CH646792A5 - TEST DEVICE FOR DETERMINING URIC ACID. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf das Gebiet der diagnostischen Tests und spezieller jener Tests, die nützlich in der qualitativen und quantitativen Bestimmung der Harnsäure in Körperflüssigkeiten, wie z.B. Urin oder Blut, sind. Genauer ausgedrückt, bezieht sie sich auf jene Tests, in denen die Harnsäure in eine oxidierende Verbindung umgewandelt wird, wie z.B. in ein Peroxid. The present invention relates generally to the field of diagnostic tests and, more particularly, to those tests useful in the qualitative and quantitative determination of uric acid in body fluids such as e.g. Urine or blood. More specifically, it refers to those tests in which uric acid is converted to an oxidizing compound, e.g. in a peroxide.
Die oxidative Kupplungs-Reaktion zwischen Phenol und 4-Aminophenazon, auch bekannt als 4-Aminoantipyrin, die einen roten Chinonimin-Farbstoff ergibt, ist seit langem bekannt und ist von Emerson, J. Org. Chem. 8:417 (1943) beschrieben worden. The oxidative coupling reaction between phenol and 4-aminophenazone, also known as 4-aminoantipyrine, which gives a red quinonimine dye, has long been known and has been described by Emerson, J. Org. Chem. 8: 417 (1943) .
Die Reaktion hat in der klinischen Chemie Popularität gewonnen, seit sie von Trinder [Ann. Clin. Biochem. 6: 24 (1969)] auf die enzymatische Bestimmung von Glucose angewendet wurde, die auf folgendem Reaktionsschema basiert: The reaction has gained popularity in clinical chemistry since Trinder [Ann. Clin. Biochem. 6: 24 (1969)] was applied to the enzymatic determination of glucose based on the following reaction scheme:
Glucoseoxidase _.. j. w n Glucose oxidase _ .. j. w n
Glucose + O2 7bluconsaure + 2 2 Glucose + O2 7bluconic acid + 2 2
Peroxidase . 2HjO 2 + Phenol + 4-Aminophenazon- ^Cni- Peroxidase. 2HjO 2 + phenol + 4-aminophenazone- ^ Cni-
nonimin-Farbstoff + nonimin dye +
Das chromogene System Phenol (einschliesslich substituierte Phenole) + 4-Aminophenazon + Peroxidase, bezeichnet als das Emerson-Trinder-System, wird heutzutage nicht nur in der quantitativen Bestimmung von Glucose, sondern auch von Cholesterin und Harnsäure im Serum, Plasma oder anderen biologischen Flüssigkeiten verwendet. Die Anwendung dieses Systems bei der Bestimmung von Glucose wurde in Meiattinis U.S.-Patent Nr. 3 886 045, jetzt wiedererteilt als Re 29 498, offenbart. The chromogenic system phenol (including substituted phenols) + 4-aminophenazone + peroxidase, referred to as the Emerson-Trinder system, is nowadays used not only in the quantitative determination of glucose, but also of cholesterol and uric acid in serum, plasma or other biological fluids used. The use of this system in the determination of glucose has been disclosed in Meiattini's U.S. Patent No. 3,886,045, now reissued as Re 29,498.
45 Das allgemeine Reaktionsschema ist das Folgende: 45 The general reaction scheme is as follows:
i •» , n spezifische Oxidase .J. _ „ 1) Analy l + —r 7" oxidierter Analyt i • », n specific oxidase .J. "1) Analy 1 + - r 7" oxidized analyte
2) H 2) H
,l6 5 , l6 5
• (sv» • (sv »
\ j \ / Peroxidase \ j \ / peroxidase
H3C NH2 H3C NH2
(gefärbtes Produkt) (colored product)
646 792 646 792
In der Emerson-Trinder-Reaktion können viele Phenole eingesetzt werden. Beispiele solcher in der klinischen Chemie am gebräuchlichsten, sind Phenol, p-Hydroxybenzoat, 2,4-Dichlorphenol, 3,5-Dichlor-2-hydroxybenzolsulfonsäure. Desgleichen können verschiedene substituierte und unsubsti-tuierte Naphthole eingesetzt werden. Many phenols can be used in the Emerson-Trinder reaction. Examples of those most commonly used in clinical chemistry are phenol, p-hydroxybenzoate, 2,4-dichlorophenol, 3,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid. Likewise, various substituted and unsubstituted naphthols can be used.
Komponenten in Proben, die bestimmt werden können, schliessen Glucose, Cholesterin, Harnsäure oder andere Metaboliten ein, welche durch eine spezifische Oxidase, unter gleichzeitiger Bildung von Wasserstoffperoxid, oxidiert werden können. Die Oxidase ist Glucoseoxidase für die Bestimmung der Glucose; Cholesterinoxidase für die Bestimmung von Cholesterin (Cholesterinesterhydrolase wird auch zur Hydrolyse von esterifiziertem Cholesterin zugegeben) und Uricase für Harnsäurebestimmungen. Components in samples that can be determined include glucose, cholesterol, uric acid or other metabolites which can be oxidized by a specific oxidase with the simultaneous formation of hydrogen peroxide. The oxidase is glucose oxidase for the determination of glucose; Cholesterol oxidase for the determination of cholesterol (cholesterol ester hydrolase is also added for the hydrolysis of esterified cholesterol) and uricase for uric acid determination.
Die Menge an gebildetem Farbstoff ist proportional der Konzentration des Wasserstoffperoxids und deshalb auch proportional der Konzentration der Komponente in der Probe. Durch eine einfache Messung der Absorbanz in der umgesetzten Lösung und durch Vergleich einer solchen Messung mit derjenigen einer bekannten Standardlösung der betreffenden Komponente kann auf diese Weise die Konzentration der Komponente in der Probe ermittelt werden. The amount of dye formed is proportional to the concentration of hydrogen peroxide and therefore proportional to the concentration of the component in the sample. By simply measuring the absorbance in the converted solution and comparing such a measurement with that of a known standard solution of the component in question, the concentration of the component in the sample can be determined in this way.
Der gebildete Farbstoff kann im sichtbaren Bereich gemessen werden, im allgemeinen zwischen 500 und 550 Nanometer (nm), in Abhängigkeit des verwendeten Phenols, wobei nur ein Colorimeter oder ein im sichtbaren Bereich arbeitendes Photometers benötigt wird. The dye formed can be measured in the visible range, generally between 500 and 550 nanometers (nm), depending on the phenol used, only a colorimeter or a photometer operating in the visible range being required.
Das chromogene Emerson-Trinder-System leidet unter dem Hauptnachteil, dass die oxidative Kupplungsreaktion durch reduzierende Komponenten und Bilirubin, einem Metaboliten, der gewöhnlich im Serum in Konzentration nicht höher als ein Milligramm pro Deziliter (mg/dl) vorhanden ist, der aber bei einigen Krankheiten sehr hohe Werte (20 oder mehr mg/dl) erreichen kann, beeinträchtigt wird. Anomal hohe Bilirubin-Werte beeinflussen die enzymatischen Glucose-, Cholesterin- und Harnsäuretests, indem sie die Farbe der Reaktion zum Ausbleichen bringen. Der Einfluss steigt mit der Zunahme des Bilirubin-Gehaltes. The chromogenic Emerson-Trinder system suffers from the main disadvantage that the oxidative coupling reaction through reducing components and bilirubin, a metabolite that is usually present in the serum in a concentration of not higher than one milligram per deciliter (mg / dl), but which is present in some Diseases can reach very high levels (20 or more mg / dl). Abnormally high bilirubin levels affect the enzymatic glucose, cholesterol and uric acid tests by fading the color of the reaction. The influence increases with the increase in the bilirubin content.
Die Erklärung für den negativen Einfluss von reduzierenden Verbindungen z.B. Ascorbinsäure ist recht naheliegend, da diese hauptsächlich als Konkurrenz des Chromogens in der Peroxidase katalysierten Reaktion mit Wasserstoffperoxid oder als Bleichmittel auf die gebildete Farbe wirken. Trotzdem ist der Einfluss von reduzierenden Substanzen in der Regel kein wirkliches Problem, wenigstens im Serum nicht, wo der Gehalt an Ascorbinsäure kaum je 3 mg/dl übersteigt. The explanation for the negative influence of reducing compounds e.g. Ascorbic acid is quite obvious since it mainly acts as a competition for the chromogen in the peroxidase-catalyzed reaction with hydrogen peroxide or as a bleaching agent on the color formed. Nevertheless, the influence of reducing substances is usually not a real problem, at least not in the serum, where the ascorbic acid content hardly exceeds 3 mg / dl.
Im Gegensatz dazu ist der Einfluss des Bilirubins ein signifikantes Problem bei der Bestimmung von Metaboliten im Serum mit Hilfe des chromogenen Emerson-Trinder-Systems und stellt einen wichtigen negativen Gesichtspunkt dieses Systems in der routinemässigen Laborpraxis dar, wo oft hyperbilirubinemische Proben gefunden werden. In contrast, the influence of bilirubin is a significant problem in the determination of serum metabolites using the Emerson-Trinder chromogenic system and is an important negative aspect of this system in routine laboratory practice where hyperbilirubinemic samples are often found.
Der Reaktionsmechanismus des Bilirubins ist recht komplex, und er wird bis heute noch nicht voll verstanden. Der beste Beitrag, der soweit zu diesem Problem geleistet wurde, stammt von Witte [Clin. Chem. 24: 1778 (1978)], der den Einfluss des Bilirubins einem oder mehreren der folgenden Faktoren zuschreibt: einfache spektrale Effekte, indem es ein alternatives Peroxidasesubstrat darstellt, oder Zerstörung der Peroxidasereaktionszwischenprodukte. The bilirubin reaction mechanism is quite complex and is still not fully understood. The best contribution that has been made to this problem so far comes from Witte [Clin. Chem. 24: 1778 (1978)], which attributes the influence of bilirubin to one or more of the following factors: simple spectral effects by being an alternative peroxidase substrate, or destruction of the peroxidase reaction intermediates.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein verbessertes Testverfahren für die Bestimmung von Harnsäure in einer flüssigen Probe zu schaffen. It is therefore an object of the present invention to provide an improved test method for the determination of uric acid in a liquid sample.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein verbessertes Testverfahren für die Bestimmung von Harnsäure zur Verfügung zu stellen, das in hohem Masse resistent gegen die beeinflussenden Wirkungen des Bilirubin ist. Another object of the invention is to provide an improved test method for the determination of uric acid which is highly resistant to the influencing effects of bilirubin.
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Aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen, die sich auf bevorzugte Merkmale beziehen, können andere Aufgaben ersehen und ein besseres Verstehen der Erfindung erreicht werden. Other objects and a better understanding of the invention may be obtained from the following description and the claims relating to preferred features.
Als Teil der vorliegenden Erfindung hat man entdeckt, dass das Bilirubin chromogene Testverfahren des Typs mit einem substituierten oder unsubstituierten Phenol und 4-Aminophenazon stark beeinflussen kann, wobei zur Hauptsache zwei verschiedene Mechanismen eine Rolle spielen können: As part of the present invention, it has been discovered that the bilirubin chromogenic assay of the substituted or unsubstituted phenol and 4-aminophenazone type can greatly affect, with two main mechanisms involved:
(1) das Spektrum des in der Reaktion gebildeten Farbstoffes wird überlagert, was eine positive Interferenz darstellt und (1) the spectrum of the dye formed in the reaction is superimposed, which is a positive interference, and
(2), wie vorgehend diskutiert, die Beeinflussung basiert auf einem chemischen Mechanismus, was einer negativen Interferenz entspricht. Die positive Interferenz, die aus dem ersten Mechanismus resultiert, kann dadurch reduziert werden, dass man die Absorbanz bei einer Wellenlänge von 520 nm oder höher abliest. Eine solche Möglichkeit besteht jedoch nicht bezüglich des zweiten Mechanismus. Er spielt gewöhnlich eine extrem wichtige Rolle, indem ungenaue Resultate in den oben beschriebenen Testverfahren erhalten werden, wenn Bilirubin in der Probe in abnormal hohen Konzentrationen vorhanden ist. (2) As discussed above, the interference is based on a chemical mechanism, which corresponds to negative interference. The positive interference resulting from the first mechanism can be reduced by reading the absorbance at a wavelength of 520 nm or higher. However, there is no such possibility with regard to the second mechanism. It usually plays an extremely important role in obtaining inaccurate results in the test procedures described above when bilirubin is present in the sample at abnormally high concentrations.
Im Gegensatz zu den Zusammensetzungen gemäss dem heutigen Stand der Technik reagiert die in der erfindungsge-mässen Testvorrichtung verwendete Zusammensetzung in hohem Masse empfindlich auf die Anwesenheit von Harnsäure in Körperflüssigkeiten und ist zugleich im wesentlichen stabil gegen Bilirubin-Einflüsse. In contrast to the compositions according to the current state of the art, the composition used in the test device according to the invention is highly sensitive to the presence of uric acid in body fluids and is at the same time essentially stable to the effects of bilirubin.
Die erfindungsgemässe Testvorrichtung für die Bestimmung von Harnsäure in einer flüssigen Probe ist dadurch gekennzeichnet, dass sie einen mit einer Zusammensetzung verbundenen Träger enthält, wobei die Zusammensetzung auf die in der Probe vorhandene Harnsäure ansprechende Mittel und Phenol oder ein substituiertes Phenol oder Naphthol oder ein substituiertes Naphthol und 4-Aminophenazon enthält, und wobei in der Zusammensetzung zusätzlich ein Fer-rocyanid-Ionen enthaltendes Reagens anwesend ist. The test device according to the invention for the determination of uric acid in a liquid sample is characterized in that it contains a carrier connected to a composition, the composition being responsive to the uric acid present in the sample and phenol or a substituted phenol or naphthol or a substituted naphthol and 4-aminophenazone, and wherein a reagent containing ferrocyanide ions is additionally present in the composition.
Obwohl aus Gründen der Klarheit in der folgenden Beschreibung spezifische Ausdrücke verwendet werden, sollen sich diese Ausdrücke nur auf die speziellen Teile, die zur beispielhaften Illustration ausgewählt wurden, beziehen, und sie sollen den Rahmen der Erfindung nicht definieren oder einschränken. Although specific terms are used in the following description for the sake of clarity, these terms are intended to refer only to the particular parts selected for exemplary illustration and are not intended to define or limit the scope of the invention.
Die in der erfindungsgemässen Testvorrichtung enthaltene Zusammensetzung kann viele physikalische Formen annehmen und enthält ein Phenol, das substituiert oder unsubstituiert sein kann und das wohlbekannt für seine Anwendbarkeit zusammen mit 4-Aminophenazon-Indikator-zusammensetzungen ist, in Kombination mit den Reagenzien, die ein Ferrocyanid-Ion enthalten. Es werden solche Zusammensetzungen beschrieben, zusammen mit Materialien wie stabilisierenden Mitteln und anderen gebräuchlichen Additiven, die, wenn es gewünscht wird, zusätzlich angewendet werden können. The composition contained in the test device according to the invention can take many physical forms and contains a phenol which can be substituted or unsubstituted and which is well known for its use together with 4-aminophenazone indicator compositions in combination with the reagents which are a ferrocyanide. Ion included. Such compositions are described, along with materials such as stabilizing agents and other common additives, which can be added if desired.
Bevorzugte Reagenzien, die ein Ferrocyanid-Ion enthalten, schliessen Alkalimetallsalze des Ferrocyanids, wie z.B. Natrium- oder Kaliumferrocyanid ein, wie auch andere Quellen von Ferrocyanid-Ionen, einschliesslich irgendeines anderen Salzes oder Systems, welches Fe(CN)£~-Ionen enthält oder fähig ist, solche zu liefern. Preferred reagents containing a ferrocyanide ion include alkali metal salts of the ferrocyanide, such as e.g. Sodium or potassium ferrocyanide, as well as other sources of ferrocyanide ions, including any other salt or system containing or capable of providing Fe (CN) £ ions.
Z u s a mjien-mit ^diesen ~Reag erreie 11 enthält die~"Zusammen-setzung: Mittel, die auf die Anwesenheit von Harnsäure in einer flüssigen Probe so ansprechen, dass sie eine oxidierende Substanz produzieren. Solche auf Harnsäure ansprechende Mittel sind vorzugsweise enzymatischer Natur und schliessen vorzugsweise Uricase und eine peroxidativ wirksame Substanz ein. Die Konzentrationen und Typen der Reagenzien, die als auf Harnsäure ansprechende Mittel angewendet wer Z usa mjien-mit ^ these ~ reagent 11 contains the ~ "composition: agents that respond to the presence of uric acid in a liquid sample to produce an oxidizing substance. Such uric acid responsive agents are preferably enzymatic in nature and preferably include uricase and a peroxidative agent The concentrations and types of reagents used as uric acid responsive agents
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den können, schliessen üblicherweise die beim heutigen Stand der Technik Bekannten ein. that can usually include those known in the current state of the art.
Die Testmittel können als Lösung für die Bestimmung von Harnsäure verwendet werden. Die bei der Herstellung solcher Lösungen verwendeten Lösungsmittel können Wasser, phy- 5 siologische Lösungen, organische Lösungsmittel wie z.B. Methanol oder Mischungen davon sein. The test agents can be used as a solution for the determination of uric acid. The solvents used in the preparation of such solutions can be water, physiological solutions, organic solvents such as e.g. Be methanol or mixtures thereof.
Für den Nachweis von Harnsäure wird die Zusammensetzung bevorzugt so angewendet, dass man sie zu einer Probe, wie z.B. Urin, Cerebrospinal-Flüssigkeit, Gewebekultur-Flüs- iu sigkeit und vorzugsweise Serum, Plasma oder gesamtes Blut, gibt. For the detection of uric acid, the composition is preferably used in such a way that it is made into a sample, e.g. Urine, cerebrospinal fluid, tissue culture fluid and preferably serum, plasma or whole blood.
Wenn die Zusammensetzung in Lösungsform verwendet wird, wird das Reagenz, das das Ferrocyanid-Ion enthält, vorzugsweise in Konzentrationen von 1,0 Mikromol/Liter is (|imol/l) bis zu einer gesättigten Lösung eingesetzt. Der bevorzugte Bereich erstreckt sich von 5 u.mol/1 bis 50 u.mol/1. Wenn Uricase Teil des auf Harnsäure ansprechenden Mittels ist, bewegen sich dessen Konzentrationen vorzugsweise von 10 International-Units (I.U.)/Liter (1) bis 200 I.U./l. Wenn 20 Peroxidase mindestens eines der Reagenzien ist, das zu den auf die Harnsäure ansprechenden Mittel gehört, liegen die Konzentrationen der Peroxidase vorzugsweise zwischen 10 I.U./l und 200 I.U./l. When the composition is used in solution form, the reagent containing the ferrocyanide ion is preferably used in concentrations from 1.0 micromol / liter is (| imol / l) to a saturated solution. The preferred range is from 5 µmol / 1 to 50 µmol / 1. When uricase is part of the uric acid responsive, its concentrations preferably range from 10 international units (I.U.) / liter (1) to 200 I.U./l. When 20 peroxidase is at least one of the reagents responsive to uric acid, the concentrations of the peroxidase are preferably between 10 I.U./l and 200 I.U./l.
Die Enzymaktivität wird in International-Units (I.U.) aus- 25 gedrückt, wobei eine I.U. die Menge an Enzymaktivität bedeutet, die benötigt wird, um unter spezifischen pH- und Temperaturbedingungen die Umwandlung von 1 Mikromol (jimol) Substrat zu bewirken. Die in den Beispielen verwendete Meerrettich-Peroxidase und Uricase können von The 30 Research Products Division, Miles Laboratories, Inc., Elk-hart, Indiana erhalten werden. Enzyme activity is expressed in international units (I.U.), one I.U. means the amount of enzyme activity required to effect the conversion of 1 micromole (jimole) of substrate under specific pH and temperature conditions. The horseradish peroxidase and uricase used in the examples can be obtained from The 30 Research Products Division, Miles Laboratories, Inc., Elk-hart, Indiana.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemässen Testvorrichtungen schliesst das Einarbeiten der Zusammensetzung in einen Träger, wie beispiels- 35 weise eine Matrix, ein. Wenn dieses Einarbeiten allgemein darin besteht, dass der Träger mit einer Lösung, welche die erfindungsgemäss eingesetzte Zusammensetzung enthält, imprägniert wird, so wird üblicherweise der so imprägnierte Träger getrocknet. Zusätzlich zum Imprägnieren können die <o betrachteten Testvorrichtungen durch andere geeignete Einarbeitungstechniken erhalten werden, beispielsweise indem man die Zusammensetzung auf das Substrat oder die Matrix sprüht oder drückt. Alternativ dazu kann die erfindungsgemäss eingesetzte Zusammensetzung einem Träger zugefügt *5 werden, der die Form einer gepressten oder geschmolzenen Tablette, die gebräuchliche Trägermaterialien enthält, haben kann. The method according to the invention for producing test devices according to the invention includes incorporating the composition into a carrier, such as a matrix. If this incorporation generally consists in impregnating the carrier with a solution which contains the composition used according to the invention, the carrier thus impregnated is usually dried. In addition to impregnation, the test devices under consideration can be obtained by other suitable incorporation techniques, for example by spraying or pressing the composition onto the substrate or the matrix. Alternatively, the composition used according to the invention can be added * 5 to a carrier, which can have the form of a compressed or melted tablet which contains customary carrier materials.
Der Ausdruck «Träger» bezieht sich im allgemeinen auf Matrizen, die unlöslich sind und ihre strukturelle Integrität 50 behalten, wenn sie mit physiologischen oder anderen Flüssigkeiten zusammengebracht werden. Geeignete verwendbare Matrizen können Papier, Cellulose, Holz, synthetische Harze, Vliese, Glasfasern, nichtgewobene und gewobene Materialien, Gelatine, verschiedene organische Polymere, wie Poly- 55 propylen und andere dem Fachmann als filmbildende Mittel wohlbekannte organische Materialien sein. The term "carrier" generally refers to matrices that are insoluble and retain their structural integrity when combined with physiological or other fluids. Suitable matrices that can be used can be paper, cellulose, wood, synthetic resins, nonwovens, glass fibers, non-woven and woven materials, gelatin, various organic polymers such as polypropylene and other organic materials well known to those skilled in the art as film-forming agents.
Aus Gründen der Bequemlichkeit kann der Träger oder die Testvorrichtung mit einem unlöslichen Stütz- oder Griffteil versehen sein, der aus Polystyrol angefertigt sein so kann— For convenience, the support or test device may be provided with an insoluble support or handle portion which may be made of polystyrene.
Wenn die Testzusämmertgetzimg-für-den-Machweis von If the test assembly for the procedure of
Harnsäure im Blut verwendet wird, so wird die Oberfläche der imprägnierten Trägermatrix vorteilhafterweise mit einem semipermeablen, transparenten, bedeckenden Film aus Ethyl- 65 cellulose oder aus einem anderen geeigneten Material bedeckt. Das kann zum Beispiel so geschehen, dass man auf die Oberfläche der imprägnierten Trägermatrix eine Schicht aus Ethylcellulose, gelöst in Benzol, aufbringt und dann das Lösungsmittel durch verdampfendes Trocknen entfernt. If uric acid is used in the blood, the surface of the impregnated carrier matrix is advantageously covered with a semipermeable, transparent, covering film made of ethyl cellulose or of another suitable material. This can be done, for example, by applying a layer of ethyl cellulose, dissolved in benzene, to the surface of the impregnated support matrix and then removing the solvent by evaporative drying.
Harnsäure-Indikatoren in der Form von behandelten Trägermatrizen oder Testvorrichtungen werden oft während einer beträchtlichen Zeit gelagert, bevor sie gebraucht werden, und es kann deshalb wünschbar erscheinen, dass die gewählten Reagenzien an Luft nicht leicht selbst oxidierend sind. Es kann ratsam sein, die Testvorrichtung vor Licht geschützt zu halten, und in gewissen Fällen kann es wünschbar sein, sie in einer luftdichten Verpackung aufzubewahren, die nur geöffnet wird, um eine oder mehrere der Testvorrichtungen kurz vor deren Verwendung herauszunehmen. Uric acid indicators in the form of treated carrier matrices or test devices are often stored for a considerable time before they are used, and it may therefore appear desirable that the chosen reagents are not easily self-oxidizing in air. It may be advisable to keep the tester away from light, and in some cases it may be desirable to keep it in an airtight package that is only opened to remove one or more of the testers shortly before use.
Wenn es gewünscht wird, kann die Trägermatrix mit einem Hintergrund-Farbstoff einer bestimmten Farbe, beispielsweise Gelb, behandelt werden, so dass sich die Farbe, die durch die Testreaktion gebildet wird, mit der Hintergrundfarbe mischt, und so verschiedene Färbungen hervorruft, die den Konzentrationen der Proben-Komponente entspricht. If desired, the support matrix can be treated with a background dye of a particular color, for example yellow, so that the color formed by the test reaction mixes with the background color, thus producing different colors that correspond to the concentrations corresponds to the sample component.
Die Vorrichtung wird vorzugsweise durch einen einzigen Eintauch-Prozess hergestellt. Die Konzentrationen der in dieser Eintauch-Lösung verwendeten Reagenzien kann von 10~3 m M bis zur Sättigung der Lösung variieren. Für das 4-Aminophenazon ist im allgemeinen eine Konzentration von etwa 0,2 mM am nützlichsten: In der Eintauch-Lösung kann die Konzentration der Peroxidase von 0,1 mg/dl bis 20 mg/dl gehen. Als Lösungsmittel bei der Herstellung der Imprägnierungs-Lösung können Wasser, physiologische Lösungen, organische Lösungsmittel oder Kombinationen davon verwendet werden. The device is preferably manufactured by a single immersion process. The concentrations of the reagents used in this immersion solution can vary from 10 ~ 3 m M until the solution is saturated. For the 4-aminophenazone, a concentration of about 0.2 mM is generally most useful: in the immersion solution, the concentration of peroxidase can range from 0.1 mg / dl to 20 mg / dl. Water, physiological solutions, organic solvents or combinations thereof can be used as solvents in the preparation of the impregnation solution.
Die Testvorrichtung wird vorteilhafterweise so angewendet, dass man sie vorübergehend in eine Testprobe taucht oder, andernfalls, indem man die Testprobe auf die Trägermatrix aufbringt, wobei, wenn Harnsäure anwesend ist, ein nachweisbarer Farbwechsel resultiert. Die Testvorrichtung kann auf gleiche Art eingesetzt werden, gleichgültig ob Proben von Plasma, Serum oder anderen Körperflüssigkeiten getestet werden sollen. Wenn Blut als Ganzes getestet werden soll, ist es aber im allgemeinen von Vorteil, wenn ein Blutstropfen mit der Oberfläche der Vorrichtung kontaktiert wird. The test device is advantageously used by temporarily immersing it in a test sample or, otherwise, by applying the test sample to the support matrix, which, if uric acid is present, results in a detectable color change. The test device can be used in the same way, regardless of whether samples of plasma, serum or other body fluids are to be tested. However, when blood as a whole is to be tested, it is generally advantageous if a drop of blood is contacted with the surface of the device.
Die folgenden Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und stellen keine Begrenzung der Erfindung dar. Der Fachmann wird in der Lage sein, Variationen, Substitutionen und Änderungen in den Bestandteilen und Parametern vorzunehmen, wie es ihm wünschbar erscheint. The following examples are illustrative only and are not intended to limit the invention. Those skilled in the art will be able to make variations, substitutions, and changes in components and parameters as may be desired.
Beispiel 1 example 1
Bestimmung von Harnsäure in Serum Uricase und Peroxi- Determination of uric acid in serum uricase and peroxy
dase/3,5-Dichlor-2-hydroxybenzolsulfonsäure/4-Aminophe- dase / 3,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid / 4-aminophe-
nazon nazon
Es wurden Testlösungen nach dem Stand der Technik sowie erfindungsgemäss hergestellt und bezüglich ihrer Resistenz gegen interferierende Wirkungen des Bilirubins bei der Bestimmung von Harnsäure verglichen. Test solutions according to the prior art and according to the invention were prepared and compared in terms of their resistance to interfering effects of bilirubin in the determination of uric acid.
Die nach dem Stand der Technik zubereiteten Testlösungen hatten die folgende Zusammensetzung: The test solutions prepared according to the prior art had the following composition:
Phosphatpuffer 150 mmol/1, Phosphate buffer 150 mmol / 1,
pH 7,0 pH 7.0
Uricase 60 I.U./l Uricase 60 I.U./l
Peroxidase 1401.U./I Peroxidase 1401.U./I
4-Aminophenazon 0,24 mmol/1 4-aminophenazone 0.24 mmol / 1
jLâ^Dichlor-2-hydroxybenzolsulfonsâure 2,0 mmol/1 jLâ ^ dichloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid 2.0 mmol / 1
Die Lösungen welche die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthielten, wurden in exakt der gleichen Weise wie oben beschrieben hergestellt, aber man fügte 20 u.mol/1 Kali-umferrocyanid [K4Fe(CN)ó] zu. The solutions containing the composition according to the invention were prepared in exactly the same way as described above, but 20 .mu.mol / 1 potassium umferrocyanide [K4Fe (CN) ó] was added.
Je ein 2,0 ml-AIiquot der Testverbindung nach dem Stand One 2.0 ml aliquot of the test compound according to the state
5 5
646 792 646 792
der Technik wurde in eine erste Gruppe von Teströhrchen pipettiert und je ein 2,0 ml-Aliquot der Lösung mit der erfin-dungsgemässen Zusammensetzung in eine zweite Gruppe von Teströhrchen gegeben. Zu den Teströhrchen jeder Gruppe wurden parallele Serien von Proben gefügt. The technique was pipetted into a first group of test tubes and a 2.0 ml aliquot of the solution with the composition according to the invention was added to a second group of test tubes. Parallel series of samples were added to the test tubes of each group.
Verschiedene, erhaltene Serumproben wurden zusammengemischt und auf den Gehalt an Harnsäure und Bilirubin geprüft. Zu den vereinten Seren fügte man Harnsäure bis zu einer Konzentration von 6,0 mg/dl und teilte dann die Lösung in Aliquote auf. Dann gab man zu den Aliquoten Bilirubin, um Proben von Testlösungen zu erhalen, die Bilirubin-Konzentrationen von 0,7, 1,4, 2,2, 3,6, 5,0, 6,5, 8,8, 12,1, 16,7 und 23,4 mg/dl hatten. Andere Harnsäure-Lösungsaliquote ohne Bilirubin wurden als Standardlösungen verwendet. Different serum samples obtained were mixed together and checked for the content of uric acid and bilirubin. Uric acid was added to the combined sera to a concentration of 6.0 mg / dl and the solution was then divided into aliquots. Bilirubin was then added to the aliquots to obtain test solution samples, the bilirubin concentrations of 0.7, 1.4, 2.2, 3.6, 5.0, 6.5, 8.8, 12, 1, 16.7 and 23.4 mg / dl. Other uric acid solution aliquots without bilirubin were used as standard solutions.
Jede Gruppe der Teströhrchen wurde mit parallelen Serien von 0,05 ml Proben-Aliquoten versehen, welche die verschiedenen Bilirubinkonzentrationen enthielten. Die Lösungen in den Teströhrchen Hess man darauf 15 Minuten bei Raumtemperatur reagieren. Die Absorbanz wurde bei 520 nm gegen entsprechende Blindproben ohne Uricase abgelesen. Each group of test tubes was provided with parallel series of 0.05 ml sample aliquots containing the different bilirubin concentrations. The solutions in the test tubes were then reacted for 15 minutes at room temperature. The absorbance was read at 520 nm against corresponding blank samples without uricase.
Die Resultate mit dem Gehalt an Harnsäure in Prozenten, bezogen auf die ursprünglich vorhanden gewesene Menge, die aus Tests mit Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik und nach der Erfindung mit den verschiedenen Bili-rubin-Konzentrationen erhalten worden waren, sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt. The results with the percentage of uric acid, based on the amount originally present, which had been obtained from tests with compositions according to the prior art and according to the invention with the different concentrations of bilirubin are shown in Table 1 below compiled.
Tabelle 1 Table 1
Gefundene Harnsäure (in °o der ursprünglichen Menge) Uric acid found (in ° o of the original amount)
Bilirubin (mg/dl) mit Kj Fe(CN)«. ohne Kj Fe(CN)« Bilirubin (mg / dl) with Kj Fe (CN) «. without Kj Fe (CN) «
Bei der Abwesenheit von Ferrocyanid kann beim Harnsäuretest eine bemerkenswerte chemische Interferenz (etwa 6%) festgestellt werden, selbst bei so kleinen Bilirubinmengen wie 2 mg/dl und dieser Effekt gar noch wesentlich dramatischer (mehr als 20%) bei Mengen von 5 mg/dl. In the absence of ferrocyanide, a remarkable chemical interference (about 6%) can be found in the uric acid test, even with bilirubin as small as 2 mg / dl, and this effect is even more dramatic (more than 20%) with amounts of 5 mg / dl .
Wenn Ferrocyanid verwendet wird, reduziert sich die chemische Interferenz des Bilirubins sehr stark; statistisch nicht signifikant bei 2 mg/dl Bilirubin; 3% bei 5 mg/dl; um 10% bei Bilirubinmengen von 15-20 mg/dl. When ferrocyanide is used, the chemical interference of the bilirubin is greatly reduced; not statistically significant at 2 mg / dl bilirubin; 3% at 5 mg / dl; by 10% at bilirubin levels of 15-20 mg / dl.
10 10th
Beispiel 2 Example 2
Testvorrichtung für die Harnsäurebestimmung in Urin mit Uricase und Peroxidase/3,5-Dichlor-2-hydroxybenzolsulfon-säure /4-Aminophenazon Test device for uric acid determination in urine with uricase and peroxidase / 3,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid / 4-aminophenazone
Es wurden Testvorrichtungen, die Zusammensetzungen, hergestellt einmal nach dem Stand der Technik und einmal gemäss der Erfindung, eingearbeitet enthielten, bezüglich ihrer Resistenz gegen interferierende Effekte des Bilirubins beim Test auf Harnsäure in Urin verglichen. Test devices containing compositions made once incorporated in the prior art and once in accordance with the invention were compared for resistance to interfering effects of bilirubin when tested for uric acid in urine.
Eine Imprägnierungslösung gemäss dem Stand der Technik setzte sich wie folgt zusammen: An impregnation solution according to the prior art was composed as follows:
Phosphatpuffer Phosphate buffer
Uricase Uricase
Peroxidase Peroxidase
4-Aminophenazon 4-aminophenazone
3,5-Dichlor-2-hydroxybenzolsulfonsäure H2O auf 3,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid H2O
150 mmol, pH 7,0 150 I.U. 860 I.U. 0,24 mmol 2 mmol 1000 ml 150 mmol, pH 7.0 150 I.U. 860 I.U. 0.24 mmol 2 mmol 1000 ml
20 20th
25 25th
0,7 0.7
100,0 ±1,2 100.0 ± 1.2
100,0+ 1,2 100.0+ 1.2
1,4 1.4
100,0 100.0
97,2 97.2
2,2 2.2
99,2 99.2
93,5 93.5
3^6 3 ^ 6
98,0 98.0
83,6 83.6
5,0 5.0
97,0 97.0
78,5 78.5
6,5 6.5
95,9 95.9
71,5 71.5
8,8 8.8
93,4 93.4
59,0 59.0
12,1 12.1
91,0 91.0
43,5 43.5
16,7 16.7
90,0 90.0
21,0 21.0
23,4 23.4
89,0 89.0
- -
40 40
45 45
50 50
55 55
Eine die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthaltende Lösung stellte man genau gleich her und fügte noch 20 umol Kaliumferrocyanid [KtFe(CN)6] zu. A solution containing the composition according to the invention was prepared in exactly the same way, and 20 μmol of potassium ferrocyanide [KtFe (CN) 6] were added.
Blätter von Whatman Nr. 17 Filterpapier (Whatman, Inc. Clifton, N.J.) wurden bis zur Sättigung mit der Imprägnierungslösung getränkt und bei 60 °C getrocknet. Diese Blätter, welche den getrockneten Rückstand der Imprägnierungslösung enthielten, wurden in Stücke von 2,5 Millimetern (mm)-x 2,5 mm geschnitten und ergaben so die Testvorrichtungen. Diese Stücke wurden mit doppelseitig klebendem Band einseitig verstärkt und zugleich mit einem Plastikgriff versehen. Sheets of Whatman # 17 filter paper (Whatman, Inc. Clifton, N.J.) were saturated with the impregnation solution and dried at 60 ° C. These sheets, which contained the dried residue of the impregnation solution, were cut into 2.5 millimeter (mm) x 2.5 mm pieces to give the test devices. These pieces were reinforced on one side with double-sided adhesive tape and at the same time provided with a plastic handle.
Verschiedene erhaltene Urinproben wurden zusammengegeben und der Gehalt an Harnsäure und Bilirubin bestimmt. Der vereinte Urin wurde dann mit 10 Volumenteilen destillierten Wassers verdünnt. Zu dieser verdünnten Harnmischung gab man Harnsäure bis zu einer Konzentration von 6 mg/dl. Dann fügte man Bilirubin zu bis zu einer Konzentration von 10 mg/dl und erhielt so eine Testlösung. Diese Testlösung wurde in Aliquote aufgeteilt. Various urine samples obtained were pooled and uric acid and bilirubin levels determined. The combined urine was then diluted with 10 volumes of distilled water. Urine acid was added to this diluted urine mixture to a concentration of 6 mg / dl. Then bilirubin was added to a concentration of 10 mg / dl and a test solution was thus obtained. This test solution was divided into aliquots.
Die erfindungsgemässen ebenso wie die nach dem Stand der Technik hergestellten Testvorrichtungen wurden für kurze Zeit in je ein Aliquot der Harnsäure-Testlösung getaucht. Nach etwa 10 Minuten wurden die Testvorrichtungen visuell auf eine Farbänderung hin untersucht. The test devices according to the invention and the test devices manufactured according to the prior art were briefly immersed in an aliquot of the uric acid test solution. After about 10 minutes, the test devices were visually examined for a color change.
Erfindungsgemäss hergestellte Testvorrichtungen zeigten eine deutliche Farbänderung, welche die Anwesenheit von Harnsäure offenbarte, währenddem Testvorrichtungen, welche die Zusammensetzung nach dem Stand der Technik enthielten, ihre Farbe nicht änderten und so fälschlicherweise negativ auf Harnsäure anzeigten. Test devices made according to the invention showed a marked color change which revealed the presence of uric acid, whereas test devices which contained the composition according to the prior art did not change their color and thus incorrectly indicated negative for uric acid.
Obwohl die Erfindung mit einem gewissen Grad an Parti-kularität beschrieben worden ist, soll die vorliegende Offenbarung als beispielhaft verstanden werden, wobei in den Details eine Vielzahl von Änderungen vorgenommen werden kann, ohne dass man dadurch den Rahmen der Erfindung sprengen würde. Although the invention has been described with a certain degree of particularity, the present disclosure is to be understood as exemplary, and a variety of changes can be made in the details without departing from the scope of the invention.
G G
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