CN101260103A - 一类具有部分PPARγ激动剂活性的化合物及其应用 - Google Patents

一类具有部分PPARγ激动剂活性的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如通式(I)所述结构的化合物或其盐、它们的制备方法及其在治疗PPARγ受体相关疾病中的应用，其中各基团如说明书所示。本发明所述化合物是部分PPARγ激动剂，从而可用于治疗PPARγ受体相关疾病、血糖异常升高相关疾病，尤其是糖尿病或代谢综合症等。

Description

一类具有部分PPARγ激动剂活性的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及具有部分PPARγ激动剂活性的化合物、制备方法及其在治疗PPARγ受体相关疾病，如糖尿病或相关并发症方面的临床应用。
背景技术
糖尿病是多种基因紊乱而导致的疾病，困扰着全球相当一部分人群。分为两种类型：(1)I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，患者分泌极少或根本不分泌胰岛素；(2)II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(MDDM)，II型糖尿病患者血浆胰岛素的浓度与正常人基本相同。但是，患者的机体却对胰岛素具有抵抗作用，因而会进一步影响糖和脂肪在对胰岛素敏感的组织即肌肉、肝脏和脂肪组织中的代谢，并且II型糖尿病患者血浆中胰岛素的浓度不足以克服这种抵抗作用。糖尿病患者中90％是II型糖尿病。
近年来发现，II型糖尿病与过氧化物酶增殖体活化受体(peroxisomeproliferator-activated receptor，PPAR)存在密切的关系。PPAR属于由配体激活的转录因子--核激素受体超级家族中的一员，分为3个亚型，即PPARa、PPARγ和PPARδ。PPAR和维甲酸X受体(RXR)形成异二聚体，并与目标基因上的激素响应元件结合而激活基因表达。PPAR/RXR异二聚体在控制细胞脂质动态平衡和脂肪细胞分化方面起着重要作用。PPARγ主要在脂肪组织相关基因的表达和分化方面起着重要的调控作用，也是葡萄糖和脂类代谢靶基因的重要调节因子。PPARa刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸含量，PPARa激动剂如Fibrates也因此而用于治疗血脂异常。
目前市场上的口服降血糖药物主要包括胰岛素、磺酰脲类药物、双胍类药物、葡萄糖苷酶抑制剂类药物和噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)类药物。TZD类化合物是以PPARγ为作用靶点的新型的胰岛素增敏剂，能够提高机体对胰岛素的敏感性，从而改善糖代谢异常，降低高糖毒性。TZD通过激动PPARγ来调节脂肪细胞的分化、提高对胰岛素的敏感性。这类具有完全PPARγ受体激动剂活性的药物，如已上市的罗格列酮(rosiglitazone，文迪雅，Avandia)和吡格列酮(pioglitazone，艾汀，Actos)。然而，在临床应用过程中，发现此类药物能造成病人体重增加、水肿、脂肪组织激增、骨髓脂肪酸改变等副作用，限制了它的有效应用。
综上所述，为了克服目前糖尿病治疗药物领域，尤其是完全PPARγ受体激动剂药物所具有的不良反应，本领域迫切需要寻找一类新型的PPARγ激动剂，开发出具有优良降糖效果、并具有良好安全性的新型治疗药物。
发明内容
本发明公开了一类具有部分PPARγ激动剂活性的新型化合物或其盐。
本发明还公开了所述化合物或其盐的制备方法，以及所述化合物作为治疗PPARγ受体相关疾病，如糖尿病或相关并发症的临床应用。
本发明描述了化学结构如通式(I)所示化合物或其盐：
Figure A20071003796400051
其中，R1选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、羟基、氰基、C1-C4烷氧羰基、芳香环、含N、S、O的五元、六元杂环、喹啉、噻唑、吲哚；
n＝1或2，条件是当n＝1时，R1不能选自3位取代的F。
在本发明一个优选的方案中，R1选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、氰基；更加优选的方案中，n＝1，R1是对位取代基。
在本发明另一个优选的方案中，R1选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、氰基；n＝2，R1是2位和5位上的取代基。
在本发明一个更为优选的方案中，n＝2，R1是2位和5位上的取代基，其中R1选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基。
在本发明中，卤素是指氟、氯、溴、碘，优选氟、氯；C1-C4烷基可以是直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基，最优选甲基、乙基；C1-C4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；C3-C7环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；C1-C4烷氧羰基可以是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；芳香环；可以是苯、萘；含N、S、O的五元、六元杂环可以是吡咯、噻吩、呋喃、噁唑、吡啶、嘧啶、哌啶。
在较为具体的方案中，本发明化合物可以选自：
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对氟苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对溴苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对甲基苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对三氟甲基苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对氰基苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-间三氟甲基苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-2，5-二氟苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-2，5-二-三氟甲基苯甲醚。
本发明所述化合物，可以通过以下工艺路线制备：
在上图所示路线中，R1、n定义如上文所述：三苯甲基氯沙坦在DMF、NaH条件下，与对应的苄溴衍生物发生取代反应。常规处理后层析纯化得中间产物；中间产物在无水甲醇、KOH条件下回流反应，浓缩后层析纯化得到本发明所述的醚类目标产物。
在上述制备过程中，各反应在-10℃至回流温度下进行，通常在室温(约25℃)至回流温度下进行。较佳地，反应温度为5-100℃，更佳地为20-80℃。反应时间通常没有特别限制，通常为1分钟-24小时，较佳地为1-20小时。其中，所用的溶剂通常为惰性溶剂，如水、DMF、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)。
本发明化合物在细胞水平上证明对PPARγ受体有不同程度的激动活性，一种优选的评价方法如下：
采用报告基因的方法，利用核受体活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型，用来验证化合物激活PPARγ受体的活性，实验方法如下：用RT-PCR方法从脂肪组织中克隆到全长的PPARγcDNA，将扩增到的PCR产物插入pcDNA3.1表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建。转染实验用U2OS细胞在96孔板中进行，在转染报告基因的同时共转染RXR和PPARγ基因，转染24小时后加入待检测的化合物，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测。通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体的激活强度。为了校正转染效率、细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。试验结果用相对激活倍数表示，溶剂对照的值为1，值越大表明激活能力越高。在模型筛选中，观察了样品在6种不同浓度条件下对受体的激活情况，较全面地反应了化合物的药理特性，并且根据下面公式进行迭代计算拟合出化合物作用的浓度效应曲线，并计算出相应的半有效浓度(EC50)。
f ( x ) = a + b c + e - β ( x - α )
本发明化合物在糖尿病动物模型上，证明具有良好的降血糖作用，一种优选的实验评价方法如下：健康自发性2型糖尿病动物模型，雄性GK大鼠，200g，动物禁食12小时，血糖仪测定空腹血糖值，之后连续灌胃给药(20mg/kg)或对照液0.5％CMC(10ml/kg)，10天后再次测定空腹血糖值。
本发明中，可以将化合物转化成“盐”的形式。“盐”是指相对无毒的无机酸加成盐或有机酸加成盐。这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中现场制备，或者是使纯化的化合物以其游离碱形式与适宜的有机或无机酸进行反应，再将形成的盐分离而制成。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。它们可包含基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒胺、季胺和胺阳离子等。
利用本发明所得的化合物或其盐可给药于人，所述化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。需要指出，本发明的化合物可以混合给药。
本发明所述化合物在临床上可以通过口服、直肠、肠胃外、局部给药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.01～200mg/kg体重，较佳用药剂量为每日0.01～100mg/kg体重，最佳用药剂量为每日0.01～50mg/kg体重，同时，最佳剂量视个体而定量。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。固体剂型中通常含有0.5～50％的活性成分，较佳的含有1～20％的活性成分，最佳的含有1～10％的活性成分。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型如喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物或其盐可用于治疗或预防与RXR和PPARγ核受体调节相关的疾病，还可用于治疗血糖异常升高相关的疾病。具体地说，本发明化合物或其盐可用于治疗糖尿病，或用于治疗脂质紊乱、代谢综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血胆固醇或肥胖症。
本发明的主要优点在于：与现有的完全PPARγ受体激动剂相比，本发明化合物是部分PPARγ受体激动剂，因此可以减少完全PPARγ受体激动剂导致的体重增加、水肿、脂肪组织激增、骨髓脂肪酸改变等副作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
具体实施例
实施例1：2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对氟苯甲醚
三苯甲基氯沙坦665mg，溶于10ml DMF中，加入44mg 60％NaH，室温反应半小时，加入对氟苄溴122μl，反应12h。常规后处理后层析纯化得中间产物。上述中间产物105mg溶于10ml无水甲醇中，加入45mg的KOH，回流反应2h，原料转化完全，浓缩后层析纯化得固体产物。
M.p.：153.3-155.9℃
1H NMR(400Mz，DMSO)δ：0.86(t，3H)，1.36(d，2H)，1.72(d，2H)，2.52(d，2H)，4.54(d，2H)，4.72(d，2H)，4.99(d，2H)，6.96(d，2H)，6.96(d，2H)，7.11(d，2H)，7.21(d，2H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.60(s，1H)。
ESI-MS：(M+H)+＝531，(M-H)-＝529。
实施例2：2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对溴苯甲醚
Figure A20071003796400112
三苯甲基氯沙坦665mg，溶于10ml DMF中，加入44mg 60％NaH，室温反应半小时，加入对溴苄溴122μl，反应12h。常规后处理后层析纯化得中间产物。上述中间产物105mg溶于10ml无水甲醇中，加入45mg的KOH，回流反应2h，原料转化完全，浓缩后层析纯化得固体产物。
M.p.：168.5-170℃
1H NMR(400Mz，DMSO)δ：0.88(t，3H)，1.38(d，2H)，1.72(d，2H)，2.52(d，2H)，4.54(d，2H)，4.72(d，2H)，4.99(d，2H)，6.96(d，2H)，6.96(d，2H)，7.11(d，2H)，7.15(d，2H)，7.16(s，1H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.59(s，1H)。ESI-MS：(M+H)+＝591，(M-H)-＝589。
实施例32-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对甲基苯甲醚
Figure A20071003796400121
三苯甲基氯沙坦665mg，溶于10ml DMF中，加入44mg 60％NaH，室温反应半小时，加入对甲基苄溴122μl，反应12h。常规后处理后层析纯化得中间产物。上述中间产物105mg溶于10ml无水甲醇中，加入45mg的KOH，回流反应2h，原料转化完全，浓缩后层析纯化得固体产物。
M.p.：127.3℃
1H NMR(400Mz，DMSO)δ：0.86(t，3H)，1.36(d，2H)，1.71(d，2H)，2.06(d，2H)，2.37(d，2H)，4.28(d，2H)，4.39(d，2H)，4.87(d，2H)，6.02(d，2H)6.84(d，2H)，6.70(d，2H)，6.89(d，2H)，7.38(s，1H)，7.40(s，1H)，7.45(s，1H)，7.526(s，1H)，7.597(s，1H)。ESI-MS：(M+H)+＝527，(M-H)-＝525。
实施例4：2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对三氟甲基苯甲醚
Figure A20071003796400131
三苯甲基氯沙坦665mg，溶于10ml DMF中，加入44mg 60％NaH，室温反应半小时，加入对三氟甲基苄溴122μl，反应12h。常规后处理后层析纯化得中间产物。上述中间产物105mg溶于10ml无水甲醇中，加入45mg的KOH，回流反应2h，原料转化完全，浓缩后层析纯化得固体产物。
M.p.：140.6-141.4℃
1H NMR(400Mz，DMSO)δ：0.87(t，3H)，1.36(d，2H)，1.71(d，2H)，2.51(d，2H)，4.28(d，2H)，4.39(d，2H)，4.87(d，2H)，6.78(d，2H)，6.91(d，2H)，7.06(d，2H)，7.33(s，1H)，7.40(s，1H)，7.41(s，1H)，7.51(s，1H)，7.526(s，1H)，7.597(s，1H)。
ESI-MS：(M+H)+＝581，(M-H)-＝579。
实施例5：2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对氰基苯甲醚
Figure A20071003796400132
三苯甲基氯沙坦665mg，溶于10ml DMF中，加入44mg 60％NaH，室温反应半小时，加入对氰基苄溴122μl，反应12h。常规后处理后层析纯化得中间产物。上述中间产物105mg溶于10ml无水甲醇中，加入45mg的KOH，回流反应2h，原料转化完全，浓缩后层析纯化得固体产物。
M.p.：142.3-143.8℃
1H NMR(400Mz，DMSO)δ：0.87(t，3H)，1.36(d，2H)，1.71(d，2H)，2.27(d，2H)，4.28(d，2H)，4.39(d，2H)，4.87(d，2H)，6.78(d，2H)，7.05(d，2H)，7.09(d，2H)，7.28(d，2H)，7.33(s，1H)，7.41(s，1H)，7.47(s，1H)，7.526(s，1H)，7.597(s，1H)。
ESI-MS：(M+H)+＝538，(M-H)-＝536。
实施例6：2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-间三氟甲基苯甲醚
Figure A20071003796400141
三苯甲基氯沙坦665mg，溶于10ml DMF中，加入44mg 60％NaH，室温反应半小时，加入间三氟甲基苄溴122μl，反应12h。常规后处理后层析纯化得中间产物。上述中间产物105mg溶于10ml无水甲醇中，加入45mg的KOH，回流反应2h，原料转化完全，浓缩后层析纯化得固体产物。
M.p.：128.3-129.3℃
1H NMR(400Mz，DMSO)δ：0.87(t，3H)，1.36(d，2H)，1.71(d，2H)，2.27(d，2H)，4.38(d，2H)，4.39(d，2H)，4.87(d，2H)，6.01(d，2H)，6.78(d，2H)，7.07(d，2H)，7.09(d，2H)，7.28(d，2H)，7.33(s，1H)，7.37(s，1H)，7.41(s，1H)，7.526(s，1H)，7.597(s，1H)。
ESI-MS：(M+H)+＝581，(M-H)-＝579。
实施例7：2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-2，5二氟苯甲醚
Figure A20071003796400142
三苯甲基氯沙坦665mg，溶于10ml DMF中，加入44mg 60％NaH，室温反应半小时，加入2，5二氟苄溴122μl，反应12h。常规后处理后层析纯化得中间产物。上述中间产物105mg溶于10ml无水甲醇中，加入45mg的KOH，回流反应2h，原料转化完全，浓缩后层析纯化得固体产物。
M.p.：168.5-170℃
1H NMR(400Mz，DMSO)δ：0.86(t，3H)，1.35(d，2H)，1.63(d，2H)，2.37(d，2H)，4.28(d，2H)，4.43(d，2H)，4.87(d，2H)，5.86(s，1H)，6.01(d，2H)，6.08(s，1H)，6.46(s，1H)，6.72(d，2H)，6.91(d，2H)，7.09(d，2H)，7.33(s，1H)，7.40(s，1H)，7.41(s，1H)。ESI-MS：(M+H)+＝549，(M-H)-＝547。
实施例8：2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-2，5-二-三氟甲基苯甲醚
三苯甲基氯沙坦665mg，溶于10ml DMF中，加入44mg 60％NaH，室温反应半小时，加入2，5-二-三氟苄溴122μl，反应12h。常规后处理后层析纯化得中间产物。上述中间产物105mg溶于10ml无水甲醇中，加入45mg的KOH，回流反应2h，原料转化完全，浓缩后层析纯化得固体产物。
M.p.：118.6-120.4℃
1H NMR(400Mz，DMSO)δ：0.86(t，3H)，1.35(d，2H)，1.63(d，2H)，2.37(d，2H)，4.28(d，2H)，4.48(d，2H)，4.87(d，2H)，6.01(d，2H)，6.47(s，1H)，6.78(d，2H)，7.09(d，2H)，7.33(s，1H)，7.40(s，1H)，7.41(s，1H)，7.56(s，1H)，7.69(s，1H)，7.70(s，1H)。
ESI-MS：(M+H)+＝649，(M-H)-＝647。
实施例9PPARγ受体激动活性测定
上述实施例化合物，通过细胞学实验，测定了其对PPARγ受体的激动活性，得到了浓度/效应关系，并计算出相应的EC50值。具体结果详见下表：
Figure A20071003796400161
从实验结果得知，与完全的PPARγ受体激动剂罗格列酮相比，本发明实施例化合物对PPARγ受体具有部分激动活性。
实施例10降糖药效实验
健康自发性2型糖尿病动物模型，雄性GK大鼠，200g，动物禁食12小时，血糖仪测定空腹血糖值，之后连续灌胃给予实施例化合物、罗格列酮(20mg/kg)或对照液0.5％CMC(10ml/kg)，10天后再次测定空腹血糖值。
化合物   给药前血糖值(mmol/L)   给药后血糖值(mmol/L)
  1   10.93   7.7
  2   11.09   7.8
  3   11.04   7.6
  4   10.88   7.7
  5   10.85   7.8
  6   10.82   7.5
  7   11.02   7.8
  8   11.02   7.9
  罗格列酮   11.42   8.30
  阴性对照   10.85   10.68
实施例11长期给药体重增加实验
健康自发性2型糖尿病动物模型，雄性GK大鼠，200g，连续给予含有实施例化合物3、4、7或罗格列酮的饲料(20mg/kg/天)，以给予正常饲料组为对照，40天后观察体重增加情况。实验结果：空白对照组动物体重增长23.2％；给予实施例化合物饲料组体重增长分别为26.7％、26.2％、25.5％；给予罗格列酮的饲料组体重增长为38.7％。
实施例12药物组合物
化合物3          23g
淀粉             140g
微晶纤维素       67g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
按类似方法，分别制得含其他实施例化合物的胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1. 结构通式(I)所示化合物或其盐：
Figure A2007100379640002C1
其中，R1选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、羟基、氰基、C1-C4烷氧羰基、芳香环、含N、S、O的五元、六元杂环、喹啉、噻唑、吲哚；
n＝1或2，条件是当n＝1时，R1不能选自3位取代的F。
2. 如权利要求1所述化合物或其盐，其中R1选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、氰基。
3. 如权利要求2所述化合物或其盐，其中n＝1，R1是对位取代基。
4. 如权利要求2所述化合物或其盐，其中R1选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基，n＝2，R1是2位和5位上的取代基。
5. 如权利要求1所述化合物或其盐，选自下组：
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对氟苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对溴苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对甲基苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对三氟甲基苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-对氰基苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-间三氟甲基苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-2，5-二氟苯甲醚；
2-丁基-4-氯-1-[[2′-(2H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲基-2，5-二-三氟甲基苯甲醚。
6. 包含权利要求1～5任一所述化合物或其盐的组合物。
7. 以权利要求1～5任一所述化合物或其盐为活性成分的药物制剂。
8. 权利要求1～5任一所述化合物或其盐在治疗PPARγ受体相关疾病中的应用。
9. 权利要求1～5任一所述化合物或其盐在治疗血糖异常升高相关疾病中的应用。
10. 权利要求1～5任一所述化合物或其盐在治疗糖尿病中的应用。
11. 权利要求1～5任一所述化合物或其盐在治疗脂质紊乱、代谢综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血胆固醇或肥胖症中的应用。
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