CH646135A5

CH646135A5 - Derives d'acides alpha-((aminomethylhydroxybenzoyl)-4-phenoxy disubstitue) alcanoiques et composition pharmaceutique les contenant.

Info

Publication number: CH646135A5
Application number: CH752680A
Authority: CH
Inventors: Carroll Wayne Ours; Cheuk Man Lee
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1979-10-09
Filing date: 1980-10-08
Publication date: 1984-11-15
Also published as: ES8201119A1; FR2467193B1; GB2060628B; AU538125B2; NL8005566A; GR70775B; GB2060628A; PH16254A; BE885586A; ES495751A0; ZA805738B; JPS56115746A; IT1132929B; FR2467193A1; SE8006870L; CA1149803A; IT8025204A0; AU6262680A; AR228139A1; DE3038011A1

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides a[(aminométhylhydroxybenzoyl)-4-phénoxy-disubstitué]alcanoïques utiles, notamment comme médicaments diurétiques, et des compositions thérapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant.

Les composés de l'invention répondent à la formule:

HO

>- O-CH-CO-R"

R,

2

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où R] représente

-CH2N

/ \

R5

r6

où R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un reste alkylène en C4 ou C5 ou, pris ensemble avec l'atome d'azote, ils forment un groupe morpholino, thiomorpholino ou thiom.orpholino-S,S-dioxyde; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, halogéno-alkyle inférieur, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur ou -CH,N

/ \

Rs

R*

où R5 et R6 ont la même définition que précédemment; R3 représente un radical hydroxy, alcoxy droit ou ramifié, aralcoxy, adamantyloxy, morpholino, amino ou amino substitué par un radical alkyle inférieur ou alkylène en C4 ou C5 ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et X! et X2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou halogéno ou, lorsqu'ils sont placés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzène, une liaison butadiène-l,3-ylène, sous réserve que Xt et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène, ainsi que l'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-sarcosylméthyl-3'-benzoyl)-4-phénoxyacétique, le dichloro-2,3-(éthylsarcosylméthyl-3'-hydr-oxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle et l'acide dichloro-2,3-[(chloro-2 acétamido)méthyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxy-acétique, et leurs sels convenant en pharmacie. Ces composés sont utiles notamment comme médicaments accroissant la diurèse des animaux à sang chaud.

On peut de plus subdiviser les composés de formule I en les composés suivants.

Les composés répondent à la formule:

0 h

■c-

ochcr.

II

où R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, halogénoalkyle inférieur, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, R3 représente un radical hydroxy, alcoxy inférieur, droit ou ramifié, adamantyloxy, morpholino, amino ou amino substitué par un radical alkyle inférieur ou alkylène en C4 ou C5 ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un groupe alkylène en C4 ou C5; et X! et X2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou halogéno ou, lorsqu'ils sont placés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzène, ils forment une liaison butadiè-ne-l,3-ylène, sous réserve que Xi et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène.

Les composés répondent à la formule:

H CH„

HO

R^K

f\

/ -CH„

R.O

|4r,

OCHCR,

III

où R3 représente un radical hydroxy, alcoxy droit ou ramifié, adamantyloxy, morpholino, amino ou amino substitué par un radical alkyle inférieur ou alkylène en C4 ou C5 ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R5 et Rö repré-s sentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un radical alkylène en C4 ou C5 ; et X! et X2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou halogéno ou, lorsqu'ils sont placés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzène, ils forment une liaison butadiène-1,3-ylène, io sous réserve que X! et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène.

Dans la présente description, le terme alkyle inférieur désigne un radical alkyle droit ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone tel qu'entre autres les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 15 butyle, sec-butyle, méthyl-2-hexyle, pentyle, méthyl-l-butyle, dimé-thyl-2,2-butyle, méthyl-2-pentyle, diméthyl-2,2-propyle, hexyle et similaires.

Dans la présente description, le terme alcoxy inférieur désigne des radicaux alkyles droits ou ramifiés comportant 1 à 6 atomes de 20 carbone fixés à un atome d'oxygène.

Dans la présente description, le terme halogéno désigne un radical chloro, bromo, fluoro ou iodo.

Le terme sels convenant en pharmacie désigne des sels d'addition d'acides non toxiques des composés de formule II ou III que l'on 25 prépare généralement par réaction de la base libre avec un acide organique ou minéral approprié. On peut citer comme exemples de sels caractéristiques les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, bisulfate, acétate, Oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, 30 succinate, tartrate, napsylate et similaires. Il peut également s'agir des sels métalliques tels que les sels de sodium ou de potassium de l'acide.

On peut administrer les composés de l'invention à des animaux à sang chaud par voie orale ou parentérale. Généralement, on les ad-35 ministre en association avec un support pharmaceutique. Dans la présente description, le terme support pharmaceutique désigne tout milieu convenant à la préparation d'une forme unitaire d'administration, tel qu'un milieu pour comprimés ou un véhicule ou solvant convenant en pharmacie tels qu'on en utilise habituellement pour la préparation des solutions intraveineuses ou intramusculaires.

On peut administrer des compositions contenant les composés de l'invention à des animaux à sang chaud sous une forme convenant à l'administration parentérale ou orale. Pour l'administration orale, on utilise des doses journalières comprises entre environ 0,1 à 200 mg par kilo de poids corporel, la dose totale étant d'environ 3 g/d dans le cas de gros animaux y compris l'homme. La gamme des posologies décrite accroît l'excrétion urinaire totale d'un facteur d'environ 2 à environ 10 chez la plupart des animaux. Ces valeurs montrent que les nouveaux diurétiques de l'invention sont particu-50 lièrement efficaces pour accroître l'excrétion urinaire chez la plupart des animaux. On peut utiliser les composés de l'invention dans des capsules ou les façonner en pilules, cachets ou comprimés de façon classique avec des supports pharmaceutiques bien connus dans l'art. On peut préparer des comprimés libérant immédiatement l'ingré-55 dient actif ou des comprimés à revêtement à délitage intestinal qui libèrent lentement l'ingrédient actif en plusieurs heures dans les voies intestinales.

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de l'invention et leurs propriétés.

60 Un procédé général de préparation de dérivés mono- et bisdi-alkylaminométhyliques de l'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique est le suivant.

On met en suspension dans l'éthanol (11 par mole d'acide) de l'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique 65 préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4058559. On ajoute en une seule fois à la suspension 2 mol d'une amine secondaire. On agite le mélange réactionnel pour obtenir une solution à laquelle on ajoute un mélange de 1 mol de formaldéhyde

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et 2 mol d'amine secondaire si on désire le produit mono. On ajoute 2,5 mol de formaldéhyde et 3 mol d'amine secondaire si on désire le produit bis. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 16 à 24 h puis on refroidit pour obtenir le produit. Si le produit ne précipite pas, on concentre la solution réactionnelle sous vide pour obtenir une matière vitreuse. On reprend la matière vitreuse dans l'eau, on acidifie (pH environ 4) pour qu'un solide se sépare au repos. On recristallise le solide brut dans un solvant approprié pour obtenir le produit désiré.

Exemple 1:

Dichloro-2,3- (hydroxy-4'-benzoyl) -4-phènoxyacètate d'éthyle

On mélange 85,38 g (0,25 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique, 34,5 g (0,75 mol) d'éthanol et 100 ml de chlorure d'éthylène avec 3,5 ml d'acide sulfurique comme catalyseur et on porte à reflux en agitant pendant une nuit selon le mode opératoire décrit par Clinton et Laskowski dans «J.A.C.S.», 70, 3135, 1948. L'acide se dissout progressivement. On refroidit la couche réactionnelle, on la sépare et on lave la couche organique successivement avec de l'eau, deux fois avec une solution de bicarbonate de potassium et finalement avec de l'eau. On évapore à sec la couche de chlorure d'éthylène séchée pour obtenir une huile qui se solidifie et qu'on triture avec du pentane puis qu'on filtre pour obtenir 86 g de l'ester brut; F. 127-129°C (rendement 93%). On utilise cette matière sans autre purification dans les expériences suivantes.

Exemple 2:

Dichloro-2,3- ( chloro-3'-hydroxy-4'-benzoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

On traite un mélange de 50 ml de chlorure d'éthylène et 9,2 g (0,025 mol) de dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle avec 2,5 g (0,03 mol) de chlorure de sulfuryle. On chauffe le mélange au bain-marie bouillant à reflux pendant 6 h. On chasse le solvant pour obtenir un solide blanc. On recueille le solide en s'aidant d'éther pour obtenir 8,5 g d'un solide; F. 135-140°C. Par recristallisation dans le toluène avec du Darco, on obtient 4,5 g du produit désiré; F. 152-155°C.

Analyse pour Q7H13CI3O5 =403,65

Calculé: C 50,59 H 3,24 Cl 26,35%

Trouvé: C 50,55 H 3,12 Cl 25,80%

Exemple 3:

A cide dichloro-2,3- (chloro-3'-hydroxy-4'-benzoyl) -4-phénoxyacétique

On agite et on chauffe à 90-98° C pendant 1V* h une solution de 10,09 g (0,025 mol) de dichloro-2,3-(chloro-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle dans 37,5 ml d'hydroxyde de sodium 2N (3 g dans 37,5 ml d'eau). On refroidit la solution à environ 50° C et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. Un solide blanc précipite, on le filtre, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 9,0 g de produit; F. 104-111°C (décomposition). On recristallise avec de l'acide acétique chaud avec addition d'eau jusqu'à formation d'un trouble. Par refroidissement, on obtient 8,69 g (92,5%) du produit désiré; F. 190-191°C.

Exemple 4:

a-Méthyldichloro-2,3- (mêthoxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute en 2 h une solution de 9,96 g (0,055 mol) de bromo-2-propionate d'éthyle dans 12 ml d'acétone à un mélange agité à reflux de 14,85 g (0,05 mol) de dichloro-2,3-(méthoxy-4'-benzoyl)-4-phénol et 7,60 g (0,055 mol) de carbonate de potassium anhydre en poudre dans 200 ml d'acétone. Après l'addition, on maintient le mélange à reflux pendant 20 h puis on le filtre à chaud. On évapore le filtrat sous vide et on reprend le résidu dans 250 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique avec du carbonate de potassium aqueux à 10% puis de l'eau, on sèche sur carbonate de sodium anhydre et on évapore sous vide pour obtenir le produit désiré.

Exemple 5:

Acide a-mëthyldichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique

On agite rapidement et on porte à reflux pendant 21,5 h un mélange de 19,34 g d'a-méthyldichloro-2,3-(méthoxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle et 330 ml d'acide bromhydrique à 48%. On refroidit le mélange au bain-marie glacé et on dilue avec 415 ml d'eau en agitant. On sépare le produit par filtration et on le lave à l'eau glacée; F. 208-212°C.

Exemple 6:

Chlorhydrate du dichloro-2,3-(diméthylaminométhyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

On dissout une suspension de 34 g (0,1 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique par addition de 20 ml de diméthylamine aqueuse à 40% (0,2 mol). On traite cette solution goutte à goutte avec un mélange de 20 ml de diméthylamine et 10 ml de formaldéhyde à 37%. On chauffe la solution réactionnelle à reflux pendant une nuit. On concentre la solution réactionnelle pour obtenir une matière vitreuse qu'on reprend dans le DMF sans qu'il y ait de précipitation. On chasse le DMF sous vide et on reprend le résidu par l'eau. La solution aqueuse laisse déposer un solide blanchâtre. Le rendement en produit brut est de 22,5 g; F. 250-254°C (décomposition). On triture le solide brut avec du DMF chaud et on refroidit. On sèche le produit sous vide pour obtenir 17 g de matière; F. 265-268° C (décomposition). On transforme cette matière en l'ester éthylique par mise en suspension dans 300 ml d'éthanol et addition goutte à goutte de 20 ml (excès) de chlorure de thionyle. On porte à reflux pendant une nuit. On concentre la solution sous vide pour obtenir un solide qu'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 19,0 g du produit désiré (41% de la théorie); F. 186-188°C.

Analyse pour C20H22CI3NO5 =462,761 Calculé: C 51,92 H 4,79 N3,02%

Trouvé: C 51,67 H 5,00 N3,01%

Exemple 7:

Acide dichloro-2,3-(diméthylaminométhyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique

A une solution de 13 g (0,028 mol) de chlorhydrate de dichloro-2,3-(diméthylaminométhyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxy-acétate d'éthyle dans 150 ml d'acide formique à 88% on ajoute 6,0 g (0,061 mol) d'acide méthanesulfonique. On chauffe cette solution au bain-marie bouillant pendant environ 16 h. On concentre la solution pour obtenir une matière vitreuse. On reprend cette matière vitreuse par l'eau et on traite avec une solution à 2% de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'elle se trouble. On obtient un solide blanc par repos. Le rendement est de 10,5 g (91%); F. 268-270°C (décomposition).

Analyse pour C18H17C12N05 =398,25 Calculé: C 54,29 H 4,30 N3;52%

Trouvé: C 54,55 H 4,30 N3,56%

Exemple 8:

Dichloro-2,3- ( diéthylaminométhyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl) -4-phénoxy-acétate d'éthyle

On porte à reflux pendant 4 h une solution de 18,1 g (0,03 mol) de dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle et 4,3 g (0,033 mol) de N-éthoxyméthyldiéthylamine dans 40 ml de di-méthoxy-l,2-éthane (monoglyme). On concentre ensuite le mélange réactionnel, on reprend par l'éther la gomme obtenue et on filtre. On traite la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique dans l'éther et, après filtration et séchage, on obtient 14 g de chlorhydrate légère5

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ment hygroscopique. On recristallise le produit dans un mélange d'acétonitrile et d'éther; F. 115-120°C.

Analyse pour C22H2SC12N05, HCl Calculé: C 53,84 H 5,34 N 2,85%

Trouvé: C 53,35 H 5,54 N3,05%

Exemple 9:

Chlorhydrate de dichloro-2,3-[ (pyrrolidinyl-l-méthyl)-3'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétate d'éthyle

A une solution agitée de 11,07 g (0,03 mol) de dichIoro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle dans 50 ml d'éthanol refroidie au bain-marie glacé on ajoute goutte à goutte une solution précédemment préparée [obtenue par addition lente de 2,5 ml (0,033 mol) d'une solution de formaldéhyde à 37% à une solution agitée de 2,14 g (0,03 mol) de Pyrrolidine dans 10 ml d'éthanol, refroidie au bain-marie glacé]. Après l'addition, on porte le mélange à reflux pendant 4,5 h et on évapore sous vide. On extrait le résidu par l'éther. On évapore l'extrait éthéré sous vide et on purifie le résidu par Chromatographie sur une colonne de Florisil (149-174 p.m) et on élue avec du chloroforme puis des gradients de chloroforme et d'éthanol. On isole le produit sous la forme d'un chlorhydrate; F. 149-152° C (après cristallisation dans l'éthanol/éther).

Analyse pour C22H23C12N05,HC1 Calculé: C 54,06 H 4,95 N 2,87%

Trouvé: C 54,18 H 5,31 N2,84%

Exemple 10:

Chlorhydrate de dichloro-2,3-(pipéridinométhy 1-3'-hydroxy-4'-ben-zoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute 2,5 ml (0,33 mol) d'une solution de formaldéhyde à 37% à une solution de 2,55 g (0,03 mol) de pipéridine dans 40 ml d'éthanol. On ajoute à cette solution 11,07 g (0,03 mol) de dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle et 20 ml d'éthanol. On porte le mélange à reflux pendant 13 h et on évapore sous vide. On extrait le résidu par l'éther. On évapore l'extrait éthéré et on purifie le résidu par Chromatographie sur une colonne de Florisil (149-174 um) et on élue avec un gradient étagé de chloroforme et d'éthanol. On isole le produit sous la forme d'un chlorhydrate; F. 109-111°C (décomposition) (après cristallisation dans l'éthanol/éther).

Analyse pour C23H25C12N05,HC1 Calculé: C 54,94 H 5,21 N2,79%

Trouvé: C 54,97 H 5,86 N2,43%

Exemple 11:

Acide dichloro-2,3- (hydroxy-4'-morpholinométhyl-3'-benzoylj-4-phénoxyacétique

On met en suspension un mélange de 9,0 ml (0,1 mol) de morpholine et de 1,5 g (0,05 mol) de paraformaldéhyde dans 100 ml d'un mélange 1/1 de cyclohexane et de butanol tertiaire. On chauffe le mélange pendant 2 h en éliminant l'eau formée avec un piège de Dean-Stark. On traite le mélange avec 17 g (0,5 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dissous dans 50 ml de DMF. Après 16 h de reflux, on chasse les solvants sous vide pour obtenir un solide. On recueille le solide en s'aidant d'éthanol pour obtenir 7,5 g d'un solide jaune brun; F. 263-265°C (décomposition). On obtient une seconde récolte de matière solide par concentration à sec de la liqueur mère. On reprend le résidu dans l'eau et on neutralise par l'acide chlorhydrique IN pour obtenir 4,5 g d'un solide blanc; F. 259-260°C (décomposition). On combine les deux fractions et on les recristallise dans un minimum de DMF (250 ml) avec addition d'eau jusqu'à formation d'un trouble. Le rendement en matière solide est de 9,0 g; F. 274-276° C (décomposition). Le rendement est de 41 % de la théorie.

Analyse pour C20H19Cl2NO6 = 440,283 Calculé: C 54,56 H 4,35 N3,18%

Trouvé: C 54,33 H 4,07 N3,71%

Exemple 12:

S,S-dioxyde de dichloro-2,3- (hydroxy-4'-thiomorpholinométhy 1-3'-benzoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

On porte à reflux pendant 20 h 11,1 g (0,03 mol) de dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle, 4,056 g (0,03 mol) de thiomorpholinesulfone, 2,5 g (0,033 mol) de formaline à 37% et 60 ml d'alcool dénaturé 3A puis on laisse reposer et on refroidit. On triture avec de l'éther la gomme qui se sépare pour obtenir 7 g d'un solide incolore qui se ramollit à 160°C et fond à 173-177°C. On reprend le solide dans 100 ml d'acétone bouillante et on filtre puis on concentre à 50 ml et on ajoute de l'éther jusqu'à formation d'un trouble pour obtenir 6 g du produit désiré; F. 184-185°C.

Analyse pour C22H23C12N07S Calculé: C 50,78 H 5,23 N 2,69%

Trouvé: C 50,50 H 4,71' N3,14%

Exemple 13:

Chlorhydrate de dichloro-2,3- (hydroxy-4'-morpholinométhyl-3'-benzoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

On traite goutte à goutte avec 10 ml de chlorure de thionyle une suspension de 9,0 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-morpholinométhyl-3'-benzoyl)-4-phénoxyacétique. On chauffe la solution à reflux pendant 2 h, on refroidit pendant une nuit et on concentre sous vide pour obtenir une matière vitreuse. On ne peut pas solidifier cette matière vitreuse. Le rendement en matière vitreuse est de 9,3 g, soit 93% de la théorie.

Analyse pour C22H?4C13N06 = 504,798 Calculé: C 52,35 H 4,79 N2,77%

Trouvé: C 52,22 H 4,90 N 2,89%

Exemple 14:

Acide dichloro-2,3- (hydroxy-4'-sarcosylméthyl-3'-benzoyl)-4-phén-oxyacétique

On chauffe à reflux un mélange de 19,6 g (0,22 mol) de sarcosine, 3,3 g (0,11 mol) de paraformaldéhyde et 100 ml de cyclohexane/ butanol tertiaire. On ajoute à ce mélange 17 g (0,05 mol) d'acide dichloro-2, 3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dissous dans 50 ml de DMF. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit (16 h) et on chasse les solvants sous vide pour obtenir une gomme. On reprend cette gomme par l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique 6N pour précipiter un solide. On ne peut pas recristalliser ce solide dans un solvant approprié quelconque. Le rendement en solide est de 3,5 g (16%); F. 230-235°C (décomposition). En raison de son insolubilité, on transforme ce composé dans le stade suivant en le chlorhydrate de l'ester di-éthylique correspondant.

Exemple 15:

Chlorhydrate de dichloro-2,3-(éthylsarcosylméthyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

On traite goutte à goutte, avec 10 ml de chlorure de thionyle, une suspension de 3,5 g (0,008 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-sarcosylméthyl-3'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dans 100 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 16 h, on refroidit, on concentre sous vide pour obtenir une matière vitreuse qu'on sèche pendant une nuit sous vide à 80° C pour obtenir une matière solide. Le rendement est de 3,6 g; F. 198-201°C (décomposition). On recristallise la matière solide par dissolution dans l'éthanol, on concentre pour obtenir une matière vitreuse puis on triture avec de l'acétate

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d'éthyle chaud pour obtenir 3,0 g du produit désiré; F. 200-202°C (décomposition).

Analyse pour C23H26CI3NO7 = 534,825 Calculé: C 51,65 H 4,90 N2,62%

Trouvé; C 51,76 H 4,93 N2,66%

Exemple 16:

Acide dichloro-2,3-(chloro-3'-dimèthylaminométhyl-5'-hydroxy-4'-benzoyl) -4-phênoxyacètique

On porte à reflux en éliminant l'eau avec un piège de Dean-Stark un mélange de 1,5 g (0,05 mol) de paraformaldéhyde et 20 ml (0,2 mol) de diméthylamine aqueuse à 40% avec 50 ml de butanol tertiaire et 50 ml de cyclohexane. On traite la solution obtenue avec 8,0 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3-(chloro-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique et 50 ml de DMF. On porte le mélange à reflux pendant une nuit. On concentre la solution sous vide pour obtenir un solide. On recueille ce solide en s'aidant d'éthanol pour obtenir 3,0 g de produit; F. 225-228°C (décomposition). On obtient une seconde récolte à partir de la liqueur mère éthanolique; le rendement est de 5,0 g; F. 75-100°C (décomposition). On dissout la seconde récolte de solide dans de l'eau et on chauffe pour obtenir une solution trouble. On ajoute de l'acide acétique glacial à cette solution. Un solide blanc précipite. On recueille ce solide et on le lave à l'étha-nol puis à l'éther pour obtenir 4,0 g de produit; F. 221-223°C (décomposition). On recristallise ce produit par dissolution dans du bicarbonate de potassium aqueux à 2% et précipitation par addition d'acide acétique glacial. Ce solide fond à 223-225° C (décomposition) et pèse 2,7 g.

Analyse pour C18H16C13N05 = 432,69 Calculé: C 49,97 H 3,73 N3,23%

Trouvé: C 49,64 H 3,79 N3,20%

Exemple 17:

Chlorhydrate de dichloro-2,3-(chloro-3'-diméthylaminomêthyl-5'-hydroxy-4'-benzoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

A un mélange de 3 g d'acide dichloro-2,3-(chloro-3'-diméthyl-aminométhyl-5'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique, dans 50 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 6 ml (excès) de chlorure de thionyle. Après addition, on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pour obtenir une solution. On chasse le solvant sous vide pour obtenir un solide blanc. On recristallise ce solide dans un mélange 1/1 d'acétone et d'éther pour obtenir le produit désiré; F. 178-179,5°C (décomposition).

Analyse pour C20H21Ci4NOs =497,206 Calculé: C 48,31 H 4,26 N2,82%

Trouvé: C 48,63 H 4,38 N2,92%

Exemple 18:

Dichlorhydrate de l'acide dichloro-2,3-[bis(diméthylaminométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacêtique

On traite une solution de 40 ml (0,4 mol) de diméthylamine aqueuse à 40% et 20 ml (0,2 mol) d'une solution de formaldéhyde à 37% avec 17 g (0,05 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique. On chauffe ce mélange au bain-marie bouillant pour obtenir une solution ambrée claire. On chauffe cette solution au bain-marie bouillant pendant une nuit. On concentre la solution ambrée sous vide et on effectue une distillation azéotrope avec 50 ml de toluène pour obtenir un solide gris-brun. On triture ce solide brut avec de l'éthanol chaud et on recueille un solide jaune par filtration sur un entonnoir de Büchner. On sèche ce solide à l'air pour obtenir 23,5 g de produit; F. 165-170°C (décomposition). On recristallise dans le DMF, puis dans un mélange 1/1 d'éthanol et d'eau, et finalement dans le DMF pour obtenir 13,8 g de produit; F. 215-217°C (décomposition).

Analyse pour C2iH24Cl2N205,l,5 H20 =411,457 Calculé: C 52,29 H 5,64 N 5,80%

Trouvé: C 52,07 H 5,53 N5,95%

On transforme 2 g de la base ci-dessus en le dichlorhydrate de la façon suivante: on dissout 2 g de la base dans l'acide acétique glacial et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique dans l'éther. On chauffe le ballon au bain-marie bouillant pour chasser l'excès d'acide chlorhydrique et on ajoute de l'éther pour précipiter le dichlorhydrate sous la forme d'une gomme. On reprend cette gomme dans l'acéto-nitrile pour obtenir par refroidissement un solide blanc; F. 221-223° C (décomposition). Le rendement est de 2,3 g.

Analyse pour C2iH26Cl4N205 = 528,263 Calculé: C 47,75 H 4,96 N5,30 Cl 26,85%

Trouvé: C 47,89 H 5,09 N5,19 Cl 27,11%

Exemple 19:

Dichlorhydrate de dichloro-2,3-[bis(diméthylaminométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétate d'éthyle

On place dans un ballon à trois cols à fond rond de 11 muni d'un agitateur magnétique, d'une ampoule à robinet et d'un réfrigérant à reflux 54 g (0,13 mol) d'acide dichloro-2,3-[bis(diméthylamino-méthyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétique. On introduit dans ce ballon 500 ml d'éthanol absolu (National Formulary). On traite la suspension agitée avec 50 ml (0,7 mol) de chlorure de thionyle qu'on ajoute lentement en filet en 15 min. La chaleur de réaction provoque le reflux et on le maintient par chauffage au bain-marie bouillant pendant 2,5 h. On refroidit le mélange au bain-marie glacé, on filtre puis on lave le produit solide avec de l'éthanol puis de l'éther éthylique pour obtenir un solide blanc (en petites tables). On sèche ce solide sous vide pour obtenir 59 g (82%) de produit; F. 208-210° C (décomposition). On recristallise encore deux fois avec 11 d'éthanol contenant 10 ml de chlorure de thionyle pour obtenir le produit désiré; F. 222-224°C (décomposition). Le rendement du produit final purifié est de 23,5 g (33%).

Analyse pour C23H28C12N205,2HC1=556,32 Calculé: C 49,66 H 5,44 N5,05%

Trouvé: C 49,74 H 5,68 N 5,08%

Exemple 20:

Dichlorhydrate de dichloro-2,3-[bis (dimorpholinométhyl)-3' ,5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétate d'éthyle

On chauffe à reflux au bain d'huile un mélange de 36 ml (environ 0,4 mol) de morpholine et de 6,6 g (0,22 mol) de paraformaldéhyde en solution dans 100 ml de cyclohexane et 100 ml de butanol tertiaire. On élimine l'eau formée avec un piège de Dean-Stark. Lorsque la quantité théorique d'eau a été éliminée (environ 2 h), on laisse le ballon refroidir et on ajoute une solution de 17 g (0,05 mol)

d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dans 50 ml de DMF. On porte le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. On refroidit le mélange réactionnel au bain-marie glacé pour obtenir 12,0 g (44%) de produit; F. 175-185°C (décomposition). On recristallise ce produit dans l'éthanol absolu pour obtenir

9 g d'un solide; F. 188-191°C (décomposition). On met ce solide en suspension dans l'éthanol et on ajoute goutte à goutte en agitant

10 ml (excès) de chlorure de thionyle. On porte la solution à reflux pendant 4 h, on refroidit et on concentre sous vide pour obtenir une matière vitreuse. On ne peut pas cristalliser cette matière vitreuse. Le rendement en matière vitreuse est de 10 g (93%).

Analyse pour C27H34C14N207=640,39 Calculé: C 50,64 H 5,35 N4,38%

Trouvé: C 50,45 H 5,50 N4,27%

s

10

15

20

25

30

35

40

45

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646135

Exemple 21:

Acide dichloro-2,3-[bis(pyrroltdinyl-1-méthyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoylJ-4-phénoxy acétique

On ajoute goutte à goutte 7,5 ml (0,1 mol) d'une solution de formaldéhyde à 37% à une solution agitée de 17,05 g (0,05 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique et de 14,22 g (0,2 mol) de Pyrrolidine dans 80 ml d'éthanol. On agite le mélange et on le porte à reflux pendant 6 h puis on rajoute goutte à goutte 3,75 ml de solution de formaldéhyde à 37% et on porte le mélange à reflux pendant 18,5 h. Après évaporation sous vide, on triture le résidu avec de l'éther et on recristallise dans un mélange butanone-2/éthanol; F. 233-236° C.

Exemple 22:

Dichlorhydrate de dichloro-2,3-[bis(pyrrolidinyl-l-méthyl)-3',5'-hydr-oxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute goutte à goutte 5,71 g (0,048 mol) de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 4,85 g (0,0096 mol) d'acide dichloro-2,3-[bis(pyrrolidinyl-l-méthyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxy-acétique dans 100 ml d'éthanol, refroidie au bain-marie glacé. Lorsque l'addition est achevée, on porte le mélange à reflux pendant 3 h et on évapore à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on recristallise dans l'éthanol; F. 171-173°C (décomposition).

Analyse pour C27H32C12N205,2HC1 Calculé: C 53,30 H 5,63 N4,61%

Trouvé: C 52,70 H 5,75 N4,48%

Exemple 23:

Acide dichloro-2,3-[bis(pipéridinométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxy acétique

On ajoute goutte à goutte 7,5 ml (0,1 mol) d'une solution de formaldéhyde à 37% à une solution agitée de 17,05 g (0,05 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique et 17,03 g (0,2 mol) de pipéridine dans 80 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à 95-100° C pendant 2,5 h puis on rajoute 3,75 ml de solution de formaldéhyde à 37% et on maintient le mélange à 96°C pendant 15 h. Après évaporation sous vide, on triture le résidu avec de l'éther et on recristallise dans le diméthylformamide; F. 201-205° C.

Exemple 24:

Dichlorhydrate de dichloro-2,3-[bis(pipéridinométhyl)-3' ,5'-hydr-oxy-4'benzoyl]-4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute goutte à goutte 9,64 g (0,061 mol) de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 8,70 g (0,0162 mol) d'acide dichloro-2,3-[bis(pipéridinométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxy-acétique dans 150 ml d'éthanol, refroidie au bain-marie glacé. On porte le mélange à reflux pendant 3,5 h et on évapore à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on recristallise dans l'éthanol; F. 185-188°C (décomposition).

Analyse pour C29H36C12N205,2HC1 Calculé: C 54,72 H 6,02 N4,40%

Trouvé: C 53,99 H 6,06 N4,35%

Exemple 25:

S,S,S',S'-tétraoxyde de dichloro-2,3-[bis(thiomorpholinométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétate d'éthyle

On mélange en refroidissant 8,1 g (0,06 mol) de thiomorpholine-sulfone et 1,8 g (0,06 mol) de formaline (5 g d'une solution à 37%) pour former le composé intermédiaire de type méthylol. On ajoute à ce mélange 5,55 g (0,15 mol) de dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle dans 30 ml d'alcool dénaturé 3A. On agite le mélange et on le porte à reflux pendant 23 h. On filtre le mélange réactionnel à chaud. On lave soigneusement le solide obtenu avec un mélange 50/50 alcool/éther, puis finalement avec de l'éther. On obtient 8,5 g de produit; F. 228-230°C (rendement 81%). On recristallise le dérivé basique de Mannich dans la butanone-2; F. 228-230° C.

Analyse pour C27H32C12N209S2

Calculé: C 48,87 H 4,86 N4,22%

Trouvé: C 48,74 H 5,02 N4,05%

Exemple 26:

Esters de l'acide dichloro-2,3-[bis(diméthylaminométhyl)-3',5'-hydr-oxy-4'-benzoyl]-4-phénoxy acétique

On prépare les esters de la façon suivante. On ajoute 0,63 ml de chlorure de thionyle à une suspension de 2 g d'acide dichloro-2,3-[bis(diméthylaminométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxy-acétique dans 15 ml de diméthylformamide anhydre en agitant sous atmosphère d'azote. Le solide se dissout. Après 5 min, on ajoute l'alcool (les quantités sont indiquées ci-après). On chauffe la solution à 70-75°C pendant 16 à 18,5 h. On refroidit la solution et on concentre sous vide pour obtenir un solide blanc. On dissout le solide dans un mélange 20/80/1 méthanol/dichlorométhane/hydroxyde d'ammonium concentré. Il se forme un précipité blanc de chlorure d'ammonium. On filtre la solution sur 10 g de gel de silice (180-63 um d'ouverture de maille) en éluant avec le même mélange solvant que précédemment. On chasse le solvant sous vide pour obtenir une gomme. On dissout la gomme dans le chlorure de méthylène et on traite avec de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre en refroidissant. On sépare par filtration le solide blanc formé. On sèche le solide sous vide pour obtenir le dichlorhydrate de l'ester pur.

Alcool

Quantité utilisée

Rendement

Point de fusion (°C)

Octanol

Alcool benzylique Pentanol normal Diméthyl-2,2-propanol Cyclohexylméthanol Benzhydrol

2,77 ml 1,83 ml 1,90 ml 1,547 g 2,16 ml 3,2353 g

1,151 g/40,9% 0,928 g/33,9% 0,950 g/36% 0,910 g/34,6% 2,250 g/81,9% 0,897 g/29,4%

205-206 déc. î 202-204 déc. | 210-212 déc. t 226-228 déc. \ 230-231 déc. ]

206-207 déc. t

Analyse pour ester octylique C29H42Cl4N2Os Calculé: C 54,38 H 6,61 N4,37 Cl 22,14% Trouvé: C 54,62 H 6,81 N4,37 Cl 22,50%

Analyse pour ester benzylique C28H32C14N205 Calculé: C 54,38 H 5,22 N4,53 Cl 22,93% Trouvé: C 54,00 H 5,35 N4,44 Cl 24,30%

Analyse pour ester pentylique C2SH36C14N205 Calculé: C 52,19 H 6,06 N4.68 Cl 23,70% Trouvé: C 52,37 H 6,28 N4,76 Cl 23,92%

Analyse pour ester diméthyl-2,2-propylique C26H36C14N2Os Calculé: C 52,19 H 6,06 N4,68 Cl 23,70% Trouvé: C 52,07 H 6,31 N4,82 Cl 23,53%

Analyse pour ester cyclohexylméthylique C28H38C14N205,1/2H20

Calculé: C 53,09 H 6,21 N4,42 Cl 22,39%

Trouvé: C 52,73 H 6,12 N4,43 Cl 21,77%

Analyse pour ester benzhydrylique C34H36C14N2Os Calculé: C 58,80 H 5,23 N4,03 Cl 20,42% Trouvé: C 58,84 H 5,34 N 3,96 Cl 22,02%

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8

Exemple 27:

Dichlorhydrate de dichloro-2,3-[bis (dimèthylaminomèthyl)-3' ,5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétate de méthyle

On ajoute goutte à goutte 2,6 ml de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 8 g d'acide dichloro-2,3-[bis(diméthylamino-méthyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétique dans 1 ml de diméthylformamide anhydre et 60 ml de méthanol anhydre sous atmosphère d'azote. On chauffe le mélange à reflux pendant 6 h. On refroidit la solution et on chasse le solvant sous vide pour obtenir un solide blanc. On recristallise le solide dans le méthanol pour obtenir 2,75 g (28,9%) du dichlorhydrate de l'ester méthylique pur; F. 214-215°C.

Analyse pour C22H28Cl4N2Os

Calculé: C 48,73 H 5,20 N5,17 Cl 26,15%

Trouvé: C 48,83 H 5,39 N 5,24 Cl 26,36%

Exemple 28:

On ajoute en 15 min 50 ml de chlorure de thionyle à une suspension agitée de 54 g d'acide dichloro-2,3-[bis(diméthylaminométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétique dans 500 ml d'éthanol absolu. L'addition porte la solution à reflux. On maintient le reflux par chauffage pendant 1,5 h. On refroidit le mélange au bain-marie glacé et on filtre. On lave le solide avec de l'éthanol froid et avec de l'éther éthylique. On recristallise deux fois le solide brut dans 11 d'éthanol contenant 10 ml de chlorure de thionyle pour obtenir 23,5 g (33%) du dichlorhydrate de l'ester éthylique pur; F. 222-224° C.

Analyse pour C23H28C14N2Os

Calculé: C 49,66 H 5,44 N 5,05%

Trouvé: C 49,74 H 5,68 N5,08%

Exemple 29:

Dichlorhydrate de dichloro-2,3-[bis(diméthylaminométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétate d'isopropyle

On ajoute 10 ml de chlorure de thionyle à un mélange de 3,8 g d'acide dichloro-2,3-[bis(diméthylaminométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétique et 200 ml d'alcool isopropylique. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h. On ajoute 20 ml de diméthylformamide. On poursuit le reflux pendant une nuit. On refroidit la solution au bain-marie glacé et on filtre pour obtenir 3,8 g d'une matière solide. On recristallise la matière solide par dissolution des cristaux dans 50 ml de diméthylformamide chaud, addition de 50 ml d'alcool isopropylique, refroidissement et addition de 50 ml d'éther éthylique. On filtre le mélange froid pour obtenir 2,5 g (52,5%) du dichlorhydrate de l'ester isopropylique pur; F. 212-213°C.

Analyse pour C24H32C14N205

Calculé: C 50,54 H 5,66 N4,91%

Trouvé: C 50,49 H 5,88 N4,95%

Exemple 30:

Dichlorhydrate de dichloro-2,3-[bis(diméthylaminométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétate d'adamantyle

On ajoute goutte à goutte 0,95 ml de chlorure de thionyle à une suspension de 3 g d'acide dichloro-2,3-[bis(diméthylamino-méthyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétique et 4,013 g d'adamantanol-1 dans 23 ml de diméthylformamide anhydre en agitant sous atmosphère d'azote. On chauffe la suspension à 70° C pendant que les solides se dissolvent. On chauffe le mélange réactionnel à 70+3° C pendant 6 h, on refroidit à la température ordinaire et on concentre sous vide pour obtenir un solide blanc. On reprend le solide par l'eau et on extrait par l'éther éthylique. On al-calinise la couche aqueuse (pH environ 10) avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On extrait la solution basique avec du diehlorométhane. On sèche les extraits dans le diehlorométhane sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir une gomme. On dissout la gomme dans 25 ml de diehlorométhane. On refroidit la solution au bain-marie glacé et on traite avec de l'acide chlorhydrique gazeux anhydre. Il se forme un solide blanc qui se dissout. On concentre la solution à sec pour obtenir 0,928 g du dichlorhydrate de l'ester adamantylique sous la forme d'une poudre blanche; F. 243-244° C (décomposition).

Analyse pour C32H40Cl4N2Os,l/2H2O

Calculé: C 55,45 H 6,15 N4,17 Cl 21,12%

Trouvé: C 55,43 H 6,09 N4,06 Cl 21,67%

On prépare des dérivés aminométhyliques d'acides hydroxy-benzoyl-4-phénoxyacétiques de la façon suivante.

Pour préparer ces composés, on fait réagir des acides hydr-oxybenzoyl-4-phénoxyacétiques avec du chloro-2-N-hydroxyméthyl-acétamide ou d'autres agents d'amidoalkylation en présence d'acide acétique et d'acide sulfurique, d'acide sulfurique ou d'acide méthanesulfonique pour obtenir le produit amidoalkylé, puis on hydrolyse la fonction amido et on forme les esters.

Exemple 31:

Chlorhydrate de dichloro-2,3-(aminométhyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute 2,72 g (0,022 mol) de chloro-2-N-hydroxyméthyl-acétamide par petites portions à une solution agitée de 6,82 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxy-acétique dans 135 ml d'acide acétique et 15 ml d'acide sulfurique concentré à 57° C. On agite le mélange à 57° C pendant 0,5 h puis à la température ordinaire pendant 3 h et on le verse dans de l'eau glacée. On sépare le solide gommeux et on le porte à reflux avec 50 ml d'éthanol et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 6 h. Après évaporation sous vide, on recristallise le résidu dans l'éthanol et l'éther. Après une nuit de réfrigération, on filtre le solide cristallin précipité. On rajoute de l'éther au filtrat et on maintient le mélange dans une pièce froide pendant plusieurs jours. On recueille le solide et on le recristallise dans l'éthanol et l'éther; F. 200-210°C.

Analyse pour C18H17C12N05,HC1 Calculé: C 49,73 H 4,17 N3,22%

Trouvé: C 49,50 H 4,31 N3,18%

Exemple 32:

Dichlorhydrate de dichloro-2,3-[bis(aminométhyl)-3',5'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute par petites portions 5,44 g (0,044 mol) de chloro-2-N-hydroxyméthylacétamide à une solution agitée de 6,82 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dans 135 ml d'acide acétique et 15 ml d'acide sulfurique concentré à 57° C. Après agitation à 57° C pendant 0,5 h puis à la température ordinaire pendant 3 h, on verse le mélange dans de l'eau glacée. Un solide gommeux se sépare et on le porte à reflux avec 100 ml d'éthanol et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 10 h. Après évaporation sous vide, on recristallise deux fois le résidu dans l'éthanol et l'éther; F. 225-230°C (décomposition).

Analyse pour C19H20Cl2N2O5,2HCl Calculé: C 45,62 H 4,43 N5,60%

Trouvé: C 45,92 H 4,48 N5,58%

Exemple 33:

Chlorhydrate de dichloro-2,3- (aminométhyl-3'-hydroxy-4'-chloro-5'-benzoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute par petites portions 2,59 g (0,021 mol) de chloro-2-N-

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hydroxyméthylacétamide à une solution agitée de 7,51 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3-(chloro-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxy-acétique dans 35 ml d'acide mêthanesulfonique entre 40 et 50°C. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange et on le chauffe au bain d'huile à 95° C pendant 33/4 h. Après refroidissement, on verse le mélange dans de l'eau; on filtre le solide et on le lave à l'eau. On agite le produit brut et on le porte à reflux avec 75 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 5 h. On filtre le solide et on le recristallise deux fois dans l'éthanol; F. 224-226°C.

Analyse pour C18H15C13N0S,HC1 Calculé: C 46,08 H 3,65 N2,99%

Trouvé: C 45,90 H 3,69 N2,99%

Exemple 34:

Acide dichloro-2,3-[(chloro-2-acêtamido)méthy 1-3'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétique

On ajoute par petites portions 5,44 g (0,044 mol) de chloro-2-N-hydroxyméthylacétamide à une solution agitée de 13,64 g (0,04 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dans 120 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie au bain-marie glacé. On agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit et on le verse dans 11 d'eau glacée. On sépare le produit brut par filtration, on le lave à l'eau glacée et on l'utilise dans l'expérience suivante.

Exemple 35:

Chlorhydrate de dichloro-2,3-(aminométhyl-3'-hydroxy-4'-iodo-5'-benzoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute goutte à goutte une solution de 3,57 g (0,022 mol) de monochlorure d'iode dans 10 ml d'acide acétique à une solution agitée de 8,92 g (0,02 mol) d'acide dichloro-2,3-[(chloro-2-acét-amido)méthyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl]-4-phénoxyacétique brut dans 100 ml d'acide acétique à 75-80°C. On agite le mélange à 75-80°C pendant 20 h et on évapore à sec sous vide. On triture le résidu avec de l'eau, on agite et on porte à reflux avec 100 ml d'éthanol et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 7 h. Après refroidissement, on filtre le produit et on recristallise dans l'éthanel; F. 215-218°C (décomposition).

Analyse pour C18H16C12IN05,HC1 Calculé: C 38,56 H 3,06 N 2,50%

Trouvé: C 38,33 H 3,03 N2,54%

Exemple 36:

a-Méthyldichloro-2,3-( aminométhyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute 11,11 g (0,09 mol) de chloro-2-N-hydroxyméthyl-acétamide par petites portions à une solution agitée de 15,98 g (0,045 mol) d'acide a-méthyldichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dans 270 ml d'acide acétique et 30 ml d'acide sulfurique concentré à 45-50° C. On agite le mélange à 45° C pendant 0,5 h et à la température ordinaire pendant 2 h puis on le verse dans 1,51 d'eau glacée. On sépare le solide gommeux et on le porte à reflux avec 200 ml d'éthanol et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 18 h. Après évaporation sous vide, on cristallise le résidu dans l'éthanol et l'éther. Après une nuit de réfrigération, on sépare le solide par filtration. On ajoute de l'éther au filtrat et on maintient la solution au froid. On décante la solution et on l'évaporé sous vide. On neutralise le résidu avec une solution de bicarbonate de potassium et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec.On recristallise le résidu dans l'éthanol; F. 122-124°C.

Analyse pour Ci9H19Cl2NOs Calculé: C 55,35 H 4,65 N 3,40%

Trouvé: C 55,57 H 4,58 N 3,53%

Exemple 37:

Chlrohydrate de l'acide dichloro-2,3-(aminométhyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique

On ajoute par petites portions 5,44 g (0,044 mol) de chloro-2-N-hydroxyméthylacétamide à une solution agitée de 13,64 g (0,04 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dans 60 ml d'acide mêthanesulfonique, refroidie au bain-marie glacé. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 24 h et on le verse dans de l'eau glacée. On sépare le solide par filtration, on le lave soigneusement à l'eau et on hydrolyse par chauffage avec 125 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10% pendant 10 h. Après refroidissement, on recueille le produit brut et on le recristallise avec de l'acide chlorhydrique 2N; F. 237-240° C (décomposition).

Analyse pour C16H13C12N05,HC1 Calculé: C 47,25 H 3,47 N3,44%

Trouvé: C 47,49 H 3,51 N 3,35%

Exemple 38:

Chlorhydrate de diméthyl-2,3-(aminométhyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute par portions 1,23 g (0,01 mol) de chloro-2-N-hydroxy-méthylacétamide à une solution agitée de 3,0 g (0,01 mol) d'acide diméthyl-2,3-(hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dans 35 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie au bain-marie glacé. On agite le mélange au bain-marie glacé pendant 2 h puis à la température ordinaire pendant 25 h et on le verse dans de l'eau glacée. On sépare le solide par filtration, on lave à l'eau et on recristallise dans un mélange en portions égales d'eau et d'acide acétique. On porte à reflux le produit amidoalkylé (1,24 g) avec 15 ml d'éthanol et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 17 h. On évapore le mélange à sec sous vide et on recristallise deux fois le résidu dans l'éthanol et l'éther pour obtenir le produit pur; F. 204-207°C (décomposition).

Analyse pour C20H23NO5,HCl Calculé: C 60,99 H 6,14 N 3,56%

Trouvé: C 60,29 H 6,19 N3,54%

Exemple 39:

Chlorhydrate de dichloro-2,3- (aminométhyl-3'-hydroxy-4'-méthyl-5'-benzoyl) -4-phénoxyacétate d'éthyle

On ajoute par petites portions 1,48 g (0,012 mol) de chloro-2-N-hydroxyméthylacétamide à une solution de 3,55 g (0,01 mol) d'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-méthyl-3'-benzoyl)-4-phénoxyacétique dans 25 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie au bain-marie glacé. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 17 h et on le verse dans de l'eau glacée. On sépare le solide par filtration, on lave à l'eau et on hydrolyse par chauffage avec 30 ml d'acide chlorhydrique à 10% pendant 21 h. Après refroidissement à la température ordinaire, on recueille le produit; rendement 3,54 g. Pour obtenir l'ester éthylique, on fait passer de l'acide chlorhydrique à travers une suspension agitée à reflux de l'acide ci-dessus (3,54 g) pendant 3 h. Après refroidissement, on sépare par filtration le chlorhydrate de l'ester éthylique et on recristallise dans l'éthanol; F. 231-233°C (décomposition).

Analyse pour C19H19C12N05,HC1 Calculé: C 50,85 H 4,49 N3,12%

Trouvé: C 50,72 H 4,51 N3,ll%

L'activité diurétique des composés de l'invention a été établie sur des rats normotendus. Dans cet essai, on utilise des rats mâles normotendus (Sprague-Dawley) pesant 275-375 g. On utilise des groupes de huit rats pour chaque dose.

On administre par voie orale (gavage) à chaque animal le composé à étudier ou un témoin (véhicule de mise en suspension) et,

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646135

10

immédiatement après, on administre à l'animal du soluté salé à 0,9% avec une sonde gastrique à une dose équivalant à 5% du poids corporel. On place ensuite les animaux dans des cages à métabolisme individuelles en acier inoxydable. Pendant l'essai, on ne fournit aux animaux ni aliment ni eau. On mesure et enregistre le volume des urines et on recueille un échantillon à des intervalles de 2 et 6 h après l'administration. Lorsqu'on étudie l'action de doses différentes d'un même composé, on mesure et enregistre le volume des urines 1,2, 3, 4, 5, 6 et 24 h après l'administration.

Pour chaque composé étudié, chaque témoin ou chaque dose de composé à étudier, on utilise huit animaux. Comme témoins, on administre le véhicule de mise en suspension (méthylcellulose à 0,5%) à raison de 2 ml par kilo de poids corporel.

On dissout les composés à étudier ou on les met en suspension dans de la méthylcellulose à 0,5% de façon que la dose appropriée soit présente dans un volume correspondant à 2 ml par kilo de poids corporel. Pour l'étude de présélection de routine, on administre de s façon typique per os 10 mg par kilo de poids corporel.

Les composés étudiés figurent dans le tableau I et les volumes urinaires obtenus pour chaque dose des composés administrés figurent dans le tableau II.

io Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.

Tableau I

R

si-.

r. o

.4

X2

.R5

Rt = -CH2N

/

\

r«

Composé

ri r2

rs r4

rs

R6

Xf

X2

1* 2* 3*

4*

5 6*

7

8

9

h h h

h h

(ch3)nch2

(ch3)nch2 Cl h h h Cl oh oc2h5 oc2hs oh oc2h5

oc2hs oh oc2h5

oc2h5

h h h h h h h h h

h h ch3 ch3

ch3 ch3

ch3

h h ch3 ch3

ch3 ch3

ch3

Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl

10*

—

Q-CH2

oc2h5

h

(

O

)

Cl

11*

—

0"CH2

oc2h5

h

(

Q

)

Cl

12

—

Cl oh h

ch3

Cl

13

-

0*U<-CH2

oh h

(

Q

o o

)

Cl

14*

—

Cl oc2h5

h

(

O

)

Cl

15*

—

CN'CH2

oc2h5

h

(

O

)

Cl

16*

—

h oc2h5

h

(

G

)

Cl

17*

—

h oc2h5

h

(

/—\ °w

)

Cl

11 646135

Tableau I (suite)

Compose

Ri r2

r3

r4

Rs r6

x,

x2

18

—

°^0"CH2

o oc2h5

h

(

%/-\ 0^\_y

)

Cl

19

—

h oh h

(

r\

)

Cl

20* 21*

—

h h oc2hs oh h h

c2h5 c2h5

c2h5 c2hs

Cl Cl

22* 23*

—

C2H5\

* N CH, C2H5^

h oc2h5 oc2h5

h h

c2h5 ch3

ch2

C2Hs o

II

-c-0c2h5

Cl Cl

24*

—

h oc2h5

h

(

X")

0 \ /

)

Cl

25

—

h oc2hs h

(

o»^_/

)

Cl

26*

—

h oc2h5

h

(

c

)

Cl

27

28*

29*

30*

31*

32*

33*

—

Cl

(ch3)2nch2 (ch3)2nch2 (ch3)2nch2 (ch3)2nch2 (ch3)2nch2 (ch3)2nch2

oc2h5 oc2h5

och(ch3)2

och3

0(ch2)7ch3 0(ch2)4ch3 0-ch2c(ch3)3

h ch3

h h h h h

ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3

h ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3

Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl

34*

—

(ch3)2nch2

°-CH2"©

h

ch3

Cl

35*

—

(ch3)2nch2

°-CH <©%

h

ch3

Cl

36*

—

(ch3)2nch2

0CH2"O

h

ch3

Cl

37*

(ch3)2nch2

°-@>

h

ch3

Cl

38* 39* 40* 41* 42* 43*

h h

ch3

h h Cl i

0-ch(ch3)2

oc2h5

oh oc2h5 oc2h5 oc2hs h h h h h h

h h h h h h

Cl Cl Cl ch3

Cl Cl

Cl Cl Cl ch3 Cl Cl

Rs

/

Nota: Rx represente — CH2N^

r6

* chlorhydrate

646135

12

Tableau II

Composé

Dose (mg/kg)

Voie

Charge (%)

Temps (h)

Volume

1

30

PO

SAL 5**

0-2

4,47/

0-6

3,23/

0-24

1,58/

2

100

PO

SAL 5

0-2

4,42/0,00*

0-6

3,29/0,00*

0-24

2,15/0,00*

2-6

2,00/0,00*

6-24

1,05/0,61

30

PO

SAL 5

0-2

5,05/0,00*

0-6

3,47/0,00*

0-24

2,15/0,00*

2-6

1,66/0,01*

6-24

0,88/0,04*

10

PO

SAL 5

0-2

4,81/0,00*

0-6

3,25/0,00*

0-24

1,93/0,00*

2-6

1,46/0,03*

6-24

0,65/0,00*

3

PO

SAL 5

0-2

4,68/0,00*

0-6

3,22/0,00*

0-24

1,86/0,00*

2-6

1,53/0,02*

6-24

0,54/0,00*

1

PO

SAL 5

0-2

4,11/0,00*

0-6

2,78/0,00*

0-24

1,57/0,00*

2-6

1,27/0,22

6-24

0,39/0,00*

0,30

PO

SAL 5

0-2

2,41/0,00*

0-6

2,06/0,00*

0-24

1,27/0,01*

2-6

1,66/0,01*

6-24

0,51/0,00*

0,10

PO

SAL 5

0-2

1,11/0,53

3

100

PO

SAL 5

0-2

7,20/0,00*

0-6

3,34/0,00*

2-6

1,12/0,46

100

PO

SAL 5

0-2

5,51/0,00*

0-6

3,40/0,00*

0-24

1,79/0,00*

2-6

1,58/0,02*

6-24

0,41/0,00*

30

PO

SAL 5

0-2

4,64/0,00*

0-6

2,92/0,00*

0-24

1,57/0,00*

2-6

1,43/0,03*

6-24

0,41/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

3,23/0,00*

0-6

2,31/0,00*

0-24

1,28/0,00

2-6

1,52/0,06

6-24

0,40/0,00*

3

PO

SAL 5

0-2

1,84/0,03*

0-6

1,57/0,00*

0-24

1,10/0,18

2-6

1,33/0,08

6-24

0,71/0,00*

1

PO

SAL 5

0-2

0,60/0,11

0-6

0,89/0,34

0-24

0,96/0,58

2-6

1,14/0,41

6-24

1,03/0,81

Tableau II (suite)

Composé

Dose (mg/kg)

Voie

Charge (%)

Temps (h)

Volume

4

100

IV

SAL 5

0-2

6,16/0,00*

0-6

3,79/0,00*

2-6

2,15/0,00*

100

PO

SAL 5

0-2

1,17/0,60

0-6

0,99/0,96

2-6

0,83/0,39

5

100

PO

SAL 5

0-2

1,64/0,13

0-6

1,29/0,07

2-6

1,16/0,33

6

100

PO

SAL 5

0-2

4,05/0,00*

0-6

3,03/0,00*

2-6

1,89/0,00*

30

PO

SAL 5

0-2

5,02/0,00*

0-6

2,75/0,00*

0-24

1,52/0,00*

2-6

1,08/0,60

6-24

0,32/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

3,22/0,00*

0-6

1,83/0,00*

0-24

1,13/0,04*

2-6

0,80/0,11

6-24

0,46/0,00*

3 •

PO

SAL 5

0-2

1,78/0,01*

0-6

1,41/0,01*

0-24

1,03/0,62

2-6

1,14/0,32

6-24

0,67/0,01*

1

PO

SAL 5

0-2

0,77/0,30

0-6

0,99/0,92

7

1

PO

SAL 5

0-24

0,98/0,74

2-6

1,15/0,37

6-24

0,98/0,85

100

PO

SAL 5

0-2

1,33/0,53

0-6

1,52/0,02*

2-6

1,61/0,00*

8

100

PO

SAL 5

0-2

1,48/0,20

0-6

1,45/0,03*

2-6

1,44/0,03*

9

100

PO

SAL 5

0-2

4,76/0,00*

0-6

3,11/0,00*

2-6

1,90/0,00*

300

PO

SAL 5

0-2

6,59/0,00*

0-6

4,07/0,00*

0-24

2,38/0,00*

2-6

2,74/0,00*

6-24

1,11/0,20

100

PO

SAL 5

0-2

7,57/0,00*

0-6

4,22/0,00*

0-24

2,17/0,00*

2-6

2,45/0,00*

6-24

0,64/0,00*

30

PO

SAL 5

0-2

6,71/0,00*

0-6

3,60/0,00*

0-24

1,81/0,00*

2-6

1,96/0,00*

6-24

0,48/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

4,62/0,00*

0-6

2,54/0,00*

0-24

1,36/0,00*

2-6

1,43/0,05*

6-24

0,49/0,00*

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

646135

Tableau II (suite)

Composé

Dose (mg/kg)

Voie

Charge (%)

Temps

(h)

Volume

3

PO

SAL 5

0-2

3,56/0,00*

0-6

1,92/0,00*

0-24

1,11/0,04*

2-6

1,05/0,74

6-24

0,50/0,00*

10

100

PO

SAL 5

0-2

0,71/0,07

0-6

0,67/0,02*

2-6

0,65/0,05*

11

100

PO

SAL 5

0-2

0,62/0,03*

0-6

0,63/0,00*

2-6

0,64/0,03*

12

100

PO

SAL 5

0-2

1,19/0,36

0-6

1,23/0,06

2-6

1,2 6/0,09

13

100

PO

SAL 5

0-2

0,91/0,66

0-6

0,85/0,20

2-6

0,81/0,35

14

100

PO

SAL 5

0-2

1,09/0,73

0-6

1,16/0,41

2-6

1,19/0,42

15

100

PO

SAL 5

0-2

1,38/0,14

0-6

1,23/0,17

2-6

1,15/0,48

16

100

PO

SAL 5

0-2

5,71/0,00*

0-6

3,43/0,00*

2-6

1,86/0,00*

300

PO

SAL 5

0-2

5,59/0,00*

0-6

3,36/0,00*

0-24

1,89/0,00*

2-6

1,74/0,00*

6-24

0,59/0,01*

100

PO

SAL 5 "

0-2

5,58/0,00*

0-6

3,11/0,00*

0-24

1,71/0,00*

2-6

1,33/0,05*

6-24

0,47/0,00*

30

PO

SAL 5

0-2

3,30/0,00*

0-6

2,22/0,00*

0-24

1,26/0,00*

2-6

1,43/0,03*

6-24

0,42/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

1,34/0,45

0-6

1,48/0,01*

0-24

1,11/0,13

2-6

1,58/0,00*

6-24

0,77/0,09

3

PO

SAL 5

0-2

1,00/0,99

0-6

1,04/0,76

0-24

1,06/0,38

2-6

1,07/0,68

6-24

1,08/0,53

17

100

PO

SAL 5

0-2

4,33/0,00*

0-6

3,06/0,00*

2-6

1,96/0,00*

18

100

PO

SAL 5

0-2

0,83/0,35

0-6

1,00/0,99

2-6

1,08/0,69

19

100

PO

SAL 5

0-2

0,72/0,13

0-6

0,78/0,13

2-6

0,84/0,36

Tableau II (suite)

Composé

Dose (mg/kg)

Voie

Charge (%)

Temps (h)

Volume

20

100

PO

SAL 5

0-2

5,26/0,00*

0-6

3,39/0,00*

2-6

1,99/0,00*

21

100

PO

SAL 5

0-2

0,96/0,82

0-6

1,35/0,02*

2-6

1,64/0,01*

22

100

PO

SAL 5

0-2

0,90/0,56

0-6

1,31/0,00*

2-6

1,61/0,00*

23

100

PO

SAL 5

0-2

0,97/0,83

0-6

1,23/0,02*

2-6

1,43/0,04*

24

100

PO

SAL 5

0-2

0,81/0,23

0-6

0,98/0,88

2-6

1,13/0,62

25

100

PO

SAL 5

0-2

0,50/0,00*

0-6

0,80/0,12

2-6

1,06/0,75

26

100

PO

SAL 5

0-2

5,07/0,00*

0-6

3,68/0,00*

2-6

2,23/0,00*

27

100

PO

SAL 5

0-2

4,94/0,00*

0-6

3,63/0,00*

2-6

2,26/0,00*

28

100

PO

SAL 5

0-2

3,49/0,00*

0-6

2,10/0,00*

2-6

0,92/0,63

30

PO

SAL 5

0-2

1,59/0,02*

0-6

1,45/0,01*

2-6

1,35/0,10

29

100

PO

SAL 5

0-2

6,19/0,00*

0-6

3,28/0,00*

2-6

1,53/0,01*

300

PO

SAL 5

0-2

5,09/0,00*

0-6

3,57/0,00*

0-24

2,12/0,00*

2-6

2,22/0,00*

6-24

0,89/0,47

100

PO

SAL 5

0-2

5,72/0,00*

0-6

3,53/0,00*

0-24

1,78/0,00*

2-6

1,55/0,06

6-24

0,31/0,00*

30

PO

SAL 5

0-2

4,07/0,00*

0-6

2,71/0,00*

0-24

1,42/0,00*

2-6

1,49/0,09

6-24

0,32/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

2,22/0,01*

0-6

2,04/0,00*

0-24

1,21/0,04*

2-6

1,87/0,02*

6-24

0,51/0,00*

3

PO

SAL 5

0-2

1,06/0,86

0-6

1,42/0,05*

0-24

1,05/0,57

2-6

1,74/0,02*

6-24

0,74/0,01*

30

100

PO

SAL 5

0-2

8,21/0,00*

0-6

4,57/0,00*

2-6

2,23/0,00*

5

IO

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646135

14

Tableau II (suite)

Composé

Dose (mg/kg)

Voie

Charge (%)

Temps

(h)

Volume

30

PO

SAL 5

0-2

5,19/0,00*

0-6

3,12/0,00*

0-24

1,39/0,00*

2-6

1,48/0,07

6-24

0,30/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

3,04/0,00*

0-6

2,26/0,00*

0-24

1,10/0,16

2-6

1,64/0,00*

6-24

0,38/0,00*

3

PO

SAL 5

0-2

1,46/0,13

0-6

1,37/0,02*

0-24

0,94/0,39

2-6

1,29/0,12

6-24

0,67/0,00*

1

PO

SAL 5

0-2

1,27/0,50

0-6

1,25/0,30

0-24

1,02/0,80

2-6

1,24/0,25

6-24

0,88/0,22

31

100

PO

SAL 5

0-2

8,75/0,00*

0-6

4,28/0,00*

2-6

1,87/0,01*

30

PO

SAL 5

0-2

5,34/0,00*

0-6

3,28/0,00*

0-24

1,42/0,00*

2-6

1,88/0,04*

6-24

0,31/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

3,52/0,00*

0-6

2,11/0,00*

0-24

1,17/0,01*

2-6

1,16/0,35

6-24

0,60/0,00*

3

PO

SAL 5

0-2

1,77/0,01*

0-6

1,66/0,00*

0-24

1,20/0,00*

2-6

1,59/0,01*

6-24

0,92/0,29

1

PO

SAL 5

0-2

1,43/0,25

0-6

1,56/0,02*

0-24

1,12/0,04*

2-6

1,65/0,00*

6-24

0,86/0,15

100

PO

SAL 5

0-2

8,31/0,00*

0-6

4,22/0,00*

2-6

2,01/0,00*

32

30

PO

SAL 5

0-2

7,15/0,00*

0-6

3,48/0,00*

0-24

1,49/0,00*

2-6

1,00/0,99

6-24

0,30/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

4,53/0,00*

0-6

2,25/0,00*

0-24

1,13/0,04*

2-6

0,70/0,01*

6-24

0,46/0,00*

3

PO

SAL 5

0-2

1,68/0,04*

0-6

1,51/0,01*

0-24

1,12/0,14

2-6

1,38/0,03*

6-24

0,89/0,37

1

PO

SAL 5

0-2

1,08/0,75

Tableau II (suite)

Composé

Dose (mg/kg)

Voie

Charge (%)

Temps

(h)

Volume

0-6

1,23/0,16

*

0-24

1,11/0,08

2-6

1,34/0,06

6-24

1,04/0,62

33

100

PO

SAL 5

0-2

10,40/0,00*

0-6

4,13/0,00*

2-6

0,84/0,35

30

PO

SAL 5

0-2

5,62/0,00*

0-6

3,12/0,00*

0-24

1,35/0,00*

2-6

1,14/0,45

6-24

0,23/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

3,45/0,00*

0-6

1,95/0,00*

0-24

1,02/0,82

2-6

0,76/0,17

6-24

0,43/0,00*

3

PO

SAL 5

0-2

1,92/0,00*

0-6

1,71/0,00*

0-24

1,09/0,21

2-6

1,54/0,01*

6-24

0,70/0,00*

1

PO

SAL 5

0-2

1,15/0,50

0-6

1,16/0,29

0-24

0,99/0,91

2-6

1,16/0,46

6-24

0,89/0,14

100

PO

SAL 5

0-2

6,11/0,00*

0-6

3,65/0,00*

2-6

1,52/0,04*

35

100

PO

SAL 5

0-2

9,06/0,00*

0-6

3,08/0,00*

2-6

0,80/0,02*

36

100

PO

SAL 5

0-2

5,16/0,00*

0-6

3,07/0,00*

2-6

1,17/0,43

300

PO

SAL 5

0-2

3,98/0,00*

0-6

2,83/0,00*

0-24

1,73/0,00*

2-6

1,83/0,00*

6-24

0,80/0,03*

100

PO

SAL 5

0-2

4,51/0,00*

0-6

2,61/0,00*

0-24

1,36/0,00*

2-6

0,96/0,59

6-24

0,31//0,00*

30

PO

SAL 5

0-2

3,03/0,00*

0-6

1,81/0,01*

0-24

1,00/0,99

2-6

0,75/0,13

6-24

0,32/0,00*

10

PO

SAL 5

0-2

1,10/0,60

0-6

1,25/0,05*

0-24

1,04/0,33

2-6

1,38/0,01*

6-24

0,86/0,05*

3

PO

SAL 5

0-2

0,81/0,29

0-6

0,98/0,79

0-24

1,00/0,99

2-6

1,13/0,08

6-24

1,02/0,82

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tableau II (suite)

Composé

Dose (mg/kg)

Voie

Charge (%)

Temps

(h)

Volume

37

30

PO

SAL 5

0-2

4,49/0,00*

0-6

2,63/0,00*

2-6

1,46/0,00*

30

PO

SAL 5

0-2

5,67/0,00*

0-6

3,32/0,00*

0-24

1,65/0,01*

2-6

1,94/0,00*

6-24

0,35/0,01*

10

PO

SAL 5

0-2

2,96/0,00*

0-6

2,30/0,00*

0-24

1,38/0,09

2-6

1,92/0,00*

6-24

0,65/0,15

646135

Tableau II (suite)

Composé

Dose (mg/kg)

Voie

Charge (%)

Temps (h)

Volume

3

PO

SAL 5

0-2

1,87/0,01*

0-6

1,98/0,00*

0-24

1,20/0,34

2-6

2,04/0,00*

6-24

0,60/0,09

1

PO

SAL 5

0-2

2,13/0,01*

0-6

1,75/0,01*

0-24

1,30/0,17

2-6

1,52/0,08

6-24

0,95/0,82

; * Valeur statistiquement significative de P (0,05 ou moins) ** Soluté salé à 5%

R

Claims

646135

1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:

ho o-ch-co-r où Rj représente

-CH2N^

r6

où R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou forment ensemble un reste alkylène en C4 ou C5 ou, pris ensemble avec l'atome d'azote, ils forment un groupe morpholino, thiomorpholino ou thiomorpholino-S,S-dioxyde; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, halogéno-alkyle inférieur, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur

/RS

ou -CH2N'

\

r6

où R5 et R6 ont la même définition que précédemment; R3 représente un radical hydroxy, alcoxy droit ou ramifié, aralcoxy, adamantyloxy, morpholino, amino ou amino substitué par un radical alkyle inférieur ou alkylène en C4 ou C5 ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et Xj et X2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou halogéno ou, lorsqu'ils sont placés sur des atomes de carbone adjacents du cycle benzénique, ils forment une liaison butadiène-1,3-ylène, sous réserve que Xj et X2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène, ainsi que l'acide dichloro-2,3-(hydroxy-4'-sar-cosylméthyl-3'-benzoyl)-4-phénoxyacétique, le dichloro-2,3-(éthyl-sarcosylméthyl-3'-hydroxy-4'-benzoyl)-4-phénoxyacétated'éthyle et l'acide dichloro-2,3-[(chloro-2-acétamido)méthyl-3'-hydroxy-4'-ben-zoyl]-4-phénoxyacétique, et les sels de ces composés convenant en pharmacie.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:

N-CH,

(ih)

HO

i-ch-co-]

'N-C!

dans laquelle R3, R4, Rs, Rfi, Xt et X2 ont les significations mentionnées à la revendication 1.

2

REVENDICATIONS

3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R3 représente un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy, isobutoxy, pentyloxy ou octyloxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un radical méthyle, et Xj et X2 représentent chacun un radical chloro.

4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Xt et X2 représentent chacun un radical chloro.

5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule:

R5\

n-ch,

(II)

X

x,

r,

où R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, halogénoalkyle inférieur, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, et R3, R4, R5, R6, X! et X2 ont les significations mentionnées à la revendication 1.

6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical éthoxy, isopropoxy ou hydroxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, et X! et X2 représentent chacun un radical chloro.

7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, Rs et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Xj et X2 représentent chacun un radical méthyle.

8. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et Rö représentent chacun un atome d'hydrogène, et X! et X2 représentent chacun un radical chloro.

9. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, Rs et R6 représentent chacun un radical méthyle ou un radical éthyle, et X1 et X2 représentent chacun un radical chloro.

10. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un radical chloro ou iodo, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, Rs et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, et X1 et X2 représentent chacun un radical chloro.

11. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical éthoxy ou hydroxy, R4 représente un atome d'hydrogène, R5 et Rö représentent chacun un atome d'hydrogène, et Xx et X2 représentent chacun un radical chloro.

12. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 représente un radical chloro, R3 représente un radical éthoxy, R4 représente un atome d'hydrogène, Rs et R6 représentent chacun un radical méthyle, et Xj et X2 représentent chacun un radical chloro.

13. Compositions pharmaceutiques à effet diurétique comportant un composé de formule (I) selon la revendication 1.