CH704658A1 - Synthesis of chemical compounds on a solid phase. - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung, insbesondere einer peptidischen Verbindung, z.B. eines, gegebenenfalls substituierten, Peptids, Peptidderivats, Peptidmimetikums oder Proteins, an der festen Phase, eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens, eine feste Phase zur Verwendung in diesem Verfahren und in dieser Vorrichtung, die Verwendung dieser Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens sowie die Verwendung dieser festen Phase in diesem Verfahren und in dieser Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Grundstruktur der festen Phase ein Band mit Linkern für eine chemische Reaktion ist.The invention relates to a process for the preparation of a chemical compound, in particular a peptidic compound, e.g. an optionally substituted peptide, peptide derivative, peptide mimetic or protein, on the solid phase, an apparatus for carrying out the method, a solid phase for use in the method and apparatus, the use of this apparatus for carrying out the method and the use thereof solid phase in this method and in this device, characterized in that the basic structure of the solid phase is a band with linkers for a chemical reaction.
Description
[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung, insbesondere einer peptidischen Verbindung, z. B. eines, gegebenenfalls substituierten, Peptids, Peptidderivats, Peptidmimetikums oder Proteins, an der festen Phase, eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens, eine feste Phase zur Verwendung in diesem Verfahren und in dieser Vorrichtung, die Verwendung dieser Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens sowie die Verwendung dieser festen Phase in diesem Verfahren und in dieser Vorrichtung. The invention relates to a process for the preparation of a chemical compound, in particular a peptidic compound, for. A, optionally substituted, peptide, peptide derivative, peptide mimetics or protein, on the solid phase, an apparatus for performing this method, a solid phase for use in this method and apparatus, the use of this apparatus for performing this method, and the Use of this solid phase in this process and in this device.
[0002] Seit Emil Fischer’s bahnbrechenden Entdeckungen zu Anfang des zwanzigsten Jahrhunderts wurden die Methoden zur Synthese von peptidischen Verbindungen kontinuierlich verbessert. So wurden selektiv entfernbare Schutzgruppen entwickelt, effizientere und nützlichere Kupplungsreagenzien bereitgestellt und Totalsynthesen von biologisch aktiven peptidischen Verbindungen durchgeführt. Einen Überblick über gängige chemische Syntheseverfahren für peptidische Verbindungen bietet beispielsweise S. B. H. Kent, Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 957 - 989. Since Emil Fischer's groundbreaking discoveries at the beginning of the twentieth century, methods for the synthesis of peptidic compounds have been continually improved. Thus, selectively removable protecting groups have been developed, more efficient and useful coupling reagents provided, and total syntheses of biologically active peptidic compounds carried out. An overview of common chemical synthesis methods for peptidic compounds is provided, for example, by S. B. H. Kent, Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 957-989.
[0003] Durch die Einführung von unlöslichen Harzen («Resins») als Synthesehilfsmittel (R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 1963, 85, 2149 - 2154) konnten der Syntheseprozess vereinfacht und die Synthesegeschwindigkeit erhöht werden. Solche Harze, typischerweise organische Polymere, die z. B. in Form von kleinen Kügelchen («Beads») vorliegen, bilden in der Festphasenchemie die sogenannte feste Phase, wobei unter Festphasenchemie üblicherweise eine chemische Veränderung in einem heterogenen Medium, z. B. an in einem Solvens disper-gierten Polymer-Beads, verstanden wird. Das Syntheseziel ist dabei nicht, die physikalischen oder chemischen Eigenschaften des Polymers selbst zu verändern, sondern an dem polyme-ren Träger ein niedermolekulares Produkt, z. B. eine peptidische Verbindung, zu bilden. Nachdem seine, oftmals vielstufige, Synthese abgeschlossen ist, wird das während der Synthese an den Träger gebundene niedermolekulare Produkt wieder von der festen Phase abgespalten, kann anschliessend gewünschtenfalls einer Aufreinigung unterzogen und / oder biologisch, chemisch und / oder physikalisch analysiert werden und lässt sich sodann seiner weiteren Verwendung zuführen. Zuvor, also während der Synthese der niedermolekularen, z. B. peptidischen, Verbindung, wird das Harz, an welches die wachsende Verbindung über einen Linker gebunden ist, nach jedem einzelnen Kupplungsschritt abfiltriert und mit Solvens gewaschen, um überschüssige Reagenzien und Nebenprodukte zu entfernen. Diese Reinigungsmethode für die wachsende, z. B. peptidische, Verbindung war wesentlich einfacher und schneller als die übliche Umkristallisation jedes einzelnen der nach den Kupplungsschritten gebildeten Produkte. The introduction of insoluble resins ("Resins") as a synthesis aid (R. B. Merrifield, J. Am. Chem Soc, 1963, 85, 2149-2154) could simplify the synthesis process and increase the rate of synthesis. Such resins, typically organic polymers, e.g. B. in the form of small beads ("beads") are present in the solid phase chemistry, the so-called solid phase, with solid phase chemistry usually a chemical change in a heterogeneous medium, eg. B. on in a solvent-dispersed polymer beads, is understood. The synthesis objective is not to change the physical or chemical properties of the polymer itself, but on the polymer carrier a low molecular weight product, eg. As a peptidic compound to form. After his, often multi-step, synthesis is completed, the low molecular weight product bound to the carrier during the synthesis is cleaved again from the solid phase, may then optionally be subjected to purification and / or biologically, chemically and / or physically analyzed and then allowed to its further use. Previously, so during the synthesis of low molecular weight, z. Peptidic compound, the resin to which the growing compound is attached via a linker is filtered off after each coupling step and washed with solvent to remove excess reagents and by-products. This cleaning method for growing, z. As peptidic, compound was much easier and faster than the usual recrystallization of each of the products formed after the coupling steps products.
[0004] Weitere Verbesserungen des Syntheseprozesses für peptidische Verbindungen konnten durch den Einbezug der Mikrowellentechnik erreicht werden. Die erste derartige Synthese im Jahre 1992, noch in einem Haushalts-Mikrowellengerät durchgeführt, ergab bei Zuführung von 10% der verfügbaren Mikrowellenieistung und einer Reaktionstemperatur von 55°C eine 2- bis 4-fache Reaktionsbeschieunigung, allerdings bei (für Haushaltsgeräte typischer) schlechter Reproduzierbarkeit. Bei der mikrowellenaktivierten Synthese des ACP-Peptids wurden 1997 bei einer Reaktionstemperatur von 60°C eine 3-fache Reaktionsbeschleunigung sowie eine höhere Reinheit festgestellt. 2003 wurde das Mikrowellen-Laborsystem «Discover» (CEM Corporation, Matthews, NC, US) vorgestellt, das bei einer optimalen Reaktionstemperatur von 60°C reproduzierbare Synthesen für reine peptidische Verbindungen unter 10- bis 20-facher Reaktionsbeschleunigung ermöglichte. Inzwischen ist der Einsatz der Mikrowellentechnik etabliert, da unter Mikrowelleneinwirkung deutlich kürzere Reaktionszeiten und eine aufgrund von stark verminderter Nebenproduktbildung wesentlich einfachere Reinigung der Produkte resultieren. Zudem werden oftmals gerade sehr schwierig darstellbare und / oder sehr lange Sequenzen gut synthetisierbar, was vor allem auf die Eliminierung der Aggregationsproblematik hydrophober Peptidketten zurückzuführen sein dürfte. So wird z. B. mit Mikrowellenaktivierung schon gemäss Standardprotokollen (d. h. ohne Optimierung) bei der Synthese des schwierig darstellbaren 42mers Amyloid-beta 42 eine Rohprodukt-Reinheit von 69% erreicht, während ohne Mikrowellenaktivierung eine Reinheit von lediglich 10% resultiert. Trotz thermischer Effekte kommt es unter Mikrowelleneinwirkung zu einer Unterdrückung der Racemi-sierung, und auch andere klassische Nebenreaktionen, wie die Aspartimidbildung, können bei Einsatz der Mikrowellentechnik durch Optimierung der Reaktionsbedingungen minimiert werden. Aufgrund der zunehmenden Verbreitung der Mikrowellentechnik werden zudem die Protokolle für die Synthesen immer weiter verfeinert und optimiert. Mittlerweile sind sowohl manuelle als auch voll automatisierte Mikrowellen-Laborsysteme kommerziell verfügbar. Für die manuelle Synthese von peptidischen Verbindungen findet z. B. das «Discover SPS» (CEM Corporation) Anwendung, in dem Ansatzgrössen bis zu 3 mmol realisierbar sind. Ein durchschnittlicher Kopplungszyklus (einschliesslich der Waschvorgänge) dauert mit diesem System ungefähr 10 Minuten, so dass pro Stunde bis zu 6 Aminosäuren gekoppelt werden können. Mit steigender Kettenlänge wird die Verwendung eines automatisierten Systems, z. B. des «Liberty» (CEM Corporation), sinnvoll, nicht zuletzt aufgrund der höheren Zuverlässigkeit. Mit dem System «Mars» (CEM Corporation) können Synthese und Abspaltung auf 96 Well-Platten oder analogen Anordnungen parallel erfolgen. Further improvements in the synthesis process for peptidic compounds could be achieved by the inclusion of microwave technology. The first such synthesis in 1992, still carried out in a household microwave oven, yielded 2 to 4-fold reaction blending with 10% of available microwave power and a 55 ° C reaction temperature, but with poor reproducibility (typical for home appliances) , In the microwave-activated synthesis of the ACP peptide, a 3-fold reaction acceleration and a higher purity were found in 1997 at a reaction temperature of 60 ° C. In 2003, the Discover® microwave laboratory system (CEM Corporation, Matthews, NC, US) was introduced which, at an optimal reaction temperature of 60 ° C, allowed reproducible synthesis of pure peptidic compounds under 10 to 20-fold reaction acceleration. In the meantime, the use of microwave technology has become established, since under microwave action significantly shorter reaction times and, due to greatly reduced by-product formation, significantly simpler cleaning of the products result. In addition, often very difficult to synthesize and / or very long sequences are readily synthesized, which is likely to be due mainly to the elimination of the aggregation problem of hydrophobic peptide chains. So z. B. with microwave activation according to standard protocols (i.e., without optimization) in the synthesis of 42mers difficult to represent amyloid-beta 42 achieved a purity of 69% crude product, while without microwave activation results in a purity of only 10%. Despite thermal effects, microwave exposure suppresses racemization, and other classical side reactions, such as aspartimide formation, can be minimized by using microwave technology by optimizing the reaction conditions. Due to the increasing popularity of microwave technology, the protocols for syntheses are being further refined and optimized. Meanwhile, both manual and fully automated microwave laboratory systems are commercially available. For the manual synthesis of peptidic compounds finds z. For example, the "Discover SPS" (CEM Corporation) application, in which batch sizes of up to 3 mmol can be achieved. An average coupling cycle (including the washings) takes about 10 minutes with this system so that up to 6 amino acids can be coupled per hour. As the chain length increases, the use of an automated system, e.g. B. Liberty (CEM Corporation) makes sense, not least because of the higher reliability. With the Mars system (CEM Corporation), synthesis and cleavage can be performed in parallel on 96-well plates or analog devices.
[0005] Diese stetigen Weiterentwicklungen haben die Ausbeuten in den einzelnen Syntheseschritten kontinuierlich verbessert, so dass die synthetisierbaren peptidischen Verbindungen inzwischen bis zu ungefähr 150 Aminosäurebausteine aufweisen können. Nach wie vor stellt jedoch die Synthese einer peptidischen Verbindung in grösserer Menge, z. B. im Kilogramm-Massstab, bedingt durch die Arbeits- und Zeitaufwändigkeit des Syntheseprozesses, vor allem die schwierige Aufreinigung der Produkte, ein herausforderndes und teures Unterfangen dar. Insbesondere besitzt auch die Mikrowellentechnik bei ihrer Anwendung während der Synthese von peptidischen Verbindungen an Polymer-Beads den grossen Nachteil, dass den Mikrowellen nur eine beschränkte Eindringtiefe in die Masse der polymeren Kügelchen zur Verfügung steht. Die Energie der Mikrowellen ist jedoch an der Oberfläche der polymeren Masse am grössten und nimmt mit zunehmendem Eindringen in tiefere Schichten stark ab. Der Versuch, diesen Effekt durch starkes mechanisches Rühren der Masse der polymeren Kügelchen zu umgehen, hat keinen Erfolg, da hierdurch die feste Phase teilweise zerstört wird. Auch deshalb sind bisher nur Mikrowellen-Synthesesysteme im Handel, die für eine Synthese im niedrigen Millimol-Massstab ausgelegt sind. Diese Nachteile sind von besonderer Tragweite im Hinblick auf den steigenden Bedarf an peptidischen Verbindungen, hat doch z. B. die Anzahl peptidischer Verbindungen, welche als Wirkstoffe für pharmazeutische oder kosmetische Anwendungen verwendet werden, in den letzten zehn Jahren überdurchschnittlich stark zugenommen, verglichen mit der Gesamtzahl der Wirkstoffe. Da sich derzeit zahlreiche peptidische Verbindungen im Stadium der Entwicklung befinden, kann zudem erwartet werden, dass Zahl und Anteil entsprechender Wirkstoffe weiter ansteigen werden und damit auch der Bedarf an peptidischen Verbindungen weiter wachsen wird. These steady developments have improved the yields in the individual synthesis steps continuously, so that the synthesizable peptidic compounds can now have up to about 150 amino acid building blocks. However, as before, the synthesis of a peptidic compound in a larger amount, z. B. kilogram scale, due to the labor and time complexity of the synthesis process, especially the difficult purification of the products, a challenging and expensive endeavor. In particular, also has the microwave technology in their application during the synthesis of peptidic compounds on polymer beads the big disadvantage that the microwaves only a limited depth of penetration into the mass of the polymeric beads is available. However, the energy of the microwaves is greatest at the surface of the polymeric mass and decreases sharply with increasing penetration into deeper layers. Attempting to circumvent this effect by vigorous mechanical stirring of the bulk of the polymeric beads is unsuccessful because it partially destroys the solid phase. For this reason, so far only microwave synthesis systems are commercially available that are designed for a synthesis on a low millimole scale. These disadvantages are of particular importance in view of the increasing demand for peptidic compounds, but has z. For example, the number of peptidic compounds used as active ingredients for pharmaceutical or cosmetic applications has increased at an above-average rate in the past decade compared to the total number of active ingredients. Since numerous peptidic compounds are currently in the developmental stage, it can also be expected that the number and proportion of corresponding active substances will continue to increase and thus the demand for peptidic compounds will continue to grow.
[0006] Um diese Nachteile zu überwinden, stellt die Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Verfügung, welche ermöglichen, eine chemische Verbindung, insbesondere eine peptidische Verbindung, in grösserer Menge, z. B. im Kilogramm-Massstab, herzustellen. To overcome these disadvantages, the invention provides a method and an apparatus available, which allow a chemical compound, in particular a peptidic compound, in a larger amount, for. B. kilogram scale, produce.
[0007] Ein Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung an der festen Phase, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine feste Phase, deren Grundstruktur ein Band mit Linkern für eine chemische Reaktion ist, und n Reaktionskammern, wobei n die Gesamtzahl der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte ist, bereitgestellt werden, b) sodann das Band in eine erste Reaktionskammer transportiert wird, c) anschliessend in dieser ersten Reaktionskammer der erste der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte durchgeführt wird, d) nach Abschluss des Herstellungsschritts von Stufe c) des Verfahrens das Band in eine nächste Reaktionskammer transportiert wird, e) anschliessend in dieser nächsten Reaktionskammer der nächste der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte durchgeführt wird, f) nach Abschluss des Herstellungsschritts von Stufe e) des Verfahrens das Band wiederum in eine nächste Reaktionskammer transportiert wird, g) anschliessend der Herstellungsschritt von Stufe e) des Verfahrens und der Transportschritt von Stufe f) des Verfahrens jeweils (n minus 3)-mal wiederholt werden, mit der Massgabe, dass der erste Schritt von Stufe g) des Verfahrens ein Herstellungsschritt ist, mit der weiteren Massgabe, dass immer ein Transportschritt von Stufe g) des Verfahrens auf einen Herstellungsschritt von Stufe g) des Verfahrens folgt, und mit der weiteren Massgabe, dass der letzte Herstellungsschritt von Stufe g) des Verfahrens, welcher der (n minus 1 )-te der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte ist, derjenige Herstellungsschritt ist, welcher dem Herstellungsschritt der Abspaltung der chemischen Verbindung von der festen Phase unmittelbar vorausgeht, h) anschliessend in der letzten Reaktionskammer der Herstellungsschritt der Avbspsltung der chemischen Verbindung von der festen Phase durchgeführt wird, i) sodann die chemische Verbindung aus der letzten Reaktionskammer isoliert wird und j) gewünschtenfalls anschliessend eine so erhältliche chemische Verbindung in eine andere chemische Verbindung überführt, eine so erhältliche chemische Verbindung in Salzform in die freie Form oder in eine andere Salzform überführt, eine so erhältliche chemische Verbindung in freier Form in eine Salzform überführt und / oder eine so erhältliche chemische Verbindung in Form eines Gemisches von Isomeren in ein spezielles Isomerengemisch oder in ein reines Isomer aufgetrennt wird. An object of the invention is a process for the preparation of a chemical compound on the solid phase, characterized in that a) a solid phase whose basic structure is a band with linkers for a chemical reaction, and n reaction chambers, where n is the total number of manufacturing steps taking place during the preparation of the chemical compound on the solid phase, are provided, b) then the strip is transported into a first reaction chamber, c) subsequently in this first reaction chamber the first of the production steps taking place during the production of the chemical compound on the solid phase is carried out, d) after completion of the manufacturing step of step c) of the process, the strip is transported to a next reaction chamber, e) subsequently in this next reaction chamber, the next of the manufacturing steps taking place during the preparation of the chemical compound on the solid phase, f) after completion of the manufacturing step of step e) of the process, the strip is again transported to a next reaction chamber, g) subsequently the production step of step e) of the process and the transport step of step f) of the process are repeated (n minus 3) times, with the proviso that the first step of step g) of the process is a production step with the further proviso that always a transport step from step g) of the process follows a production step of step g) of the process, and with the further proviso that the last production step of step g) of the process, which is the (n minus 1) - te is the production step which takes place during the production of the chemical compound on the solid phase, is the production step which directly precedes the production step of the removal of the chemical compound from the solid phase, h) then, in the last reaction chamber, the step of preparing the chemical compound from the solid phase is carried out, i) then the chemical compound from the last reaction chamber is isolated and j) if desired, subsequently converting a chemical compound obtainable in this way into another chemical compound, converting a chemical compound obtainable in salt form into the free form or into another salt form, converting a chemical compound obtainable in free form into a salt form and / or one so available chemical compound is separated in the form of a mixture of isomers in a special mixture of isomers or in a pure isomer.
[0008] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind die Linker für eine chemische Reaktion entweder auf dem Band selbst befestigt oder sie befinden sich auf Polymer-Kügelchen (Beads), die auf dem Band, vorzugsweise dicht gepackt nebeneinander angeordnet, befestigt sind, wobei das Band entweder nur auf einer Seite oder auf beiden Seiten Linker trägt. According to particular embodiments of the inventive method, the linkers for a chemical reaction are either attached to the tape itself or they are on polymer beads (beads), which are on the band, preferably tightly packed next to each other, attached, wherein the Band either only on one side or on both sides carries linker.
[0009] Die Linker können direkt auf dem Band angebracht sein, allerdings ist bei der Verwendung von Beads wegen deren Kugeiform die Oberfläche grösser, was vorteilhafterweise zu einer höheren Beladungsdichte führt. Ausser der Kugelform können die Beads auch eine andere geeignete Form mit grosser Oberfläche aufweisen, z. B eiförmig sein. Ais Polymere für die Beads sind alle dafür üblicherweise verwendeten Polymere geeignet. The linker may be attached directly to the tape, but the surface is larger when using beads because of their Kugeiform, which advantageously leads to a higher loading density. In addition to the spherical shape, the beads may also have another suitable shape with a large surface, z. Be egg-shaped. As polymers for the beads, all polymers commonly used for this purpose are suitable.
[0010] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens ist das Band eine Polymerfolie, die entweder aus einem anderen Polymer als, oder vorzugsweise aus demselben Polymer wie, die Polymer-Kügelchen (Beads) besteht. According to particular embodiments of the inventive method, the tape is a polymer film, which consists of either a polymer other than, or preferably from the same polymer as, the polymer beads (beads).
[0011] Als Polymere für die Polymerfolie sind alle dafür üblicherweise verwendeten Polymere geeignet. As polymers for the polymer film, all polymers commonly used for this purpose are suitable.
[0012] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens ist ein Herstellungsschritt von Stufe c), Stufe e) oder Stufe g) des Verfahrens ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Vorbereitungsschritt (z. B. einem Aktivierungsschritt), einem Kupplungsschritt, einem Aufarbeitungsschritt und einem Reinigungsschritt (z. B. einem Waschschritt). According to particular embodiments of the process according to the invention, a production step of step c), step e) or step g) of the process is selected from the group consisting of a preparation step (eg an activation step), a coupling step, a work-up step and a cleaning step (eg, a washing step).
[0013] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens enthält eine Reaktionskammer ein oder mehr als ein Agens, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Lösemittel, einem Reagens und einem Synthesehilfsstoff. According to particular embodiments of the inventive method, a reaction chamber contains one or more than one agent which is selected from the group consisting of a solvent, a reagent and a synthesis aid.
[0014] Als Synthesehilfsstoffe kommen z. B. Katalysatoren in Betracht. As synthesis excipients z. As catalysts into consideration.
[0015] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein oder mehr als ein Herstellungsschritt in einer Reaktionskammer unter Rühren durchgeführt. According to particular embodiments of the inventive method, one or more than one production step is carried out in a reaction chamber with stirring.
[0016] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein oder mehr als ein Herstellungsschritt unter Mikrowelleneinwirkung durchgeführt, wobei insbesondere ein oder mehr als ein Herstellungsschritt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Vorbereitungsschritt von Stufe c), Stufe e) oder Stufe g) des Verfahrens, einem Kupplungsschritt von Stufe c), Stufe e) oder Stufe g) des Verfahrens und dem Abspaltungsschritt von Stufe h) des Verfahrens. According to particular embodiments of the inventive method, one or more than one production step is carried out under microwave action, wherein in particular one or more than one preparation step is selected from the group consisting of a preparation step of stage c), stage e) or stage g) of the process, a coupling step of step c), step e) or step g) of the process and the cleavage step of step h) of the process.
[0017] Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt den Mikrowellen, ihre Energie auf alle Reaktionszentren zu übertragen, da die polymeren Kügelchen (Beads) dicht gepackt nebeneinander angeordnet auf dem Band befestigt sind. Der Mikrowellengenerator, z. B. ein Magnetron, ein Klystron, ein Transistor, ein elektronischer Oszillator, eine Wanderwellenröhre oder eine Diode, kann sich innnerhalb oder ausserhalb einer Reaktionskammer befinden. The inventive method allows the microwaves to transfer their energy to all reaction centers, since the polymeric beads (beads) packed tightly arranged side by side are mounted on the belt. The microwave generator, z. As a magnetron, a klystron, a transistor, an electronic oscillator, a traveling wave tube or a diode, may be located inside or outside a reaction chamber.
[0018] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens ist der Her-stellungsschritt von Stufe c) des Verfahrens der Kupplungsschritt eines Reagens an den Linker. According to particular embodiments of the process according to the invention, the preparation step of step c) of the process is the coupling step of a reagent to the linker.
[0019] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden in zwei oder mehr als zwei, insbesondere in allen n, verschiedenen Reaktionskammern die in diesen Reaktionskammern durchzuführenden Herstellungsschritte gleichzeitig durchgeführt. According to particular embodiments of the inventive method, the production steps to be carried out in these reaction chambers are carried out simultaneously in two or more than two, in particular in all n, different reaction chambers.
[0020] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens ist die herzustellende chemische Verbindung eine peptidische Verbindung, insbesondere eine Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem gegebenenfalls substituierten Peptid, einem gegebenenfalls substituierten Peptidderivat, einem gegebenenfalls substituierten Peptidmimetikum und einem gegebenenfalls substituierten Protein, insbesondere ein Peptid. According to particular embodiments of the inventive method, the chemical compound to be produced is a peptidic compound, in particular a compound selected from the group consisting of an optionally substituted peptide, an optionally substituted peptide derivative, an optionally substituted Peptidmimikum and an optionally substituted protein, in particular a peptide.
[0021] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Vorrichtung für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung einer chemischen Verbindung an der festen Phase, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine feste Phase, deren Grundstruktur ein Band mit Linkern für eine chemische Reaktion ist, n Reaktionskammern, wobei n die Gesamtzahl der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte ist, und ein Mittel für den Transport der festen Phase durch die n Reaktionskammem enthält. Another object of the invention is a device for carrying out the inventive method for producing a chemical compound on the solid phase, characterized in that the device is a solid phase whose basic structure is a band with linkers for a chemical reaction, n Reaction chambers, where n is the total number of manufacturing steps occurring during the preparation of the chemical compound on the solid phase, and contains a means for the transport of the solid phase through the n Reaktionskammem.
[0022] Gemäss besonderen Ausführungsformen der erfindungsgemässen Vorrichtung enthält diese zusätzlich ein Mittel, das es ermöglicht, einen oder mehr als einen Herstellungsschritt unter Rühren durchzuführen, und / oder ein Mittel, das es ermöglicht, einen oder mehr als einen Herstellungsschritt unter Mikrowelleneinwirkung durchzuführen. According to particular embodiments of the device according to the invention, this additionally contains an agent which makes it possible to carry out one or more than one preparation step with stirring, and / or an agent which makes it possible to carry out one or more production steps under microwave action.
[0023] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine feste Phase wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert. Another object of the invention is a solid phase as defined above or in any one of claims 1 to 8.
[0024] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine feste Phase wie in Anspruch 23 definiert zur Verwendung in einem Verfahren wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert oder in einer Vorrichtung wie in den Ansprüchen 20 bis 22 definiert. Another object of the invention is a solid phase as defined in claim 23 for use in a method as defined in claims 1 to 19 or in a device as defined in claims 20 to 22.
[0025] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Vorrichtung wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 20 bis 22 definiert für die Durchführung eines Verfahrens wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert. Another object of the invention is the use of a device as defined above or in any one of claims 20 to 22 defined for carrying out a method as in claims 1 to 19.
[0026] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer festen Phase wie in Anspruch 23 oder Anspruch 24 definiert in einem Verfahren wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert oder in einer Vorrichtung wie in den Ansprüchen 20 bis 22 definiert. Another object of the invention is the use of a solid phase as defined in claim 23 or claim 24 in a method as defined in claims 1 to 19 or in a device as defined in claims 20 to 22.
[0027] Für die Automatisierung der Synthese und für die Synthese von grösseren Mengen der peptidischen Verbindung ist entscheidend, dass das Band fortlaufend in gleichmässigen Schritten durch die Reaktionskammern geführt wird, in denen an den jeweiligen Bandabschnitten die fürdie Herstellung der Verbindungen benötigten Herstellungsschritte ablaufen. For the automation of synthesis and for the synthesis of larger amounts of the peptidic compound is crucial that the tape is continuously performed in uniform steps through the reaction chambers in which proceed at the respective tape sections required for the preparation of the compounds manufacturing steps.
[0028] Das nachfolgende Beispiel dient der Illustration der Erfindung und schränkt diese nicht ein. The following example is illustrative of the invention and does not limit it.
Beispielexample
[0029] Für den ersten Herstellungsschritt wird ein mit geeigneten Linkern belegtes Band in eine Reaktionskammer eingeführt, in welcher das Reagens, z. B. gelöst in einem Solvens, vorliegt. Das Reagens geht dann, gegebenenfalls unter Mikrowelleneinwirkung, mit der funktionellen Gruppe der Linker eine chemische Reaktion ein. Bei Bedarf kann die Reaktionsmischung mit Hilfe eines magnetischen Rührwerks gerührt werden. Das Band wird danach in eine zweite Kammer transportiert, in welcher es gewaschen und / oder anderweitig für den nächsten Kupplungsschritt vorbereitet, z. B. von einer Schutzgruppe befreit und / oder aktiviert, wird, wobei je nach Syntheseprotokoll auch eine oder mehrere weitere Kammern Verwendung finden können. Nach dem Transport in eine nächste Kammer erfolgt dann der nächste Herstellungsschritt, in welchem das nächste Reagens an das an den Linker gebundene Zwischenprodukt gekuppelt wird, gegebenenfalls wiederum unter Mikrowelleneinwirkung. Diese Prozedur wird wiederholt, bis die gewünschte Verbindung am Band aufgebaut ist, wobei immer ein Transportschritt auf einen Herstellungsschritt folgt. In der letzten Reaktionskammer wird die gewünschte Verbindung vom Harz abgespalten. Anschliessend erfolgen die Isolierung der Verbindung und gegebenenfalls eine oder mehrere Nachoperationen. For the first preparation step, a band covered with suitable linkers is introduced into a reaction chamber in which the reagent, e.g. B. dissolved in a solvent, is present. The reagent then undergoes a chemical reaction, optionally under microwave action, with the functional group of the linkers. If necessary, the reaction mixture can be stirred by means of a magnetic stirrer. The tape is then transported to a second chamber where it is washed and / or otherwise prepared for the next coupling step, e.g. B. freed of a protecting group and / or activated, is, depending on the synthesis protocol, one or more other chambers can be used. After transport into a next chamber, the next production step is then carried out, in which the next reagent is coupled to the intermediate bound to the linker, optionally again under microwave action. This procedure is repeated until the desired connection is established on the belt, always with one transport step following one production step. In the last reaction chamber, the desired compound is split off from the resin. Subsequently, the isolation of the compound and, optionally, one or more post-operations done.
Claims (26)
Priority Applications (2)
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| CH00440/11A CH704658A1 (en) | 2011-03-16 | 2011-03-16 | Synthesis of chemical compounds on a solid phase. |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CH00440/11A CH704658A1 (en) | 2011-03-16 | 2011-03-16 | Synthesis of chemical compounds on a solid phase. |
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ID=44358162
Family Applications (1)
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| CH00440/11A CH704658A1 (en) | 2011-03-16 | 2011-03-16 | Synthesis of chemical compounds on a solid phase. |
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| US4794150A (en) * | 1987-03-11 | 1988-12-27 | Samuel Steel | Synthesis of peptide analogs |
| EP0385433A2 (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-05 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Method and apparatus for the continuous polymer synthesis on a solid carrier |
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-
2012
- 2012-03-15 WO PCT/EP2012/054600 patent/WO2012123553A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| FRANK ET AL: "Spot-synthesis: an easy technique for the positionally addressable, parallel chemical synthesis on a membrane support", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 48, no. 42, 1 January 1992 (1992-01-01), pages 9217 - 9232, XP026636781, ISSN: 0040-4020, [retrieved on 19920101], DOI: 10.1016/S0040-4020(01)85612-X * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012123553A1 (en) | 2012-09-20 |
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