CN100488581C - 芯片植入式闭环血压调控方法与系统 - Google Patents

Abstract

芯片植入式闭环血压调控方法：机体内植入微处理芯片，通过血压传感器采集动脉血压信号，依据所获得的血压信号输出对应强度的电刺激，通过刺激电极作用于压力感受性反射的传入通路；芯片将依据动脉血压的高低动态调节综合刺激强度，形成闭环负反馈调节，以控制血压在设定的范围。采用恒压脉宽节制式输出控制单个刺激脉冲强度，即固定输出电压，通过改变单个脉冲的脉宽以调节单个脉冲的能量强度；芯片依据刺激电极的阻抗，设置输出脉宽，单个脉冲的刺激输出强度由脉宽度大小决定，刺激输出的强度设定在2-3倍的阈强度。

Description

芯片植入式闭环血压调控方法与系统

技术领域

本发明涉及电刺激作用于压力感受性反射的传入通路的方法，尤其是芯片植入式闭环血压调控方法与系统。

背景技术

植入式器件与植入式芯片系统：植入式方法和器件(Implanted MedicalDevice)是出于医学诊断或治疗目的而“长期”植入人体内的装置或器件，其体积较小，与生物组织相容性好，有特殊的功能。一直以来，有关植入式医疗器件的研究都是生物医学工程领域的研究热点。植入式芯片系统(Implanted ChipSystem)属于植入式医疗器件的一种。植入式芯片系统的核心是微处理芯片，它除具备植入式医疗器件的特点外，尚具有自动控制功能，能参与机体的生理调节、可与宿主之间进行信息交换、完成信息储存功能并可与体外的上位机通讯，进行信息的上载与下载操作。一般是通过电刺激作用于感受性的传入通路，很多植入式芯片的研究成果从根本上更新了临床治疗的基本概念。

目前用于临床治疗的比较成熟的芯片植入系统有治疗糖尿病的胰岛素泵、治疗癫痫的NCP(Neural Cybernetic Prosthesis System)系统、治疗神经性耳聋的电子耳蜗等，这些植入式芯片系统在临床应用过程中均取得了比较满意的疗效，从根本上改变了既往人们对疾病治疗模式的认识。此外，最近国外还开发了一种用于身份识别和医疗用的植入式芯片Verichip，已经被美国FDA批准正式用于临床实验。然而，目前为止仍然没有开发出用于最终达到血压调节的植入式芯片系统。植入式芯片系统的核心是微处理芯片，它除具备其他植入式医疗器件的特点外，尚具有自动控制功能，能参与机体的生理调节、可与宿主之间进行信息交换、完成信息储存功能并可与体外的上位机通讯，进行信息的上载与下载操作。

胰岛素泵是一种模拟正常人胰岛B细胞按照不同速度向体内持续释放胰岛素的微机电装置，其核心是微处理芯片控制的数控机械泵。采用胰岛素泵治疗糖尿病主要是根据患者的饮食、运动、血糖波动水平所判定的每日胰岛素需用量，以总量的40％～50％作为基础剂量均匀输入，其余部分的胰岛素于餐前通过键控临时输注。通过胰岛素泵的精确定量给药，可以避免常规皮下肌注胰岛素引起的血糖控制不平稳、出现一过性高血糖或低血糖等可能导致生命危险的药物不良反应。

NCP系统是一种用于神经刺激的植入式芯片系统。NCP最成功的应用是通过刺激迷走神经来治疗癫痫。电生理研究显示，癫痫发作是由于大脑皮层神经元群阵发性过度放电引起，这种放电是一种异常的同步化放电。刺激迷走神经可以使皮层电活动去同步化，因此刺激迷走神经可以产生抗癫痫的作用。NCP系统通过在皮下植入载有刺激程序的芯片—脉冲发生器以及在颈部植入刺激电极，通过刺激迷走神经发挥治疗癫痫作用。

尽管植入式芯片系统已经被用于多种临床疾病的治疗，然而用于治疗高血压的植入式芯片系统至今国内外仍未见相关报道。一方面，由于血压的调节机制十分复杂，且过去对高血压的发病机制仍未完全清楚，植入式芯片系统的原理设计难度极大；另一方面，前面提及的已用于临床的可植入芯片系统如胰岛素泵、NCP等均为开环系统，芯片系统对机体只能进行传统意义的功能替代治疗，无法完成类似机体生理状态下血压的适时、动态调控，因而无法用于控制血压。参见Mussalo H，Vanninen E，Ikaheimo R，Laitinen T，Laakso M，Lansimies E.Baroreflex sensitivity in essential and secondary hypertension.(原发性及继发性高血压的压力反射敏感性)Clin Auton Res 2002；12：465-71；Borgonio A，Pummer S.Witte K.Reduced baroreflex sensitivity and blunted endogenous nitric oxide synthesisprecede the development of hypertension in TRG(mREN2)27 rats.(TRG(mREN2)27大鼠压力反射敏感性降低及一氧化氮合成抑制早于高血压的形成)；易卫军，朱旅云，罗云章，吕建锋，于巍，贾峰涛.胰岛素泵的研制和进展.医疗卫生装备，2004；25(7)：29-31。

CN86103049是一种多通道可植入的神经刺激器，包含一传送器，一可植入接收器以及将上述传送器耦合到上述接收器的方法，上述接收器包括接到植入者神经的多个输出通道，上述接收器包括以单极或双极方式，或者交替以模拟方式同时寻访上述各个通道以刺激上述神经。

CN03810835.6对神经刺激的方法和系统，该植入物包括优选定位于接近或远离颈动脉窦压力感受器的舌咽神经的颈动脉窦神经分支的取样和脉冲刺激电极。刺激器具有一个外置控制单元，该控制单元与植入物相互通讯并用于确定合适的操作参数，以及用于从该装置的数据库中重新找回自动记录的信息。通常在患者颈部植入两个内置的装置，每侧各一个。系统是一种为控制活体的心血管功能而进行神经刺激的系统，其包括：一个用于产生可变输出频率的脉冲电信号的脉冲发生器，所述的脉冲发生器包括：一个神经刺激电极；一个第一导联，用于将所述的脉冲电信号传输给所述的神经刺激电极；一个第一通讯界面，用于接受外部控制信号，所述的输出频率应答于所述的控制信号；其中所述的输出频率在压力感受器的活性范围内。

原发性高血压病在我国发病率已高达11.88％，然而其发病机制至今仍不清楚。药物治疗是目前控制血压的最主要的手段，但药物治疗易产生很多副作用，且可能出现药物耐受。因此探索高血压的非药物治疗仍然是一项有待解决的重大课题。各种可植入式医用芯片的研制和开发，已成为当前生物医学工程领域的研究热点。很多植入式芯片的研究成果从根本上更新了临床治疗的基本概念，目前已经进入实用阶段。然而能够应用闭环负反馈技术治疗高血压的植入式芯片至今国内外均未见报道。

发明内容

本发明目的是：芯片植入式闭环血压调控方法与系统，提供一种刺激强度的控制方式更合理的血压调控方法。充分利用芯片已具备一定的自主调节功能，采用闭环调节的方式对动脉血压进行适时、精确的动态调控。本发明开发的植入式芯片也逐步向智能化方向发展，芯片系统不再局限于对机体进行传统意义的开环刺激或药物替代，而是一种生理治疗。采用体外射频供电解决芯片植入的持久性问题，采用闭环方式解决体位性低血压问题，采用心搏同步的刺激方式解决适应性问题使该发明成为一种全新的非药物治疗方法。

本发明的技术解决方案是：植入式芯片血压闭环调控方法，机体内植入微处理芯片采样动脉血压信号，芯片将依据血压信号输出对应强度的电刺激(一般通过电极)作用于压力感受性反射的传入通路(主动脉神经、窦神经及颈动脉窦)，以闭环负反馈模式调控刺激输出。芯片将依据动脉血压的高低动态调节综合刺激强度，形成闭环负反馈调节。

本发明的刺激强度控制的方法可以是：采用恒压脉宽节制式输出控制单个刺激脉冲强度，即固定输出电压，通过改变单个脉冲的脉宽以调节单个脉冲的能量强度。

芯片将依据刺激电极的阻抗，设置输出脉宽，单个脉冲的刺激输出强度由脉宽度大小决定，刺激输出的强度设定在2-3倍的阈强度。

芯片将动脉压力信号与内部的人工调定点比较后得到比较后的“差值”，再依据该“差值”演算出刺激输出的综合强度。人工调定点可依据医疗的需要动态设置，也可依据血压变化的生物周期，设置随时间变化的程控调定点。

芯片将血压变化趋势曲线和采集的血压信号存储于存储器Flash中，可以随时与外机进行上传和下载。

芯片系统的调定点算法即刺激脉冲的序列与血压之间的关系，综合刺激强度由刺激脉冲的序列密度表达。刺激脉冲序列与血压之间的关系由芯片系统内部设定。

本发明还可以采用差分式刺激输出的方式，提高输出电压，减小刺激脉宽，防止瞬时电解损伤；即在芯片的两个输出端子上同步输出相反的脉冲。

植入部分(子机)不带电池，外置部分通过射频电流透过皮肤为植入部分供电，内外两部分可通过无线方式通讯，以随时上传子机所采集的血压信号，下载控制信息。植入部分的外设电路采用瞬间供电的方式工作，平时外设不供电，仅在每次采样前瞬间供电，供电提前量的确定是以采样时传感器放大系统能够建立稳定的电平为准。芯片的主程序在完成了初始化以后，系统进入休眠状态，等待定时器唤醒。所有常规运行的工作均在定时器中断例程中完成，工作休眠的占/空比在1:100-2000范围内。

刺激输出设定范围：幅度为0.5-5.95V(极间)，波宽为0.01～0.40mS。刺激的序列的瞬时密度与心搏之间有对应的相位关系。

植入式芯片血压调控系统，其特征是包括：I植入部分：一个微处理芯片，用于采集血压信号，产生脉宽、序列可调的脉冲电信号；专用刺激电极；非血液接触式动脉血压传感装置；射频能量接收单元和通讯单元。II外置部分：射频供电单元、通讯单元和电池。

采用半嵌式神经刺激电极，用绝缘材料制成橄榄状支架，纵向开槽使神经嵌入槽内，形成3/4包裹。槽内安放铂丝电极，电极走向与神经纤维垂直。凹槽内表面经抛光处理，且两端呈喇叭口状。这种设计可以防止神经损伤，同时也避免刺激临近的其它神经。

本发明完成植入式芯片系统调控正常家兔血压的急性实验：

本发明首先将芯片系统应用于正常家兔，分别进行了15分钟和60分钟的血压调控，以初步评价该系统的血压控制效果。实验结果显示，芯片能将血压控制在设定的人工调定点水平，停止调控后血压迅速恢复，无明显反跳。此外，芯片的调控还引起了心率的下降，调控结束后也迅速恢复至正常。

完成了植入式芯片系统调控Wistar大鼠血压的急性实验，并进行了小样本的SHR血压调控实验。

(1)将芯片系统应用于Wistar、SD等正常血压大鼠，获得与家兔实验相类似的实验结果，提示芯片系统能有效调控多种动物的血压。在大鼠的血压急性调控试验中，本研究还对芯片降血压的机制进行了研究。用阿托品预处理或剪断双侧迷走神经阻断芯片调控引起的心率降低，芯片仍然能将血压维持在设定的调定点水平，提示芯片调控血压并不主要依赖于降低心率。

(2)将芯片系统应用于SHR(自发性高血压大鼠)进行血压调控，已完成的实验结果显示芯片能有效降低SHR血压，其具体降压幅度可以通过设定不同的人工调定点实现。

本发明特点是：以前人的调定点学说结合理论成果为依据，设计了能纠正调定点偏移、自动控制血压的闭环植入式芯片系统；最后进行了芯片调控血压的动物实验，初步评价了该芯片系统的降压效果。研究结果显示，芯片系统能获得稳定、持续的降压效果，与药物治疗相比较，芯片植入治疗高血压具有即时、动态调控等特点，且芯片的降压效果是通过机体自身的血压调节功能实现的，因此不会出现药物治疗引起的副作用。由于高血压的发病率很高，因此该芯片系统的研制对于临床治疗高血压具有巨大的潜在应用价值。且利用芯片性能的不断改进，通过与自身内部设定的的人工调定点进行比较，如果实际血压高于芯片的设定值，芯片将输出电刺激作用于主动脉神经兴奋压力感受性反射的传入通路中，用于降低血压。芯片调控后血压值作为输入信号再次返回芯片，形成负反馈调节，成功设计了能自动控制血压的闭环植入式芯片系统，并完成了系统相关软、硬件测试。

本发明通过研究首次设计了第一个实用地用于动态调控血压的闭环植入式芯片系统。芯片设计的生物学原理主要依据前人的调定点学说并结合本发明人对高血压发病机制的研究成果；芯片对血压的调控主要通过激活压力感受性反射的传入通路实现，血压调控强度通过调整芯片输出的刺激序列密度实现。该方法与正常人体血压调控方式相似，无药物引起的副作用。

附图说明

图1本发明植入式芯片系统调控血压的生物学方法示意图。

图2本发明芯片的硬件结构原理图。

图3本发明芯片的软件工作流程图。

图4本发明芯片系统的调定点算法和刺激强度原理图以及体外测试结果。

具体实施方式

图1中动脉血压信号经压力换能器输入芯片系统后，芯片将血压信号与自身内部的人工调定点进行比较，如果实际血压高于芯片的设定值，芯片将输出电刺激作用于主动脉神经兴奋压力感受性反射，降低血压。芯片调控后血压值作为输入信号再次返回芯片，形成负反馈调节，最终能使芯片完成对血压的适时、动态调控。

图2所示：芯片系统的核心主要是msp430超低功耗微处理器，芯片上集成了放大器、A/D转换器、flash闪存、刺激器等模块，芯片系统的外设主要有电源、微型血压传感器、刺激电极等。

图3所示，微型血压传感器感受动脉血压信号，经放大器放大后输入芯片，芯片将动脉压力信号与内部的人工调定点比较后，输出相应频率的电刺激，经刺激电极作用于机体，降低动脉血压，校正血压与调定点之间的偏差。血压的降低程度又返回芯片形成反馈，形成闭环调节。此外，芯片将采集的血压信号存储于Flash中，可以随时与外机进行上传和下载。

图4A：刺激输出与输入血压间的实验性算法(出于检测目的算法取直线)。芯片系统内部设定的用于调控大鼠的刺激频率与血压之间的关系。当MAP等于或低于70mmHg时，芯片不给予任何刺激；当MAP在70～100mmHg时，输入MAP与输出刺激的频率呈线性关系，即MAP越高，输出刺激频率越大，芯片降压程度越大。当MAP达到100mmHg以上后，芯片输出刺激频率不再增加。该程序设置的最终效果使大鼠MAP降至稍高于70mmHg的水平。

图4B，芯片体外实际测得的刺激频率和输入压力之间的关系(n＝7，r＝0.9999，P<0.001)。刺激输出与输入血压间的实测关系完全能够达到设计要求。

植入式芯片血压调控系统的设计与制作：

随着微芯片制造技术的不断进步，植入用芯片逐渐朝微型化、程控化、个体化方向发展，体外射频供电更解决了芯片植入的持久性问题。芯片性能的不断改进，也带动了植入式芯片系统应用的相关生物学研究。植入式芯片系统临床应用的领域也日益扩大，发展出生理指标的检测与控制、中枢内芯片植入、感觉器官修复、身份识别及假肢控制等多种门类，可以说植入式芯片系统治疗临床疾病的技术已经相对成熟。此外，新一代开发的植入式芯片也逐步向智能化方向发展，芯片系统不再局限于对机体进行传统意义的功能替代治疗，更重要的是芯片已具备一定的自主调节功能，可对机体进行适时、精确的动态调控。

植入式芯片血压控制系统：

本发明植入式芯片血压控制系统功能上属于新一代闭环式芯片系统，与既往的开环式芯片系统最大的不同在于，它可以根据人工设定的程序完成血压的自动控制，对机体血压进行及时、动态的调控。这种调控方式与机体正常情况下的血压调节模式十分类似，因此更接近人体的生理调控，不会出现药物治疗引起的并发症。以下将具体介绍芯片系统的设计，芯片调控动脉血压的可行性验证，为高血压的非药物治疗提供新的方法。

芯片系统的设计

1、生物学原理

机体自身有一套完整的保持血压稳定的机制，其中压力感受性反射是快速维持血压稳定的最重要机制。其压力感受器能感受血压变化的信息，通过传入神经传向中枢；中枢通过分析这些代表实际血压的信息，再与调定点比较，发出控制信息调控心脏和血管的活动，校正血压的偏离，从而保证血压的稳定并符合机体的需要。整个控制系统以负反馈的模式工作，即实际血压偏高时，通过调节产生降压的效应，而血压偏低时，中枢使血压回升。高血压患者该负反馈调节机制受到抑制，表现为增益下降，调定点升高。本植入式芯片系统即利用机体原有的血压调节通路参与血压的调控。本系统工作时，将取自动脉血压的信号经放大后，再按照一定的算法转化成刺激信息并注入到压力感受性反射的传入通路(ADN)中，通过建立人工调定点的方式纠正高血压上调的调定点，效果上是使压力感受性反射的调定点下调，增益提高，最终将血压控制在设定的范围(图1)。

综合刺激强度由刺激脉冲的序列密度表达；芯片系统采用调定点算法获得刺激信号的脉冲序列，该序列的密度与动脉血压和调定点的高低均相关。刺激强度在昼间较强而夜间较弱。刺激输出设定范围：幅度为0.5-5.95V(极间)，波宽为0.01～0.40mS；芯片将采集的血压信号及血压变化趋势图压缩存储于片内存储器，并可通过无线方式与外部主机通讯。

刺激的序列的瞬时密度与心搏之间有对应的相位关系。典型的是射血时刺激脉冲序列密度较高。

2、电子学设计，芯片系统主要以msp430超低功耗微处理器为核心构建而成，主要完成血压采集、数据分析、刺激输出、数据储存和对外通讯等工作；在节能设计上，采用瞬间工作、采样前瞬间供电等方式，降低系统耗电；此外还改进了差分放大电路、设计了特殊抗凝血的血压记录导管。芯片的软、硬件测试良好。芯片系统的硬件构成

本系统(样机)以msp430为例(但不限于此型号)超低功耗微处理器为核心构建而成，外设主要包括微型压力换能器、电源、微型可植入刺激电极等，主要完成血压采集，数据分析、刺激输出、数据储存和对外通讯等工作。硬件设计原理见图2。植入芯片部分(子机)不带电池，外置部分通过射频电流透过皮肤为植入部分供电，内外两部分通过无线方式通讯，(采用载频串行通讯方式)，以随时上传子机所采集的血压信号或向子机下载控制信息(下载数据时采用32位口令码验证)。

I植入部分：一个微处理芯片，用于采集血压信号，产生幅度、脉宽、序列可调的脉冲电信号；专用刺激电极；非血液接触式动脉血压传感装置HU-3型；射频能量接收单元和无线通讯单元；II外置部分：射频供电单元、无线通讯单元和电源。射频能量接收单元由耦合元件及射频芯片组成，可采用(1)法国INSIDE公司产品为32KBit射频芯片或美国德州仪器公司无线射频芯片的方案。

3、芯片系统的软件设计

软件设计电核心内容包括调定点算法、刺激强度控制及省电方案等内容，软件流程图见图3。芯片具体的调定点算法、刺激强度主要通过设定输入动脉血压和输出刺激频率的关系来完成(图4A)。实际应用时，二者关系较复杂，因此称动脉血压和输出刺激的序列密度的关系。该关系可因疾病的不同类型和病情作个体化的调整。

4、节省电源方案

为节省电源延长电池使用寿命，植入部分节省电能消耗的工作方式。植入部分的外设电路采用瞬间供电的方式工作，平时外设不供电，仅在每次采样前瞬间供电，供电提前量的确定是以采样时传感器放大系统能够建立稳定的电平为准。芯片的主程序在完成了初始化以后，系统进入休眠状态，等待定时器唤醒；所有常规运行的工作均在定时器中断例程中完成，工作休眠的占/空比在1:100-2000范围内。

本程序采用瞬间工作的方式运行。主程序在完成了初始化以后，系统进入休眠状态(耗电约为6μA)，等待定时器唤醒。所有常规运行的工作均在定时器中断例程中完成，工作休眠的占/空比极小，因此平均耗电极小。所用的扩散硅传感器需外部供电方能工作，若持续供电，则电流接近50mA，电能需求较高。本系统采用采样前瞬间供电的方式，使耗电量大大降低。供电提前量的确定是以采样时传感器放大系统能够建立稳定的电平为准。本系统采用内建的标准电压源(二次电源)为传感器供电，可以保证供电电压稳定，这在便携或植入装置中十分重要。

5、特殊的差分放大电路

为简化电路，同时保证对称的第一级输入、较高的共模抑制比和较小的直流失衡，本系统对经典的三运放方案作了改造。采用双运放电路，辅之以极少的外围元件完成传感器信号的差分放大，定标和调零用软件实现。

6、脉宽节制式刺激输出

一般刺激器采用恒压或恒流式输出，输出强度以节制输出电压或电流的方式实现。这种节制实际上是在刺激输出回路上串接阻性成分，消耗了部分能源。本系统采用脉宽节制式刺激输出，使输出信号工作在开关状态，输出回路上无阻性元件，使电源利用率提高。这种输出模式中，单个脉冲的刺激输出强度由脉宽度大小决定。依据电生理学的研究的结论，刺激输出的强度应设定在2倍的阈强度(阈强度指能够引起组织兴奋的最小刺激强度)，既能形成有效的刺激又可避免电能浪费或神经损伤。而具体的阈强度受刺激电极与被刺激神经位置关系及体液环境的影响，有时还会在一定程度上发生改变。

本系统采用自适应式脉宽节制的方式保证刺激强度在合理的范围。系统利用测定刺激回路外部阻抗及分析刺激效果等方式获得电极和神经相互关系的信息。为防止组织的电解损伤，在输出电路中串接电容器隔断直流成分。同时，系统还采用了倍压式刺激输出的方式，提高输出电压，减小刺激脉宽，防止瞬时电解损伤。倍压输出的原理是在芯片的两个输出端子上同步输出相反的脉冲，这样，在工作电压为3V时，使两电极间的电压变化为6V。

7、生物接口设计

7.1 防凝血设计

采用非血液接触式血压检测方式，传感器敏感件植入血管内膜下，且表面覆以特殊材料(抗凝3#高分子材料)，防止血液凝固。

7.2 半嵌式神经刺激电极

用绝缘材料制成橄榄状支架，纵向开槽使神经嵌入槽内，形成3/4包裹。同时，槽内安放铂丝电极，电极走向与神经纤维垂直。凹槽内表面经抛光处理，且两端呈喇叭口状。这种设计可以防止神经损伤，同时也避免刺激临近的其它神经。

8、测试与应用

系统整机耗电平均为12.23μA(子机系统电压为3V)，刺激输出幅度最大为5.95V(极间)，波宽为0.01～0.40mS(通常波宽0.08mS时即可形成有效刺激)。芯片可记录24小时血压信息，并可通过无线串行方式与外机通讯，输出记录数据。

体外对芯片调控血压的软件程序测试结果显示(图4B)，芯片系统完全按照设定的输入血压与输出刺激频率关系工作。本系统应用于正常血压家兔、正常血压大鼠及自发高血压大鼠均能有效控制动脉血压。

Claims (1)

1、植入式芯片血压调控系统，其特征是包括植入部分和外置部分：

(1)植入部分：植入部分：包括一个植入微处理芯片，刺激电极，射频能量接收单元和无线通讯单元，以及非血液接触式动脉血压传感器；其中射频能量接收单元由耦合元件及射频芯片组成；植入微处理芯片通过血压传感器采集动脉血压信号，产生脉宽、序列可调的脉冲电信号，依据所获得的血压信号输出对应强度的电刺激，通过刺激电极作用于压力感受性反射的传入通路；所述植入微处理芯片采用恒压脉宽节制式输出控制单个刺激脉冲强度，即固定输出电压，通过改变单个脉冲的脉宽以调节单个脉冲的能量强度；植入微处理芯片依据刺激电极的阻抗，设置输出脉宽，单个脉冲的刺激输出强度由脉宽度大小决定，刺激输出的强度设定在2-3倍的阈强度；所述刺激电极采用半嵌式神经刺激电极，用绝缘材料制成橄榄状支架，设有纵向开槽使神经嵌入凹槽内，形成3/4包裹；槽内安放铂丝电极，电极走向与神经纤维垂直；凹槽内表面经抛光处理，且两端呈喇叭口状；(2)外置部分：由射频供电单元、无线通讯单元和电源构成；植入部分与外置部分的无线通讯采用串行通讯方式。

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