CH675245A5

CH675245A5 -

Info

Publication number: CH675245A5
Application number: CH935/88A
Authority: CH
Inventors: Francois Clemence; Martret Odile Le; Francoise Delevallee
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1987-03-13
Filing date: 1988-03-11
Publication date: 1990-09-14
Also published as: IT8847717A0; US4987140A; GB8805869D0; DE3808444A1; FR2612189B1; GB2204037A; JPS63243074A; FR2612189A1; US4925859A; IT1219860B; NL8800606A; GB2204037B

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 245 A5

Description

L'invention concerne de nouveaux dérivés de la pyridine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, ainsi que les médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.

L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule (I):

dans laquelle R représente un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un radicai alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hy-droxy, les radicaux alcoyles ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, Ri et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle ou naphtyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radicai hydroxy, les radicaux alcoyles ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atom d'hydrogène, un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical du type -(CF2)nCF3, n représentant un nombre entier entre 0 et 4, ou un radical dans lequel Alk représente un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et les bases.

Lorsque Ri, R2 et R3 représentent un radical alcoyie, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle, mais ils peuvent aussi représenter un radical n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-bu-tyle ou n-pentyle.

Lorsque R représente un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, il s'agit de préférence des radicaux thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle.

Lorsque ces radicaux hétérocycliques sont substitués par un radical alcoyie, il s'agit de préférence des radicaux méthyle ou éthyle.

Lorsque R représente un radical phényle substitué et lorsque Ri et R2 représentent un radical phényle ou naphtyle substitué, il s'agit de préférence d'un substituant choisi parmi le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène qui est un atome de chlore, de fiuor, de brome, d'iode et de préférence d'un atome de chlore.

Lorsque R3 représente un radical -(CF2)nCF3, n est de préférence égal à 0,1 ou à 2.

Lorsque Ri et R2 représentent un radical hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un radical pyridinyle ou thiényle. Lorsque ce radical est substitué par un radical alcoyie, il s'agit de préférence des radicaux méthyle ou éthyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, asparti-que, alcanesulfoniques tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.

Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium, le potassium et les aminés, par exemple la triméthylamine ou la diméthylamine.

L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, phényle ou pyridinyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et ceux pour lesquels R3 représente un radical trifluorométhyle ou un radical

(I)

-CH-Alk I

0H

CH-Alk

OH

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 245 A5

dans lequel Alk représente un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.

L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels Ri et R2 représentent tous deux un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène ou pour lesquels l'un des sustituants Ri ou R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène, l'autre substituant représentant un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.

L'invention concerne tout particulièrement:

- le 4-hydroxy 5-méthyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide,

- le 5,6-diphényl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide,

- le 5,6 bis-(4-chlorophényl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide,

- le 5,6-diphényl 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl) 4-(2-thiazolyl) 3-pyridine carboxamide, et leurs sels d'addition avec les acides et les bases.

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que

-sojt l'on soumet un composé de formule (III):

R1-CH=Ç-R2 (III)

NH2

dans laquelle Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV):

RsCOOH (IV)

dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (V): R-j H

(V)

R2 / NHCOR3

que l'on soumet à un agent de chloruration, pour obtenir un composé de formule (VI):

H

*2

Cl

I

Nr=C — R3

(VI)

que l'on fait réagir avec un malonate d'alcoyle de formule:

"^COgSlc-j dans laquelle alci représente un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'une base forte, pour obtenir un composé de formule (VII):

C-CC02alc1)2 (VII)

R2/ ^ N— C.

H R3

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 245 A5

que l'on cyclise pour obtenir un composé de formule (VIII):

l°H

R1-^^Y-C00alc1 r2 r3

CVIII)

-sort l'on soumet un composé de formule (IX):

h lC2

nh2

(IX)

dans laquelle Ri et R2 ont les significations précédentes et alC2 représente un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV) R3-COOH dans laquelle R3 a la signification précédente, pour obtenir un composé de formule (X):

R2~C=C-C00alc2 (X)

NH-COR3

que l'on hydrolyse en acide correspondant et que l'on cyclise cet acide on composé de formule (XI):

(XI)

que l'on soumet ou bien à l'action d'un anion d'un acétate d'alcoyle CH3C02alC3, alc3 étant un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (XII):

CO-Cf^-Ct^aLc^

NH-COR-s

(XII)

que, le cas échéant, l'on cyclise en un composé de formule (VIII) et que l'on soumet tous les composés de formule (VIII) à l'action d'une amine de formule NH2R, R ayant la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (I) ou bien l'on soumet le composé de formule XI à l'action d'un composé de formule (XIV):

CH3-CO-NH-R (XIV)

dans laquelle R a la signification précédente pour obtenir un composé de formule (XV):

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 245 A5

nh-cor3

co-ch2-conh-r

(XV)

que l'on cyclise en un composé de formule (I), composés de formule (I) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide minéral ou organique ou d'une base pour en former le sel.

Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention:

- L'acide de formule (IV) est sous forme de chlorure d'acide ou d'anhydride.

- La réaction entre l'amine de formule (III) et l'acide de formule (IV) a lieu en présence d'une base telle que la triéthylamine.

- Lorsque l'on souhaite obtenir, un dérivé de formule (I) dans laquelle R3 représente un radical on utilise un acide de formule (IV) ou un dérivé de cet acide dans lequel le radical hydroxyle est protégé, par exemple par un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical aryle que l'on élimine après avoir fait réagir l'amine de formule NH2R, par exemple par action de l'iodu-re de triméthylsilane ou de préférence le tribromure de bore.

- L'agent de chloruration utilisé pour obtenir le composé de formule (VI) à partir du composé de formule (V) est le pentachlorure de phosphore ou le mélange triphényl phosphine-tétrachlorure de carbone.

- Le malonate d'alcoyle utilisé est le malonate d'éthyle, et la réaction avec le composé de formule (VI) est effectuée en présence d'hydrure de sodium.

- La cyclisation du composé de formule (VII) est réalisée par chauffage, par exemple à une température comprise entre 150°C et 250°C.

- L'hydrolyse du composé de formule (X) s'effectue par action de l'acide chlorhydrique ou de la soude.

- La cyclisation de l'acide correspondant au composé de formule (X) en composé de formule (XI) s'effectue en présence d'anhydride acétique ou d'anhydride trifluoroacétique.

- Le composé de formule (XII) est obtenu par action du zincique du bromoacétate d'éthyle sur le composé de formule (XI) en présence de méthylal. On peut obtenir directement le produit de formule (VIII) à partir du produit de formule (XI) sans isoler puis cycliser l'intermédiaire de formule (XII), ainsi que le montre la partie expérimentale, ci-après.

- La condensation entre le composé de formule (Vili) et l'amine de formule NH2R s'effectue en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou d'un trialcoylaluminium qui est de préférence un triméthyl ou un triisobutylaluminium.

- La réaction entre le composé de formule (XI) et le composé de formule (XIV) a lieu en présence d'un or-ganolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple en présence de n-butyllithium ou de diisopropylamidu-re de lithium. Cette réaction s'effectue de préférence à une basse température de l'ordre de -70°C.

- La cyclisation éventuelle du composé de formule (XII) en composé de formule (VIII) et celle du composé de formule (XV) en composé de formule (I) s'effectuent en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydru-re, par exemple l'hydrure de sodium, ou un carbonate alcalin comme le carbonate de sodium ou de potassium. On peut aussi utiliser le tert-butylate de potassium ou une amine comme la 4-diméthylaminopyridine, la pipéridine ou la triéthylamine.

Les composés de la présente demande ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ce sont des composés doués de propriétés anti-inflammatoires et antirhumatismales.

Ils ont été trouvés actifs dans des modèles d'inflammation chronique et dans certains modèles de maladies auto-immunes. Ces produits présentent une composante analgésique périphérique.

Ces propriétés justifient l'application des composés de formule (I) en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) sous leurs formes racémique ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments:

- le 5,6 bis-(4-chlorophényl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl 3-pyridine carboxamide,

- le 5,6-diphényl 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl) 4-(2-thiazolyl) 3-pyridine carboxamide, et leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.

Les médicaments, objet de la présente invention, peuvent être préconisés dans le traitement des maladies inflammatoires dégénératives telles que l'ostéoarthrose, les collagénoses diverses (tendinites, etc...), des maladies rhumatismales (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante) ainsi que

-ch-alk/ I

oh

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 245 A5

dans le traitement d'autres maladies de nature auto-Immune telles que le lupus érythémateux disséminé, les glomérulonéphrites, la sclérose en plaques ainsi que dans le traitement du psoriasis.

Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, les douleurs dentaires, les migraines, le zona.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie pa-rentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les gly-cols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.

Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.

Les produits de départ de formule (III) sont préparés par action de l'ammoniac en présence d'un sel de titane, comme par exemple le tétrachlorure de titane sur les composés de formule (II):

R-]-C-CH2""R2 Cii>

0

(Tétrahydron Letters 1971 (51) p. 4 897).

Les produits de départ de formule (IX) du procédé de l'invention sont préparés comme indiqué dans le brevet européen n° 102 318.

L'invention a de plus pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé les produits de formule (III) pour lesquels Ri et R2 sont des radicaux phényles substitués par un radical méthoxy ou par un atome de chlore. Les produits de formule (V), à l'exception du produit pour lequel R3 = -CH3 et Ri et R2 sont tous deux des radicaux phényles, les produits de formules (VI), (VII), (Vili), (X) et les acides correspondant aux esters de formule (X), (XI) à l'exception des produits pour lesquels R3 = -CH3, les produits de formule XII et de formule XV.

Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1:4-hvdroxv 5-méthvl 6-phénvl N-(2-thiazolvli 2 trifluorométhvl 3-Dvridine carboxamide Stade A: 3-amino 2-méthyl 3-phényl 2-propénoate d'éthyle.

On porte au reflux sous vive agitation 73,2 g de zinc électrolytique en poudre dans 1,2 I de tétrahydro-furanne anhydre. On ajoute alors 10 cm3 de 2-bromopropionate d'éthyle et un cristal d'iode sublimé, la réaction démarre puis, hors du reflux, on ajoute 40,8 cm3 de benzonitrile et replace le mélange au reflux que l'on maintient pendant l'addition lente de 58 cm3 de 2-bromopropionate d'éthyle. Après refroidissement, on verse le mélange dans 1,51 d'eau contenant 200 g de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther, filtre l'insoluble et concentre le filtrat sous pression réduite et obtient 76 g de produit attendu instable qui sera utilisé rapidement.

Stade B: acide [2-méthyl 3-phényl 3-[(trifluoro acétyl) amino] 2-propénoïque.

Dans 53 g du 3-amino 2-méthyl 3-phényl 2-propénoate d'éthyle et 200 cm3 de pyridine on ajoute, en maintenant la température entre 20°C et 24°C, 56 cm3 d'anhydride trifluoroacétique. On verse la solution obtenue dans un litre d'eau glacée et ajoute, lentement, 110 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (pH = 1 ). On extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On ajoute, au résidu huileux obtenu, 400 cm3 de solution aqueuse saturée en bicarbonate de soude et extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés et réunit les phases aqueuses que l'on acidifie à pH1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait à l'éther, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 39,3 g de produit attendu F inst. 140°C.

6

5

10

15

20

25

30

35

4Û

45

50

55

60

65

CH 675 245 A5

Stade C: 5-méthyl 4-phényl 2-(trifluorométhyl) 6H 1,3-oxazine 6-one.

On porte au reflux 39,3 g de produit obtenu ci-dessus dans 80 cm3 d'anhydride acétique et maintient 30 minutes à cette température, puis laisse refroidir.

On chasse l'anhydride acétique sous pression réduite et ajoute de l'eau glacée au résidu, essore le précipité obtenu, le lave abondamment à l'eau et le dissout dans l'éther. On sèche la solution organique, puis concentre à sec sous pression réduite. On obtient 34 g de produit attendu F = 70°C.

Stade D: 4-hydroxy 5-méthyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-trifluorométhyl 3-pyridine carboxamide.

On refroidit à 0°C 12,25 g de 2-acétylamino thiazole dans 370 cm3 de tétrahydrofuranne pour ajouter 122 cm3 d'une solution de n-butyllithium (1,4 M) dans l'hexane. On refroidit à -70°C -75°C et maintient à cette température en ajoutant une solution de 11 g de 5-méthyl 4-phényl 2-(trifluorométhyl) 6H 1,3-oxa-zine 6-one dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. La solution à -70°C est versée sur 700 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On extrait à l'éther, lave à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 24 g de produit intermédiaire. On agite ce dernier avec 100 cm3 de tétrahydrofuranne et 5,25 g de 4-diméthylamino pyridine 1 heure à température ambiante et 30 minutes au reflux. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur 300 cm3 d'eau acidifiée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique.

On extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 23 g de produit que l'on reprend à l'éther.

On essore 3,5 g de produit cristallisé F = 242°C correspondant au 5-méthyl 4-phényl 2-(trifluorométhyl) 2-(thiazolylamino carbonyl méthyl) 6H 1,3-oxazine 6-one. Un second produit cristallise lentement des liqueurs mères éthérées. On essore, lave à l'éther les cristaux formés et obtient 5,5 g de produit attendu. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 2,8 g de produit F = 256°C.

Analyse: C17H12N3O2F3S = 379, 373

Calculé: C% 53,82, H% 3,19, N% 11,08, F% 15,02, S% 8,45

Trouvé: C% 53,6, H% 3,1, N% 11,1, F% 14,8, S% 8,6

Exemple 2:2.5-diméthvl 4-hvdroxv 6-phénvl N-(2-thiazolvli 3-pyridine carboxamide Stade A: 3-(acéthylamino) 2-méthyl 3-phényl 2-propénoate d'éthyle.

On maintient à 15°C 76 g de 3-amino 2-méthyl 3-phényl 2-propénoate d'éthyle dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne et 32,3 cm3 de pyridine pour ajouter 28,44 cm3 de chlorure d'acéthyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On porte le mélange 1 heure au reflux. Après refroidissement, on verse dans un litre d'eau acidifiée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'éther, lave à l'eau, avec une solution saturée en bicarbonate de soude, puis à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 80 g de produit attendu.

Stade B: Acide 3-acétylamino 2-méthyl 3-phényl 2-propénoïque.

On agite pendant 5 heures 80 g du produit obtenu précédemment dans 400 cm3 d'isopropanol et 48,5 cm3 de lessive de soude. On verse la solution dans un litre d'eau amenée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On essore le précipité obtenu, le lave à l'eau et le sèche sous pression réduite. On obtient 42 g de produit attendu F = 190°C.

Stade C: 2,5-diméthyl 4-phényl 6H 1,3-oxazine 6-one.

On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 10 g du produit préparé ci-dessus, maintient 2 heures au reflux. Le résidu est empâté dans le n-hexane, essoré, lavé, séché sous pression réduite. On obtient 7,8 g de produit attendu peu stable à l'air F (inst.) = 68°C.

Stade D: 2,5-diméthyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 3-pyridine carboxamide

On opère comme au stade D de l'exemple 1 à partir de 3,3 g du produit obtenu ci-dessus. On extrait à l'acétate d'éthyle et concentre sous pression réduite. Le résidu cristallise lentement. On empâte les cristaux dans l'acétate d'éthyle, essore et obtient 4,5 g de produit intermédiaire que l'on dissout dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 environ et précipite à l'éther. On obtient 2,75 g de produit impur.

On reprend 2,3 g de ce dernier par 46 cm3 de tétrahydro furanne et 1 g de terbutylate de potassium et amène progressivement le mélange au reflux et l'y maintient 1 heure 30 minutes. Après refroidissement, on verse le tout dans 100 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, extrait par un mélange acétate d'éthyle tétrahydrofuranne (50-50), lave à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On empâte à l'éther le résidu obtenu, essore 1,6 g de produit que l'on recristallise successivement dans l'acétate

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 245 A5

d'éthyle puis l'éthanol à 96%. On isole 1,2 g de produit F (inst.) = 266°C. On purifie 1,16 g de ce dernier en préparant le chlorhydrate avec 1 cm3 d'une solution (5,7 N) d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On agite 1 g du chlorhydrate isolé dans 30 cm3 d'eau pendant 15 minutes à température ambiante. On essore, lave abondamment à l'eau le précipité que l'on dissout encore humide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On sèche la solution et concentre à sec sous pression réduite, empâte à l'éther le résidu, essore, lave à l'éther, sèche et obtient 735 mg de produit attendu F (inst.) = 270°C.

Analyse: C17H15O2N3S = 325,393 Calculé: C% 62,75, H% 4,65, N% 12,91, S% 9,85 Trouvé: C% 62,9, H% 4,7, N% 12,7, S% 9,6

Exemple 3:4-hvdroxv 5.6-diphénvl N-(2-thiazolvli 2-trifluoro méthvl 3-pvridine carboxamide

Stade A: 3-amino (2,3-diphényl) 2-propènoate d'éthyle.

On opère comme au stade A de l'exemple 1 à partir de 59 cm3 d'alpha bromophényl acétate d'éthyle dans le toluène. Les extraits éthérés, lavés à l'eau, séchés et concentrés à sec donnent un résidu huileux de 70 g environ utilisé tel quel au stade suivant.

Stade B: acide (2,3-diphényl) 3-(trifluoroacétyl amino) 2-propénoïque.

On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 70 g du produit obtenu su stade A. On obtient 36 g de produit attendu F (inst.) = 175°C.

Stade C: 2-trifluorométhyl 4,5-diphényl 6H 1,3-oxazine 6-one.

On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 10 g du produit obtenu ci-dessus. On empâte le résidu dans le n-hexane, glace, essore, lave, sèche sous pression réduite et obtient 7,4 g de produit attendu F (inst.) = 118°C.

Stade D: 4-hydroxy 5,6-diphényl 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxylate d'éthyle.

On mélange sous agitation 5,88 g de Eine et 60 cm3 de méthylai, ajoute 1 cm3 de bromoacétate d'éthyle et un cristal d'iode, amène au reflux et ajoute 9,5 g du produit obtenu précédemment et 80 cm3 de méthylai puis, en maintenant le reflux 7,3 cm3 de bromo acétate d'éthyle et 60 cm3 de méthylai.

On maintient le reflux encore 44 heures. Après refroidissement, on verse le mélange dans 300 cm3 d'eau contenant 50 g de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre sous pression réduite pour obtenir 12 g de produit. On dissout ce dernier dans 200 cm3 d'éther, 50 cm3 d'eau et 70 cm3 de soude N.

On décante, lave la phase éthérée à l'eau. On acidifie les phases aqueuses réunies à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On Chromatographie sur silice le résidu et obtient 3,2 g de produit attendu F (inst.) = 130°C.

Stade E: 4-hydroxy 5,6-diphényl N-(2-thiazolyl) 2-trifluoro méthyl 3-pyridine carboxamide

On refroidit à +2°C 3,22 g de 2-aminothiazole dans 80 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute, en maintenant la température entre +2°C et +5°C, 17,9 cm3 de triisobutyl aluminium dans du toluène (0,9 M) et agite 20 minutes.

On introduit alors, en une fois, 2,5 g de produit obtenu ci-dessus dans le mélange, ramène la température progressivement au reflux et le maintient 24 heures. On refroidit à température ambiante et concentre à sec sous pression réduite.

On ajoute 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, au résidu, triture, essore le précipité et lave abondamment à l'eau. On dissout celui-ci encore humide dans le tétrahydrofuranne, sèche la solution et concentre sous pression réduite. On empâte les 2,6 g du résidu dans l'éther, essore, sèche et obtient 2,05 g de produit F (inst.) = 256°C.

On recristallise dans Pacétonitrile pour obtenir 1,48 g de produit attendu F (inst) = 256°C.

Analyse: C22N14N3F3O2S = 441,44 Calculé: C% 59,86, H% 3,20, N% 9,52, F% 12,91, S%7,26 Trouvé: C% 59,8, H% 3,1, N% 9,4, F% 12,7, S% 7,3

Exemple 4:4-hxdroxv 2-trifluorométhvl N-5.6-triphénvl 3-pvridine carboxamide

Stade A: N-(1,2-diphényl éthényl) trifluoroacétamide.

On refroidit à 0°C-5°C 9,8 g de 1,2-diphényl éthanone dans 250 cm3 d'un mélange toluène-éther (1-2). On agite, fait barboter de l'ammoniac et maintient la température pour ajouter en 30 minutes 6,85 cm3 de

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 245 A5

tétrachlorure de titane dans 30 cm3 d'un mélange éther-toluène (1-1). On laisse remonter à température ambiante et règle le barbotage de façon à maintenir à 20-25°C. On arrête le barbotage après 6 heures et laisse le mélange sous agitation pendant 16 heures. On filtre, lave à l'éther, concentre à sec le filtrat sous pression réduite et obtient 7,6 g de 1 -amino-1,2-(diphényl) éthényle.

On refroidit à 0°C 26 g de 1-amino 1,2-(diphényl) éthényle, 130 cm3 de tétrahydrofuranne et 22 cm3 de triéthylamine, ajoute 21,67 cm3 d'anhydride trifluoroacétique dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 30 minutes en laissant remonter la température. On verse le mélange dans 500 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On empâte le résidu dans 100 cm3 d'un mélange éther isopropylique-éther de pétrole (eb : 40°C-70°C) (10-90), essore, lave, sèche et obtient 13,8 g de produit attendu F (inst.) = 148°C-150°C.

Stade B: Chlorure de N-[1,2-diphényl éthényl] trifluoro éthanimidoyle.

On porte au reflux pendant 4 heures 18,4 g du produit obtenu ci-dessus dans 320 cm3 de chlorure de méthylène, 18,22 g de triphénylphosphine et 6,7 cm3 de tétrachlorure de carbone. On ajoute 9,11 g de tri-phényl phosphine dans 3,35 cm3 de tétrachlorure de carbone hors du reflux, chauffe encore 1 heure au reflux et laisse 16 heures à température ambiante. On chasse les solvants sous pression réduite, empâte le résidu dans un mélange éther-chlorure de méthylène (1-1), essore. On concentre le filtrat sous pression réduite, Chromatographie le résidu sur silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 18,7 g de produit attendu.

Stade C: [1 -£(1,2-diphényléthényl) imino 2,2,2-trifluoro éthyl] propane dioate d'éthyle.

A 1,4 g d'hydrure de sodium à 50% dans 15 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 4,6 cm3 de malonate d'éthyle dans 15 cm3 de diméthylformamide en maintenant la température entre 10°C et 15°C et agite encore 80 minutes à +15°C. On ajoute 4,5 g du produit obtenu en B dans 15 cm3 de diméthylformamide, puis agite 1 heure à température ambiante. On verse le mélange dans 90 cm3 d'eau acidulée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient 10 g de produit attendu.

Stade D: 5,6-diphényl 4-hydroxy 2-trifluorométhyl 3-pyridine carboxylate d'éthyle.

On agite vigoureusement 10 g du produit obtenu ci-dessus et amène progressivement à 220°C. Après refroidissement, on empâte les cristaux formés dans l'hexane, glace, essore, lave à l'hexane, sèche sous pression réduite et obtient 5,2 g de produit F (inst.) = 130°C.

Stade E: 4-hydroxy 2-trifluorométhyl N-5,6-triphényl 3-pyridine carboxamide

On agite 5,03 g de produit préparé ci-dessus dans 60 cm3 de toluène et 3,63 g d'aniline, ajoute 1,872 g d'hydrure de sodium en dispersion dans l'huile à 50% et porte au reflux pendant 4 heures.

A température ambiante, on verse le mélange dans une eau acidulée à pH 1 par de l'acide chlorhydrique extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, concentre sous pression réduite et obtient 6 g de résidu. On Chromatographie celui-ci sur silice, élue par un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (5-95) et obtient 4 g de produit. On recristallise dans un mélange éther-hexane (1-1) pour obtenir 3,76 g de produit attendu F (inst.) = 172°C.

Analyse: C25H17N2O2F3 = 434,426

Calculé: C% 69,12, H% 3,94, N% 6,45,F% 13,12

Trouvé: C% 69,3, H% 3,9, N% 6,4, F% 13,4

Exemple 5:5.6-diphénvl 4-hvdroxv N-(2-Pvridinvh 2-ftrifluorométhvn 3-pvridine carboxamide

On agite 7,05 g de 2-amino pyridine dans 200 cm3 de chlorure de méthylène à 10°C-15°C, ajoute 34 cm3 de tri-isobutylsminium dans le toluène 1,1 M/l et maintient l'agitation pendant 30 minutes à 15°C. On ajoute alors, en une seule fois, 5,8 g de produit obtenu au stade D de l'exemple 4 et porte au reflux pendant 24 heures. On verse le résidu dans 100 cm3 et 75 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite 30 minutes. On essore, lave abondamment à l'eau le précipité et le dissout encore humide dans le tétrahydrofuranne. On sèche la solution, concentre à sec, empâte le résidu dans l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 5,5 g de produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On isole 3,66 g de produit F (inst.) = 208°C-210°C.

Analyse: C24H16N3O2F3 = 435,415

Calculé: C% 66,20, H% 3,70, N% 9,65, F% 13,09

Trouvé: C% 66,0, H% 3,6, N% 9,8, F% 12,9

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 245 A5

Exemple 6:5.6 bis (4-méthoxvphénvO 4-hvdroxv N-f2-thiazolvh 2-ftrifluorométhvfl 3-pvridine carboxamide

On opère comme au stade E de l'exemple 3 à partir de 6,7 g de 5,6 bis (4-méthoxy phényl) 4-hydroxy 2-trifluorométhyl 3-pyridine carboxylate d'éthyle préparé comme le produit obtenu au stade D de l'exemple 4 à partir de la 1,2 bis (méthoxyphényl) éthanone. On obtient 5 g de produit attendu après recristallisation dans l'acétate d'éthyle F (inst.) = 230°C.

Analyse: C24H18N3O4F3S = 501,493 Calculé: C% 57,48, H% 3,62, N% 8,38, F% 11,37, S% 6,39 Trouvé: C% 57,7, H% 3,6, N% 8,4, F% 11,04, S% 6,4

Exemple 7:5.6-diohénvl 4-hvdroxv N-(4.5-dihvdro 2-thiazolvh 2-(trifluorométhvn 3-pvridine carboxamide

On opère comme au stade E de l'exemple 3 à partir de 5,1 g de 2-amino thiazoline. Le précipité en suspension obtenu dans l'eau acidulée est extrait avec un mélange acétate d'éthyle-tétrahydrofuranne (6-4). On lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à sec sous pression réduite.

On empâte le résidu à l'éther, essore, sèche sous pression réduite et obtient 3 g de produit brut. Après recristallisation dans l'acétonitrite on obtient 2,5 g de produit attendu F (inst.) 280°C.

Analyse: C22H16N3O2F3S = 443,456 Calculé: C% 59,59, H% 3,64, N% 9,47, F% 12,85, S% 7,23 Trouvé: C% 59,6, H% 3,5, N% 9,7, F% 12,6, S% 7,3

Exemple 8:5.6 bis (4-chloro ohénvH 4-hvdroxv N-(2-thiazolvD 2-ftrifluorométhvn carboxamide 3-pvridine

On opère comme au stade E de l'exemple 3 à partir de la 5,6 bis (4-chlorophényl) 4-hydroxy 2-trifluorométhyl 3-pyridine carboxylate d'éthyle. On obtient le produit attendu F = 206°C-208°C.

Exemple 9:4-hvdroxv 5-ohénvl N-(2-thiazolvn 6-(2-thiénvl) 2-trifluoro- méthvl 3-pvridine carboxamide.

Stade A: N-[2-phényl 1 -(2-thiényl) éthényl] 2,2,2-trifluoroacétamide.

On opère comme au stade A de l'exemple 4 en utilisant au départ 20,2 g de 2-phényl 1-(2-thiényl) éthanone et 17,38 cm3 de méthylamine. On obtient 8,1 g de produit attendu. F = 158°C.

Stade B: Chlorure de N-[2-phényl 1-(2-thiényl) éthényl] 2,2,2-trifluoroimidoyle.

On opère comme au stade B de l'exemple 4 à partir de 11,2 g de produit obtenu comme au stade A et obtient 11,8 g de produit attendu. F < 50°C.

Stade C: 1-[[1,2-bis (4-chlorophényl) éthényl] imino] 2,2,2-trifluorométhyl] propanedioate de diéthyle.

On opère comme à l'exemple 4 du stade C à partir de 11,8 g de produit obtenu au stade précédent et de 12,5 cm3 de malonate de diéthyle. On obtient 25,4 g de produit attendu. F = 136°C.

Stade D: 4-hydroxy 5-phényl 6-(2-thiényl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxylate d'éthyle.

En opérant comme au stade D de l'exemple 4 à partir de 25,4 g du produit préparé comme au stade C, on obtient 12 g de produit attendu. F = 136°C.

Stade E: 4-hydroxy 5-phényl N-(2-thiazolyl) 6-(2-thiényl) 2(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide.

On opère comme à l'exemple 5 en utilisant au départ 10g d'amino thiazol et 6,9 g de produit préparé comme au stade D, on obtient 5,8 g de produit attendu que l'on recristallise dans i'acétonitrile. F = 260°C-262°C.

Analyse: C20N12N3O2F3S2 :447,466

Calculé: C% 53,68, H% 2,70, N% 9,39, F% 12,74, S% 14,33

Trouvé: C% 53,6, H% 2,6, N% 9,4, F% 12,7, S% 14,0

Exemple 10:4-hvdroxv 6-méthvl 5-phénvl N-(2-thiazolvh 2-ftrifluorométhvh 3-pvridine carboxamide

Stade A: alpha-[1-[(trifluoroacétyl) amino] éthylidène] benzène acétate d'éthyle.

On porte au reflux un mélange de 18,8 g de zinc en poudre et 400 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute rapidement 4 cm3 d'alpha-bromophényl acétate d'éthyle. On amorce la réaction puis hors du reflux ajoute

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 245 A5

10,4 cm3 d'acétonotrile. On maintient le reflux par addition lente de 42,4 cm3 d'alpha-bromophényl acétate d'éthyle puis en fin d'addition maintient encore 30 minutes au reflux. On verse à température ambiante sur une solution de 100 g de chlorure d'ammonium dans 750 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 50 g d'huile à laquelle, on ajoute 120 cm3 de pyridine. On agite le mélange à +10°/+15°C, ajoute lentement 31,14 cm3 d'anhydride trifluoroacétique, verse le mélange sur 500 g de glace et 150 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 62 g d'huile qui est purifiée par Chromatographie sur silice (chlorure de méthylène-n-hexane 3-7), on obtient 35,5 g de produit attendu.

Stade B: Acide alpha-[1-[(trifluoroacétyl) amino] éthylidène] benzène acétique.

16,5 g de produit du stade A sont dissous dans 15,6 cm3 d'iodure de triméthylsilane. Après 16 heures de reflux, la solution est versée sur 200 cm3 d'une solution de bisulfite de sodium. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 11,7 g de produit attendu, cristallise de l'heptane. F = 174°C

Stade C: N-(1 -méthyl 2-phényléthényl) 2,2,2-trifluoroacétamide.

A11,7 g de produit du stade B on ajoute 60 cm3 de quinoléine et 600 mg de chromite de cuivre. Le mélange vigoureusement agité est plongé dans un bain métallique chauffé à 230-240°C pendant 10 minutes. On refroidit, filtre, reprend le filtrat à l'éther, lave à l'acide chlorhydrique normal puis à l'eau, sèche, concentre sous pression réduite et obtient 9,8 g de produit attendu.

Stade D: Chlorure de N-(1-méthyl 2-phényléthényl) 2,2,2-trifluoroéthanimidoyle.

On opère comme au stade B de l'exemple 4 à partir de 9,8 g de produit du stade C et obtient 10,5 g de produit attendu.

Stade E: [1-[(1-méthyl 2-phényléthényl) 2,2,2-trilfluoroéthanimidoyle] propanediotate d'éthyle.

On opère comme au stade C de l'exemple 4 à partir de 10,5 g de produit du stade D et l'on obtient 25 g de produit attendu.

Stade F: 4-hydroxy 6-méthyl 5-phényl 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxylate d'éthyle.

On opère comme au stade D de l'exemple 4 à partir de 25 g de produit du stade E, on obtient 5 g de produit attendu. F = 82-84°C.

Stade G: 4-hydroxy 6-méthyl 5-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide.

On opère comme à l'exemple 5 en utilisant 6,25 g de 2-aminothiazole et 4 g de produit du stade F. On obtient 3,7 g de produit attendu. F > 260°C recristallisé dans l'acétonitrile.

Analyse: C17H12N3O2F3S

Calculé: C% 53,82, H% 3,19, N% 11,08, F% 15,02, S% 8,45 Trouvé (non séché) : C% 53,7, H% 3,1, N% 11,0, F% 14,7, S% 8,5

Exemple 11:5.6-diphenvl 4-hvdroxv N-(2-thiazolvn 3-pvridine carboxamide

Stade A: 5,6-diphényl 4-hydroxy 3-pyridine carboxylate d'éthyle.

On chauffe au reflux 15 g de 1,2-bisphényléthanone dans 200 cm3 de xylène avec 1,5 g d'acide para-toluène sulfonique et ajoute en 2 jets 18 g d'aminométhylène propanedioate de diéthyle. On maintient le reflux pendant 20 heures, refroidit, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, concentre sous pression réduite et obtient 30 g de produit brut que l'on Chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-n-hexane 8-2). On recueille 1,8 g de produit attendu. F = 220°C.

Stade B: 5,6-diphényl 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 3-pyridine carboxamide.

On opère comme à l'exemple 5 en utilisant 2,5 g de 2-aminothiazole et 1,6 g de produit préparé au stade A. On recueille 1,2 g de produit attendu. F > 260°C après cristallisation dans l'acétonitrile.

Analyse: c21h15n3o2s : 373,437.

Calculé: C% 67,54, N% 4,05, N% 11,25, S% 8,59 Trouvé : C% 67,4, H% 3,9, N% 11,2, S% 8,5.

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 245 A5

Exemple 12:5.6-diphénvl 4-hvdroxv 2-(1-hvdroxvpropvn N-fê-thiazoM) 3-pvridine carboxamide.

Stade A: 1 -amino 1,2-(diphényl) éthényle.

On opère comme au stade A de l'exemple 4 à partir de 39,2 g de 1,2-diphényiéthanone et obtient 39 g de produit attendu.

Stade B: N-(1,2-diphényléthényl) 2-méthoxy butanamide.

A un mélange de 39 g de produit obtenu au stade A, 300 cm3 de tétrahydrofuranne et 20 cm3 de pyridine, agité à 20°C, on ajoute une solution de 27,3 cm3 de chlorure de l'acide 2-méthoxy butanoïque dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On porte au reflux pendant 1 heure, verse ensuite sur 300 cm3 d'un mélange d'eau glacée et d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'éther, lave à l'eau et concentre sous pression réduite. On obtient 54 g d'huile que l'on Chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène), et obtient 21 g de produit attendu. F = 78-80°C.

Stade C: Chlorure de N-(1,2-diphényléthényl) 2-méthoxy butanimidoyle.

On refroidit à -40°C une solution de 21 g de produit obtenu au stade B, 300 cm3 de chlorure de méthylène et 49,5 cm3 de triéthylamine et ajoute à -40°C une solution de 9,42 g de diphosgène dans 90 cm3 de chlorure de méthylène, on ramène à 20°C, concentre sous pression réduite, reprend le résidu à l'éther, filtre et concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 23 g de produit attendu.

Stade D: [1-(1,2-diphényléthynylimino) 2-méthoxybutyl] propanedioate d'éthyle

On opère comme au stade C de l'exemple 4 en utilisant 23 g du produit obtenu au stade C, 27 cm3 de malonate d'éthyle et 8,2 g d'hydrure de sodium. On obtient 54 g de produit attendu.

Stade E: 5,6-diphényl 4-hydroxy 2-(1-méthoxypropyl) 3-pyridine carboxylate d'éthyle.

On opère comme au stade D de l'exemple 4 en utilisant 54 g du produit obtenu au stade D. On obtient 8,2 g de produit attendu recristallisé de l'éther. F = 210°C.

Stade F: 5,6-diphényl 4-hydroxy 2-(1-méthoxypropyl) N-(2-thiazolyl) 3-pyridine carboxamide.

On opère comme à l'exemple 5 en utilisant 9,3 g du produit obtenu au stade E et 12 g de 2-aminothlazole. On obtient 8,65 g de produit attendu isolé de l'éther. F = 236-238°C.

Stade G: 5,6-diphényl 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl) 3-pyridine carboxamide.

On refroidit à -70°C/-60°C une solution de 8,65 g de produit obtenu au stade F et 86 cm3 de chlorure de méthylène. En maintenant cette tempérsture, on ajoute 116 cm3 d'une solution de tribromure de bore. On agite pendant 24 heures en laissant la température remonter. La solution est versée sur 180 cm3 d'eau glacée. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre sous pression réduite. On obtient après Chromatographie sous pression (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8-2), 4 g de produit attendu recristallisé de l'acétate d'éthyle. F = 232-234°C.

Analyse: C24H21O3N3S: 431,517 Calculé: C% 66,8, H% 4,9, N% 9,74 Trouvé (non séché) : C% 66,7, H% 4,8, N% 9,5

Exemple de compositions pharmaceutiques.

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:

- Produit de l'exemple 3:50 mg

- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 350 mg

(Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS

Activité anti-inflammatoire: arthrite chronique à l'adjuvant (traitement préventif).

L'injection d'adjuvant de type Freund dans une patte postérieure provoque, chez le rat, l'apparition rapide d'une lésion inflammatoire primaire dans cette patte, puis, après un temps de latence de 13 à 15 jours, le déclenchement d'une arthrite secondaire affectant notamment l'autre patte postérieure. Le test est pratiqué sur des rats mâles âgés de 42 à 50 jours, qui reçoivent en injection intraplantaire, 0,1 ml

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 675 245 A5

d'adjuvant de type «Freund» (suspension dans l'huile de vaseline de 6 mg par ml de mycobacterium buty-ricum tués).

Les animaux reçoivent le produit étudié, par voie orale, du jour 0 (jour de l'injection de l'adjuvant) jusqu'à la veille du sacrifice, pratiqué le jour 17. Des animaux témoins arthritiques, des animaux témoins normaux ne reçoivent que le véhicule. Les critères d'appréciation de l'activité des substances étudiées sont les augmentations de volume des pattes postérieures injectées (inflammation primaire et secondaire) et non injectées (inflammation secondaire) par rapport au volume moyen des pattes correspondantes de témoins normaux.

On détermine la DA50, c'est-à-dire la dose qui diminue de 50% les augmentations de volume des pattes postérieures des animaux traités par rapport aux animaux témoins.

Les résultats obtenus ont été les suivants:

Produit de l'exemple DA50 en mg/kg

1 0,3

3 15

Claims

Revendications

1. Composé de formule (I):

OH

dans laquelle R représente un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hy-droxy, les radicaux alcoyles ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, Ri et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle ou naphtyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radicalnitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical de formule -(CF2)nCF3, n représentant un nombre entier entre 0 et 4, ou un radical

-pH-Alk 0H

dans lequel Alk représente un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et ies bases.

2. Composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R représente un radical thiazolyle, 4,5-dihydrothiazolyle, phényle ou pyridinyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.

3. Composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1 ou 2, pour lesquels R3 représente un radical trifluorométhyle ou un radical

-pH-Alk 0H

dans lequel Alk représente un radical alcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.

4. Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 3, pour lesquels Ri et R2 représentent tous deux un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène ou pour lesquels l'un des substituants Ri ou R2 représente

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 245 A5

un radical phényle éventuellement substitué par un radical méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène, l'autre substituant représentant un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.

5. L'un des composés de formule (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent:

- le 4-hydroxy 5-méthyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide,

- le 4-hydroxy 5,6-diphényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide,

- le 5,6 bis-(4-chlorophényl) 4-hydroxy N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide,

- le 5,6-diphényl 4-hydroxy 2-(1-hydroxypropyl) N-(2-thiazolyl). 3-pyridine carboxamide, et leurs sels d'addition avec les acides ou les bases.

6. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III):

R1-CH=C-R2 CI II)

NH2

dans laquelle Ri et R2 ont les significations indiquées à la revendication 1, à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV):

RsCOOH (IV)

dans laquelle R3 a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (V):

H

Jk CV)

r2 NHCOR3

que l'on soumet à un agent de chioruration, pour obtenir un composé de formule (VI):

R1^ H

cl

(VI)

R2 / \ N=C R3

que l'on fait réagir avec un malonate d'alcoyle de formule:

dans laquelle alci représente un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'une base forte, pour obtenir un composé de formule (VII):

h c—{cc^alc^^ (vii)

R->X C

I

H R3

que l'on cyclise pour obtenir un composé de formule (VIII):

14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 245 A5

oh

COOalCj^

<VIII>

l'on soumet le composé de formule (VIII) à l'action d'une amine de formule NH2R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (l) et l'on soumet le composé de formule (I), le cas échéant, à l'action d'un acide minéral ou organique ou d'une base pour en former un sel.

7. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IX):

?1

«e-C-c-COjalcj (JX)

nh2

dans laquelle Ri et R2 ont les significations précédentes et alcz représente un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV) R3-COOH dans laquelle R3 a la signification précédente, pour obtenir un composé de formule (X):

R2-Ç=C-C00alc2 (X)

-COR3

que l'on hydrolyse en acide correspondant et que l'on cyclise cet acide en composé de formule (XI):

O

(XI)

que l'on soumet à l'action d'un anion d'un acétate d'alcoyle CH3C02alc3, alc3 étant un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (XII):

(XII)

que l'on cyclise en un composé de formule (VIII), l'on soumet le composé de formule (VIII) à l'action d'une amine de formule NH2R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (I) et l'on soumet le composé de formule (I), le cas échéant, à l'action d'un acide minéral ou organique ou d'une base pour en former un sel.

8. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IX):

R-j C0-CH2"-CQ2a IC3 R2/ \ NH-COR3

15

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 675 245 A5

Pi

R2-Ç=C-C02alc2

nh2

(IX)

dans laquelle Ri et R2 ont les significations précédentes et alc2 représente un radical alcoyie renfermant de 1 à 5 atomes de carbone à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV) R3-COOH dans laquelle R3 a la signification précédente, pour obtenir un composé de formule (X):

f1

R2-C=C-C00alc2 (X)

NH-COR3

que l'on hydrolyse en acide correspondant et que l'on cyclise cet acide en cemposé de formule (XI):

(XI)

l'on soumet le composé de formule (XI) à l'action d'un composé de formule (XIV): CHs-CO-NH-R (XIV)

dans laquelle R a la signification précédente pour obtenir un composé de formule (XV):

Rn C0-CH2-C0NH-R

^ (XV)

R2/ \ NH-COR3

que l'on cyclise en un composé de formule (I) et l'on soumet le composé de formule (I), le cas échéant, à l'action d'un acide minéral ou organique ou d'une base pour en former un sel.

9. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, en tant que médicament.

10. Composés selon la revendication 5, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, en tant que médicament.

11. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis par la revendication 9 ou 10.

12. Composés de formule (VIII) pour lesquels Ri, R2, R3 et alci ont les significations indiquées à la revendication 6, comme produits intermédiaires dans le procédé selon la revendication 6.

13. Composés de formule (X) pour lesquels Ri, R2, R3 et alc2 ont les significations indiquées à la revendication 7, comme produits intermédiaires dans le procédé selon la revendication 7 ou 8.

14. Composés de formule (XI) pour lesquels Ri, R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, comme produits intermédiaires dans le procédé selon la revendication 7 ou 8.

16