CH633010A5 - Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et medicament qui les contient. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 20 l'isoquinoléine de formule générale:
-A/VS
>1
w
(I)
¥11
dans laquelle Ri représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A0 représente un anion, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.
3. Procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait agir une amino-5 isoquinoléine de formule générale:
30
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs formes 35 (R) et (S) ainsi que leurs mélanges, leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par çyclisation d'une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale:
40
/V
-CH2OH
(II)
NH„
W
Vv dans laquelle R est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale:
dans laquelle R est défini comme précédemment.
La réaction s'effectue généralement par chauffage en milieu acide. Il est particulièrement avantageux d'opérer à 55 une température comprise entre 65 et 100°C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlor-hydrique.
La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) peut être obtenue par action d'un isothiocyanate de for-60 mule générale:
S=C=N
VII
65
dans laquelle Ri représente un atome de chlore et A° repré-
-R
(III)
3
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dans laquelle R est défini comme précédemment, sur l'hydro-xyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule:
/Y\ -CH OH
(IV)
W
NH
Généralement la réaction s'effectue dans un solvant orga- io nique tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, en opérant à une température comprise entre 20 et 50°C.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine peut être préparée à partir de la phénylalanine selon la méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, is 490(1967).
Lorsque l'on utilise la L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise la D-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R). 20
Lorsque l'on utilise la D, L-phénylalanine, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (R, S).
L'isothiocyanate de formule générale (III) peut être obtenu par condensation du sulfure de carbone sur l'amino-5 isoquinoléine de formule générale: 25
NH„
dans laquelle Ri représente un atome de chlore ou un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou benzylthio et A® représente un anion.
Lorsque Ri représente un atome de chlore, Ae représente un ion chlorure; lorsque Ri représente un radical alcoylthio (de préférence méthylthio) ou benzylthio, A® représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate.
Lorsque Ri représente un atome de chlore et A® un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'une base telle que la triéthy-lamine, à une température voisine de 20°C.
Lorsque Ri représente un radical alcoylthio ou benzylthio, et A® un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine, à une température voisine de 20°C.
Le sel de formule générale (VII) dans laquelle Ri représente un atome de chlore et A® un ion chlorure peut être obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phos-gène, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur la tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo • [3,4-b] isoquinoléinethione-3 de formule:
A -U
Vv
(VIII)
r
vs. -R
//
N
dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l'addition de dicyclohexylcarbodiimide.
La condensation s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la tri-éthylamine. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que la pyridine à une température comprise entre -10et25°C.
L'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) peut être obtenue à partir d'une alcoyl-3 isoquinoléine de formule générale:
30
( V) Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluène-tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 70°C.
35 Lé sel de formule générale (VII) dans laquelle Ri représente un radical alcoylthio ou benzylthio et A® un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, peut être obtenu respectivement par action d'un ester réactif de formule générale:
W
(VI)
dans laquelle R est défini comme précédemment, par application de la méthode décrite par N.P. Buu-Hoï et coll., J. Chem. Soc., 3924(1964).
L'isoquinoléine de formule générale (VI) peut être obtenue selon la méthode décrite par J. Murakoshi et coll., Yakugaku Zasshi, 79, 1578 (1959), ou selon la méthode décrite par F. Damerow, Ber., 27; 2232 (1894).
Selon l'invention, le produit de formule générale (I) peut également être obtenu par action de l'amino-5 isoquinoléine de formule générale (V) sur un sel de formule générale:
(VII)
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R'i-A
(IX)
dans laquelle R'i représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et A représente un reste 4s d'ester réactif tel qu'un atome d'iode ou un radical alcoxysul-fonyloxy ou par action du tétrafluoroborate de triéthyloxo-nium ou du fluorosulfonate de méthyle sur un produit de formule (VIII).
Généralement la réaction s'effectue en présence ou non 50 d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une température voisine de 20°C.
Le dérivé de la thiazoloisoquinoléine de formule (VIII) peut être obtenu par action du sulfure de carbone en milieu basique sur une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule 55 générale:
f^v/VGH2"E
(X)
dans laquelle E représente un atome d'halogène ou un radical 65 hydroxysulfonyloxy.
On opère généralement en milieu aqueux, en présence de soude, à une température voisine de 20°C.
Les produits de formule générale (X) peuvent être obtenus
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par action d'un acide minéral sur l'hydroxyméthyl-3 tétrahydro- 1,2,3,4 isoquinoléine.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un radical hydroxysulfony-loxy, on opère généralement par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une température voisine de 100°C, ou dans un solvant organique (tel que le diméthylformamide) en présence de dicyclohexylcarbodiimide à une température voisine de 20°C.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de brome, on opère généralement par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48% à la température de reflux du mélange réactionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhy-drate.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (X) dans laquelle E représente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique tel que du chloroforme saturé en gaz chlorhydrique et l'on opère à la température de reflux du mélange réactionnel, puis isole le produit obtenu à l'état de chlorhydrate.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformé en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit sur des acides, dans des solvants appropriés; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par fîltration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I) et/ou leurs sels peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la Chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents antiinflammatoires, analgésiques et anti-ther-miques particulièrement intéressants.
L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 5 et 80 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall [Arch. Int. Pharma-codyn., 144,185(1963)].
L'activité analgésique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 2,5 et 50 mg/kg par voie orale dans la technique de E. Siegmund et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957) et dans la technique de L.O. Randall et J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409 (1957) modifiée par K.F. Swingle et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137,536 (1971).
L'activité anti-thermique se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 1,5 et 25 mg/kg par voie orale dans la technique de J.J. Loux et coll., Toxicol. Appi. Pharmacol., 22, 674(1972).
Par ailleurs la toxicité des produits selon l'invention est supérieure à 300 mg/kg par voie orale chez la souris et la plupart d'entre eux ne présente aucun signe de toxicité chez la souris à la dose de 900 mg/kg par voie orale.
Pour l'emploi médicinal il est fait usage de nouveaux composés soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutique-ment acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels R représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et parmi ceux-ci les produits de formule générale (I) pour lesquels R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite sont plus spécialement actifs.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1
A une solution de 15,9 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine dans 200 cm3 de pyridine, on ajoute 36,3 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-l,5,10,10athiazolo [3,4-b] isoquino-léinium-(S). La suspension obtenue passe progressivement en solution. Après 24 heures à une température voisine de 20°C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50°C. Le résidu est dissous dans un mélange de 600 cm3 de chlorure de méthylène et de 400 cm3 de soude 1N. La phase organique est décantée, lavée avec 200 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 500 cm3 d'acétonitrile.
On obtient ainsi 29,2 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10athiazolo [3,4-b] isoquino-léine-(S) fondant à 181°C.
Md = -180 ±2° (c=l, chloroforme).
L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(S) peut être préparé de la façon suivante:
On dissout 38 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3-(S) dans 500 cm3 d'iodure de méthyle. Après 15 heures à une température voisine de 20°C les cristaux apparus sont séparés par fîltration, lavés deux fois avec 50 cm3 d'éther, puis séchés à 20°C sous pression réduite (1 mm de mercure). On obtient ainsi 61,5 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino-léinium-(S) fondant à 140-150°C avec décomposition.
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-thione-3-(S) peut être préparée de la façon suivante:
A une solution de 100 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) dans 4000 cm3 de soude 0,25 N, on ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 40 g de sulfure de carbone. La réaction est exothermique. Un solide précipite; on poursuit l'agitation pendant 3 heures. On neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhydrique 4 N. Les cristaux formés sont séparés par fîltration, lavés abondamment à l'eau puis recristallisés dans 3000 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 77 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3-(S) sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 150°C.
[alo = —377 ± 4° (c= 1; chloroforme).
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoqui-noléine-(S) peut être préparée de la façon suivante:
Une solution de 41 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) dans un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique 34 N et de 70 cm3 d'eau est chauffée à 110°C. On distille environ 50 cm3 d'eau, puis on concentre à 100°C sous pression réduite (200 mm de mercure). Le résidu huileux brun est repris par un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique 34 N et 70 cm3 d'eau; on distille à nouveau 50 cm3 d'eau puis concentre le mélange comme décrit précédemment et termine la concentration à 100°C sous pression réduite (1 mm de mercure). Le résidu, qui cristallise par refroidissement, est recristallisé dans un mélange de 140 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'eau. Après 15 heures de refroidissement à 5°C environ les cristaux apparus sont séparés par fîltration et lavés avec 20 cm3 d'un mélange éthanol-eau (3-1 en volumes), puis avec deux fois 25 cm3 d'éthanol. Après séchage à 60°C sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 48 g d'hydroxysulfonyloxymé-thyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs.
Md = —55 ± 1 ° (c = 1 diméthylsulfoxyde)
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(S) peut être préparée à partir de la L-phénylalanine selon la
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méthode décrite par S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15,490(1967).
Exemple 2
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 15,9 g d'amino-5 méthyl-3 isoquinoléine et de 36,3 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino-léinium-(RS), on obtient 27,8 g de [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino-léine-(RS) fondant à 159°C.
L'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(RS) peut être préparé de la façon suivante:
On dissout 210 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-3-(RS) dans 4000 cm3 de chlorure de méthylène en tiédissant à 30°C. On coule en quinze minutes 202 g d'iodure de méthyle puis agite pendant 64 heures à une température voisine de 20°C.
Les cristaux formés sont séparés par fîltration et lavés à l'éther. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 221,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro* 1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinium-(RS) fondant vers 180°C avec décomposition.
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-thione-3-(RS) peut être préparée de la façon suivante:
A une solution de 151 gd'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoIéine-(RS) dans 5000 cm3 d'eau et 63 g de soude en pastilles, on ajoute goutte à goutte, à 20°C, en agitant énergiquement, 63 g de sulfure de carbone.
Il se forme immédiatement un précipité crème. On agite le milieu très épais à une température voisine de 20°C pendant 24 heures.
On neutralise le mélange réactionnel en ajoutant 130 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N. On sépare le solide par fîltration, puis le lave abondamment à l'eau.
Après séchage, on obtient 107 g de tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléinethione-(RS) sous forme de cristaux blancs fondant à 180°C.
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoqui-noléine-(RS) peut être préparée de la façon suivante:
A 106 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquino-léine-(RS) en suspension dans 226 cm3 d'eau, on ajoute en quelques minutes 36,8 cm3 d'acide sulfurique 34 N (d= 1,83).
La température s'élève jusqu'à 60°C et le solide passe en solution. On chauffe à 100—110°C en distillant l'eau, puis à 160°C en concentrant sous pression réduite (20 mm de mercure).
On termine la concentration sous 1 mm de mercure.
Le résidu cristallise au refroidissement. On obtient ainsi 151 gd'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-l,2,3,4iso-quinoléine-(RS) brute, sous forme de cristaux jaune pâle.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-(RS) peut être préparée selon la méthode de S. Yamada et T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull. 15,490 (1967).
Exemple 3
A une solution de 3 g d'amino-5 butyl-3 isoquinoléine dans 100 cm3 de pyridine, on ajoute 5,25 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléi-nium-(S). La suspension obtenue se dissout progressivement. Après 4 jours à une température voisine de 20°C, on concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure) à 50°C. Le résidu est dissous dans 200 cm3 de chloroforme. Cette solution est lavée avec 3 fois 100 cm3 de soude N, puis avec 2 fois 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (40 mm de mercure) à 40°C. Le résidu obtenu est recristallisé dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
On obtient ainsi 3,05 g de [(butyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3
tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) fondant à 82°C.
Md° = -156 ±2° (c= 1, chloroforme).
L'amino-5 butyl-3 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode de N.P. Buu-Hoï et coll., J. Chem. Soc. 3924 (1964).
Exemple 4
En opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 7,1 g d'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine et de 13,7 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino-léinium-(S), on obtient 8,6 g d'[(éthyl-3 isoqui-nolyl-5)imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] iso-quinoléine-(S) fondant à 142°C après recristallisation dans l'éthanol.
Md = —162 ±2° (c= 1 chloroforme).
L'amino-5 éthyl-3 isoquinoléine peut être préparée par application de la méthode de N.P. Buu-Hoï, J. Chem. Soc., 3924(1964).
Exemple 5
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,18 g d'amino-5 propyl-3 isoquinoléine et de 0,35 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino-léinium-(S) on obtient 0,35 g de [(propyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino-léine-(S) sous forme brute, que l'on purifie par Chromatographie sur une colonne contenant 6 g de silice (diamètre de la colonne: 0,7 cm) en éluant avec du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3.
On évapore les fractions 7 à 11, on obtient ainsi 0,21 g de [(propyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux jaune pâle qui, après recristallisation dans l'oxyde d'isopropyle, fondent à 95-96°C.
Md = -145,5 ± 1 ° (c= 1, chloroforme)
Exemple 6
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 8,7 g d'amino-5 octyl-3 isoquinoléine et de 12,3 g d'iodure de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquino-léinium-(S), on obtient 11 g d'[(octyl-3 isoquinolyl-5)imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme d'une huile, dont on prépare le fumarate neutre en le dissolvant dans 50 cm3 d'éthanol et en ajoutant 2,8 g d'acide fumarique en solution dans 50 cm3 d'éthanol. Après refroidissement à 0°C pendant 3 heures, on sépare par fîltration les cristaux apparus, puis on les recristallise dans 100 cm3 d'iso-propanol.
On obtient ainsi 8,8 g de fumarate neutre de l'[(octyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S), sous forme de cristaux blancs fondant à 112°C.
Md = ~ 108 ±2° (c= 1, acétone)
Les médicaments constitués par un dérivé de formule générale (I) à l'état pur, sous forme de base ou de sel pharmaceuti-quement acceptable, et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent en association avec au moins un diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les
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diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisés des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Les topiques se présentent notamment sous forme de pommades.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anti-inflam-matoire, analgésique et anti-pyrétique. Elles sont notamment indiquées pour le traitement des maladies inflammatoires (spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu, arthrose), des douleurs aiguës et chroniques, des algies rhumatismales et traumatiques, de douleurs dentaires, neurologiques et viscérales, des algies diverses (douleurs des cancéreux), des états fébriles et des affections thrombosantes et emboligènes médicales, chirurgicales et obstétricales, s En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 150 et 2000 mg par jour pour un adulte.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids io et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent une composition selon l'invention.
Exemple A
15 On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante:
- [(méthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a
20 thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) 0,100 g
- amidon 0,110 g
- silice précipitée 0,035 g
- stéarate de magnésium 0,005 g
25 Exemple B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 100 mg de produit actif, ayant la composition suivante:
30 - [(éthyl-3 isoquinolyl-5) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) 0,100 g
- amidon 0,110 g
- silice précipitée 0,035 g
- Stéarate de magnésium 0,005 g
B
Claims (3)
- 6330102REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'isoquinoléine de formule générale:dans laquelle R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 10 atomes de carbone, sous leurs formes (R) et (S) ainsi que leurs mélanges et leurs sels d'addition avec les acides.
- 2. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amino-5 isoqui-noléine de formule générale:sente un ion chlorure, ou bien Ri représente un radical alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou benzylthio et Ae représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluorosulfonate, puis transforme éven-s tuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.
- 4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un produit selon la revendication 1.j 5. Médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que le produit est à l'état pur.io 6. Médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est constitué par une composition pharmaceutique contenant au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.15NH„y^ -r vVdans laquelle R est défini selon la revendication 1, sur un sel de formule générale:A/Vxs j Li.\/v®0
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