CN100404539C - 制备无定形的血小板凝集抑制剂药物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的制备多晶型1的式(I)的(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙酸甲酯硫酸氢盐的方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种新的制备无定形的下式(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙酸甲酯硫酸氢盐的方法.
发明的技术背景
(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙酸硫酸氢盐是一种已知的血小板凝集抑制剂药物，国际通用名(INN)为氯吡格雷硫酸氢盐.
氯吡格雷硫酸氢盐最初被披露于第281459号欧洲专利说明书中.与之相同的匈牙利专利是第197909号匈牙利专利.该产物的表征为它的熔点和旋光度分别是182℃和[α]D 20＝+51.61(c＝2.044克/100毫升，甲醇).没有提到该产物的晶形.
氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型体首次被第98/07464号法国专利申请披露.通过X射线衍射图谱和红外光谱确定多晶型1是一种单斜晶形.
1型的熔点和旋光度分别是184℃和[α]D 20＝+55.1°(c＝1.891克/100毫升，甲醇).根据这些数据，作者称披露于第281459号欧洲专利说明书中的多晶型与多晶型1一致.在第98/07464号法国专利申请的说明书中，斜方晶晶型2通过它的176℃的熔点来表征.
依据所引用的说明书，多晶型1通过在20℃下将氯吡格雷碱溶于丙酮中并向溶液中加入与溶液等摩尔量的80％硫酸制得.蒸发掉部分溶剂，把残余液冷却到0-5℃，将沉淀过滤.
多晶型2是从制备多晶形1过程中获得的滤出液中沉淀出来，在40℃之下保存3-6个月.
根据此专利说明书，多晶型2也可以通过在20℃下向氯吡格雷碱的丙酮溶液中加入等摩尔量的80％硫酸，不加或加入晶种制得.接下来将反应混合物煮沸两小时，蒸发掉部分溶剂，把残余液冷却到-5℃，将沉淀的产物滤出，或者加入晶种，在20℃下搅拌反应混合物，然后再将产物滤出.
依据第02/059128号国际专利申请的说明书，氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型1是在0-5℃下通过氯吡格雷硫酸盐溶于据氯吡格雷碱的量计算的三倍量丙酮中的溶液与浓硫酸反应制得.在加入硫酸后，加入多于一份的丙酮，然后将反应混合物搅拌4小时.于是分离得到熔点为185℃的多晶型1.
依据第03/051362号国际专利申请的说明书，氯吡格雷硫酸氢盐的无定形或各种多晶型可以通过使用不同的溶剂对氯吡格雷硫酸氢盐重结晶获得，或者通过用反溶剂从其溶液中沉淀得到.
依据第03/051362号国际专利申请可以制得无定形的氯吡格雷硫酸氢盐，通过将氯吡格雷硫酸氢盐溶于甲醇或乙醇中，然后向得到的溶液中加入二乙醚或甲基叔丁基醚，降低混合物中氯吡格雷硫酸氢盐的溶解度，然后从溶液中沉淀出无定形的氯吡格雷硫酸氢盐.
另一种情况是向沸腾的甲苯中加入氯吡格雷硫酸氢盐的乙醇溶液，然后将溶液冷却得到无定形产物.此方法的缺点在于使用了芳香族溶剂甲苯，这是在药物合成中要避免的，尤其是在该方法的最后步骤中.
在使用醚类溶剂从溶于醇或酮所制得的溶液中沉淀产物的情况下，根据反应的条件可以生成多晶型1或无定形的产物.
另外，还可以生产无定形和多晶型1的混合物.在存在醚类溶剂的条件下，无定形产物可以转变成多晶型1的产物.第03/051362号国际专利申请中的实施例证明了氯吡格雷硫酸氢盐结晶的强烈倾向.
表1概括的数据证明了氯吡格雷硫酸氢盐的沉淀产生了不同的结晶多晶型.
表1
| 溶剂 | 反溶剂 | 形态 |
| 乙腈 | DEE | 多晶型2 |
| 甲醇 | DEE | 无定形 |
| 乙醇 | MTBE或DEE | 多晶型1 |
| 甲醇 | MTBE或DEE | 多晶型1 |
| 乙醇 | MTBE | 多晶型1+无定形 |
| 甲醇 | DEE | 多晶型1 |
| 2-丁醇 | MTBE | 多晶型5 |
DEE：二乙醚
MTBE：甲基叔丁基醚
依据表2，通过将氯吡格雷硫酸氢盐溶液蒸发后的残渣和对氯吡格雷硫酸氢盐的溶解度很低或不能与产物混溶的溶剂一起研碎，生成更多的多晶型物.
表2
| 溶液 | 用于研碎的溶剂 | 形态 |
| 1-丁醇 | DEE或MTBE | 多晶型3 |
| 2-丁醇 | DEE或MTBE | 多晶型5 |
| 1-丙醇 | MTBE | 多晶6 |
| 丙酮 | - | 无定形 |
DEE：二乙醚
MTBE：甲基叔丁基醚
说明书中没有提到研碎之前蒸发后残渣的多晶型.尽管氯吡格雷硫酸氢盐的无定形物可以通过蒸发氯吡格雷硫酸氢盐溶于丙酮的溶液至干燥而产生，但此方法在工业规模中并不容易实现.
不能预测无定形产物在适当的溶液中研碎后是否还保持无定形态，因为它容易自发地转变成不同的多晶型，例如转变成多晶型1.
根据上面的实施例，不可能预测通过氯吡格雷硫酸氢盐和所选择溶剂的交互作用将沉淀出来哪种多晶型或转变成其它形态.
非常重要的是通过用醚来研碎无定形物能够转变成多晶型1.使用相同的方法，用醚研碎得到多晶型2，然而在其它情况下，形成如表2所述的多晶型.
药典中规定的关于药物活性成分的纯度和形态一致性上的官方要求不断提高.对于物质形态一致性的要求是由于存在不同多晶型的生物利用率可能不同的事实.
依据第02/59087号国际专利申请，国际通用名为阿伐他汀钙(atorvastatine calcium)的活性药剂其无定形的溶解度和生物利用率优于其形态一致的晶形.
从制药技术的观点来看，不同晶型的性质也可能不同.无论从经济或技术的观点来看，使用无定形都有优势.
发明领域
因此，开发符合药典规定的药物活性剂(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙酸甲酯硫酸氢盐的稳定的无定形的可重复的制备方法是一种长期的需求.
我们的目的是提供一种新的方法，它能在工业规模的再生产中使用不同类型的溶剂来生产氯吡格雷硫酸氢盐.
发明概述
本发明涉及一种新的制备无定形的式(I)的(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙酸甲酯硫酸氢盐的方法，它包括将氯吡格雷碱溶于“A”类溶剂，向混合物中加入硫酸或硫酸和“A”或“B”类溶剂的混合物，向得到的含有氯吡格雷硫酸氢盐的混合物中加入“B”类溶剂，随后过滤，任选将所得的沉淀洗涤和干燥.
我们的发明相据是在适当的环境下当氯吡格雷硫酸氢盐在合适溶剂的溶液与另一合适溶剂混合时，可以以可重复的方式生成稳定和纯的无定形氯吡格雷硫酸氢盐.
我们惊奇地发现使用除乙睛以外的偶极性非质子溶剂代替质子溶剂作为“A”类溶剂导致使用不同的“B”类溶剂生成稳定的无定型产物.
已知在含有氯吡格雷硫酸氢盐的溶液极性改变时，会沉淀出不同的多晶型，这取决于所用的溶剂.令人惊奇的是我们所发现的用于制备无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的专门溶液使用不同类型的溶剂是可重复的并且在工业上可实施.
发明详述
依据本发明，可以使用弱极性非质子溶剂或偶极性非质子溶剂作为“A”类溶剂.可以用作弱极性非质子溶剂的有卤化溶剂，优选脂肪族卤化溶剂，更优选二氯甲烷.
可以用作偶极性非质子溶剂的有酮，优选低级脂肪族酮，更优选丙酮.
根据本发明的方法，非极性或偶极性非质子溶剂可以用作“B”类溶剂.
醚、脂族酯或饱和烃可被用作非极性溶剂.二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚，优选二异丙醚可以作为醚.低级脂肪族酯，优选乙酸乙酯可以被用作偶极性非质子溶剂.优选己烷、环己烷或庚烷被用作饱和烃.
根据我们的发明，可以用工业规模上有利的方式以及可重复的方式制备无定形的物质.
本发明的巨大优势在于可以选择比本领域现状可用溶剂种类更多的溶剂，所选用的溶剂易于适应以可重复的方法制备无定形氯吡格雷硫酸氢盐的技术.
例如，使用二氯甲烷作为“A”类溶剂很有利，因为在氯吡格雷碱从它的樟脑磺酸盐中释放后，所获得的碱可以用二氯甲烷萃取，并且依据本发明，氯吡格雷硫酸氢盐可以无需交换溶剂在一个步骤就得到无定形态.因此，所需要的时间和化学品的成本都降低了.
以下是进一步地详细描述，实施例不对本发明的范围进行限制.
具体实施方式
实施例1
无定形氯吡格雷硫酸氢盐
将含有32.2克氯吡格雷碱的130毫升丙酮溶液进行搅拌，并冷却到10-15℃，然后加入10.2克96w/w％的硫酸.在0℃下将所获得的混合物用15-20分钟搅拌滴加到1000毫升二异丙醚中.然后将反应混合物在0℃下另外搅拌1小时，过滤，将沉淀物用2×100毫升冷二异丙醚洗涤.
由此，获得38克(90.5％)的无定形氯吡格雷硫酸氢盐.
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实施例2
无定形氯吡格雷硫酸氢盐
将含有32.2克氯吡格雷碱的200毫升二氯甲烷溶液进行搅拌，冷却到0℃，然后加入9.7克96w/w％的硫酸.在0℃于搅拌下在15-20分钟之内将获得的混合物滴加到850毫升二异丙醚中.然后将反应混合物在0℃下另外搅拌1小时，过滤，将沉淀物用2×100毫升冷二异丙醚洗涤，然后干燥.
由此，获得37克(88.1％)的无定形氯吡格雷硫酸氢盐.
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实施例3
无定形氯吡格雷硫酸氢盐
将含有32.2克氯吡格雷碱的200毫升二氯甲烷溶液在含有冰、水和氯化钠的水浴中搅拌、冷却，然后加入10.2克96w/w％的硫酸.在5-10℃于搅拌下在5分钟之内将溶液滴加到800毫升环己烷中.然后将反应混合物另外搅拌1小时，过滤，将沉淀物用2×100毫升冷环己烷洗涤，在室温下干燥5天.
由此，获得38.9克(92.8％)的无定形氯吡格雷硫酸氢盐.
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实施例4
无定形氯吡格雷硫酸氢盐
将含有32.2克氯吡格雷碱的200毫升二氯甲烷溶液搅拌，在室温下加入10.2克96w/w％的硫酸.在0℃于搅拌下在5分钟之内将混合物滴加到1000毫升乙酸乙酯中.然后将反应混合物另外搅拌1小时，过滤，将无定形沉淀物用2×100毫升冷乙酸乙酯洗涤，然后干燥.
由此，获得34.37克(82％)的无定形氯吡格雷硫酸氢盐.
1H-NMR(DMSO-d6，i400)：7.88(d，J＝6.5Hz，1H)，7.64(dd，J1＝1.8Hz，J1＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(d，J＝5.1Hz，1H)，5.57(b，1H)，4.20(b，4H)，3.74(s，3H)，3.08(b，2H).
13C-NMR：167.65，134.38，132.07，131.89，130.74，128.46，125.67，124.92，65.77，53.57，50.27，48.86，22.61.
Claims (10)
1.制备无定形的式(I)的(S)-(+)-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-乙酸甲酯硫酸氢盐的方法，
它包括将氯吡格雷碱溶于卤化的溶剂或酮类溶剂，向混合物中加入硫酸或硫酸和选自卤化的、酮、醚、饱和烃或脂肪族酯类溶剂的混合物，向选自醚类、饱和烃和脂肪族酯类的溶剂中加入所得到的含有氯吡格雷硫酸氢盐的混合物，然后过滤，任选将所得的沉淀洗涤和干燥.
2.根据权利要求1的方法，其中包括使用氯化的溶剂作为卤化的溶剂，或低级烷基酮作为酮.
3.根据权利要求2的方法，其包括使用二氯甲烷作为氯化的溶剂，或丙酮作为低级烷基酮.
4.根据权利要求1的方法，其中包括使用二乙基醚、四氢呋喃或二异丙醚作为醚类溶剂.
5.根据权利要求1的方法，其中包括使用低级烷基酯类溶剂作为酯类溶剂.
6.根据权利要求5的方法，其中包括使用乙酸乙酯作为酯类溶剂.
7.根据权利要求1方法，其中包括使用饱和烷烃作为非质子溶剂.
8.根据权利要求1的方法，其中包括使用环己烷、己烷或庚烷作为非质子溶剂.
9.根据权利要求1的方法，其中包括使用环己烷作为非质子溶剂.
10.根据权利要求1方法，其中包括将氯吡格雷碱溶解在二氯甲烷中，向溶液中加入硫酸，将得到的溶液与环己烷混合，然后将得到的沉淀物过滤.
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