m/z)：451(M+)。
制备16
(R)-3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮盐酸盐
在室温下，将1-氨基哌啶(0.40g，4mmol)和乙酸(0.2ml)加入到(R)-4-((R)-4-苄基-3-[2-(4-甲氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(0.90g，2mmol)在THF(20ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.69g，8mmol)，接着在室温下继续搅拌12h。混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间进行分配。分离有机层，用水(15mL每次)洗涤三次，然后用盐水(15mL)洗涤。有机层在硫酸钠中干燥后，过滤，接着在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱提纯，用2:3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物的游离碱，然后用在乙醚中的1M HCl处理，得到0.34g(43％)：MS(m/z)：357(M+)。
制备17
(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮
将3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮盐酸盐(0.27g)在二氯乙烷(10mL)中的溶液冷却至-20℃，接着加入三溴化硼在二氯甲烷(2.5mL)中的1M溶液。反应在-20℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌12小时。混合物在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠(15mL)之间进行分配。分离有机层。有机层经硫酸钠干燥后，过滤并在真空中浓缩，得到0.18g(76％)标题化合物。MS(m/z)：343(M+)。
制备13
(R)-三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-(2-氧代-1-哌啶-1-基-吡咯烷-3-基甲基)-苯酯
将(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮(1.02g，2.98mmol)和吡啶(2.4g，30mmol)在CH2Cl2(20mL)中的0℃溶液用三氟甲磺酸酐(2.69g，9.54mmol)处理1小时。反应用CH2Cl2稀释，接着用1N HCl和水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，除去溶剂，残余物通过硅胶色谱提纯，得到0.65g(46％)标题产物。MS(m/z)：475(M+)。
制备14
(R)-3′，5′-二氯-4′-(2-氧代-1-哌啶-1-基-吡咯烷-3-基甲基)-联苯-4-甲酸甲酯
将(R)-三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-(2-氧代-1-哌啶-1-基-吡咯烷-3-基甲基)-苯酯(0.236g，0.5mmol)、4-甲氧羰基苯基硼酸(0.134g，0.75mmol)、碳酸钠(0.158g，1.5mmol)在THF(20mL)和水(5mL)中的混合物加热至60℃。在60℃下，向该混合物中加入Pd(PPh3)4(0.029g，0.025mmol)，然后将反应温度提高至80℃，接着搅拌3小时。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，接着用水和盐水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂，得到粗产物，将该粗产物在硅胶柱上提纯，用在己烷中的25％-50％乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.22g(95％)的标题产物。MS(m/z)：461(M+)。
制备15
(R)-3′，5′-二氯-4′-(2-氧代-1-哌啶-1-基-吡咯烷-3-基甲基)-联苯-4-甲酸
将(R)-3′，5′-二氯-4′-(2-氧代-1-哌啶-1-基-吡咯烷-3-基甲基)-联苯-4-甲酸甲酯(0.21g)在THF(10mL)中的溶液用5N NaOH(1ml)处理，接着在60℃下搅拌12小时。混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶剂，得到0.19g(93％)标题化合物。MS(m/z)：447(M+)。
实施例1
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮
Figure G200780014900XD00321
将(R)-3′，5′-二氯-4′-(2-氧代-1-哌啶-1-基-吡咯烷-3-基甲基)-联苯-4-甲酸(0.090g，0.2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.065g，0.4mmol)处理，接着在室温下搅拌1小时。反应用4-三氟甲基哌啶盐酸盐(0.057g，0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.039g，0.3mmol)处理，接着在室温下搅拌12小时。硅胶柱提纯，用在己烷中的25％-75％乙酸乙酯洗脱，得到0.065g(55％)标题化合物。MS(m/z)：582(M+)。
实施例2
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮
Figure G200780014900XD00322
将(R)-3′，5′-二氯-4′-(2-氧代-1-哌啶-1-基-吡咯烷-3-基甲基)-联苯-4-甲酸(0.102g，0.228mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用1，1′-羰基二咪唑(0.074g，0.457mmol)处理，接着在室温下搅拌1小时。反应用4-羟基哌啶(0.065g，0.34mmol)和二异丙基乙胺(0.044g，0.34mmol)处理，接着在室温下搅拌12小时。混合物在硅胶柱上提纯，用100％乙酸乙酯和在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到0.107g(89％)的标题化合物。MS(m/z)：530(M+)。
在下面部分，描述了酶和功能性试验，其用于评价本发明的化合物。
11β-HSD型1酶测定
人11β-HSD型1活性通过荧光分析通过测定NADPH产生进行测定。将固体化合物溶于DMSO中至浓度10mM。然后，将各自二十微升转入到96孔聚丙烯Nunc板的列中，在那将它们进一步稀释50倍，接着进行随后的两倍滴定，用另外DMSO使用Tecan Genesis200自动系统进行10次跨越该板。然后，将板转入到带连接的Tecan Temo96-孔头和Ultra384板读数器的Tecan Freedom200系统中。将试剂提供在96孔聚丙烯Nunc板中，接着以下列方式分别分配到黑色96孔分子器件高效率试验板(Molecular Devices High Efficiency assay plates)(40μL/孔能力)：9μL/孔底物(2.22mM NADP，55.5μM氢化可的松，10mM Tris，0.25％Prionex，0.1％Triton X100)，3μL/孔水至化合物孔或3μL对照物和标准孔，6μL/孔重组人11β-HSD型1酶，2μL/孔化合物稀释物。对于抑制百分比的最终计算，加入一系列孔，其代表试验最小和最大：一组含有667μM生胃酮(背景值)的底物，以及另一组含有底物和酶，没有化合物(最大信号)。对于所有的化合物、对照物和标准物，最终DMSO浓度都是0.5％。然后，将板放在振荡器中通过Tecan的机器臂振荡15秒，接着覆盖并在室温下层叠培育3小时。该培养结束后，用Tecan机器臂从层叠机(stacker)中分别移走每一块板，接着将它们放置到位置以加入5μL/孔250μM生胃酮溶液，以停止所述的酶反应。然后，将板再次震荡15秒，然后放置到Ultra384微板读数器(355EX/460EM)中用于检测NADPH荧光。
实施例化合物在11-βHSD1试验中的数据如下所示：
Figure G200780014900XD00331
在类似于11-βHSD1所述的试验中，但使用11-βHSD2酶，还测试本发明化合物抗11-βHSD2的选择性。使用11-βHSD2酶的试验可以通过在此所述的方法以及补充本领域已知的方法进行。
人主动脉平滑肌细胞试验
原代人主动脉平滑肌细胞(AoSMC)在5％FBS生长培养基中培养至6传代数，然后离心沉淀并以9x104个细胞/mL的密度再悬浮在0.5％FBS分析培养基中，所述分析培养基含有12ng/mL hTNFα以诱导11β-HSD1的表达。将细胞以100μl/孔(9x103细胞/孔)接种到96孔组织培养分析板中并在37℃、5％CO2下培养48小时。诱导后，将细胞在37℃、5％CO2在含有测试化合物的试验培养基中培养4小时，然后用溶解在试验培养基中的10μL/孔10μM可的松处理，接着在37℃、5％CO2下培养16小时。将每孔的培养基转移到板中，随后使用竞争性荧光共振时间分辨免疫测定法进行氢化可的松分析。在溶液中，别藻蓝蛋白(APC)-氢化可的松共轭物和游离的氢化可的松分析物竞争与小鼠抗-氢化可的松抗体/铕(Eu)-抗小鼠IgG络合物的结合。较高水平的游离氢化可的松导致由铕-IgG传递至APC-氢化可的松络合物的能量减少，导致APC荧光减少。铕和APC的荧光强度使用LJL分析仪AD测定。分别使用360nm激发和615nm以及650nm发射过滤器，测定铕和APC激发。铕的时间分辨参数是1000μs，其中200μs延迟的积分时间。APC参数设定为150μs积分时间，其中50μs延迟。APC测得的荧光强度通过除以Eu荧光(APC/Eu)进行修饰。然后，通过内插法使用配备有4-参数逻辑方程的氢化可的松标准曲线，将该比值用于确定未知的氢化可的松浓度。然后，通过浓度对抑制％绘图，将这些浓度用于测定化合物活性，配备有4-参数曲线并以IC50报道。
示范性化合物在人主动脉平滑肌细胞试验中的数据如下所示：
Figure G200780014900XD00351
急性体内可的松转化试验
通常，将化合物口服给予小鼠，在化合物注射后的某一设定时间点皮下注射可的松来攻击小鼠，在其后的某一时间收集每只动物的血液。然后，分离所分离的血清，通过LC-MS/MS分析可的松和氢化可的松的水平，接着计算平均氢化可的松和每一剂量组的抑制百分比。特别地，由Harlan Sprague Dawley处获得雄性C57BL/6只小鼠，平均体重25克。到达时称量准确的体重，接着将小鼠随机分成类似体重的组中。基于25克的假定平均体重，化合物在1％w-w HEC，0.25％w-w聚山梨酸酯80，0.05％w-w Dow Corning消泡剂#1510-US中以各种剂量制备。化合物口服给药，200μl每只动物，接着皮下给药，200μl每只动物，30mg/kg可的松在化合物给药后1-24小时。在可的松攻击后10分钟，每一动物在CO2室中安乐死1分钟，接着通过心脏穿刺到血清分离管中收集血液。一旦完全凝结，将管以2500x g4℃旋转15分钟，将血清转入到96孔板的孔中(Corning公司，Costar#4410，cluster管，1.2ml，聚丙烯)，接着将该板在-20℃下冷冻，直到通过LC-MS/MS进行分析为止。为了分析，将血清样品解冻，通过加入含有d4-氢化可的松内标物的乙腈沉淀出蛋白。将样品涡流混合并离心。除去上清液，在热氮气流中干燥。提取物在甲醇/水(1:1)中重新构成，并注入到LC-MS/MS系统中。通过选择性反应监控方式，在三重四极质谱分光光度计上阳极ACPI电离后，测定可的松和氢化可的松的水平。
实施例化合物在急性体内可的松转化测定中的数据如下所示：
Figure G200780014900XD00361
药学上可接受的盐及制备它们的常规方法在本领域中是公知的，例如，参见P.Stahl等，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，”Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.66，No.1，January1977。本发明的化合物优选配制成通过各种途径给药的药物组合物。最优选地，这些组合物是口服给药的。这些药物组合物及它们的制备方法在本领域中是公知的。例如，参见，REMINGTON：THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等，eds.，19thed.，Mack Publishing Co.，1995)。
构成本发明有效量所需的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的具体剂量将取决于所治疗病症的具体情况。考虑的因素例如剂量、给药途径、和给药频率最好由主治医师来决定。通常，对于口服或肠胃外给药来说，可以接受的并且有效的剂量范围约0.1mg/kg/天-约10mg/kg/天，对于人患者，其转化为约6mg-600mg，更典型地在30mg至200mg之间。这些用量将会给药需要治疗的患者每日一至三次，或按需要的次数给药，以有效治疗选自在此所述的疾病的疾病。
根据所选化合物的具体特性、所治疗的疾病或病症、疾病或病症的阶段以及其它有关的情况，制备制剂领域的本领域熟练技术人员可以很容易地选择合适的给药形式和方式(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。在此要求保护的化合物可以通过各种途径给药。在对患有在此所述疾病或处于发展成所述疾病风险的患者进行治疗的过程中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以以任何形式或方式给药，只要化合物以有效量生物可利用的，包括口服途径和肠胃外途径。例如，该活性化合物可以通过直肠、口服、吸入、皮下、肌内、静脉内、经皮、鼻内、直肠、眼睛、局部、舌下、颊或其它途径给药。口服给药可以优选用于治疗在此所述的疾病。在口服给药是不可能的或不是优选的那些情况中，所述组合物可以以适合于肠胃外给药的形式获得，例如，静脉内、腹膜内或肌内。

Claims (2)

1.在结构上由下式表示的化合物：
Figure 200780014900X100001DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中
R1是-H；
R2是-卤素；
R3是-卤素；
R4是-H；
R5是
Figure 200780014900X100001DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 200780014900X100001DEST_PATH_IMAGE006
；
其中虚线表示R5位的连接点；
其中n是0、1或2，以及其中当n是0时，那么“(CH2)n”是一条键；
R9是
-H、-OH、-卤素、任选被1-3个卤素取代的-CH3、或
任选被1-3个卤素取代的-O-CH3；
R10在每次出现时独立地是-H或-卤素；
R20在每次出现时独立地是-H或任选被1-3个卤素取代的-(C1-C3)烷基；并且
R22在每次出现时独立地是-H或任选被1-3个卤素取代的-(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是-H；R2是-氯；R3是-氯；以及R4是-H，或其药学上可接受的盐。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中R5是
Figure 200780014900X100001DEST_PATH_IMAGE008
，或其药学上可接受的盐。
4. 化合物，其是(R)-3-[3,5-二氯-4'-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮，或其药学上可接受的盐。
5. 化合物，其是(R)-3-[3,5-二氯-4'-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-哌啶-1-基-吡咯烷-2-酮，或其药学上可接受的盐。
6. 一种药物组合物，其包含如权利要求1-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
8. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于制备药物。
9. 一种用于制备权利要求4或5的化合物的中间体，其中所述中间体是
Figure 200780014900X100001DEST_PATH_IMAGE010
。
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