CN101007804B - 1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸衍生物、其制备方法和医疗用途 - Google Patents

1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸衍生物、其制备方法和医疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I化合物，其消旋体或旋光异构体或其可药用盐或溶剂化物，含有所述化合物的药物组合物，通式I中各取代基的定义如权利要求书中所述，本发明还涉及通式I化合物的制备方法以及这些化合物用于制备治疗和/或预防与人类过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称hPPAR)相关的各种疾病和危险因子的药物的用途。

Description

1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸衍生物、其制备方法和医疗用途
技术领域
本发明涉及新颖的化合物，具体地说，本发明涉及能激活人类过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称hPPAR)的1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸衍生物或其可药用盐、它们的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备治疗和/或预防hPPAR介导的疾病或病症的药物的用途。
背景技术
过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称为PPAR)是与糖皮质激素受体、维甲酸受体和甲状腺素受体等同属于核受体超家族的配体依赖型转录因子。迄今为止，已发现PPARs存在三种亚型：α、γ和δ(也称β)，它们被不同的基因编码。而且，PPARγ由于启动子和拼接方式不同分为两种同工型：γ1、γ2，两者仅N端序列不同(Vidal-Puig，J.Clin.Invest.，97：2553-2561，1996)。当被特定小分子激活后，PPARs能与靶基因启动子区域的PPARs反应元件(PPRE)相互作用，从而调节该基因的表达。PPARs是体内葡萄糖、脂类、胆固醇代谢的重要转录调节因子。
PPARα主要在对脂类有极高分解代谢活性的组织如棕色脂肪组织和肝脏中表达，其次是在肾、心脏、骨骼肌中(Endocnnology，1995，137，354)。它能正控制或负控制与脂肪酸代谢和胞内输送有关的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白质和脂蛋白脂肪酶)以及与胆固醇和中性脂质的代谢有关的载脂蛋白(AI，AII，CIII)基因的表达。PPARγ主要存在于脂肪组织中，也少量存在于骨骼肌、肝脏、结肠、视网膜、免疫系统中。最近研究结果也提示，其高度表达于巨噬细胞、包括动脉粥样硬化的泡沫细胞中。其中，PPARγ2主要是在脂肪组织中专一性表达的，而PPARγ1则在各种组织中均有发现，其中在肾、肠和心脏表达最高。PPARγ主要调节涉及脂肪细胞分化和胰岛素敏感性基因的表达(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。PPARδ分布广泛，在许多组织中均有表达，其中肠、肾、心脏中表达最高。已经证明，PPARδ的激活可以引起HDL水平增加以及LDL和VLDL水平降低。
噻唑烷二酮类药物如罗格列酮在临床上显示可增强II型糖尿病患者的胰岛素作用，降低血清葡萄糖。已报道噻唑烷二酮为PPARγ的有效和选择性的激活剂，并直接结合到PPARγ受体(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))。
贝特类(fibrates)药物一向被广泛用作高脂血症的治疗药，可降低血清甘油三酯(20-50％)、LDLc(10-15％)，并增加HDLc(10-15％)。实验表明，fibrates对血清脂质的作用是通过PPARα的激活作用介导的。参见例如，B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的激活引起增加脂肪酸分解代谢和降低肝脏中脂肪酸再次合成(引起甘油三酯合成和VLDL产生/分泌减少)的酶的转录。此外，PPARα激活降低apoC-III的产生。apoC-III(LPL活性的抑制剂)产生的减少增加了VLDL的清除(J.Auwerx等，Atherosclerosis，J59-S37，124(Suppl)，(1996))。
PPAR涉及到许多生物过程和疾病状态，包括高胆固醇血症、血脂异常和糖尿病等，而目前的药物由于毒副作用等原因，作用并不是很理想，因此需要一种安全有效的PPAR激动药物，它可选择性的激活一个亚型，或同时激活多个亚型。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有PPAR激动活性的小分子化合物，用来治疗hPPAR介导的疾病、危险因子或病症，如血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高血糖、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病并发症、耐糖功能不全、X综合征、心力衰竭、心血管症、患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。
本发明人已经发现通式I的化合物可以用于治疗或预防hPPAR介导的各种疾病、危险因子或病症。
因此，在本发明的一个方面，本发明提供通式I化合物，其消旋体或旋光异构体或其可药用盐和溶剂化物，
Figure G2006101876320060207D000031
其中：
R1和R2独立地选自H，C1-C6的直链或支链烷基，任选在苯环上被一或多取代的苄基，所述的取代基选自C1-C6的直链或支链烷氧基、C1-C6的直链或支链烷基、C2-C6直链或支链的烯基、C3-C6的环烷基、卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基；
X选自O和S原子；
n选自1，2，3和4；
Y和Z之一是N，而另一个是S或O；
R3选自H，卤素，C1-C6的直链或支链烷基，C2-C6直链或支链的烯基和C3-C6的环烷基；
Ar为芳香碳环或芳香杂环，其中的环可以是单环、双环或三环；每个环由5-6个原子组成，所述芳香杂环中包括1-4个选自O、N、S的杂原子，上述芳香碳环或芳香杂环任选被1-5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
另一方面，本发明提供包含本发明通式(I)化合物的药用组合物，其含有至少一种通式I化合物、其消旋体或旋光异构体或其可药用盐、溶剂化物，以及一种或多种药用载体或赋形剂。
另一方面，本发明还涉及制备通式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物的方法。
在又一方面，本发明涉及通式I化合物用于制备治疗和/或预防hPPAR介导的疾病或病症的药物的用途。
在又一方面，本发明提供了治疗和/或预防hPPAR介导的疾病、危险因子或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗和/或预防有效量的本发明化合物。
本发明中所述的hPPAR介导的疾病、危险因子或病症包括血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高血糖、I型糖尿病、I I型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病并发症、耐糖功能不全、X综合征、心力衰竭、心血管症、患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。
在本发明的一个实施方式中，本发明提供了通式I化合物、其消旋体或旋光异构体、其可药用盐或溶剂化物，
Figure G2006101876320060207D000041
其中：
R1和R2独立地选自H，C1-C6的直链或支链烷基，任选在苯环上被一或多取代的苄基，所述的取代基选自C1-C6的直链或支链烷氧基、C1-C6的直链或支链烷基、C2-C6直链或支链的烯基、C3-C6的环烷基、卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基；
X选自O和S原子；
n选自1，2，3和4；
Y和Z之一是N，而另一个是S或O；
R3选自H，卤素，C1-C6的直链或支链烷基，C2-C6直链或支链的烯基和C3-C6的环烷基；
Ar为芳香碳环或芳香杂环，其中的环可以是单环、双环或三环；每个环由5-6个原子组成，所述芳香杂环中包括1-4个选自O、N、S的杂原子，上述芳香碳环或芳香杂环任选被1-5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
根据本发明，术语“芳香碳环”的实例包括但不限于苯、萘、蒽、菲、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、茚、芴、苊。
根据本发明，术语“芳香杂环”的实例包括但不限于吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明提供了通式II所代表的化合物，包括其消旋体或旋光异构体或其可药用盐或溶剂化物：
Figure G2006101876320060207D000051
其中：
R2选自H，C1-C6的直链或支链烷基，任选在苯环上被一或多取代的苄基，所述的取代基选自C1-C6的直链或支链烷氧基、C1-C6的直链或支链烷基、C2-C6直链或支链的烯基、C3-C6的环烷基、卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基；
X选自O和S原子；
n选自1，2，3和4；
Y和Z之一是N，而另一个是S或O；
Ar为芳香碳环或芳香杂环，其中的环可以是单环、双环或三环；每个环由5-6个原子组成，所述芳香杂环中包括1-4个选自O、N、S的杂原子，上述芳香碳环或芳香杂环任选被1-5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基。
本发明优选的化合物包括：
5-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲硫基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(噻吩-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸；
5-{[4-甲基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸；和
5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
以及其可药用盐或溶剂化物。
根据本发明，上述通式I和/或通式II化合物或其可药用盐或溶剂化物可用以下方法制备，其包括以下步骤：
1)在溴素和溴化钠存在下，使邻苯二酚与硫氰酸钠反应得式III的化合物，将式III的化合物与原甲酸三乙酯反应，得式IV的化合物；
Figure G2006101876320060207D000071
或者，
使1，2，4-三羟基苯酚与原甲酸三乙酯反应，得式V的化合物：
Figure G2006101876320060207D000072
2)将步骤1得到的式IV的化合物先用硼氢化钠还原，接着与式VI的中间体在碱(例如氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾)存在下反应：
Figure G2006101876320060207D000073
其中，Y，Z，n，Ar，R3的定义同通式I，W为卤素，
可以得到其中X为S的式VII的化合物：
Figure G2006101876320060207D000081
其中，Y，Z，n，Ar，R3的定义同通式I；
或者，
使式V的化合物与式VI的化合物(W为卤素或羟基)在碱，例如氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾，或者DEAD(偶氮二羧酸二乙酯，购自ACROS)和PPh3(三苯基磷)存在下反应，
可以得到其中X为O的式VII的化合物：
Figure G2006101876320060207D000082
其中，Y，Z，n，Ar，R3的定义同通式I；
3)使步骤2得到的式VII的化合物在对甲苯磺酸存在下脱保护，得式VIII的化合物：
Figure G2006101876320060207D000083
其中，X，Y，Z，n，Ar，R3的定义同通式I；
4)使步骤3得到的式VIII的化合物与式IX(购自ACROS、Aldrich)的化合物：
Figure G2006101876320060207D000091
其中，R1，R2的定义同通式I、但不为H；
在碳酸铯、碳酸钾等碱存在下反应，得到通式I的化合物：
Figure G2006101876320060207D000092
其中，X，Y，Z，n，Ar，R1，R2，R3的定义同通式I、但R1，R2不为H。
进一步地，将上述通式I的化合物与碱金属氢氧化物反应或与稀盐酸、三氟醋酸等酸反应，水解可得R1和R2其一为H或都为H的通式I的化合物：
Figure G2006101876320060207D000093
其中，X，Y，Z，n，Ar，R1，R2，R3的定义同通式I，且R1和R2其一为H或都为H。
上述水解产物中，当R3为甲基时，即是通式II化合物。
Figure G2006101876320060207D000101
X，Y，Z，n，Ar，R2的定义同通式II。
通式I和通式II化合物的合成反应方案详见下列反应路线：
反应步骤一：
Figure G2006101876320060207D000102
将Br2/NaBr的甲醇溶液缓慢滴加到邻苯二酚和硫氰酸钠的0℃的甲醇反应液中，0℃反应3小时后，用水终止反应，用饱和NaHCO3水调至近中性，乙酸乙酯提取，干燥。过滤，浓缩后柱分离(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯/乙酸系统)，得白色固体的式III化合物。将式III化合物、原甲酸三乙酯，酸性离子交换树脂，分子筛在无水苯中回馏72-96小时，过滤，浓缩，柱分离(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯系统)，得到浅黄色油状的式IV化合物。这里所使用的硅胶为常规柱层析用硅胶，颗粒度10-40μm；
或者
Figure G2006101876320060207D000104
将1，2，4-三羟基苯酚，原甲酸三乙酯，酸性离子交换树脂，
Figure G2006101876320060207D000105
分子筛在无水苯中回馏72-96小时，过滤，浓缩，柱分离(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯系统)，得到浅黄色固体的式V化合物：
反应步骤二：
Figure G2006101876320060207D000111
其中，Ar，Y，Z，R3，n的定义同通式I，W为卤素，优选Br、Cl。
将式IV的化合物和硼氢化钠在乙醇中回馏10-15分钟后，降温，加入碱(碳酸铯、碳酸钾或氢氧化钠)后滴加式VI的化合物，室温反应过夜或回流3-8小时，过滤，浓缩，柱分离(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯系统)，得到黄色油状的式VII化合物(其中X为S)；
或者
将式V的化合物与式VI的化合物(W为卤素或羟基)在碱(碳酸铯、碳酸钾或氢氧化钠)或者DEAD(偶氮二羧酸二乙酯，购自ACROS)和PPh3(三苯基磷)存在下，或室温反应过夜或回流3-8小时，柱分离(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯系统)，得到黄色油状的式VII化合物(其中X为O)；
反应步骤三：
Figure G2006101876320060207D000113
将式VII的化合物在甲醇/水反应体系中，用对甲苯磺酸脱保护，室温反应12-24小时后，浓缩，柱分离(洗脱剂：氯仿/甲醇系统)，得到白色或黄色式VIII化合物；
反应步骤四：
Figure G2006101876320060207D000121
将式VIII化合物在碱-碳酸铯或碳酸钾存在下与式IX化合物(购自ACROS、Aldrich)在无水乙腈或丙酮中室温反应3-5小时，过滤，浓缩后柱分离(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯系统)，得黄色的油状通式I的化合物，Ar，Y，Z，n，X，R1，R2，R3的定义同通式I，但R1和R2不是H。
进一步地，
Figure G2006101876320060207D000122
将上述得到的R1和R2不是H的通式I的化合物与碱金属氢氧化物反应或与稀盐酸、三氟醋酸等酸反应2-6小时，水解得R1和R2其一是H或都是H的式I的化合物，其中，Ar，Y，Z，n，X，R1，R2，R3的定义同通式I。
在上述水解产物中，当R3为甲基且R1为氢时，即是通式II化合物。
Figure G2006101876320060207D000123
Figure G2006101876320060207D000131
X，Y，Z，n，Ar，R2的定义同通式II。
本发明上述反应路线中所用到的中间体式VI化合物可按下列方法制备：
Figure G2006101876320060207D000132
使式X化合物芳香甲酰胺(V为O，购自ACROS和Aldrich，或由相应的芳香甲酸制备而得)或硫代芳香甲酰胺(V为S，由相应的芳香甲酰胺硫代而得)与2-卤代-3-氧代-羧酸乙酯或式XI化合物(R3的定义同通式I，W为卤素，q选自1，2，3；购自ACROS和Aldrich，或由相应的化合物卤代而得)合环得式XII化合物(Y，Z，Ar，R3的定义同通式I，m选自0，1，2，3)。式XII化合物经四氢铝锂(LiAlH4，购自ACROS)还原后再卤代而得式VI化合物。其中，Y，Z，Ar，R3，n的定义同权利要求1，W为卤素。
本领域技术人员应该认识到通式I或通式II化合物存在手性中心。当需要式I或式II化合物为单一的对映体时，可以使用在所有可能的步骤中均处于单一对映异构体形式的反应物来制备，或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来制备，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物来制备。一些优选的方法包括使用微生物进行拆分，拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非对映异构体的盐，或者拆分与手性碱如番木鳖碱(bracine)、金鸡纳树生物碱及其衍生物等形成的非对映异构体的盐。常用的方法见Jaques等人编辑的“Enantiomers，Racemates andResolution”(Wiley Interscience，1981)。
本领域技术人员应该意识到，本发明化合物也可以以其可药用盐或溶剂化物的形式使用。通式I或通式II化合物的生理学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其可药用盐。合适的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。此后涉及到本发明的化合物时，包括通式I或通式II化合物及其可药用盐和溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，之后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式(I)的化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H Bund Saard，Elsevier编辑，1985中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有本发明化合物的消旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学可接受的盐。
本发明的化合物对PPAR的激动作用可以用下述方法进行测定，对化合物在293-T细胞中瞬时转染的功能效应进行筛选，以测定它们激活PPAR亚型的能力。采用预先建立嵌合受体系统比较受体亚型对相同的靶基因转录活性的影响，以Rluc作为内标减少内源性影响。将人PPARα、PPARγ和PPARδ配体结合域各自与酵母转录因子GAL4DNA结合域融合。再连接到哺乳动物的表达载体pM上，构建pM-hPPARα/GAL4、pM-PPARγ/GAL4和pM-PPARδ/GAL4三种质粒。把GAL4DNA结合区与pB4-tk-luc连接，构成pB4-RES-tk-luc(一个含有GAL4DNA结合位点的萤火虫荧光素酶的报告基因)。以pRL-CMV-Rluc作为内标校正转染效率以及内源性影响。
具体而言，将293-T细胞种入48孔板，细胞密度为2-4×104个/孔，培养液为10％脱脂胎牛血清(FCS)的无酚红无抗生素的1640培养基。48小时后，将培养液更换为5％脱脂FCS的无酚红无抗生素的1640培养基，然后分别把三种亚型的pM-hPPAR/GAL4、pB4-RES-tk-luc和pRL-CMV-Rluc三种质粒共转染到293-T细胞中，24小时后给药，给药后24小时检测荧光素酶的强度。以0.2‰DMSO作为空白对照。结果表明，本发明化合物对PPAR各亚型有一定激动作用。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，其中最优剂量在5mg/kg-10mg/kg体重/天。
具体实施方式
本发明用下述的中间体和实施例进一步说明，这些中间体和实施例不构成对本发明的限制。
化合物熔点由YRT-3型熔点仪测定，温度未经校正。1H-NMR光谱由Bruker ARX 400型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
中间体的制备
由芳香甲酰胺制备2-芳香基-4-甲基-5-羟甲基噻唑的一般操作A
(a)在100ml干甲苯中加入10mmol酰胺，1h后反应完全，过滤，浓缩柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯)得固体的硫代芳香甲酰胺。
(b)在100ml乙醇中加入10mmol取代的硫代芳香甲酰胺、11mmol2-氯-3-氧代丁酸乙酯(购自ACROS)，加热回馏12-24小时，浓缩，柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯)得(2-取代芳香基-4-甲基噻唑-5-基)甲酸乙酯。
(c)将10mmol(2-取代芳香基-4-甲基噻唑-5-基)甲酸乙酯的100ml干燥四氢呋喃溶液滴加到0℃的11mmol四氢铝锂的30ml干燥四氢呋喃反应液中，滴加完毕，室温反应2-4小时后，滴加少许水、15％氢氧化钠水溶液、水终止反应，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干即得产品2-芳香基-4-甲基-5-羟甲基噻唑。
中间体1
Figure G2006101876320060207D000172
标题化合物以苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得白色固体。
MS[M]+＝205.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ7.89～7.87(m，2H)，7.50～7.44(m，3H)，5.55(t，1H)，4.64(d，2H)，2.35(s，3H)。
中间体2
Figure G2006101876320060207D000181
标题化合物以对三氟甲基苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得白色固体。mp：120.5～122℃
MS[M]+＝273.1m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.10(d，2H)，7.83(d，2H)，5.66(t，1H)，4.67(d，2H)，2.37(s，3H)。
中间体3
Figure G2006101876320060207D000182
标题化合物以对溴苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。
MS[M]+＝284.1m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ7.82(d，2H)，7.67(d，2H)，5.58(t，1H)，4.63(d，2H)，2.34(s，3H)。
中间体4
标题化合物以对甲氧基苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝235.3m/e
中间体5
Figure G2006101876320060207D000191
标题化合物以2，4-二甲氧基苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝265.3m/e
中间体6
Figure G2006101876320060207D000192
标题化合物以2-噻吩甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝211.3m/e
中间体7
Figure G2006101876320060207D000193
标题化合物以3-噻吩甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝211.3m/e
中间体8
Figure G2006101876320060207D000194
标题化合物以2-萘甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝255.3m/e
中间体9
Figure G2006101876320060207D000195
标题化合物以胡椒基酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝249.2m/e
中间体10
Figure G2006101876320060207D000201
将4-溴-3-氧代-戊酸乙酯(24.7g，0.11mol)，由3-氧代-戊酸乙酯用溴素溴代而得)和苯甲酰胺(20.1g，0.17mol)溶于160mL甲苯中，加热回流20小时。浓缩，将得到的粗产物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到浅棕色油状的2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸乙酯5.6g，收率22％。
将2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙酸乙酯(2.3g，10mmol)溶于16mL THF，0℃下滴加至LiAlH4(0.38g，10mmol)在THF中的混悬液4mL中。室温搅拌过夜。反应液依次小心加入0.4mL水、0.4mL15％NaOH水溶液、1.2mL水及一勺无水硫酸镁。过滤，滤液浓缩，得到淡黄色固体的2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙醇1.6g，收率80％。MS[M]+＝231.2m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99～7.78(m，2H)，7.43～7.42(m，3H)，3.94(t，2H)，2.74(t，2H)，2.34(s，3H).
中间体11
Figure G2006101876320060207D000202
8.8g(80mmol)邻苯二酚和20.8g(256mmol)硫氰酸钠的100ml甲醇溶液降至0℃后，缓慢滴加4.4ml(80mmol)溴素和8.24g(480mmol)溴化钠的100ml甲醇溶液，保持0℃反应3小时后，加入300ml水终止反应，饱和NaHCO3水溶液调至近中性，乙酸乙酯提取，干燥，浓缩，柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯/乙酸)，得白色固体产品12.73g，收率95.3％，mp：133.0～134.5℃。MS[M]+＝167.1m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.66(d，2H)，7.00(s，1H)，6.93(dd，1H)，6.84(d，1H)。
中间体12
Figure G2006101876320060207D000211
在150ml圆底瓶中加入4-硫腈基邻苯二酚(中间体11)7.5g(44.9mmol)，原甲酸三乙酯9.98g(67.4mmol)，酸性离子交换树脂0.5g，
Figure G2006101876320060207D000212
分子筛0.8g，100ml无水苯，回馏72-96小时，过滤，浓缩，柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯＝25∶1)，得7.24g浅黄油状产品，收率72.3％。MS[M]+＝223.2m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，1H)，7.11(s，1H)，6.93(s，1H)，6.90(dd，1H)，3.73(q，2H)，1.28(t，3H)。
中间体13
以1，2，4-三羟基苯酚为原料，操作同中间体12。MS[M]+＝183.0m/e
由2-芳香基-4-甲基-5-羟甲基噻唑制备4-[(2-芳香基-4-甲基噻 唑-5-基)甲硫基]-1，2-邻苯二酚的一般操作B
Figure G2006101876320060207D000214
(I)将2-芳香基-4-甲基-5-羟甲基噻唑(5mmol)溶于20ml干燥氯仿中，滴加5mlSOCl2，回溜3-5h后蒸馏，减压蒸干，产品待用。
(II)在100ml圆底瓶中加入原甲酸三乙酯保护的1.34g(6mmol)4-氰硫基邻苯二酚(中间体12)，35ml绝对乙醇，N2保护，缓慢加入NaBH4(0.24g，6.6mmol)，回馏10-15分钟后降至室温，加入碳酸铯后，滴加(I)的反应产物，室温、N2反映过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩，柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯)，得黄色油状产物。
(III)将(II)的反应产物溶于40ml 90％甲醇水溶液中，加入500mg对甲苯磺酸后室温反应12-24小时，浓缩，柱分离(洗脱体系：氯仿/甲醇)，得浅黄至黄色的4-[(2-芳香基-4-甲基噻唑-5-基)甲硫基]-1，2-邻苯二酚。
中间体14
Figure G2006101876320060207D000221
标题化合物以中间体1为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝329.4m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(d，2H)，7.84(m，2H)，7.46(m，3H)，6.77(s，1H)，6.67(s，2H)，4.20(s，2H)，2.12(s，3H)。
中间体15
Figure G2006101876320060207D000222
标题化合物以中间体2为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝397.3m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.11(d，2H)，δ8.05(d，2H)，7.82(d，2H)，6.76(s，1H)，6.66(s，2H)，4.21(s，2H)，2.12(s，3H)。
中间体16
Figure G2006101876320060207D000223
标题化合物以中间体3为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝408.3m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.11(d，2H)，δ7.77(d，2H)，7.66(d，2H)，6.77(s，1H)，6.67(s，2H)，4.21(s，2H)，2.14(s，3H)。
中间体17
Figure G2006101876320060207D000231
标题化合物以中间体4为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝359.5m/e
中间体18
标题化合物以中间体5为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝389.3m/e
中间体19
Figure G2006101876320060207D000233
标题化合物以中间体6为原料如一般操作B所述制备，得白色固体。MS[M]+＝335.4m/e
中间体20
Figure G2006101876320060207D000234
标题化合物以中间体7为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝335.4m/e
中间体21
Figure G2006101876320060207D000241
标题化合物以中间体8为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝379.5m/e
中间体22
Figure G2006101876320060207D000242
标题化合物以中间体9为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M]+＝373.4m/e
中间体23
将中间体10(10.1g，0.05mol)、中间体13(9.1g，0.05mol)、三苯基磷(14.41g，0.055mol)溶于干燥的四氢呋喃(180mL)，滴加含(24.4g，0.14mol)DEAD的四氢呋喃溶液。回馏6小时。浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得浅黄色油状物。
将得到的油状物溶于200ml 90％甲醇水溶液中，加入5g对甲苯磺酸，室温反应20小时，浓缩，柱分离(洗脱体系：氯仿/甲醇)，得浅黄色固体9.38g，收率60.3％。MS[M]+＝312.0m/e
实施例
实施例1：5-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲硫基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯
将0.86g(2.61mmol)中间体14和2.56g(7.88mmol)碳酸铯加入40ml干燥丙酮中，滴加0.86g(2.70mmol)2，2-二溴丙二酸二乙酯的15ml干燥丙酮溶液，室温反应5h后，过滤，浓缩，柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯)，得0.574g(1.18mmol)油状的5-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲硫基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸二乙酯，收率45.2％。
取0.21g(0.43mmo l)5-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲硫基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸二乙酯溶于6ml甲醇和3m l四氢呋喃的溶液中，滴加0.43ml NaOH水溶液(1mol/L)后，室温反应2h，稀盐酸酸化后，浓缩，柱分离(洗脱体系：二氯甲烷/甲醇)，得浅黄色固体的5-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲硫基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯0.116g(0.26mmol)，收率60.5％。
MS[M]+＝444.1m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84～7.82(m，2H，)，7.48～7.45(m，3H)，7.23(d，1H)，7.02～6.94(m，2H)，4.39(s，2H)，3.81(s，3H)，2.20(s，3H)
实施例2：5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体15，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯。
MS[M]+＝512.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，2H)，7.82(d，2H)，7.08(s，1H)，6.87(br s，2H)，4.38(s，2H)，3.70(s，3H)，2.23(s，3H)
实施例3：5-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体16，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯。
MS[M]+＝524.1m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，2H)，7.65(d，2H)，7.07(s，1H)，6.86～6.83(m，2H)，4.35(s，2H)，3.70(s，3H)，2.20(s，3H)
实施例4：5-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体18，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯。
MS[M]+＝504.0m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，1H)，7.04(d，1H)，6.97～6.94(m，3H)，6.59(t，1H)，4.39(s，2H)，3.83(s，3H)，3.80(s，6H)，2.19(s，3H)
实施例5：5-{[4-甲基-2-(噻吩-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体19，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(噻吩-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯。
MS[M]+＝450.0m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.12(q，1H)，7.05(s，1H)，6.85(s，2H)，4.32(s，2H)，3.69(s，3H)，2.14(s，3H)
实施例6：5-{[4-甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体20，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯。
MS[M]+＝450.0m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.00(s，1H)，6.80(s，2H)，4.31(s，2H)，3.66(s，3H)，2.16(s，3H)
实施例7：5-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体21，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯。
MS[M]+＝494.0m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.08～7.94(m，4H)，7.59～7.55(m，2H)，7.25(d，1H)，7.04～6.96(m，2H)，4.43(s，2H)，3.81(s，3H)，2.24(s，3H)
实施例8：5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯
将0.90g(2.27mmol)中间体15和2.22g(6.83mmol)碳酸铯加入40ml干燥丙酮中，滴加0.74g(2.33mmol)2，2-二溴丙二酸二乙酯的15ml干燥丙酮溶液，室温反应5h后，过滤，浓缩，柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯)，得0.727g(1.31mmol)油状的5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸二乙酯，收率57.7％。
取0.26g(0.47mmol)5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸二乙酯溶于6ml乙醇和3ml四氢呋喃的溶液中，滴加0.48ml NaOH水溶液(1mol/L)后，室温反应3h，稀盐酸酸化后，浓缩，柱分离(洗脱体系：二氯甲烷/乙醇)，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯0.118g(0.22mmol)，收率46.8％。
MS[M]+＝526.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，2H)，7.81(d，2H)，7.12(brs，1H)，6.92～6.88(m，2H)，4.39(s，2H)，4.19(q，2H)，2.23(s，3H)，1.19(t，3H)
实施例9：5-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯
采用实施例8的制备方法，将其中的中间体15改为中间体16，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯。
MS[M]+＝538.2m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(d，2H)，7.65(d，2H)，7.19(brs，1H)，7.00～6.91(m，2H)，4.38(s，2H)，4.24(q，2H)，2.19(s，3H)，1.21(t，3H)
实施例10：5-{[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯
采用实施例8的制备方法，将其中的中间体15改为中间体17，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯。
MS[M]+＝488.0m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，2H)，7.24(d，1H)，7.05～6.94(m，4H)，4.37(s，2H)，4.29(q，2H)，2.16(s，3H)，1.22(t，3H)
实施例11：5-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯
采用实施例8的制备方法，将其中的中间体15改为中间体18，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯。
MS[M]+＝518.0m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，1H)，7.04(d，1H)，6.96～6.94(m，3H)，6.59(t，1H)，4.39(s，2H)，4.29(q，2H)，2.19(s，3H)，1.22(t，3H)
实施例12：5-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯
采用实施例8的制备方法，将其中的中间体15改为中间体21，得浅黄色固体的5-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯。
MS[M]+＝508.1m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.08～7.94(m，4H)，7.59～7.55(m，2H)，7.26(d，1H)，7.05～6.96(m，2H)，4.43(s，2H)，4.27(q，2H)，2.24(s，3H)，1.21(t，3H)
实施例13：5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸
将0.90g(2.27mmol)中间体15和2.22g(6.83mmol)碳酸铯加入40ml干燥丙酮中，滴加0.74g(2.33mmol)2，2-二溴丙二酸二乙酯的15ml干燥丙酮溶液，室温反应5h后，过滤，浓缩，柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯)，得0.727g(1.31mmol)油状的5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸二乙酯，收率57.7％。
取0.20g(0.36mmol)5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸二乙酯溶于6ml甲醇和3ml四氢呋喃的溶液中，滴加1.45ml NaOH水溶液(1mol/L)后，室温反应3h，稀盐酸酸化后，浓缩，柱分离(洗脱体系：二氯甲烷/甲醇)，得黄色固体的5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸0.171g(0.34mmol)，收率94.4％。。
MS[M]+＝498.1m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05(d，2H)，7.82(d，2H)，7.23(s，1H)，7.01～6.93(m，2H)，4.42(s，2H)，2.23(s，3H)
实施例14：5-{[4-甲基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸
采用实施例13的制备方法，将其中的中间体15改为中间体22，得黄色固体的5-{[4-甲基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸。
MS[M]+＝474.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35～7.33(m，2H)，7.21(d，1H)，7.01～6.91(m，3H)，4.35(s，2H)，2.16(s，3H)
实施例15：5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体23，得浅黄色固体的5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯。
MS[M]+＝426.0m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92～7.90(m，2H)，7.51～7.48(m，3H)，7.02(s，1H)，6.84～6.81(m，2H)，4.15(t，2H)，3.81(s，3H)，2.35～2.30(m，5H)。
实施例16：部分本发明化合物对PPAR的激动作用
将293-T细胞接种入48孔板，细胞密度为2-4×104个/孔，培养液为10％脱脂胎牛血清(FCS)的无酚红无抗生素的1640培养基。48小时后，将培养液更换为5％脱脂FCS的无酚红无抗生素的1640培养基，然后分别把三种亚型的pM-hPPAR/GAL4、pB4-RES-tk-luc和pRL-CMV-Rluc三种质粒共转染到293-T细胞中，24小时后给药，给药后24小时检测荧光素酶的强度，结果以光子数和增长倍数表示，见表1。以0.2‰DMSO作为空白对照。
表1.部分本发明化合物对PPAR的激动作用(10μM)
Figure G2006101876320060207D000311

Claims (12)

1.通式(I)化合物，或其可药用盐，
其中：
R1和R2独立地选自H，C1-C6的直链或支链烷基；
X选自O和S原子；
n选自1，2，3和4；
Y和Z之一是N，而另一个是S或O；
R3选自H，卤素，C1-C6的直链或支链烷基，C2-C6直链或支链的烯基；
Ar为芳香碳环，其中的环可以是单环或双环；每个环由5-6个原子组成，上述芳香碳环任选被1-5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，羧基或氨基。
2.权利要求1的化合物，其具有以下通式II：
Figure FSB00000402857500012
其中：
R2选自H，C1-C6的直链或支链烷基；
X选自O和S原子；
n选自1，2，3和4；
Y和Z之一是N，而另一个是S或O；
Ar为芳香碳环，其中的环可以是单环或双环；每个环由5-6个原子组成，上述芳香碳环任选被1-5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，羧基或氨基。
3.权利要求1或2的化合物，其选自：
5-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲硫基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(噻吩-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单甲酯；
5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸单乙酯；
5-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲硫基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸；
以及其可药用盐。
4.制备权利要求1所述化合物的方法，该方法包括以下步骤：
1)在溴素和溴化钠存在下，使邻苯二酚与硫氰酸钠反应得式III的化合物，将式III的化合物与原甲酸三乙酯反应，得式IV的化合物；
或者，
使1，2，4-三羟基苯酚与原甲酸三乙酯反应，得式V的化合物：
Figure FSB00000402857500032
2)将步骤1得到的式IV的化合物先用硼氢化钠还原，接着与式VI的中间体在选自氢氧化钠、碳酸铯和碳酸钾的碱存在下反应：
Figure FSB00000402857500033
其中，Y，Z，n，Ar，R3的定义同权利要求1的通式I，W为卤素，得到其中X为S的式VII的化合物：
其中，Y，Z，n，Ar，R3的定义同权利要求1的通式I；
或者，
使式V的化合物与其中W为卤素的式VI的化合物在选自氢氧化钠、碳酸铯和碳酸钾的碱，或者偶氮二羧酸二乙酯和PPh3存在下反应，得到其中X为O的式VII的化合物：
Figure FSB00000402857500042
其中，Y，Z，n，Ar，R3的定义同权利要求1的通式I；
3)使步骤2得到的式VII的化合物在对甲苯磺酸存在下脱保护，得式VIII的化合物：
其中，X，Y，Z，n，Ar，R3的定义同权利要求1的通式I；
4)使步骤3得到的式VIII的化合物与式IX的化合物在碳酸铯或碳酸钾存在下反应：
Figure FSB00000402857500051
其中，R1，R2的定义同权利要求1的通式I、但不为H；得到通式I的化合物：
Figure FSB00000402857500052
其中，X，Y，Z，n，Ar，R1，R2，R3的定义同权利要求1，R1和R2不是H；
任选地，将上述通式I的化合物与碱金属氢氧化物反应或与选自稀盐酸和三氟醋酸的酸反应，水解可得R1和R2其一为H或都为H的通式I的化合物：
其中，X，Y，Z，n，Ar，R1，R2，R3的定义同权利要求1的通式I，且R1和R2其一为H或都为H。
5.药用组合物，其含有权利要求1-3中任一项的化合物，或其可药用盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.权利要求1-3中任一项的化合物用于制备治疗和/或预防hPPAR介导的疾病的药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述疾病为血脂异常、高血糖、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、耐糖功能不全、心力衰竭、心血管症、肥胖症和厌食-贪食症。
8.权利要求7的用途，其中所述血脂异常为高脂血症。
9.权利要求7的用途，其中所述血脂异常为高胆固醇血症。
10.权利要求7的用途，其中所述心血管症为动脉粥样硬化。
11.权利要求7的用途，其中所述厌食-贪食症为神经性贪食症。
12.权利要求1-3中任一项的化合物用于制备激活hPPAR的药物的用途。
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