CH641798A5 - Derives de dibenzothiepinne et leur procede de synthese. - Google Patents
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Description
Cette invention concerne de nouveaux dérivés de dibenzothiépine et un procédé pour les synthétiser.
Nos chercheurs ont étudié un grand nombre de dérivés de thié-pine et ont découvert que les dérivés de dibenzothiépine de formule
(I):
CHCOR
(I)
dans laquelle R représente un hydroxyle ou un groupe amine possèdent une excellente activité anti-inflammatoire et analgésique.
(III)
On synthétise un composé de formule (II) par cyclisation d'un composé de formule (IV) ou d'un dérivé actif de celui-ci, en présence 45 d'un agent de condensation. Les agents de condensation qui sont efficaces dans ce procédé comprennent par exemple l'acide polyphos-phorique, les esters d'acide polyphosphorique et d'autres. La réaction se déroule de préférence pendant 0,5 à 3 h, entre 70 et 200° C et en présence ou en l'absence de solvant comme le benzène, le toluène 50 ou le xylène.
Le composé de formule (III) est formé par l'hydrolyse du composé de formule (II). La réaction est effectuée de manière traditionnelle, c'est-à-dire en utilisant de l'eau ou un solvant contenant une petite quantité d'eau, par exemple un alcool comme le méthanol 55 ou l'éthanol, cela en présence d'un catalyseur tel que l'hydroxyde de potassium ou de sodium, l'acide chlorhydrique ou sulfurique et à des températures comprises entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, pendant 3 à 10 h.
Le produit de départ de formule (IV) est produit selon le schéma 60 réactionnel suivant:
cr *B:
(V) (VI)
COORj
o":o ch2
COOR,
COCHz
(VII)
641 798
cm
OH I
CHCH,
CHo t * COORj
(VIII)
a'»
CN I
CHCH,
X I
CHCH,
CH2 I
COOR,
(IX) J
CHo I *■
COOR1
(X)
dans lequel A et B représentent chacun un atome d'halogène, un groupe mercapto ou un sel métallique de celui-ci et dans lequel, si A est un halogène, B est un groupe thiol ou un sel métallique de celui-ci et, si B et un atome d'halogène, A est un groupe thiol ou un sel métallique de celui-ci, R! représente un fragment d'ester et X représente un atome d'halogène.
On fait réagir un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI) pour obtenir un composé de formule (VII) qui est ensuite réduit pour former un composé de formule (VIII), lequel est halogéné pour former un composé de formule (IX) qu'on fait réagir avec un cyanure métallique pour produire un composé de formule (X), qui est hydrolysé, ce qui donne finalement le composé de formule (II).
Le composé de formule (I), selon cette invention, possède d'excellentes propriétés anti-inflammatoires et analgésiques, comme cela est démontré par les expériences suivantes.
Effet anti-inflammatoire
On donne oralement les composés à tester à un groupe de rats mâles Wister, pesant chacun environ 100 g, et on provoque un œdème aux pattes arrière par une injection sous-cutanée de 0,1 ml d'un solution saline de carragénine à 1%, cela 1 h après l'administration des composés à tester.
Après un certain intervalle de temps, on mesure le volume des pattes arrière au moyen d'un appareil de mesure différentiel. On a utilisé l'indométhacine comme placébo actif. Les résultats'obtenus sont reportés dans le tableau 1.
Tableau 1
a'»
cw i
CHCH,
CHo l 1
COORj^
(II)
20 orale, les composés à tester, qui ont été mis en suspension dans une solution à 0,2% de carboxyméthylcellulose, cela 30 min avant l'injection d'acide acétique.
Le pourcentage d'inhibition de chaque composé testé est calculé en se rapportant à un groupe de contrôle auquel on a donné seule-25 ment la solution à 0,2% de carboxyméthylcellulose. On a utilisé de l'aspirine comme placébo actif. On a choisi deux composés similaires, révélés par le brevet U.S. N° 4104280, à titre de comparaison. Les résultats obtenus sont reportés dans tableau 2 sous forme de rapport en comparaison avec l'aspirine et, en ce qui concerne l'effet 30 anti-inflammatoire, en comparaison avec l'indométhacine.
Tableau 2
35
Composés testés
Activité antiinflammatoire par rapport à l'indométhacine
Activité analgésique par rapport à l'aspirine
Composé 2
2
20
Composé de
comparaison A
0,01
1
Composé de
comparaison B
0,01
1
Indométhacine
1
—
Aspirine
—
1
Composés testés
Doses mg/kg
Inhibition (%) après 3 h
Composé 1
2
52,5
Composé 2
2
55,8
Indométhacine
2
35,9
Indométhacine
4
51,9
Composé 1: 2-(10,l l-Dihydro-10-oxodibenzo-[b,f]-thiépin-2-yl)pro-pionamide.
Composé 2: acide 2-(10,l l-dihydro-10-oxodibenzo-[b,f]-thiépin-2-yl)propionique.
Effet analgésique
On donne à un groupe de dix souris mâles pesant entre 18 et 22 g, par injection intrapéritonéale, une solution à 0,6% d'acide acétique selon une dose de 0,1 ml/10 g de poids corporel.
Le nombre des convulsions qui se produisent dans l'intervalle de 20 min après l'injection est noté. On donne à ces animaux, par voie
Composé 2: identique à celui défini ci-dessus.
Composé de comparaison A: acide (10,1 l-dihydro-10-oxodibenzo-
[b,f]-thiépin-2-yl)acétique (brevet U.S. so No 4104280).
Composé de comparaison B: acide (10,1 l-dihydro-10-oxodibenzo-
[b,f]-thiépin-3-yl)acétique (brevet U.S. N° 4104280).
55
Comme on peut le voir d'après les résultats des tableaux 1 et 2, les composés présentés ici possèdent une activité significative par rapport aux composés antérieurs et le composé 2, qui est typique de cette invention, possède une valeur LDS0 de 232 mg/kg chez le rat, 60 cela étant déterminé en suivant la méthode de Lichfield-Wilcoxon. Ce fait confirme les effets excellents des composés présentés ici.
Les composés de cette invention peuvent non seulement être administrés sous forme d'acide libre mais encore sous forme de sels non toxiques. De tels sels comprennent les sels de sodium, de potas-65 sium, de calcium et d'aluminium.
Les composés de cette invention présentent une activité orale et parentérale et ils peuvent donc être formulés selon diverses doses convenant à l'administration orale, parentérale, rectale ou topique.
641 798
Les formes solides pour l'administration orale incluent capsules, tablettes, pilules, poudres et granulés. Dans les formes solides, le produit actif est mélangé à au moins un diluant inerte tel que du sucrose, du lactose ou de l'amidon. De telles doses peuvent aussi inclure, comme cela est courant, une substance autre que le diluant inerte, comme par exemple un agent lubrifiant comme le stéarate de magnésium. Lorsque les composés sont inclus dans des capsules, tablettes ou pilules, on peut utiliser en outre un agent tampon. Les tablettes et pilules peuvent être recouvertes d'un revêtement entérique.
Les formes liquides pour l'administration orale comprennent émulsions, solutions, suspensions, sirops et elixirs qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique et qui contiennent un diluant inerte courant comme de l'eau purifiée ou un alcool. A côté du diluant inerte, ces compositions renferment des adjuvants tels que les agents mouillants, émulsifiants et de mise en suspension, des agents édulcorants, des arômes et des goûts.
Les préparations pour l'administration parentérale, d'après cette invention, incluent les solutions stériles aqueuses ou non, les suspensions et les émulsions. Des exemples de solvants non aqueux sont le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive, ainsi que les esters organiques injectables comme l'oleate d'éthyle.
Les compositions pour l'administration rectale sont sous forme de suppositoires qui peuvent contenir, à côté du produit actif, un excipient comme le beurre de cacao ou une cire à suppositoires.
On peut utiliser différentes doses de composés de cette invention dans les différentes formes d'application. Cependant, il est nécessaire que le composé soit en quantité suffisante pour former une dose appropriée. La dose choisie dépend de l'effet thérapeutique souhaité, de la voie d'administration et de la durée du traitement. De telles doses se situent en général dans l'intervalle de 0,4 à 20 mg/kg de poids corporel.
Cette invention est illustrée par les exemples qui suivent mais qui n'en sont pas une limitation.
Exemple 1:
2-( 10,1 l-Dihydro-10-oxodibenzo-[bf]-thiépin-2-yl)propiona-mide:
A 1,20 g d'acide 3-(a-cyanoéthyl)-6-phénylthiophényl acétique on ajoute 25 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange à 120° C pendant 15 min. On ajoute au mélange obtenu de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle.
L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation, de façon à obtenir une substance huileuse brun-jaune qu'on fait passer sur une colonne de Chromatographie contenant 30 g de gel de silice, et on élue avec du chloroforme de façon à obtenir des cristaux brun clair.
Les cristaux sont recristallisés dans un mélange acétone/n-hexane, ce qui donne 0,33 g (rendement 28%) de 2-(10,l 1-dihydro-10-oxodibenzo-[b,f]-thiépine-2-yl)propionamide sous forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion à 184-185,5° C.
IRvKBrcm-i: 3340, 3180 (NH2), 1660 (C=0)
NMR (St)51 1.34 (3H, d, J=7Hz, =CHCHJ
V 1 3.66 (1H, q, J=7Hz, =CHCH3)
4.28 (2H, s, — CHiCO—)
6.55 (1H, b.s, =NH)
7.06-7.78 (7H, m, protons aromatiques et =NH)
8.05 (1H, dd, J=8, 2Hz, C9-H)
MS m/e: 297 (M+)
Exemple 2:
Acide 2-( 10,ll-dihydro-10-oxodibenzo-[bf]-thiépin-2-yl)pro-
pionique:
A un mélange composé de 150 mg de 2-(10,ll-dihydro-10-oxodi-benzo-[b,f]-thiépin-2-yl)propionamide et de 2 ml d'éthanol on ajoute 400 mg d'hydroxyde de potassium dilués dans 2 ml d'eau, et on chauffe à reflux en agitant pendant 6 h. Après achèvement de la réaction, on élimine l'éthanol par distillation pour obtenir un résidu auquel on ajoute de l'eau. Le résidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle, la couche alcaline est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation pour donner une substance huileuse brune qui est passée sur une colonne de Chromatographie contenant 4 g de gel de silice, et on élue avec un mélange benzène/chloroforme (1/1) pour obtenir une substance huileuse jaune clair. Cette substance est recristallisée dans un mélange benzène/n-hexane, ce qui donne 96 mg (rendement 64%) d'acide 2-(10,1 l-dihydro-10-oxodibenzo-[b,f]-thiépin-2-yl)propionique sous la forme de cristaux jaune pâle qui fondent entre 130,5 et 131,5° C.
IR vraax cm-1: 1710,1675 (C=0)
NMR (CDCl3)ô: 1.46 (3H, d, J=7Hz, =CHCHX)
3.68 (1H, q, J=7Hz, = CHCH3)
4.29 (2H, s, — CHjCO—)
6.92-7.64 (6H, m, protons aromatiques) 8.07 (1H, dd, J=8,2Hz, C9-H)
10.02 (1H, b.s, -COOH)
MS m/e: 298 (M+)
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R
Claims (7)
- 641 798REVENDICATIONS1. Composé de formule :-SCHx I 3 CHCORIls ont aussi découvert un nouveau procédé pour les synthétiser. Les composés de formule (I) sont divisés en deux groupes de composés de formules (II) et (III):(I) 5dans laquelle R représente un hydroxyle ou un groupe amine.
- 2. Acide 2-(10,ll-dihydro-10-oxodibenzo-[b,f]-thiépin-2-yl)pro-pionique à titre de composé selon la revendication 1.
- 3. 2-(10,l l-Dihydro-10-oxodibenzo-[b,f]-thiépin-2-yl)propiona-mide à titre de composé selon la revendication 1.
- 4. Procédé de synthèse d'un composé de formule:O ^ CHzCHCONH2 (II)qpoCHz I 0CHCONH--(II)_ _ CHz fy VViìcooh0(III)caractérisé par le fait que l'on cyclise un composé de formule:'S^ CNOn prend de préférence un composé qui appartient au groupe des composés de formule (III).D'après cette invention, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés par le procédé décrit ci-dessous:CTO-CHCH-(IV)0")3-CHzI 5CHCN
- CH. I(IV)COOH
- 5. Procédé de synthèse d'un composé de formule:CHz I 0CHCOOH
- CH. I ' COOH30(III)caractérisé par le fait qu'un hydrolyse un composé de formule:CHz I 5CHCONH2 (II)C0>01 "oo>EC H»I 5chconk2CH,! 5CHCOOH
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