Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolinderivate der Formel
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worin Ph einen einen cycloaliphatischen Rest tragenden gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest, Rx eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, Ro eine freie Hydroxygruppe bedeutet und R1 einen gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze.
Der cycloaliphatische Rest ist in erster Linie ein gesättigter oder einfach ungesättigter Cycloalkylrest, vor allem ein solcher mit 3 bis 8, insbesondere 5 bis 7, Ringgliedern. Vor allem sind zu nennen: Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylreste, oder ferner auch Cycloalkenylrest mit 5 bis 8 Ringgliedern, wie 3-Cyclohexenyl- oder 4-Cycloheptenylreste oder insbesondere entsprechende l-Cycloalkenylreste, wie l-Cyclopentenyl-, l-Cyclohexenyl-, l-Cycloheptenyl- oder l-Cyclooctenylreste, sowie ein Adamantylrest.
Die cycloaliphatischen Reste können substituiert oder unsubstituiert sein. Als Substituenten kommen vor allem niedere Alkylreste, vor allem Methyl, Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, vor allem Methoxy, niedere Alkenyloxygruppen, Oxogruppen, Acyloxygruppen oder Halogen in Betracht. Als substituierte cycloaliphatische Reste seien demnach beispielsweise genannt:
6-Methyl-l-cyclohexenyl, 2-Methyl-l-cyclohexenyl, 4-Methyl-l-cyclohexenyl, 4-Methoxy-l -cyclohexenyl, 2-Hydroxycyclohexyl, 2-Hydroxy-cycloheptyl, 4-Methoxy-cycloheptyl, 2-methyl-cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 4-Methoxy-cyclohexyl, 4-Oxocydohexyl, 4-Chlor-cyclohexyl, 4-Fluor-cyclohexyl, 2-Chlor-cyclohexyl, 2-Fluor-cyclo- hexyl, 4-Chlor-cyclohexen-l-yl und 4-Fluor-cyclohexen-l-yl, sowie die entsprechenden Bromverbindungen.
Der genannte 1,2-Phenylenrest Ph kann noch weitere Substituenten enthalten. So kann er in denjenigen der Stellungen 3 bis 6, in denen der cycloaliphatische Rest nicht steht, substituiert sein. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome, vor allem Chlor, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen in Betracht.
Verätherte Hydroxylgruppen Rx sind vorzugsweise durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierte Hydroxylgruppen, vor allem Alkoxyreste, wie niedere Alkoxyreste oder Alkenyloxyreste, wie niedere Alkenyloxyreste. Besonders hervorzuheben sind dabei Methoxy-, Äthoxy- und Allyloxyreste.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist vor allem ein Alkylrest oder ein Alkenylrest, z.B. ein niederer Alkenylrest.
Ein Alkylrest ist vor allem ein niederer Alkylrest.
Ein niederer Alkylrest ist insbesondere ein Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung verbundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Ein niederer Alkenylrest ist beispielsweise ein Alkenylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere ein Allyl- oder Methallylrest.
Ein durch Hydroxy substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein niederer Hydroxyalkylrest, wie vor allem ein solcher mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, bei dem die Hydroxylgruppe vom Verknüpfungspunkt durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, wie z.B. ein Hydroxyäthyl-, P-Hydroxypropyl-, y-Hydroxypropyl- oder o-Hydroxybutylrest.
Ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R1 ist beispielsweise ein Cycloalkylrest mit vorzugsweise 3-8, insbesondere 5-8, Ringgliedern oder ein Cycloalkenylrest mit vorzugsweise 5-8 Ringgliedern, wie ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyfrest, oder einer der oben genannten Cycloalkenylreste.
Ein araliphatischer Rest ist vor allem ein Phenylniederalkylrest, wie z.B. ein Benzyl-, cc- oder ,8-Phenyläthylrest, worin der Phenylrest auch einen, zwei oder mehr Substituenten tragen kann, z.B. niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen und/oder Aminogruppen.
Niedere Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Niedere Alkenyloxygruppen sind vor allem solche die sich von den genannten niederen Alkenylresten ableiten, insbesondere Allyloxy- und Methallyloxygruppen.
Acyloxygruppen sind vor allem solche, in denen der Acylrest der Rest einer Carbonsäure ist. In erster Linie kommen in Betracht die Reste niederer Fettsäuren, wie von Niederalkan- oder Niederalkencarbonsäuren, z.B. Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Acrylsäure, Valeriansäure, vor allem der Essigsäure. Als weitere Acylreste sind in Betracht zu ziehen die Reste aromatischer oder araliphatischer Carbonsäuren, wie von Benzoesäuren oder Phenylniederalkanoder -alkencarbonsäuren, z.B. Phenylessigsäuren, Phenylpropionsäure, oder Zimtsäuren, wobei die aromatischen Kerne auch substituiert sein können, z.B. wie oben für die araliphatischen Reste angegeben.
Diejenigen der neuen Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff steht, können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen, d.h. als Verbindungen der Formel
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worin R,, Rx und Ph die angegebenen Bedeutungen haben.
Die neuen Verbindungen können in einer weiteren tautomeren Form vorliegen, nämlich als Verbindungen der Formel
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worin R,, Rx und Ph die angegebene Bedeutung haben.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische, wie antinociceptive, und eine antiinflammatorische Wirkung bei geringer Toxizität. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Syndrom-Test (Phenyl-p-benzochinon) an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 1-100 mg/kg eine antinociceptive Wirkung, sowie im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 1-100 mg/kg eine antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Analgetica und insbesondere als Antiphlogistica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen besitzen ferner wertvolle antimikrobielle, insbesondere antibakterielle, fungistatische, antivirale und coccidiostatische Eigenschaften.
So zeigen die neuen Verbindungen beispielsweise in Incorporationstesten [X. Bühlmann, W.A. Vischer und H. Bruhin, Zbl. Bakt. Abteilung I, Originale, 180, 327-334 (1960)) eine Wirksamkeit in Konzentrationen ab etwa 0,2 tzg/ml gegen eine grosse Anzahl grampositiver und gramnegativer Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Salmonelle typhimurium, Streptococcus faecalis und Shigella sonnei. Die antibakterielle Wirksamkeit der neuen Verbindungen lässt sich auch in vivo nachweisen, beispielsweise durch Injektionsversuche an Mäusen, wobei sowohl bei subcutaner als auch bei peroraler Applikation eine ausgezeichnete Wirkung gefunden wird.
Aufgrund der genannten Wirksamkeiten können die neuen Verbindungen sowohl bei Systeminfektionen, beispielsweise bei Infektionen der Harnwege, als auch zum Schutz von Materialien gegen Mikroben eingesetzt werden.
Die fungistatische Wirksamkeit der neuen Verbindungen kann in den obengenannten Incorporationstesten nachgewiesen werden, wobei eine Wirkung ab etwa 10 pg/ml, beispielsweise gegen Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Sporrotrichum schenckii und Aspergillus fumigatus, auftritt.
Die antivirale Wirkung der neuen Verbindungen lässt sich ebenfalls in Tierversuchen zeigen. Beispielsweise wird die mittlere Lebensdeuer im Vergleich zu Kontrollen an mit Coxsackievirus B, infizierten Mäusen bei peroralen Dosen von etwa 125 bis etwa 500 mg/kg und an mit Herpes simplex infizierten bei peroralen Dosen von etwa 250 bis 500 mg/kg verlängert. Die neuen Verbindungen können daher als Antimikrobiotika verwendet werden.
Die neuen Verbindungen besitzen ferner eine die Histaminfreisetzung hemmende Wirkung, wie sich in vitro in Dosen von etwa 0,003 bis 0,030 mg/ml im Histaminliberationstest an Peritonealzellsuspensionen der Ratte durch [D Senf, Lys17'9--Cortricotropin-(1 -1 9)-nonadecapeptid-n-tetra- decylester-Acetat [R. Jaques und M. Brugger, Pharmacology 2, 361-370, (1969); M. Brugger, Helv. Chim. Acta 54, 12611274, (1971)) zeigen lässt und können daher auch als antiallergische Mittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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oder ihre tautomeren Formen, worin R,, R, und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R2 die Stellen 6, 7 oder 8 besetzt und für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-7 Ringgliedern, der auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Oxogruppen, Hydroxygruppen oder Niederalkanoylgruppen substituiert sein kann, oder für den l-Adamantylrest steht und R3 eine beliebige freie Stelle des 1,2-Phenylenrestes einnimmt und Niederalkyl, Niederalkoxy oder vor allem Halogen oder Wasserstoff bedeutet.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel Ia oder ihre tautomeren Formen, worin R2, R3 und Ri obige Bedeutungen haben und Ro für Hydroxy steht und R" Niederalkoxy bedeutet.
Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel Ia oder ihre tautomeren Formen, worin R2 die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder 1 Adamantyl bedeutet, Rs eine beliebige freie Stelle des 1,2 -Phenylenrestes einnimmt und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen steht, R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Arylniederalkyl bedeutet, Ro für Hydroxy steht und Rx Niederalkoxy bedeutet.
Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel Ia oder ihre tautomeren Formen, worin R2 die Stellen 6, 7 oder 8 des Chinolingerüstes besetzt und Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, Cycloalkenyl mit 5-7 Ringgliedern oder l-Adamantyl bedeutet, R3 eine der freien Stellen des 1,2 Phenylenrestes einnehmen kann und für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen steht, Rr Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3-4 C-Atomen oder Arylniederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, Ro für Hydroxy steht und Rx Niederalkoxy mit 1-3 C-Atomen bedeutet, und insbesondere R2 Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclohexen-l -yl oder l-Adamantyl ist, Rs Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, RX für Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Allyl oder Benzyl steht, Ro Hydroxy ist und R, für Methoxy oder Äthoxy steht, ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R,, Ph und Rs obige Bedeutungen haben, cyclisiert.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist dabei insbesondere eine Alkoxygruppe, worin der Alkylteil vorzugsweise bis zu 8 C-Atome aufeist und geradkettig oder verzweigt sein kann.
Die Ringschlussreaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. Geeignete polare Lösungsmittel sind vor allem Niederalkanole, wie Methanol und Äthanol. Basische Kondensationsmittel sind vor allem Alkalialkoholate, wie Alkaliniederalkanolate, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat und Natrium-tert.-butylat. Die Ringschlussreaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. z.B. bei Rückflusstemperatur und gegebenenfalls unter einer Stickstoffatmosphäre undloder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen Rest oder einen niederen Hydroxyalkyfrest einführen.
Diese Einführung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder gegebenenfalls mit einem entsprechenden Epoxyd. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäuren, p-Brombenzolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Vorzugsweise setzt man die zu substituierende Verbindung in Form eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes ein, oder man arbeitet in Gegenwart solcher basischer Kondensationsmittel, die die genannten Metallsalze zu bilden vermögen, zB. Amide Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Hydroxyde oder Alkoholate von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium oder Kalium. Führt man den Rest R,-in eine Verbindung ein, in der CORz eine veresterte Carboxylgruppe ist, so arbeitet man, will man die Hydrolyse dieser veresterten Carboxylgruppe vermeiden, vorteilhaft unter milden Bedingungen, wie niedrigerer Temperatur und/oder in schwächer basischem Milieu, z.B. in Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, wie z. B. Kaliumcarbonat.
Ferner können die Oxo-, Hydroxy-, Acyloxy-, Niederalkoxy- und Niederalkenyloxygruppen, die sich am cycloaliphatischen Rest des Restes Ph befinden, ineinander umge- wandelt werden.
Beispielsweise kann man Hydroxylgruppen alkylieren bzw.
alkenylieren oder acylieren. Dies kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem der oben genannten, eines niederen Alkanols oder Alkenols, geschehen.
Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. unter Verwendung von Carbonsäuren oder vorteilhafter deren reaktionsfähigen Derivaten, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von sauren oder vor allem basischen Mitteln, z.B. Schwefelsäure oder einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Natrium hydroxyd oder Pyridin.
Acyloxygruppen können in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, z.B. durch Hydrolyse, z.B. in Gegenwart von starken Säuren oder von Basen.
Ferner kann man Oxogrupen zu Hydroxygruppen reduzieren, z.B. katalytisch, z.B. wie oben angegeben, mit Natrium in einem niederen Alkanol, z.B. Äthanol, mit einem Dileichtmetallhydrid, z.B. Natriumborhydrid oder nach Meerwein Ponndorf mit einem Alkohol in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates. Man kann den Oxosauerstoff aber auch durch 2 Wasserstoffatome ersetzen, z.B. nach Wolff-Kishner bzw.
Huang-Minlon durch Zersetzen des Hydrazons, nach Clemmensen mit Zink und Salzsäure oder durch Reduktion des Thioketals, z.B. mit Raney-Nickel.
Hydroxygruppen kann man zu Oxogruppen oxydieren, z.B. mit Chromsäure oder nach Oppenauer mit einem Keton in Gegenwart eines Aluminium-alkoholates.
Hydroxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und Acyloxygruppen können auch unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden, vorteilhaft in Gegenwart von sauren Mitteln.
In erhaltenen Verbindungen, die ungesättigte Reste, z. B.
ungesättige cycloaliphatische Reste oder Alkenylreste, enthalten, kann man die Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, oder Dioxan, gegebenenfalls unter Druck oder mit naszierendem Wasserstoff, z. B.
mit Natrium und Alkohol.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z.B. wie oben angegeben.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erd alkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.
Infolge der en- gen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als optische Antipoden oder Racemate oder für den Fall, dass sie mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als Racematgemische vorliegen.
Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes einsetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen Salze in Mischung mit einem z.B. für die topische, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose; Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparaten können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Cremen, Pasten, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,10/0 bis etwa 90%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Wirkstoffes; sie können, wenn erwünscht, zusätzliche physiologisch aktive Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 20-100 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiugraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 0,8 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol werden bei Raumtemperatur 9,2 g 4-Cyclohexyl-N -äthyl-N-(l '-oxo-2'-carbäthoxy-äthyl)-anthranilsäure-äthyl- ester der Formel
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in 30 ml absolutem Äthanol getropft. Die gelbe Lösung wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Suspension wird anschliessend im Vakuum vom Äthanol befreit. Der Rückstand wird in Eiswasser gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Öl wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Öl, das man in 50 ml iso-Propanol zur Kristallisation bringt.
Man erhält so den l-Äthyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carbon- säureäthylester der Formel
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vom F. 99-101" (farblose Kristalle), Ausbeute 4,9 g entsprechend 60,5% d.Th.
Der als Ausgangsmaterial benötigte 4-Cyclohexyl-N-äthylZ -N-(l'-oxo-2'-carbäthoxy-äthyl)-anthranilsäureäthylester kann auf folgende Weise erhalten werden:
6,5 g 4-Cyclohexyl-N-äthylanthranilsäureäthylester der Formel
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werden in 70 ml absolutem Benzol gelöst und mit 3,35 g Äthyldiisopropylamin vorgelegt. Zu dieser Lösung wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 3,9 g Chlorcarbonylessigsäureäthylester der Formel Cl-CO-CH2COOC2Hs in 40 ml absolutem Benzol bei Raumtemperaur getropft. Nach 7stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden nochmals 3,9 g Chlorcarbonylessigsäureester in Benzol innert 15 Minuten zugetropft und weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die benzolische Suspension wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so das Produkt als hellgelbes öl, das ohne weitere Reinigung direkt weiter verarbeitet wird.
Beispiel 2
4,3 g 1 -Äthyl.4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carbon- säureäthylester werden mit 1,75 g p-Chloranilin in 200 ml Xylol am Rückfluss (Wasserabscheider) gekocht. Nach 6 Stunden wird der Wasserabscheider vollständig entleert, 100 ml Xylol zugeführt und anschliessend kocht man weitere 15 Stunden am Rückfluss. Die Xylollösung wird im Vakuum eingeengt. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abgenutscht und mit Xylol und Petroläther gewaschen. Es liegt das l-Äthyl-4- -hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3 - (p-chlorcarboxanilid) vom F. 188-90 vor.
Beispiel 3
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben lassen sich auch folgende Verbindungen darstellen: a) 4-Hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carbonsäureäthyl- ester, F. 228-230"C, b) l-Methyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-6-methoxy-carbostyril -3-carbonsäureäthylester, F. 150-1530, c) 4-Hydroxy-7-cyclohexyl-6-methoxy-carbostyril-3-carbon säureäthylester, F. > 300 , e) 4-Hydroxy- 6-cycloheptyl-carbostyril-3 -carbonsäureäthyl- ester, F. 210-2120, f) 1 -Äthyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-carbostyri -carbonsäure- äthylester, F. 98-1000.
The invention relates to a process for the preparation of new quinoline derivatives of the formula
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where Ph denotes an optionally substituted 1,2-phenylene group bearing a cycloaliphatic group, Rx denotes an etherified hydroxyl group, Ro denotes a free hydroxyl group and R1 denotes an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon group optionally substituted by hydroxyl, an araliphatic group or a hydrogen atom, and their salts.
The cycloaliphatic radical is primarily a saturated or monounsaturated cycloalkyl radical, especially one with 3 to 8, in particular 5 to 7, ring members. Above all, the following are to be mentioned: Cycloalkyl radicals with 3 to 8 ring members, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl radicals, or also cycloalkenyl radicals with 5 to 8 ring members, such as 3-cyclohexenyl or 4-cycloheptenyl radicals or especially corresponding ones l-Cycloalkenyl radicals, such as l-cyclopentenyl, l-cyclohexenyl, l-cycloheptenyl or l-cyclooctenyl radicals, and an adamantyl radical.
The cycloaliphatic radicals can be substituted or unsubstituted. Particularly suitable substituents are lower alkyl radicals, especially methyl, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, especially methoxy, lower alkenyloxy groups, oxo groups, acyloxy groups or halogen. Substituted cycloaliphatic radicals that may be mentioned are, for example:
6-methyl-1-cyclohexenyl, 2-methyl-1-cyclohexenyl, 4-methyl-1-cyclohexenyl, 4-methoxy-1-cyclohexenyl, 2-hydroxycyclohexyl, 2-hydroxy-cycloheptyl, 4-methoxy-cycloheptyl, 2- methyl-cyclohexyl, 4-methyl-cyclohexyl, 4-methoxy-cyclohexyl, 4-oxocydohexyl, 4-chloro-cyclohexyl, 4-fluoro-cyclohexyl, 2-chloro-cyclohexyl, 2-fluoro-cyclohexyl, 4-chloro- cyclohexen-1-yl and 4-fluorocyclohexen-1-yl, and the corresponding bromine compounds.
Said 1,2-phenylene radical Ph can also contain further substituents. So it can be substituted in those positions 3 to 6 in which the cycloaliphatic radical is not present. Particularly suitable substituents are lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, halogen atoms, especially chlorine, trifluoromethyl groups, nitro groups or amino groups.
Etherified hydroxyl groups Rx are preferably hydroxyl groups substituted by aliphatic hydrocarbon radicals, especially alkoxy radicals, such as lower alkoxy radicals or alkenyloxy radicals, such as lower alkenyloxy radicals. Particularly noteworthy are methoxy, ethoxy and allyloxy radicals.
An aliphatic hydrocarbon radical is primarily an alkyl radical or an alkenyl radical, e.g. a lower alkenyl radical.
An alkyl group is primarily a lower alkyl group.
A lower alkyl radical is in particular an alkyl radical with at most 8 carbon atoms, e.g. a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical connected in any position.
A lower alkenyl radical is, for example, an alkenyl radical with a maximum of 8 carbon atoms, such as in particular an allyl or methallyl radical.
An aliphatic hydrocarbon radical substituted by hydroxy is e.g. a lower hydroxyalkyl radical, especially one with at most 8 carbon atoms, in which the hydroxyl group is separated from the point of attachment by at least 2 carbon atoms, e.g. a hydroxyethyl, P-hydroxypropyl, γ-hydroxypropyl or o-hydroxybutyl radical.
A cycloaliphatic hydrocarbon radical R1 is, for example, a cycloalkyl radical with preferably 3-8, in particular 5-8, ring members or a cycloalkenyl radical with preferably 5-8 ring members, such as a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohepty radical, or one of the above mentioned cycloalkenyl radicals.
An araliphatic radical is primarily a phenyl lower alkyl radical, such as e.g. a benzyl, cc or 8-phenylethyl radical, in which the phenyl radical can also have one, two or more substituents, e.g. lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, lower alkenyloxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups, nitro groups and / or amino groups.
Lower alkoxy groups are e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy groups and the halogen atoms which are particularly suitable are fluorine, chlorine or bromine atoms.
Lower alkenyloxy groups are above all those which are derived from the lower alkenyl radicals mentioned, in particular allyloxy and methallyloxy groups.
Acyloxy groups are primarily those in which the acyl radical is the radical of a carboxylic acid. Primarily the residues of lower fatty acids, such as lower alkanoic or lower alkene carboxylic acids, e.g. Propionic acid, butyric acid, trimethyl acetic acid, acrylic acid, valeric acid, especially acetic acid. Other acyl radicals to be considered are the radicals of aromatic or araliphatic carboxylic acids, such as benzoic acids or phenyl-lower alkanoic or alkene carboxylic acids, e.g. Phenylacetic acids, phenylpropionic acid, or cinnamic acids, whereby the aromatic nuclei can also be substituted, e.g. as indicated above for the araliphatic radicals.
Those of the new compounds in which R1 is hydrogen can also exist in their tautomeric form, i.e. as compounds of the formula
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wherein R ,, Rx and Ph have the meanings given.
The new compounds can exist in a further tautomeric form, namely as compounds of the formula
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where R ,, Rx and Ph have the meaning given.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all an analgesic, such as antinociceptive, and an anti-inflammatory effect with low toxicity. For example, they show an antinociceptive effect in the writhing syndrome test (phenyl-p-benzoquinone) on mice when given orally at a dose of 1-100 mg / kg, and in the kaolino edema test on rat paws when given orally at a dose of 1-100 mg / kg has an anti-inflammatory effect. The compounds can therefore be used as analgesics and, in particular, as anti-inflammatory drugs.
The new compounds also have valuable antimicrobial, in particular antibacterial, fungistatic, antiviral and coccidiostatic properties.
For example, in incorporation tests [X. Bühlmann, W.A. Vischer and H. Bruhin, Zbl. Bakt. Division I, Originale, 180, 327-334 (1960)) an effectiveness in concentrations of about 0.2 tzg / ml against a large number of gram-positive and gram-negative bacteria, such as Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia, Salmonelle typhimurium, Streptococcus faecalis and Shigella sonnei. The antibacterial activity of the new compounds can also be demonstrated in vivo, for example by means of injection experiments on mice, an excellent effect being found both with subcutaneous and with oral administration.
Because of the activities mentioned, the new compounds can be used both for system infections, for example for infections of the urinary tract, and to protect materials against microbes.
The fungistatic activity of the new compounds can be demonstrated in the above-mentioned incorporation tests, with an effect from about 10 pg / ml, for example against Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Sporrotrichumschenckii and Aspergillus fumigatus occurring.
The antiviral effect of the new compounds can also be demonstrated in animal experiments. For example, compared to controls, the mean life is prolonged in mice infected with Coxsackievirus B at peroral doses of about 125 to about 500 mg / kg and in mice infected with herpes simplex at peroral doses of about 250 to 500 mg / kg. The new compounds can therefore be used as antimicrobials.
The new compounds also have a histamine release inhibiting effect, as shown in vitro in doses of about 0.003 to 0.030 mg / ml in the histamine liberation test on peritoneal cell suspensions of the rat by [D mustard, Lys17'9 - cortricotropin- (1 -1 9) - nonadecapeptide-n-tetradecyl ester acetate [R. Jaques and M. Brugger, Pharmacology 2, 361-370, (1969); M. Brugger, Helv. Chim. Acta 54, 12611274, (1971)) and can therefore also be used as antiallergic agents.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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or their tautomeric forms, in which R ,, R, and Rx have the meanings given above, R2 occupies positions 6, 7 or 8 and represents a cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 5-7 ring members, which is also represented by lower alkyl, lower alkoxy, oxo groups, Hydroxy groups or lower alkanoyl groups can be substituted, or stands for the l-adamantyl radical and R3 occupies any free position of the 1,2-phenylene radical and is lower alkyl, lower alkoxy or especially halogen or hydrogen.
Particularly noteworthy are compounds of the formula Ia or their tautomeric forms, in which R2, R3 and Ri have the above meanings and Ro stands for hydroxy and R "stands for lower alkoxy.
Particularly noteworthy are compounds of the formula Ia or their tautomeric forms in which R2 occupies positions 6, 7 or 8 of the quinoline skeleton and cycloalkyl with 5 to 7 ring members, cycloalkenyl with 5-7 ring members or 1 adamantyl, Rs is any free position in the 1,2-phenylene radical and is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen, R is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or aryl-lower alkyl, Ro is hydroxy and Rx is lower alkoxy.
Particularly noteworthy are compounds of the formula Ia or their tautomeric forms in which R2 occupies positions 6, 7 or 8 of the quinoline structure and cycloalkyl with 5 to 7 ring members, cycloalkenyl with 5-7 ring members or l-adamantyl, R3 one of the free positions of the 1,2 phenylene radical and represents hydrogen, halogen or lower alkoxy with up to 4 carbon atoms, Rr hydrogen, lower alkyl with up to 4 carbon atoms, lower alkenyl with 3-4 carbon atoms or aryl-lower alkyl with up to 3 carbon atoms -Atoms in the lower alkyl part means, Ro stands for hydroxy and Rx means lower alkoxy with 1-3 C atoms, and in particular R2 means cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl,
Cyclohexen-l -yl or l-adamantyl, Rs is hydrogen, chlorine or methoxy, RX is hydrogen, methyl, ethyl, allyl or benzyl, Ro is hydroxy and R is methoxy or ethoxy, especially those in the examples named compounds.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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wherein R ,, Ph and Rs have the above meanings, cyclized.
An etherified hydroxyl group is in particular an alkoxy group in which the alkyl part preferably has up to 8 carbon atoms and can be straight-chain or branched.
The ring closure reaction is preferably carried out in a polar solvent and in the presence of a basic condensing agent. Suitable polar solvents are above all lower alkanols, such as methanol and ethanol. Basic condensing agents are above all alkali alcoholates, such as alkali lower alkanolates, e.g. Sodium methylate, sodium ethylate and sodium tert-butylate. The ring closure reaction is preferably carried out at an elevated temperature. e.g. carried out at reflux temperature and optionally under a nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel under pressure.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
Thus, an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, an araliphatic radical or a lower hydroxyalkyl radical can be introduced into the resulting compounds of the formula I in which R1 is a hydrogen atom.
This introduction is done in the usual way, e.g. by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol or optionally with a corresponding epoxy. The most reactive esters are esters with strong inorganic or organic acids, e.g. with hydrohalic acids, such as hydrochloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid, or with organic sulfonic acids, e.g. Arylsulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acids, p-bromobenzenesulfonic acid or benzenesulfonic acid, are suitable.
The implementation takes place in the usual way. The compound to be substituted is preferably used in the form of a metal salt, such as an alkali metal salt, or it is carried out in the presence of such basic condensing agents which are capable of forming the metal salts mentioned, for example. Amides Hydrides, hydrocarbon compounds, hydroxides or alcoholates of alkali metals, such as lithium, sodium or potassium. If the radical R 1 is introduced into a compound in which CORz is an esterified carboxyl group, the procedure is to avoid the hydrolysis of this esterified carboxyl group, advantageously under mild conditions, such as a lower temperature and / or in a weakly basic medium, e.g. in the presence of alkali metal carbonates, such as. B. potassium carbonate.
Furthermore, the oxo, hydroxy, acyloxy, lower alkoxy and lower alkenyloxy groups that are located on the cycloaliphatic radical of the radical Ph can be converted into one another.
For example, hydroxyl groups can be alkylated or
alkenylate or acylate. This can be done, for example, by reacting with a reactive ester, e.g. one of the above, a lower alkanol or alkenol, happen.
The acylation is carried out in the usual way, e.g. using carboxylic acids or, more advantageously, their reactive derivatives, such as halides, especially chlorides, or anhydrides, expediently in the presence of acidic or especially basic agents, e.g. Sulfuric acid or an inorganic or organic base, e.g. Sodium hydroxide or pyridine.
Acyloxy groups can be converted into free hydroxyl groups in a conventional manner, e.g. by hydrolysis, e.g. in the presence of strong acids or bases.
Furthermore, one can reduce oxo groups to hydroxyl groups, e.g. catalytic, e.g. as indicated above, with sodium in a lower alkanol, e.g. Ethanol, with a light metal hydride, e.g. Sodium borohydride or, according to Meerwein Ponndorf, with an alcohol in the presence of an aluminum alcoholate. You can also replace the oxo oxygen with 2 hydrogen atoms, e.g. after Wolff-Kishner resp.
Huang-Minlon by decomposing the hydrazone, according to Clemmensen with zinc and hydrochloric acid or by reducing the thioketal, e.g. with Raney nickel.
Hydroxy groups can be oxidized to oxo groups, e.g. with chromic acid or, according to Oppenauer, with a ketone in the presence of an aluminum alcoholate.
Hydroxyl groups, lower alkoxy groups, lower alkenyloxy groups and acyloxy groups can also be split off with the formation of a double bond, advantageously in the presence of acidic agents.
In compounds obtained containing unsaturated radicals, e.g. B.
contain unsaturated cycloaliphatic radicals or alkenyl radicals, the double bonds can be hydrogenated. The hydrogenation takes place in the usual way, especially with catalytically excited hydrogen, e.g. in the presence of Raney nickel or noble metal catalysts such as platinum or palladium, optionally in the form of their oxides, conveniently in an inert solvent, e.g. an alkanol, or dioxane, optionally under pressure or with nascent hydrogen, e.g. B.
with sodium and alcohol.
In obtained compounds containing nitro groups, these can be reduced to amino groups, e.g. with iron and hydrochloric acid, or catalytically, e.g. as you can read above.
Depending on the process conditions and starting materials, acidic end products are obtained in free form or in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can be used in a conventional manner, e.g. by reacting with appropriate basic agents into the salts with bases, especially into therapeutically useful salts with bases, e.g. Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. Free acids can be derived from the salts in a conventional manner, e.g. by reacting with acidic agents. The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and expediently to be understood as meaning the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds, if they contain an asymmetric carbon atom, can be present as optical antipodes or racemates or, if they contain more than one asymmetric carbon atom, as mixtures of racemates.
Mixtures of racemates can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physicochemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can also be broken down by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent or with the aid of microorganisms. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
For carrying out the reaction according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products mentioned above and especially to the end products specially emphasized.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their non-toxic salts mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for topical, enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose; Starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, ointments, creams, pastes, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They are produced in a manner known per se and contain from about 0.10 / 0 to about 90%, in particular from about 1% to about 50% of the active ingredient; they can, if desired, contain additional physiologically active substances.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed.
The daily dose is about 20-100 mg in the case of a warm-blooded animal weighing about 75 kg.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
To a solution of 0.8 g of sodium in 25 ml of absolute ethanol, 9.2 g of 4-cyclohexyl-N -ethyl-N- (l'-oxo-2'-carbethoxy-ethyl) anthranilic acid ethyl ester are added at room temperature the formula
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dropped into 30 ml of absolute ethanol. The yellow solution is refluxed for 3 hours. The suspension obtained is then freed from ethanol in vacuo. The residue is dissolved in ice water and acidified with hydrochloric acid. The oil which has separated out is extracted with methylene chloride and the methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in a vacuum. An oil is obtained which is crystallized in 50 ml of isopropanol.
The 1-ethyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester of the formula is obtained in this way
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vom F. 99-101 "(colorless crystals), yield 4.9 g corresponding to 60.5% of theory.
The 4-cyclohexyl-N-ethylZ -N- (l'-oxo-2'-carbäthoxy-ethyl) -anthranilic acid ethyl ester required as starting material can be obtained in the following manner:
6.5 g of 4-cyclohexyl-N-ethylanthranilic acid ethyl ester of the formula
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are dissolved in 70 ml of absolute benzene and presented with 3.35 g of ethyldiisopropylamine. A solution of 3.9 g of ethyl chlorocarbonyl acetate of the formula Cl-CO-CH2COOC2Hs in 40 ml of absolute benzene is added dropwise to this solution at room temperature over a period of 30 minutes. After stirring for 7 hours at room temperature, a further 3.9 g of chlorocarbonyl acetic acid ester in benzene are added dropwise within 15 minutes and the mixture is stirred for a further 15 hours at room temperature.
The benzene suspension is washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The product is thus obtained as a pale yellow oil, which is processed further directly without further purification.
Example 2
4.3 g of 1-ethyl.4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester are refluxed with 1.75 g of p-chloroaniline in 200 ml of xylene (water separator). After 6 hours, the water separator is completely emptied, 100 ml of xylene are added and the mixture is then refluxed for a further 15 hours. The xylene solution is concentrated in vacuo. The precipitated crystals are filtered off with suction and washed with xylene and petroleum ether. There is the 1-ethyl-4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3 - (p-chlorocarboxanilide) from F. 188-90.
Example 3
The following compounds can also be prepared analogously to that described in Example 1: a) ethyl 4-hydroxy-7-cyclohexyl-carbostyril-3-carboxylate, F. 228-230 "C, b) 1-methyl-4-hydroxy-7 -cyclohexyl-6-methoxy-carbostyril -3-carboxylic acid ethyl ester, F. 150-1530, c) 4-Hydroxy-7-cyclohexyl-6-methoxy-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester, F.> 300, e) 4-Hydroxy - 6-cycloheptyl-carbostyril-3-carboxylic acid ethyl ester, F. 210-2120, f) 1 -ethyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-carbostyri-carboxylic acid ethyl ester, F. 98-1000.