CN101245089A - 一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一对新的人参皂苷元和它们的混合体(外消旋体)的制备方法和含有该化合物作为活性成分的新型抗肿瘤制剂。这对化合物的名称为20(R)－25－甲氧基－达玛烷－3β，12β，20－三醇和20(S)－25－甲氧基－达玛烷－3β，12β，20－三醇[20(R)－25－methoxyl－dammarane－3β，12β，20－triol(简称25Rmdt)和20(S)－25－me－thoxyl－dammarane－3β，12β，20－triol(简称25Smdt)]。本发明的化合物可以采用酸水解法、碱水解法和合成法制备而成，制备方法简单可行。25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)可与药学上可接受的载体制成临床可行的各种剂型，经研究证明：该化合物及其制剂具有显著的抗肿瘤作用，并可被制成用于不同癌症治疗的任何药用及保健品剂型，主要应用于恶性肿瘤的防治，应用前景广阔。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法及其制剂。这对化合物的名称为20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇[20(R)-25-methoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(简称25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(简称25Smdt)]。25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)具有显著的抗肿瘤作用，并可被制成用于不同癌症治疗的任何药用及保健品剂型，主要应用于恶性肿瘤的防治，具有广阔的应用前景。
背景技术：
许多学者的研究表明人参皂苷具有明显的抗肿瘤和免疫调节作用、改善微循环作用、提高生命质量等多种生物活性。但是由于天然人参皂苷较难吸收，而由天然皂苷转化而来的低极性皂苷、苷元或二者的衍生物是天然人参皂苷发挥其药效的原型。因此，有关低极性皂苷、苷元或二者的衍生物的制备与抗肿瘤活性的研究非常活跃，已发现它们在具有多种抗肿瘤活性的同时，基本无毒副作用。至今发现具有抗肿瘤活性的低极性皂苷、苷元或二者的衍生物有：人参皂苷-Rg3、Rh2、C-K、Mc、PPD以及3β，12β-二羟-20(22)，24(25)-二烯达玛烷和3β，6α，12β-三羟-20(22)，24(25)-二烯达玛烷等。已经上市的抗肿瘤药物参一胶囊(人参皂苷-Rg3)、正在用于临床实验研究的抗肿瘤药物有人参皂苷-Rh2和人参皂苷-C-K。
25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)是PPD的衍生物，至今未发现该两种化合物及其混合体及其制备方法的报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一对新的人参皂苷元和其混合体(外消旋体)的制备方法和含有该化合物作为活性成分的新型抗肿瘤制剂。这对化合物的名称为20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇[20(R)-25-methoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(简称25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(简称25Smdt)]。
一对新的人参皂苷元25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)具有显著的抗肿瘤作用，具有广阔的应用前景，它们的结构式如下所示：
25Rmdt 25Smdt
25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)的制备方法如下：A：酸水解I法：人参总皂苷溶解于酸性有机溶液中进行超声酸解，然后经过碱中和，有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离后得到25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)；B、酸水解II法：即人参总皂苷溶解于酸性有机溶液中进行超声酸水解，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀经硅胶柱层析分离后得到25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)；C、采用化学合成的方法，25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)是采用20(R)和20(S)-25-羟基-达玛烷-3β，12β，20-三醇(20(R)和20(S)-25-OH-PPD)或它们的混合体(混合体(外消旋体))在碱催化下与碘甲烷/无水四氢呋喃溶剂中进行甲基化反应而得。D、合成法2，25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)是采用20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它们的混合体(混合体(外消旋体))在碱催化下与硫酸二甲酯/无水丙酮溶剂中反应而得。E、采用核磁共振光谱法对所得25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)进行结构鉴定。
所述的人参总皂苷，是指来自五加科人参属具有达玛烷四环三萜结构骨架的所有植物的根、茎、叶、花(蕾)、果实(浆)、种子中及绞股蓝中含有的皂苷类化合物。所述的20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它们的混合体可由人参总皂苷通过酸、碱、酶和微生物水解或转化制得，也可由20(R)和20(S)-原人参二醇经过结构改造制得。人参总皂苷是采用硅胶层析法：用10-99％乙醇提取、大孔吸附树脂纯化后得到的
本发明采用碱解法：即以人参总皂苷溶解于低级醇溶液中，用碱金属氢氧化物作为水解试剂进行碱水解，然后经过酸中和、有机溶剂萃取、硅胶柱层析分离后得到25Rmdt和25Smdt及它们的混合体或采用酸解法即人参总皂苷溶解于低级醇中在超声条件下进行酸水解，然后经过碱金属氢氧化物中和，有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离得到25Rmdt和25Smdt及它们的混合体。所说的低级醇为甲醇；有机溶剂为石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇之一种或其中2-3种任意比例的混合物；所说的碱金属氢氧化物包括钠、钾和钙的氢氧化物；碱金属氢氧化物的浓度为0.02-9％W/V。
酸水解为人参总皂苷的水解在酸性水溶液和有机溶剂中在超声条件下进行；其条件如下：人参总皂苷的用量10-800g/L；
低级醇为甲醇，浓度为1-95％V/V；
酸为盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸、草酸、冰乙酸、甲酸，浓度为0.2-9mol/L和它们的饱和酸；
超声条件：频率：20-70kHz；功率：2.4-6KW；时间：1-120分钟；水温：15-100℃；
水解后的反应液用氢氧化钠或氢氧化钾中和，使用浓度为0.2-9mol/L；萃取用的有机溶剂为石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇；
柱层析用硅胶粒度为100-400目；
水解温度为：4-100℃，时间1min-5d。
本发明所提供的新型抗肿瘤制剂中，以25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)为有效成分，其总有效剂量为1-100mg/kg/d。
本发明所提供的新型抗肿瘤制剂中，25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)可与任何法定药用配合剂和赋形剂制成各种药用剂型的制剂。
本发明所提供的新型抗肿瘤制剂中，25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)可与目前市场上的任何化疗药、生物制剂，包括激素类、烷化剂类、铂类、抗代谢类、拓扑异构酶抑制剂类、抗微丝微管类、诱导分化类、抗肿瘤生长类、提高机体免疫类及其他药物，制备成复方制剂。
本发明所提供的新型抗肿瘤制剂中，制剂剂型为口服、注射或局部用药剂型。
本发明所提供的新型抗肿瘤制剂中，口服剂型包括片剂、粉剂、悬浊液、乳浊液、胶囊、颗粒剂、糖衣片、药丸、液体、糖浆和柠檬水剂等。
本发明所提供的新型抗肿瘤制剂中，注射剂型包括水剂、冻干粉针、静脉乳剂、多相质脂体制剂、静脉微乳剂、悬浊液等。
本发明所提供的新型抗肿瘤制剂中，局部用药剂型包括软膏、固体、悬浊液、水剂、粉剂、糊剂、栓剂、气溶胶、泥敷剂、涂抹剂、灌肠剂和乳剂等。
本发明提供了25Rmdt和25Smdt化合物及它们的混合体的，并可使该两种化合物及其混合体在抗肿瘤制剂中应用。为抗肿瘤提供了新的途径。
具体实施方式：
实施例1：氢氧化钠水解法制备25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)
称取人参果总皂苷10g，溶于1000ml氢氧化钠浓度为2.5mol/L、浓度为80％的甲醇水溶液中加热回流水解24h，用2.5mol/L盐酸中和反应液，减压回收甲醇，用氯仿萃取反应液，氯仿相经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干收集残余物，经硅胶柱层析分离、石油醚∶乙酸乙酯(10∶1-1∶1)梯度洗脱得86个流分，流分52-55经乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt；流分56-58经TLC检查后合并，除去溶剂后乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt和25Smdt的混合体(外消旋体)；流分59-62经经TLC检查后合并，乙酸乙酯重结晶后得25Smdt。
实施例2：盐酸水解法制备得到25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)
称取西洋参叶总皂苷10g，溶于1000ml盐酸浓度为2.5mol/L、浓度为80％的甲醇水溶液中超声。超声条件：频率：50kHz；功率：3KW；时间：30分钟；在温度40℃水解12h，用2.5mol/L氢氧化钠中和反应液，减压回收甲醇，用氯仿萃取反应液，氯仿相经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干收集残余物，经硅胶柱层析分离、氯仿∶乙酸乙酯(15∶1-1∶1)梯度洗脱得58个流分，流分30-35经乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt；流分36-38经TLC检查后合并，除去溶剂后乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt和25Smdt的混合体(外消旋体)；流分38-41经经TLC检查后合并，乙酸乙酯重结晶后得25Smdt。
实施例3：酸解法制备得到25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)
称取三七叶总皂苷10g，溶于1000ml浓盐酸和1000ml甲醇混合溶液中超声，超声条件：频率：50kHz；功率：3KW；时间：10分钟；在温度40℃水解12h，用5mol/L氢氧化钠中和反应液，减压回收甲醇，用乙醚萃取反应液，萃取液经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干收集残余物，经硅胶柱层析分离，氯仿∶甲醇(30∶1-5∶1)梯度洗脱得58个流分，流分30-35经乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt；流分36-38经TLC检查后合并，除去溶剂后乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt和25Smdt的混合体(外消旋体)；流分38-41经经TLC检查后合并，乙酸乙酯重结晶后得25Smdt。
实施例4：硫酸水解法制备25Rmdt和25Smdt及它们的混合体(外消旋体)
称取人参总皂苷10g，溶于1000ml硫酸浓度为3.0mol/L、浓度为80％的甲醇水溶液中超声，超声条件：频率：50kHz；功率：3KW；时间：60分钟；在温度40℃水解8h，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀经硅胶柱层析分离，氯仿∶甲醇(30∶1-5∶1)梯度洗脱得58个流分，流分30-35经乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt；流分36-38经TLC检查后合并，除去溶剂后乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt和25Smdt的混合体(外消旋体)；流分38-41经经TLC检查后合并，乙酸乙酯重结晶后得25Smdt。
实施例6：磷酸水解法制备25Rmdt和25Smdt及它们的混合体
称取人参总皂苷10g，溶于1000ml磷酸浓度为8.5mol/L、浓度为80％的甲醇水溶液中超声，超声条件：频率：50kHz；功率：3KW；时间：60分钟；，在温度40℃24h，用2.5mol/L氢氧化钠中和反应液，减压回收甲醇，用氯仿萃取反应液，氯仿相经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干收集残余物，经硅胶柱层析分离、氯仿∶甲醇(30∶1-5∶1)梯度洗脱得39个流分，流分10-14经乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt；流分15-18经TLC检查后合并，除去溶剂后乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt和25Smdt的混合体；流分19-23经经TLC检查后合并，乙酸乙酯重结晶后得25Smdt。
实施例7：半合成制备25Rmdt和25Smdt
0.3g 20(R)-25-OH-PPD用15ml DMF溶解，加入0.3g氢化钠(60％)溶解后加入0.2ml碘甲烷，加热至70℃，回流8小时。反应液中加适量水，析出白色固体。取干燥后的固体进行硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，TLC检查后合并流分22-28，经乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt；流分29-38经TLC检查后合并，乙酸乙酯重结晶后得25Smdt。
-实施例8：半合成制备25Rmdt和25Smdt
0.3g 20(S)-25-OH-PPD用20ml DMF溶解，加入0.4g碳酸钾后加入0.2ml硫酸二甲酯，加热至70℃，回流5小时。反应液中加适量水，析出白色固体。取干燥后的固体进行硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，TLC检查后合并流分22-28，经乙酸乙酯重结晶后得25Rmdt；流分29-38经TLC检查后合并，乙酸乙酯重结晶后得25Smdt。
实施例9：25Rmdt和25Smdt及它们的混合体在体外抑制人癌细胞生长
使用6种人恶性肿瘤(人白血病细胞HL-60，人前列腺癌细胞Du145，人乳腺癌细胞MCF-7，人结肠癌细胞Colon205，人肺癌细胞A549和人肝癌细胞Hep3B/HepG2)细胞系，采用MTT法测定了25Rmdt和25Smdt及它们的混合体体外抗癌活性，测定浓度为0-500μM，处理时间为72小时。不同的细胞系之间观察到对这些化合物敏感性的明显不同。对于25Rmdt和25Smdt及它们的混合体，大多数细胞系的IC50值在较低的μM水平。
表1 25Rmdt和25Smdt及它们的混合体对6种人肿瘤细胞IC50(μmol/L)(％)(M±SE)
| MCF-7 | HepG2 | A549 | Du145 | Colon205 | HL-60 | |
| 25Rmdt | 13.52 | 12.43 | 33.57 | 11.43 | 10.81 | 7.13 |
| 25Smdt | 8.34 | 8.32 | 35.62 | 11.83 | 14.2 | 8.48 |
| 25Rmdt∶25Smdt(1∶ | 10.17 | 9.03 | 33.80 | 10.61 | 11.39 | 7.47 |
实施例10：25Rmdt和25Smdt及它们的混合体抑制S-180肿瘤细胞生长
实验
实验动物，健康昆明种小白鼠50只，体重19-24克，雄性，由中国医科大学动物中心提供。所有动物均在同样环境下饮水、摄食、保持自然光照。温度25℃，湿度60-70％。动物全价颗粒饲料由沈阳市实验动物饲料厂提供。
实验共分7组：荷瘤对照组(ig蒸馏水10mL/kg)；B：25Rmdt组(ig 10mg/kg/d)；25Smdt组；25Rmdt∶25Smdt(1∶1)组(ig 10mg/kg/d)；人参皂苷-Rg3组(ig 10mg/kg/d)；原人参二醇组(ig 10mg/kg/d)；E：紫杉醇组(ip 10mg/kg/d)。
选取移植肿瘤7天，肿瘤生长良好，腹部膨隆明显的小鼠，接种癌细胞混悬液0.2mL/只。接种后小鼠按体重随机共分成5组，每组10只，分别为于接种后次日开始给药，每日1次，连续给药12天。给药结束次日，将动物称体重后脱臼处死，剥离出皮下肿块称重，进行统计处理，计算抑瘤率。25Rmdt和25Smdt及它们的混合体对S-180荷瘤小鼠抑瘤作用的结果见表2。
统计学处理方法采用组间“t”检验。
抑瘤率(％)＝[(荷瘤对照组瘤重-实验组瘤重)/荷瘤对照组瘤重]×100％
表2 25Rmdt和25Smdt及它们的混合体对S-180荷瘤小鼠抑瘤作用的结果
| 组别 | 剂量mg/kg/d | 动物数(n) | 动物体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| 荷瘤对照组A | - | 10 | 20.2±2.25 | 22.10±2.28 | 0.99±0.36 | - |
| 25Smdt | 10 | 10 | 20.7±1.89 | 21.89±2.12 | 0.46±0.22* | 53.5 |
| 25Rmdt25Rmdt∶25Smdt(1∶1)人参皂苷-Rg3原人参二醇紫杉醇 | 1010101010 | 1010101010 | 20.1±2.0920.9±1.6220.0±2.1820.8±1.8220.6±1.98 | 21.42±1.0821.68±2.3021.36±2.2521.89±1.6921.90±2.07 | 0.44±0.12*0.45±0.46*0.60±0.28*0.55±0.20*0.47±0.36* | 55.454439.444.452.5 |
备注：1，给药量为0.1mg/10g；2，与荷瘤对照组比较*P＜0.01。
实施例11：25Rmdt和25Smdt及它们的混合体对艾氏腹水癌小鼠生存影响实验
将实验小鼠饲养3天，选取生长状态良好，腹部膨隆明显的接种2周艾氏腹水癌的小鼠，腹部皮肤消毒，在无菌条件下给每只实验小鼠腹腔注射癌细胞混悬液0.2mL/只。接种后小鼠按体重随机分租，共分成7组，每组10只，分别为于接种后次日开始灌胃给药，每日1次，连续给药12天。观察小鼠死亡情况并记录，25Rmdt和25Smdt及它们的混合体对艾氏腹水癌小鼠的生存期影响见表3。
实验结果表明：与艾氏腹水癌对照组相比，25Rmdt和25Smdt及25Rmdt∶25Smdt(1∶1)对艾氏腹水癌小鼠生存期有明显延长作用。
表3 25Rmdt和25Smdt及它们的混合体对艾氏腹水癌小鼠生存期的影响
| 组别 | 剂量mg/kg/d | 给药量mL/g | 动物数(n) | 平均存活期(d) | 延长存活期(d) |
| 荷瘤对照组A | - | 0.01 | 10 | 15.0 | - |
| 25Smdt | 10 | 0.01 | 10 | 22.4 | 7.4 |
| 25Rmdt25Rmdt∶25Smdt(1∶1)人参皂苷-Rg3原人参二醇紫杉醇 | 1010101010 | 0.010.010.010.010.01 | 1010101010 | 22.622.020.220.821.9 | 7.67.05.25.86.9 |
实施例12：25Rmdt和25Smdt及它们的混合体抑制小鼠Lewis肺癌生长实验
实验共分7组：荷瘤对照组(ig蒸馏水10mL/kg)；B：25Rmdt组(ig 10mg/kg/d)；25Smdt组；25Rmdt∶25Smdt(1∶1)组(ig 10mg/kg/d)；人参皂苷-Rg3组(ig 10mg/kg/d)；原人参二醇组(ig 10mg/kg/d)；E：紫杉醇组(ip 10mg/kg/d)。
取接种后第15天生长良好的Lewis荷瘤小鼠腹水，以无菌盐水1∶3稀释后，昆明种小鼠前肢右腋下sc接种0.2mL/只，接种后小鼠按体重随机共分成5组，每组10只，分别为于接种后次日开始给药，每日1次，连续给药12天。给药结束次日，将动物称体重后脱臼处死，剥离出皮下肿块称重，进行统计处理，计算抑瘤率。
25Rmd t组(ig 10mg/Kg/d)；25Smdt组；25Rmdt∶25Smdt(1∶1)组对小鼠Lewis肺癌的影响见表4。统计学处理方法采用组间“t”检验。
表4 25Rmdt和25Smdt及它们的混合体对小鼠Lewis肺癌抑瘤作用的结果
| 组别 | 剂量mg/kg/d | 动物数(n) | 动物体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| 荷瘤对照组A | - | 10 | 20.6±1.20 | 22.90±2.06 | 1.16±0.42 | - |
| 25Smdt | 10 | 10 | 19.9±2.26 | 21.06±2.48 | 0.52±0.22* | 55.5 |
| 25Rmdt25Rmdt∶25Smdt(1∶1)人参皂苷-Rg3原人参二醇紫杉醇 | 1010101010 | 1010101010 | 20.6±1.7620.2±2.7820.7±2.5919.8±2.6220.6±2.68 | 21.22±2.0821.48±1.6722.02±1.8821.58±2.0221.90±2.96 | 0.53±0.32*0.61±0.46*0.69±0.28*0.62±0.20*0.54±0.36* | 54.455.440.446.453.5 |
Claims (10)
1、一对新的人参皂苷元和其混合体，其特征在于：所述的人参皂苷元为20(R)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇，简称25Rmdt和25Smdt，所述的混合体为25Rmdt和25Smdt外消旋体的混合体；25Rmdt和25Smdt的结构如下所示：
2、如权利要求1所述的一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法，其特征在于：包括如下方法：A：酸水解I法：人参总皂苷溶解于酸性有机溶液中进行超声酸解，然后经过碱中和，有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离后得到；B、酸水解II法：即人参总皂苷溶解于酸性有机溶液中进行超声酸水解，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀经硅胶柱层析分离后得到；C、采用化学合成的方法，采用20(R)和20(S)-25-羟基-达玛烷-3β，12β，20-三醇(20(R)和20(S)-25-OH-PPD)或它们的混合体在碱催化下与碘甲烷/无水四氢呋喃溶剂中进行甲基化反应而得；D、合成法2，采用20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它们的混合体在碱催化下与硫酸二甲酯/无水丙酮溶剂中反应而得；E、采用核磁共振光谱法对所得化合物进行结构鉴定。
3、根据权利要求2所述的一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法，其特征在于：所述的人参总皂苷，是指来自五加科人参属具有达玛烷四环三萜结构骨架的所有植物的根、茎、叶、花或称蕾、果实及浆、种子中及绞股蓝中含有的皂苷类化合物；所述的20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它们的混合体可由人参总皂苷通过酸、碱、酶和微生物水解或转化制得，也可由20(R)和20(S)-原人参二醇经过结构改造制得。
4、根据权利要求2或3所述的一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法，其特征在于：人参总皂苷是采用硅胶层析法：用10-99％乙醇提取、大孔吸附树脂纯化后得到的。
5、根据权利要求2所述的一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法，其特征在于：它是采用碱解法：即以人参总皂苷溶解于低级醇溶液中，用碱金属氢氧化物作为水解试剂进行碱水解，然后经过酸中和、有机溶剂萃取、硅胶柱层析分离后得到25Rmdt和25Smdt及它们的混合体或采用酸解法即人参总皂苷溶解于低级醇中在超声条件下进行酸水解，然后经过碱金属氢氧化物中和，有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离得到25Rmdt和25Smdt及它们的混合体。
6、根据权利要求5所述的一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法，其特征在于：所说的低级醇为甲醇；有机溶剂为石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇之一种或其中2-3种任意比例的混合物；所说的碱金属氢氧化物包括钠、钾和钙的氢氧化物，碱金属氢氧化物的浓度为0.02-9％W/V。
7、根据权利要求2或5所述的一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法，其特征在于：人参总皂苷的水解在酸性水溶液和有机溶剂中在超声条件下进行；
酸水解的条件为：
人参总皂苷的用量10-800g/L；
低级醇为甲醇，浓度为1-95％V/V；
酸为盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸、草酸、冰乙酸、甲酸，浓度为0.2-9mol/L和它们的饱和酸；
超声条件：频率：20-70kHz；功率：2.4-6KW；时间：1-120分钟；水温：15-100℃；
水解后的反应液用氢氧化钠或氢氧化钾中和，使用浓度为0.2-9mol/L；萃取用的有机溶剂为石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇；
柱层析用硅胶粒度为100-400目；
水解温度为：4-100℃，时间1min-5d。
8、一对新的人参皂苷元和其混合体的制剂，其特征在于：25Rmdt和25Smdt及它们任何比例的混合体可以与任何法定药用配合剂和赋形剂制成各种药用剂型的制剂，用于不同癌症的辅助治疗。
9、根据权利要求8所述的一对新的人参皂苷元和其混合体的制剂，其特征在于：25Rmdt和25Smdt及它们的混合体与目前市场上的任何化疗药、生物制剂，包括激素类、烷化剂类、铂类、抗代谢类、拓扑异构酶抑制剂类、抗微丝微管类、诱导分化类、抗肿瘤生长类、提高机体免疫类及其他药物，制备成复方制剂。
10、根据权利要求8或9所述的一对新的人参皂苷元和其混合体的制剂，其特征在于：所述的制剂包括片剂、粉剂、悬浊液、乳浊液、胶囊、颗粒剂、糖衣片、药丸、液体、糖浆和柠檬水剂；水剂、冻干粉针、静脉乳剂、多相质脂体制剂、静脉微乳剂、悬浊液；软膏、固体、悬浊液、水剂、粉剂、糊剂、栓剂、气溶胶、泥敷剂、涂抹剂、灌肠剂和乳剂。
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