CH670952A5

CH670952A5 -

Info

Publication number: CH670952A5
Application number: CH1687/87A
Authority: CH
Inventors: Elionora Fishelevn Lavretskaya; Alexandra Vladimiro Upadysheva; Anna Pavlovna Znamenskaya; Svetlana Alexeevna Sukhanova; Natalya Danilovna Grigorieva; Ilmar Kharievich Penke; Alla Konstantinovna Timofeeva
Original assignee: Ni Instituttekhnologii I Bezop
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1987-05-04
Publication date: 1989-07-31
Also published as: GB2192129A; JPH0354922B2; RU2057531C1; US4735953A; FR2600891A1; DE3715218A1; FR2600891B1; GB2192129B; LV5405A3; IT1221905B; GB8705317D0; IT8719532A0; JPS6322520A

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel für Stimulation des Lernens und Verbesserung des Gedächtnisses, das bei der Behandlung von Erkrankungen, die von Gedächtnisfunktionsstörungen und von Schwierigkeiten beim Lernen begleitet werden, bei Geistesschwäche vom Typ der Alzheimerschen und Pickschen Krankheit, beim Altersschwachsinn und bei erworbener Geistesschwäche vaskulären Ursprungs sowie bei Behandlung von Kindern und Jugendlichen, die an verschiedenen Formen der organischen Schädigung des Gehirnes, beispielsweise an minimaler Gehirnfunktionsstörung leiden, Anwendung findet.

Die Vergrösserung der durchschnittlichen Lebenserwartung in den letzten Jahrzehnten und die Vergrösserung der Anzahl von Menschen im vorgeschrittenen und Greisenalter verursachte die Steigerung der Erkrankungen des späten Alters, darunter von Erkrankungen, die von Gedächtnisfunktionsstörungen begleitet werden.

Zu den letzteren zählen solche Abarten der Geistesschwäche wie die vaskuläre, atherosklerotische Erkrankung des Gehirnes, Altersschwachsinn vom Typ der Alzheimerschen und Pickschen Krankheit.

Es fehlen praktisch effektive Präparate, die eine ausgeprägt therapeutische Wirkung auf diese Kategorie von Patienten ausübten. Zur Behandlung der vaskulären Geistesschwäche werden hauptsächlich gefässerweiternde Mittel sowie Präparate angewendet, die die Metabolie des Gehirns und den Blutfluss verbessern. Bei atrophischen Prozessen, wie der Altersschwachsinn, die Alzheimersche und Picksche Krankheiten erbringen keinerlei Gruppen von Präparaten einen spürbaren Effekt. Die Theorie der Störung der choliner-gischen Übertragung (Transmission) bei der Alzheimerschen Krankheit führte zu den Versuchen, Cholinomimetika, Vorläufer des Azetylcholins, Inhibitoren der Cholinesterase für

Behandlungszwecke zu verwenden. Diese Versuche wurden jedoch vorläufig noch nicht von Erfolg gekrönt.

Gegenwärtig werden für die Verbesserung des Gedächtnisses bei diesen Formen der Pathologien solche Präparate wie Nootropil (Pyrazetam), Kalziumsalz der Homopanto-thensäure (Pantogam) angewendet, für die Behandlung der Alzheimerschen Krankheit wendet man einige Inhibitoren der Cholinesterase, z.B., Physostigmin an. (Biological Psy-chiatry, Vol. 16, Nr. 2,1981, p. 145 — 153; Biological Psy-chiatry, Vol. 17, Nr. 2, 1982, p. 275 — 280; Pharmakologie und Toxikologie, Verlag Meditsina, Moskau, Nr. 4,1973, S. 489-494).

Alle diese Präparate sind durch eine unzureichende Effektivität gekennzeichnet und führen nicht zur vollständigen Wiederherstellung des Gedächtnisses.

Bekannt ist eine Verbindung 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexa-hydro-lH-zyklopent a(b)chinolin monohydrat hydrochlorid, die als Wirkstoff eines Arzneimittels, eines anregenden Mittels der neuromuskulären Übertragung, der glatten Muskeln und der Leitung von Reizen im peripheren und im zentralen Nervensystem Anwendung findet (USA-Patentschrift Nr. 4 550 113, 1985, IPK, A61K37/47).

Die Anwendung der genannten Verbindung als Wirkstoff eines Arzneimittels für Stimulation des Lernens und Verbesserung des Gedächtnisses ist jedoch unbekannt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel für Stimulation des Lernens und Verbesserung des Gedächtnisses mit einem neuen Mechanismus der Einwirkung auf die Hirnfunktionen zu entwickeln, das eine hohe effektive Wirkung und eine niedrige Toxizität aufweist.

Das erfindungsgemässe Präparat ist neu und wurde in der Literatur nicht beschrieben.

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, dass das erfindungsgemässe Arzneimittel für Stimulation des Lernens und Verbesserung des Gedächtnisses, das einen Wirkstoff und einen pharmazeutischen Verdünner aufweist, erfmdungsgemäss als Wirkstoff9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-zyklopent a(b)chinolin monohydrat hydrochlorid folgender Formel enthält:

Das erfindungsgemässe Arzneimittel kann in verschiedenen Arzneiformen angewendet werden. Bevorzugt wird es in Form von Injektionslösungen und Tabletten verwendet. Das Arzneimittel in Form von Injektionslösungen weist vorzugsweise den Wirkstoff in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.% auf und als pharmazeutischer Verdünner enthält es vorzugsweise ein Lösungsmittel — zweimal destilliertes Wasser, das auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert wird. Das Arzneimittel in Form von Tabletten weist vorzugsweise den Wirkstoff in einer Menge von 10 bis 20 mg je eine Tablette auf. Als pharmazeutischen Verdünner enthält es eine Trägersubstanz für Tabletten, vorzugsweise Stärke und Puderzucker.

Die pharmakologische Aktivität des erfindungsgemässen Arzneimittels wurde in Experimenten an Tieren und in Kliniken an Menschen erprobt, die an Hirnerkrankungen mit Gedächtnisfunktionsstörungen leiden.

Die Untersuchung der Wirkung des erfindungsgemässen Arzneimittels wurde an Männchenratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g, an Männchenmäusen mit einem Gewicht von 30 bis 40 g im Alter von 12 Wochen und an Kaninchen mit einem Gewicht von 2,5 bis 3 kg durchgeführt.

In der ersten Reihe der Experimente wurde die Wirkung des erfindungsgemässen Arzneimittels auf das Lernen der Ratten in einer «Schiffchen»-Kammer mit den Abmessungen

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

SO

65

3

670 952

36 x 18 x 19 cm unter Anwendung der Methode des aktiven Meidens untersucht. Dabei wird es den Ratten beigebracht, den Stromschlag zu meiden, indem sie in die benachbarte Kammer übergehen, die mit der ersten Kammer mit einer speziellen Pforte verbunden ist. Der Strom wird an den Boden der Kammer, bestehend aus Metallplatten, angelegt. Als bedingter Reiz dient ein Lichtsignal in Verbindung mit einem Knackgeräusch. Die Lernreihe bestand aus 50 Kombinationen. Es wurde die Anzahl von Kombinationen ermittelt, die für das Beibringen einer stabilen Geübtheit beim Tier erforderlich ist, damit es nach einem bedingten Signal in die andere Kammer fortgeht. Fünf richtige Antworten hintereinander von 6 dienten als Beweis der Stabilität der erworbenen Geübtheit und wurden als «Lernkriterium» bezeichnet. In 7 Tagen wurde das Lernen wiederholt und man ermittelte erneut die Anzahl von Kombinationen, die für die Erreichung des «Lernkriteriums» notwendig sind. Nach der Differenz zwischen der zweiten und der ersten Kennziffer wurde der Prozentsatz der Aufrechterhaltung der erworbenen Geübtheit berechnet.

In diesem Experiment wurde extra die Wirkung des erfindungsgemässen Arzneimittels und der bekannten Arzneimittel zum Vergleich an gut lernenden und an speziell ausgewählten schlecht lernenden Ratten eingeschätzt. Unser Versuch zeugt von unterschiedlichem Einfluss einiger Präparate auf diese Gruppen von Tieren. Zu den schlecht lernenden wurden die Ratten gezählt, die in einer Lernreihe aus 50 Kombinationen kein «Lernkriterium» erreichten, mit anderen Worten gesagt, es entstand bei ihnen keine stabile Geübtheit des aktiven Meidens. Gut lernende Tiere erreichten das «Lernkriterium» nach 15 bis 25 Kombinationen. Das erfindungsgemässe Arzneimittel und die Vergleichspräparate wurde vor oder nach der ersten Lernreihe derselben eingeführt.

Als Vergleichspräparate wurden Pyrazetam, Physostig-min, 4-Aminopyridin, Kalziumsalz der Homopantothensäu-re, Lysyl-Vasopressin und als Kontrolle eine physiologische Kochsalzlösung verwendet.

Untersucht wurde ebenfalls der Effekt der einmaligen und der chronischen Einführung des Arzneimittels während 14 Tage.

In der zweiten Reihe von Experimenten wurde der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf das Lernen von Ratten in einem T-artigen Labyrinth untersucht, in dessen einem Abschnitt sich ein Futternäpfchen befindet. Ratten, die während 24 Stunden kein Futter bekamen, wurden im Startabschnitt des Labyrinths untergebracht und es wurde ihnen beigebracht, das Futternäpfchen im notwendigen Abschnitt des Labyrinths zu finden. Registriert wurde die Reaktionszeit, die Anzahl der nicht erfolgten Reaktionen, die latente Periode und die Anzahl der Fehler.

In der dritten Reihe von Experimenten wurde der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die funktionelle Asymmetrie des Gehirnes ermittelt. Die Versuche wurden an Kaninchen mit den in das Gehirn implantierten Elektroden durchgeführt. Die Elektroden wurden unter Nembu-tal-Narkose (40 mg/kg) streng symmetrisch in die Gehörzone an der lateralen Oberfläche der Temporalhirnrinde der rechten und linken Hirnhemisphären implantiert und eine indifferente Elektrode wurde am Nasenbein des Kaninchenschädels befestigt. Der Gehörreiz erfolgte durch Kopfhörer. Als Gehörreiz diente ein akustisches Knackgeräusch, das durch einen rechteckigen Stromimpuls von einem Elektro-denstimulator mit einer Frequenz von 0,1 bis 0,2 Hz bewirkt wurde, und die Intensität des Knackgeräusches wurde von 5 bis 80 dB reguliert. Die Verstärkung der abzuleitenden Biopotentiale erfolgte an einem Elektroenzephalograph, die angeregten Potentiale erzielte man mit Hilfe eines Analysators.

Es wurden 100 Versuche an 20 Tieren durchgeführt, der Abstand zwischen dem Versuch an einem Tier betrug 7 Tage. Man ermittelte die Amplitude und die Form des angeregten Potentials. Der Koeffizient der Asymmetrie/Kas berechnete man nach folgender Formel:

worin Ar — die Amplitude des angeregten Potentials der rechten Hirnhemisphäre/nV/; Ai — Amplitude des angeregten Potentials der linken Hirnhemisphäre ist. Die zu untersuchenden Präparate führte man in Form von 0,5 bis l,5%igen wässrigen Lösungen subkutan 20 Minuten vor Beginn der Ableitung ein.

Ausserdem wurde die Veränderung der Latéralisation des ungezwungenen Verhaltens der Ratten im T-artigen Labyrinth bestimmt. Im Versuch wurden Ratten beider Geschlechter mit einem Gewicht von 180 bis 230 g eingesetzt. Die Vorexperimente wurden an 120 Tieren durchgeführt, dann wurde eine Gruppe aus 40 Ratten ausgewählt, die während 20 Tage im ersten Versuch des Durchlaufs des Labyrinths den linken Korridor wählten.

In der ersten Reihe von Experimenten wurde festgestellt, dass das erfindungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 1,5 und 10 mg/kg das Lernen der Ratten stimuliert. Dabei verringert sich die Anzahl der Kombinationen, die für die Erreichung des «Lernkriteriums» erforderlich sind. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 1 dargestellt. Es muss hervorgehoben werden, dass das erfindungsgemässe Arzneimittel nicht nur das Lernen, sondern auch die Aufrechterhaltung einer Geübtheit, das heisst das eigentliche Gedächtnis beeinflusst. Besonders ausgeprägt kommt der Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels bei den Ratten zum Ausdruck, die bislang schlecht lernten und die aus der Wahl ausgeschlossen wurden. Bei einer zweiwöchigen Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels verstärkt sich auch seine stimulierende Wirkung im Vergleich zur einmaligen Einführung. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 2 aufgeführt. Wie aus Tabelle 1 und 2 zu ersehen ist, war das erfindungsgemässe Arzneimittel in diesen Versuchen bedeutend aktiver als 4-Aminopyridin, Physostigmin, Pyrazetam und Lysyl-Vasopressin.

Nahe Resultate wurden auch in Versuchen im T-artigen Labyrinth unter Anwendung einer positiven Nahrungsstärkung erzielt. Bei Ratten, die vorher das erfindungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 1,5 und 10 mg/kg verabreicht bekamen, wurde eine Verringerung der Anzahl von nicht erfüllten Reaktionen festgestellt. So verringerte das erfindungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 5 mg/kg die Anzahl von nicht erfüllten Reaktionen zum vierten Tag des Lernens auf 40% gegenüber dem Ausgangsniveau am ersten Tag des Lernens, und in der Kontrolle blieb diese Zahl bei 60 bis 70% aufrechterhalten.

In der dritten Reihe von Experimenten wurde gezeigt, dass das erfindungsgemässe Arzneimittel die angeregten Gehörpotentiale in der Hirnrinde der Kaninchen beeinflusst und die Aktivität der linken Hirnhemisphäre vergrössert. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 3 aufgeführt. Dabei vergrössert sich die Amplitude der angeregten Potentiale mehr in der linken Hirnhemisphäre, der Koeffizient der Asymmetrie nimmt wesentlich zu. Kein anderes der untersuchten Präparate zeigte eine solche Wirkung. Pyrazetam (Nootropil) beeinflusste alle diese Kennziffern nicht, 4-Ami-nopyridin und Physostigmin vergrösserten zwar die Amplitude des angeregten Potentials, veränderten jedoch nicht beziehungsweise verringerten nicht den Koeffizient der Asymmetrie. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 4 dargestellt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

670952

Tabelle 1

Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels und der Vergleichspräparate auf das Lernen der Ratten in einer «Schiffchenkammer»

Lfd. Präparat und Dosis, mg/kg Anzahl Anzahl der Kombi-Nr. Art der Einführung der Tiere nationen für die Er reichung des «Lernkriteriums» in der I. Lernreihe

12 3 4

1 Kontrolle Erfindungsgemässes Arzneimittel, subkutan

2 1 mg/kg

3 5 mg/kg

4 10 mg/kg

5 Kontrolle Erfindungsgemässes Arzneimittel

6 5 mg/kg per oral

7 Kontrolle Erfindungsgemässes Arzneimittel subkutan

8 5 mg/kg nach dem Lernen

9 Kontrolle Erfindungsgemässes Arzneimittel

10 1 mg/kg subkutan 14 Tage;

11 5 mg/kg subkutan 14 Tage

12 Kontrolle 4-Aminopyridin

13 2 mg/kg subkutan

14 Kontrolle Physostigmin

15 0,4 mg/kg subkutan Pyrazetam

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Lfd. Nr.

1

Präparat und Dosis, mg kg Anzahl Art der Einführung der Tiere

Anzahl der Kombinationen für die Erreichung des «Lernkriteriums» in der 1. Lernreihe 4

16 100 mg/kg subkutan Lysyl-Vasopressin 20 20,8 + 1,2

17 20 rfig/kg subkutan 20 14,2+1,5X

Fortsetzung der Tabelle 1

30 20 20 15

20,6+2,2 14,2+1,2X 11,5±0,9XXX 12,9+0,9XX

15 20

Lfd. Nr.

1

Anzahl der Kombinationen für die Erreichung des «Lernkriteriums» in der II. Lernreihe (in 7 Tagen)

5

% der Aufrechterhaltung der Geübtheit

6

Anzahl der nichtgeschulten Tiere in der Gruppe

7

20

25,3+3,6

1

8,9 + 1,05

56,8

6/30

20

12,8 + 1,7XXX

2

4,2+0,8xxx

70,4

3/20

3

2,6+0,3xxx

77,4

1/20

25

4

3,0±0,5XXX

76,7

0,15

10

19,8 + 1,5

5

7,9 ±1,2

64,9

5/20

20

19,0+ 1,2XX

6

6,0 + 0,5

60

2/20

7

10,2+1,2

48,5

2/10

8

7,2±0,8X

60

1/20

10

19,3+2,7

30

9

6,6 + 0,9

66

2/10

10

3,9+0,8x

72,7

2/20

20

11

4,4±0,5X

69,3

2/20

14,7+1,9

12

9,5+0,9

62,6

1/10

20

14,8 ±2,0

35

13

7,4 ±1,2

60

0/20

14

7,2±1,1

70

2/10

10

25,5+2,5

15

6,1+0,9

72

1/20

20

17,8±1,2XX

16

4,7+0,9

70

1/20

40

17

4,2±0,5XX

70

0/20

10

24,8 ±2,8

X

-p < 0,05

XX

-p < 0,02

20

21,9 ±2,5

XXX _

-p< 0,002

Tabelle 2

Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf das Lernen der vorher ausgewählten Ratten nach dem Merkmal der schlechten Lernfähigkeit

Lfd. Präparat Nr.

Dosis mg/kg Anzahl der Anzahl der Kombinationen für % der Auf- Anzahl der subkutan

Tiere die Erreichung des «Lernkriteriums»

I Lernen

II Prüfung der Aufrechterhaltung der Geübtheit rechterhal-tung der Geübtheit nichtgeschulten Tiere in der Gruppe

1

Kontrolle

-

20

46 +1,9

42 + 2,4

8,7

15/20

2

Erfindungs

1

20

24±2,5X

10,2±1,5

57,5

6/20

3

gemässes

Arzneimittel

5

20

21 + 2,7X

7,5 + 0,9

64,3

3/20

4

Kontrolle

-

20

44 ±2,9

40 ±3,5

15/20

5

4-Amino

pyridin

2

20

32,5 + 2,8"

19,2+1,7

40,9

11/20

6

Physostigmin

0,04

20

46 + 3,1

31,4+1,8

10

12/20

7

Pyrazetam

100

20

30,3 + 2,5"

22,4+2,1

26

9/20

x - Differenz gegenüber der Kontrolle ist statistisch zuverlässig, p < 0,05

670 952

Tabelle 3

Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels und der anderen Präparate auf die Amplitude des angeregten Potentials in den Hirnhemisphären eines Kaninchens

Lfd. Nr.

Präparat

Dosis mg/kg Veränderung der Amplitude des subkutan angeregten Potentials in % gegenüber der Kontrolle linke rechte

Hemisphäre Hemisphäre

3 4 5

Durchschnittswert der Amplitude des angeregten Potentials in %

1 Erfindungsgemässes

Arzneimittel

5

270

200

235

2

4-Aminopyridin

2

140

175

160

3

Physostigmin

0,04

115

175

145

4

Galantamin

3

150

165

160

5

Pyrazetam

100

110

105

107

20

Tabelle 4

Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels und der anderen Präparate auf den Koeffizient der Asymmetrie nach den Kennziffern des angeregten Potentials in der Gehörhirnrinde der Kaninchen

Präparat

Dosis mg/kg

Anzahl der

Koeffizient der Asymmetrie

subkutan

Tiere

Kontrolle

Präparat

Erfindungsgemässes Arzneimittel

5

8

0,18+0,05

0,29 + 0,07

4-Amino-pyridin

2

6

0,26+0,06

0,12+0,02

Physostigmin

0,04

6

0,22+0,01

0,11+0,01

Galantamin

3

6

0,26 + 0,03

0,19+0,03

Pyrazetam

100

10

0,19 + 0,03

0,21+0,05

Die Angaben über die Fähigkeit des erfindungsgemässen Arzneimittels, das Dominieren nur einer (der linken) Hirnhemisphäre zu vergrössern, wurden in den Verhaltensversuchen an Ratten bekräftigt, wenn man die Latéralisation des ungezwungenen Verhaltens der Ratten in dem T-artigen Labyrinth untersuchte. Nachdem die Ratten ausgewählt wurden, die die linke Abzweigung des Labyrinths im ersten Durchlauf stabil wählten, so stieg die Wahl der rechten Abzweigung des Labyrinths durch die Ratten nach der Einführung des erfindungsgemässen Arzneimittels statistisch spürbar an.

Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 5 aufgeführt.

40

45

Tabelle 5

Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die Latéralisation des ungezwungenen Verhaltens der Ratte die stabil die linke Abzweigung des Labyrinths gewählt haben

Präparat Dosis, mg/kg subkutan Anzahl der Tiere Anzahl der Durchläufe nach rechts

I. Reihe II. Reihe III. Reihe

Kontrolle - 40 0 2 3

Erfindungsgemässes

Arzneimittel 5 20 10 12 14

Erfindungsgemässes

Arzneimittel 10 20 9 14 15

Die Ergebnisse der Experimente an Mäusen im Alter von 12 Wochen zeigten, dass das erfindungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 1, 3 und 10 mg/kg das Lernen bei diesen Tieren am ersten Tag des Lernens erleichterte und die Aufrechterhaltung der erworbenen Geübtheit bei der Überprüfung nach 24 Stunden verbesserte. Dabei war das erfin-65 dungsgemässe Arzneimittel effektiver als Pyrazetam, 4-Ami-nopyridin, Physostigmin und das Kalziumsalz der Homo-pantothensäure. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 6 aufgeführt. Beim Vergleich der verschiedenen Art der Ein

670 952

6

führung des erfindungsgemässen Arzneimittels wurde festgestellt, dass die Einführung des Arzneimittels per oral gleiche oder sogar höhere Resultate bei Stimulation des Gedächtnisses bringt wie auch bei dessen Einführung subkutan. 4-Aminopyridin erleichtert das Lernen, beeinflusst jedoch nicht die Aufrechterhaltung der Geübtheit des aktiven Meidens. Physostigmin in einer Dosis von 0,03 mg/kg verbessert etwas und in einer Dosis von 0,1 mg/kg verschlechtert das Lernen der Tiere. Pyrazetam verbessert bei seiner subkutanen Einführung das Lernen, nicht aber das Gedächtnis; bei der Einführung per oral wird sein Effekt wesentlich herabgesetzt. Das Kalziumsalz der Homopantothensäure übt eine stimulierende Wirkung auf das Lernen nur in einer grossen Dosis von 100 mg/kg aus; dabei bringt die subkutane Einführung dieses Präparates einen ausgeprägteren Effekt als die Einführung per oral.

Untersucht wurde die akute und die chronische Toxizität des erfindungsgemässen Arzneimittels.

LDso bei der einmaligen Einführung den Mäusen intraperitoneal 44 mg/kg, subkutan 52 mg/kg, per oral 68 mg/kg; den Ratten subkutan 60 mg/kg.

Chronische Toxizität des Arzneimittels wurde an drei Arten von Tieren (Ratten, Hunden und Kaninchen) untersucht. In chronischen Versuchen an den genannten Arten von Tieren wurde der Einfluss einer langandauernden sub-s kutanen Einführung des Arzneimittels auf das Allgemeinbefinden und das Gewicht der Tiere, das Hämogramm, das kardiovaskuläre System, die Atmung, das Zentralnervensystem, auf den Status von Nieren, Leber, Schilddrüse untersucht. Auf der Grundlage der erzielten Ergebnisse und der io morphologischen Untersuchungen wurde festgestellt, dass das Arzneimittel bei einer längeren Einführung (Ratten — 3 Monate, Kaninchen — 2 Monate und Hunden — 6 Monate) keine toxische Wirkung auf Labortiere ausübt. Die in den Versuchen verabreichten Dosen des Arzneimittels übertrafen 15 die für einen Menschen erforderliche Dosis (je 1 kg des Gewichtes) um das 5- bis lOfache.

Es wurde die allergogene Aktivität des Arzneimittels untersucht. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigten, dass das Arzneimittel keine allergogene Wirkung aufweist.

Das Arzneimittel zeigte ebenfalls keine karzinogene, mutagene, teratogene und embryotoxische Wirkung.

25

Tabelle 6

Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels gegenüber den bekannten Präparaten auf das Lernen von Mäusen (im Alter von 12 Wochen, Gewicht von 30 bis 40 g in einer «Schiffchenkammer»

Lfd. Präparat Dosis mg/kg Art der Anzahl % der Reaktionen des Meidens in 6

Nr. Einführung der Tiere Gruppen der Experimente (je 20 Teste)

I Tag des Lernens

I II III IV V VI

12 3 4 5 6789 10 11

1

Kontrolle

39

20

21

26

35

40

42

2

Erfindungs

1

subkutan

20

22

40

52

60

70

74

3

gemässes

3

subkutan

20

32

43

50

61

67

65

4

Arzneimittel

10

subkutan

20

28

20

25

40

44

46

5

Kontrolle

30

20

23

41

44

54

50

6

Erfindungs

0,3

per oral

20

27

38

59

65

68

72

7

gemässes

1

per oral

20

27

43

70

80

82

8

Arzneimittel

3

per oral

30

18

27

35

44

51

50

9

Kontrolle

39

21

22

27

37

41

45

10

4-Amino-

1

subkutan

20

17

21

38

51

55

60

11

pyridin

3

subkutan

20

30

54

61

79

82

12

Kontrolle

39

20

22

25

34

40

43

13

Physostigmin

0,03

subkutan

20

21

26

35

49

57

14

0,1

subkutan

20

18

4

7

18

23

38

15

Kontrolle

_

39

22

23

25

39

42

45

16

Pyrazetam

10

subkutan

20

23

33

48

52

60

61

17

30

subkutan

20

32

55

67

70

75

18

100

subkutan

20

24

41

55

70

72

74

19

Kontrolle

—

39

20

22

24

35

40

45

Kalziumsalz

20

der Homopan

30

subkutan

20

21

23

40

55

58

60

21

tothensäure

100

subkutan

20

31

40

55

58

60

22

300

subkutan

20

21

32

40

50

51

55

23

Kontrolle

—

30

19

26

40

48

52

50

24

Pyrazetam

30

per oral

20

11

17

31

32

33

40

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per oral

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Kalziumsalz der

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Fortsetzung der Tabelle 6

Lfd. Nr. % der Reaktionen des Meidens in 6 Gruppen der Experimente (je 20 Teste)

II. Tag des Lernens (Aufrechterhaltung der Geübtheit)

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Das erfindungsgemässe Arzneimittel wurde in Kliniken an 130 Patienten untersucht.

Nach der Diagnose und dem Geschlecht verteilten sich die Patienten wie folgt:

kraniozerebrale Verletzung mit Gedächtnisfunktionsstörungen

75 Patienten (52 Männer und 23 Frauen)

15 Patienten (3 Männer und 12 Frauen)

5 Patienten (5 Männer)

15 Patienten (4 Männer und 11

Frauen)

Alzheimersche Krankheit

Picksche Krankheit Altersschwachsinn

Erworbene vaskuläre Geistesschwäche (zerebrale Atherosklerose, Hypertonie) — 20 Patienten (7 Männer und 13

Frauen)

In der Patientengruppe mit kraniozerebraler Verletzung waren die Patienten im Alter von 17 bis 60 Jahren und die übrigen Gruppen hatten Patienten im Alter von 52 bis 75 Jahren.

Neben den klinisch-psychopathologischen Untersuchungsmethoden wurden alle Patienten einer neuropsycho-logischen Untersuchung ausgesetzt, bei der sie bestimmte Aufgaben zu erfüllen hatten. Ihre Antworten wurden dabei nach einem 4-Punkte-System bewertet: 3 — maximal ausgeprägte Schädigung, vollständige oder fast vollständige Unfähigkeit, eine Aufgabe zu erfüllen; 2 — durchschnittlich ausgeprägter Grad des Defektes, Erfüllung von Aufgaben mit

Unterstützung des Experimentators; 1 — leichte Störungen, selbständiges Korrigieren von Fehlern; 0 — Fehlen von Störungen.

Alle Patienten bekamen das erfindungsgemässe Arzneimittel in einer Dosis von 5 bis 30 mg pro Tag in Form von subkutanen Injektionen oder das Pyrazetam (20%ige Lösung) je 5 ml intramuskulär verabreicht (jeweils 90 und 40 Patienten in jeder Gruppe). Die Dauer der Behandlung betrug 30 bis 60 Tage. Bei einer akuten kraniozerebralen Verletzung (65 Patienten) wurde die Behandlung in 15 bis 20 Tagen seit dem Moment der Verletzung begonnen und dauerte während 20 bis 30 Tage.

Die Ergebnisse der Behandlung zeugen von einem hohen therapeutischen Effekt des erfindungsgemässen Arzneimittels und von seinen Vorteilen gegenüber dem Pyrazetam:

Zu Beginn der Behandlung waren in beiden Patientengruppen wesentliche Störungen der psychischen Funktionen zu verzeichnen, dabei unterscheideten sich die beiden Gruppen nach dem Schweregrad und dem Charakter der Gedächtnis* und Intellektfunktionsstörungen wesentlich nicht voneinander. Am Ende der Behandlung war in den beiden Gruppen eine bedeutende Rückwärtsentwicklung aller Störungen beziehungsweise die Verringerung ihres Schweregrades zu beobachten. Bei der Verabreichung des erfindungsgemässen Arzneimittels erfolgte jedoch die Wiederherstellung der psychischen Funktionen schneller und vollständiger im Vergleich zum Pyrazetam.

Diese beiden Patientengruppen unterscheideten sich nicht nur nach der Geschwindigkeit der Wiederherstellung des Gedächtnisses und der Praxis, sondern auch nach dem Charakter dieser Wiederherstellung. Pyrazetam führte zu einer gleichmässigen Rückwärtsentwicklung aller vorhandenen Störungen, während das erfindungsgemässe Arzneimittel eine selektive Wirkung zeigt. Unter dem Einfluss des letzteren wurde besonders effektiv die Konstruktionspraxis und die Raumwahrnehmung, das Lesevermögen und das Gedächtnis wiederhergestellt.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel übte auch eine un-gleichmässige Einwirkung auf verschiedene Parameter einer Funktion aus. Besonders deutlich kam das bei der neuropsy-chologischen Untersuchung der Gedächtnisfunktionen zum Ausdruck.

Es ist bekannt, dass die Funktion des Gedächtnisses eine komplizierte Hirnorganisation hat und dass verschiedene Bereiche, des Gehirns an seiner Regulation teilnehmen. Während der Untersuchungen führte man eine umfassende Einschätzung der Gedächtnisfunktionen durch, man bewertete: 1) mnestische Orientierungskomponente des Gedächtnisses eines Patienten; 2) unwillkürliches Gedächtnis für so jüngste Ereignisse; 3) willkürliches ausserexperimentelles Gedächtnis; 4) Volumen und Festigkeit des Gedächtnisses für Gehörtes und Gesprochenes; 5) Volumen und Festigkeit des visuellen Gedächtnisses; 6) operatives Gedächtnis; 7) Gedächtnis für die vor der Erkrankung erworbenen Kennt-55 nisse.

Dabei erwies das erfindungsgemässe Arzneimittel eine besonders schnelle und vollständige wiederherstellende Wirkung auf folgende Parameter des Gedächtnisses: mnestische Orientierungskomponente des Gedächtnisses, Festigen der 60 Kenntnisse aus den früheren Erfahrungen, unwillkürliches Gedächtnis für jüngste Ereignisse, willkürliches ausserexperimentelles Gedächtnis. Es muss hervorgehoben werden,

dass die genannten Parameter bei einer schnellen sozialen Rehabilitation der Patienten von besonders grosser Bedeu-65 tung sind. Das visuelle Gedächtnis Hess sich schneller als das Gedächtnis für Gehörtes wiederherstellen.

Diese Angaben ermöglichen es anzunehmen, dass das erfindungsgemässe Arzneimittel in erster Linie auf posteropa-

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rietale Gegenden der linken Hirnhemisphäre einen Einfluss ausübt.

Hierdurch wurden sowohl in den experimentellen als auch in den klinischen Untersuchungen die Fähigkeit des erfindungsgemässen Arzneimittels festgestellt, die funktionelle Asymmetrie des Gehirnes zu beeinflussen und die Aktivität der dominierenden Hirnhemisphäre zu erhöhen. Pyrazetam besitzt diesen Effekt nicht.

Am effektivsten war das erfindungsgemässe Arzneimittel bei der akuten craniozerebralen Verletzung, bei der eine schnellere und vollständigere Wiederherstellung der psychischen Funktionen erfolgte. Es übte eine gute therapeutische Wirkung auf die Patienten mit den Folgen einer erworbenen vaskulären Hirnschädigung aus, dabei wurde die Verbesserung des Gedächtnisses und die Erhöhung der Arbeitsfähigkeit beobachtet. Wesentliche Verbesserungen waren auch bei Patienten mit der Alzheimerschen und Pickschen Krankheit zu verzeichnen.

Als Grundlage der Wirkung des erfindungsgemässen Arzneimittels auf das Lernen und die Verbesserung des Gedächtnisses dienen die sich in einer optimalen Proportion auf der molekularen Ebene vereinigenden Effekte — Blockade der Kaliumkanäle einer Membran und Hemmung der Cholin-esterade, die zur vergrösserten Freisetzung von Neurotransmittern in allen Synapsen, insbesondere in cholinergi-schen, führen. Das fördert die Erhöhung der Effektivität jedes Nervenimpulses bei der Informationsübertragung im Nervensystem. Ausserdem kann der ermittelte Einfluss des erfindungsgemässen Arzneimittels auf die funktionelle Asymmetrie des Gehirnes mit der Vergrösserung des Dominierens der linken Hirnhemisphäre zur Stimulation einer Reihe von psychischen Funktionen, darunter auch des Gedächtnisses, führen.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel wird in verschiedenen Arzneiformen angewendet: per oral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirup, Oblaten, in Form von Injektionslösungen für subkutane, intramuskuläre und intravenöse Einführung; in Form von Suppositorien. Das erfindungsgemässe Arzneimittel verwendet man in einer Dosis von 5 bis 20 mg 1 bis 2 mal pro Tag. Die Behandlung wird individuell gewählt und beträgt durchschnittlich 20 bis 60 Tage. Die Behandlungen können mehrmals im Jahr mit einem Abstand von 1 bis 2 Monaten durchgeführt werden.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel lässt sich von den Patienten gut vertragen. Unter den Nebeneffekten sind Merkmale der Stimulation von m-cholinergischen Systemen zu beobachten: Brechreiz, Durchfall, selten Erbrechen. In seltenen Fällen wird eine Senkung oder Steigerung des arteriellen Druckes und Bradykardie beobachtet, die durch die Verringerung der Dosis des Präparates beziehungsweise durch das zeitweilige Aussetzen desselben beseitigt werden. Bei Vergiftungen kann man Atropininjektionen verabreichen.

Kontraindikationen zur Anwendung des Arzneimittels sind Extrapyramis-Funktionsstörungen des Nervensystems mit Hyperkinesie, organische Schädigungen des Herzens mit Bradykardie, Bronchialasthma, Epilepsie.

Die Arzneiformen des erfindungsgemässen Arzneimittels werden nach den üblichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff, 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-zyklopenta(b)chi-nolin monohydrat hydrochlorid, soll zweckmässigerweise wie folgt hergestellt werden.

l-Amino-2-zyanzyklopenten-l, Zyklohexanon, Poly-phosphorsäure und trockenes Benzol werden unter Sieden 2 Stunden vermischt. Nach der Abkühlung verdünnt man die Reaktionsmasse mit Wasser und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird beseitigt. Die wässrige Schicht neutralisiert man bis auf pH 7. Der ausgefallene Niederschlag filtert man ab und wäscht man mehrmals an einem Filter mit Wasser. Nach der Trennung des Niederschlags setzt man der wässrigen Schicht Spülwasser zu und alkalisiert man mit Ammoniak bis auf pH 9 bis 10. Der ausgefallene Niederschlag von 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-zyklopent-a(b)chinolin filtert man und wäscht, dann löst man ihn in 20 ml Äthylalkohols und in die Alkohollösung führt man gasförmigen Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 5 bis 25 °C bis auf pH 3 ein. Das hergestellte Salz wird mit Diäthyläther ausgefällt, der Niederschlag mit Äther aus Äthanol umgefällt. Man erhält 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-zyklopenta(b)chinolin monohydrat hydrochlorid, das Pulver mit weisser oder leicht cremefarbener Schattierung, ohne Geruch, leichtlöslich in Wasser, langsam löslich in 95%igem Alkohol, praktisch unlöslich in Azeton, Äther, Chloroform und leicht löslich in verdünnten Säurelösungen, darstellt.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel gehört zur B-Liste und wird lichtgeschützt aufbewahrt.

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Arzneimittel für Stimulation des Lernens und Verbesserung des Gedächtnisses, das einen Wirkstoff und einen pharmazeutischen Verdünner aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahy-dro-lH-zyklopent a(b)chinolin monohydrat hydrochlorid folgender Formel:

NH

enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form von Injektionslösungen, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Gew.% enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1—2, dadurch gekennzeichnet, dass es als pharmazeutischen Verdünner ein Lösungsmittel — zweimal destilliertes Wasser — enthält, das bis auf einen pH-Wert von 3,0 angesäuert ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form von Tabletten, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff in einer Menge von 10 bis 20 mg je eine Tablette enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass es als pharmazeutischen Verdünner eine Trägersubstanz für Tabletten — Stärke und Puderzucker — enthält.