Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Dibenzocycloheptanderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptanderiva- ten der Formel
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in der X eine-CH2-CH2-oder eine-CH=CH-Grup- pe, Ri und R2 Wasserstoff, ein Ha. logenatom oder eine Alkylgrluppe mit höchstens vier Kohlenstoffatomen, Y eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Kohlenstoffkette mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und Z eine Di aMcylaminogruppe bedeuten, in der gegebenenfalls die Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom bzw.
eine oder beide Alkylgruppen mit der Kohlenstoffkette Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe darstellen, in denen ausser. diesem Stickstoffatom gege benenfalls auch noch ein zweites Heteroatom enthalten ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung B-Y-Z III worin A und B Reste bedeuten, dtie sich bei der Umsetzung mit Ausnahme eines in einem von ihnen ent haltenen Sauerstoffatoms abspalten, umsetzt.
Mit anorganischen und onganischen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Weinsäure und Zitronensäure bilden die neuen Dibenzocycloheptanderivate der Formel 1 Säureaddi tionssalze, mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methylbromid, Methyljodid, Äthylchlorid, Äthyl- bromid oder Äthyljodid, quaternäre Ammoniumsalze.
Besonders die Säureadditionsalze sind sehr geeignet für therapeutische Zwecke.
Als Substituenten Ri und R2 kommen, was die Halogene betrifft, insbesondere Chlor und Brom und als Alkylgruppen insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert. Butyl in Betracht.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann, falls von den Symbolen A und B das eine ein Halogenatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines säurebindenden Mittels oder einer Kombination solcher Mittel durchgeführt werden. Als säurebindende Substanz kann ein Überschuss an Aminoalkohol verwendet werden. Vorzugsweise lässt man das Chlorid des aromatischen Carbinols mit einem Überschuss an Aminoalkohol bei einer Temperatur von 140-160 C reagieren, wobei sich neben, der freien Base der erhaltenen Verbindung das Hydrochlorid des Aminoalkohols bildet.
Es werden aber auch sehr befriedigende Ergebnisse erreicht, wenn sowohl A als auch B eine OH- Gruppe vorstellen und man die beiden komponenten erwünschtenfalls in gelöstem Zustand in Anwesenheit einer organischen Sulfosäure, z. B. p-Toluolsulfo- säure, erhitzt.
Die obenerwähnten 5-Oxydibenzocycloheptanderivate können z. B. derart hergestellt werden, dass man eine 1, 2-Diphenyläthanverbindung der Formel
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zum Ringschluss bringt und das gebildete Keton durch Reduktion in die entsprechende Oxyverbindung um- setzt. Verbindungen, in denen dne Gruppe X eine -CH=CH-Gruppe ist, wenden vorzugsweise dadurch hergestellt, dass man in den in obiger Weise hergestellten Substanzen die -CH2-CH2-Gruppe nach den dazu üblichen Methoden in eine-CH=CH-Gruppe überführt.
Von den Carbinolen, die ails Ausgangsstoffe verwendet werden können, sind das Dibenzo- (a, d)-1, 4 cycloheptadienol-5 mit Schmelzpunkt 90 C und das Dibenzo-(a,e)-1, 3, 5-cycloheptatrienol-5 bekannt. Die erste Verbindung wurde von H. J. Klinkhammer, Dis sertation Universität von Leipzig (1951) und W.
Treibs und H. J. Klinkhammer, Ber. 84, 671 (1951), die zweite von W. Treibs und H. J. Klinkhammer, loc. cit. (wobei als Schmelzpunkt 98 C angegeben wird) und ebenfalls von G. Berti, Gazz. Chim. Ital. 87, 293 (1957) und J. Org. Chem. 22, 230 (1957) wo als Schmelzpunkt 120 C angegeben wird, beschrieben.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss er hältlichen Verbindungen sehr interessante pharma kologische Eigenschaften besitzen. So weisen sie bei der Untersuchung der spasmolytischen Wirkung auf den isolierten Caviadarm eine antihistaminische Ak tivität auf, die einige Male grösser ist als diejenige d'es bekannten Antihistaminikums Diphenhydramin, während die Antiacetylcholinwirkung, ebenso wie die Anti BaCl2-Wirkung bis etwa fünfmal so hoch sind als diejenigen des Diphenhydramins.
Ausserdem besitzen sie eine zentrale Wirkung, die u. a. zum Ausdruck kommt in ihrer Wirksamkeit gegen durch die Verbindung 1,4-Dipyrrolidinbutyn-(2) (Tremorine) induzierten Tremore, in einer Hemmung der compulsive circling , die bei Caviae durch Ver abreichung von Eserine (Physostigmine) herbeigeführt wurde, und in einer schlafzeitverlängernden Wirkung bei Mäusen nach subkutanter Invention. Die Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, ausgedrückt in LD50 bei Mäusen, ist etwa 40 mg/kg bei intravenöser und etwa 200 mg/kg bei subkutanter In jektion.
Hervorragende Ergebnisse wurden bei der phar m'akologischen Untersuchung der Verbindung Dibenzo (a, d) 1, 4-cycloheptadienyl-5-tropinyläthermaleinat erzielt. Diese Substanz besitzt eine Antiacetyl- cholinwirkung, die viel höher ist als diejenige des Atropins, während die antihistaminische Aktivität derjenigen des Diphenhydramins weit überlegen ist.
Eine sehr interessante Wirkung besitzen auch die Äther des Dibenzo-(a,d)-1-4-cycloheptanols mit den untenstehenden Alkoholen : ss-Oxyäthylmorpholin ss-Oxyäthylpyrrolidin α-Methyl-γ-diäthylaminopropylcarbinol e-Dimethylamino-y-oxapentanol.
Um die neuen Verbindungen in eine zur Verab reichung geeignete Form zu bringen, werden sie meistens mit Trägern gemischt.
Beispiel 1
5 g 3-Chlordibenzo- (a, d)-1, 4-cycloheptadienol-5 weden in 20 ml Benzol gelöst, wonach trockenes Salz säuregas eingeleitet wird. Die zunächst eintretende Trübung infolge Wasserbildung verschwindet, wenn die Reaktion beendet ist. Das gebildete Wasser wird durch Trocknen mit wasserfreiem Calciumchlorid und Filtration durch ein trockenes Filter entfernt, wonach das überschüssige gelöste Salzsäuregas mit einem trockenen Luftstrom vertrieben wird. Nach Verdamp fen des Benzols bleibt das entsprechende Chlorid zurück.
Ein Gemisch von 1 Mol dieses Chlorids mit 2 Mol Dimethylaminoäthanol wird auf 140-160 C erhitzt, wobei sich das Hydrochlorid des Aminoalkohols neben der freien Aminoalkylätherbase bildet.
Nach Abkühlen wird das Hydrochlorid als untere Schicht abgetrennt, während die Base in Äther aufgenommen wird. Die Base wird, gegebenenfalls nachdem sie vorher einer fraktionierten Destillation unter- worfen worden ist, in ätherischer Lösung mit einer alkoholisch-ätherischen Lösung einer Säure, z. B.
Maleinsäure, behandelt. Ausbeute 40%. Schmelzpunkt des Maleinats 131-132 C.
In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
Ri R2 X Y Z Kpt. Base Aus-Salz Schmelzpunkt beute Salz H H -CH2-CH2- -CH2-CH2- N(CH3)2 140-150 /0,5 mm 65% Maleinat 118-120 C CH3 H -CH2-CH2- -CH2-CH2- N(CH3)2 - 38% Maleinat 124-125 C H H -CH2-CH2
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N (CH3) 2 163-173 /0. 01 69% Oxalat 123-124 C H H -CH=CH- CH2-CH2 N(CH3)2 - 57% Maleinat 125-128 C
Beispiel 2
10, 5 g Dibenzo- (a, d)-1, 4-cycloheptadien-ol- (5), 8, 4 g Tropin und 12 g Toluolsulfonsäure werden vier Stunden unter Vakuum auf 150 C erhitzt. Das Reak tionsjgemisch wird gekühlt, ins Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisch gemacht.
Die freie Base wird in Äther aufgenommen und getrocknet, wonach eine Lösung von Maleinsäure in Äther zugesetzt wird.
Das Salz wird abgetrennt und durch wiederholtes Umkristallisieren aus Alkohol-Äther gereinigt. Schmelz- pun, kt des dabei erhaltenen Maleinats nach Trocknen 132-135 C, Ausbeute 10 %.
In ähnlicher Weise können die Äther von Tropin mit folgenden Carbinolen hergestellt werden : 3-Methyldibenzo-(a, d) 1, 4-cycloheptadienol-(5), 3-Chlordibenzo-(a, d) 1, 4-cycloheptadienol- (5), Dibenzo- (a, e) 1, 3, 5-cycloheptatrienol- (5), 3-Methyl- (a, e) 1, 3, 5-cycloheptatrienol- (5).
Beispiel 3 a) 52, 25 (0, 25 Mol) Dibenzo-(a,d)1, 4-cyclohepta dienol-(5) werden in 150 ml Xylol gelöst. Es werden 24 g Thionylchlorid unter Kühlung, derart, dass die Temperatur auf etwa 20 C gehalten wird, in einem Zeitverlauf von 20 Minuten unter Rühren zugetropft.
Nach bendetem Zusatz wird bei Raumtemperatur noch 1¸ Stunden weitergerührt. Darauf wird wasserfreies Calciumchlorid zugesetzt, um das gebildete Wasser zu binden, und anschliessend filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation verbleibt kristallines Dibenzo-(a, d) 1, 4-cycloheptadienyl- chlorid- (5). Nach Kristallisieren aus Petroläther, Schmelzpunkt 80-100 C, unter Noritzusatz, erhält man ein Chlorid vom Schmelzpunkt 101-103 C.
Ausbeute 92%. b) 35 g (0, 25 Mol) Tropin werden in 100 ml Xylol gelöst. Es werden 50 g (0, 5 Mol) Natriumcarbonat zugegeben, worauf das Gemisch bis zum Siedepunkt e. nwärmt wird. Dabei kann vorübergehen- des Schäumen auftreten. Anschliesslend werden dem siedenden Gemisch 57 g (0, 25 Mol) des nach vorstehender Herstellungsmethode gebildeten Chlorids, in 150 ml Xylol gelöst, in einem Zeitverlauf von etwa 30 Minuten zugegeben. Anstatt des gereinigten Chlo rids vom Schmelzpunkt 101-103 C kann auch das rohe Reaktionsgemisch, nacbdom das Calciumchlorid abfiltriert ist, angewendet werden.
Nach beendetem Zusatz wird noch 2 Stunden im Rückflusskühler gekocht. Danach wird bis auf Raumtemperatur gekühlt ; anschliessend wird das Gemisch von Natriumchlorid und Natriumcarbonat durch Filtrieren entfernt. Nach Waschen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit wasserfreier Soda getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wird die gewünsohte Verbindung Dibenzo-(a, d) 1, 4 cycloheptadienyl- (5)-tropinyläther durch Destillation imVakuum abgetrennt. Siedepunkt 190-197 C/1 mm Hg. Ausbeute 65 /o, berechnet auf das angewendete Cycloheptadienylchlorid.
Beispiel 4
130 g Dibenzo- (a, d) 1, 4-cycloheptadienol-5 werden in Benzol gelöst und es wird während einer halben Stunde Salzsäuregas in die Lösung geleitet. Die Lö sung wird auf Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Salzsäure vollständig zu entfernen.
Der Rückstand [137, 1 g Dibenzo- (a, d), 1, 4-cycle- heptadien-5-ylchlorid] wird in 500 ml wasserfreiem Xylol gelöst und die Lösung wird unter Rühren zu einer kochenden Lösung von 138, 0 g 1-Methyl- piperidin-4-ol in 500 ml wasserfreiem Xylol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Es wird dann gekühlt und mit Wasser versetzt. Nach Trennung der beiden Phasen wird die wässrige Schicht mit Xylol extrahiert und die kombinierten organischen Schichten auf Natriumsulphat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei die Verbindung 4- [Dibenzo- (a, d) 1, 4-cyclo heptadien-5-yloxy]-1-methyl-piperidin, Si edepunkt 158-168 C/0, 01 mm in neiner Form erhalten wird.
Das entsprechende Maleinsäuresalz kann aus der rohen oder aus der destillierten Base dadurch erhalten werden, dass man dieselbe in möglichst wenig warmem Alkohol löst und die Lösung mit der berechneten Menge Maleinsäure in einer kleinen Menge Alkohol versetzt. Die Lösung wird auf 40 C erhitzt und an schliessend mit Äther versetzt, bis eine Trübung auftritt. Beim Kühlen fällt das Salz aus ; beim Filtrieren wird d 165 g 4- [Dibenzo- (a, d) 1, 4-cycloheptadien-5- yloxy]-1-methyl-piperidinmaleinat, Ausbeute 64%, erhalten. Schmelzpunkt ca. 153-156 C.
Analyse : berechnet für C25H29NO5:
C 70, 905 H 6,90% N 3,31% gefunden: C 71, 39 0/o H 6, 87 0/o N 3, 45 0/o
Beispiel 5
Beispiel 4 wird wiederholt, aber unter Anwendung der äquivalenten Menge 1-Methyl-pyrrolidin-3-ol für das l-Methyl-piperidin-4-ol. Es wind 3-[Dibenzo- (a,d)1,4-cycloheptadien-5-yloxy]-1-methyl-pyrrolidinmaleinat in einer Ausbeute von 71 1/o erhalten ; Schmelzpunkt 106-107 C.
Analyse : berechnet für C24H27NO5:
C 70, 38% H 6,81% N 3,42% gefunden : C 70, 40"/o H 6, 67 /o N 3, 41"/o
Wie oben angegeben, können die gemäss der Er findung hergestellten Produkte nach konventionellen Methoden entweder oral oder parenteral in geeigneter Dosierung verabreicht werden. Im allgemeinen enthält eine typische Dosiereinheit 25-50 mg der wirksamen Verbindung und 75-125 mg eines pharmakologisch geeigneten inerten Trägers.
Process for the preparation of therapeutically active dibenzocycloheptane derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new dibenzocycloheptane derivatives of the formula
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in which X is a —CH2 — CH2 or a —CH =CH group, Ri and R2 are hydrogen, a Ha. halogen atom or an alkyl group with a maximum of four carbon atoms, Y a straight or branched carbon chain, optionally interrupted by an oxygen atom, with a maximum of 6 carbon atoms, and Z a di aMcylamino group in which the alkyl groups together with the nitrogen atom or
one or both alkyl groups with the carbon chain Y represent one or more heterocyclic rings in which except. this nitrogen atom may also contain a second heteroatom.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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with a compound B-Y-Z III in which A and B are radicals which are split off during the reaction with the exception of an oxygen atom contained in one of them.
With inorganic and organic acids, such as. B. hydrohalic acid, maleic acid, oxalic acid, tartaric acid and citric acid form the new dibenzocycloheptane derivatives of the formula 1 acid addition salts with lower alkyl halides, such as methyl bromide, methyl iodide, ethyl chloride, ethyl bromide or ethyl iodide, quaternary ammonium salts.
The acid addition salts in particular are very suitable for therapeutic purposes.
As substituents Ri and R2 come, as far as the halogens are concerned, in particular chlorine and bromine and as alkyl groups in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert. Butyl into consideration.
If one of the symbols A and B denotes a halogen atom and the other denotes a hydroxyl group, the reaction of a compound of the formula II with a compound of the formula III can be carried out in the presence of a solvent or an acid-binding agent or a combination of such agents. An excess of amino alcohol can be used as the acid-binding substance. The chloride of the aromatic carbinol is preferably allowed to react with an excess of amino alcohol at a temperature of 140-160 ° C., the hydrochloride of the amino alcohol being formed in addition to the free base of the compound obtained.
However, very satisfactory results are also achieved if both A and B represent an OH group and, if desired, the two components are dissolved in the presence of an organic sulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, heated.
The above-mentioned 5-oxydibenzocycloheptane derivatives can e.g. B. be prepared in such a way that a 1, 2-diphenylethane compound of the formula
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closes the ring and converts the ketone formed into the corresponding oxy compound by reduction. Compounds in which the group X is a -CH =CH group are preferably prepared by converting the -CH2-CH2 group into a -CH =CH group in the substances prepared in the above manner by the methods customary for this purpose convicted.
Of the carbinols that can be used as starting materials, dibenzo- (a, d) -1, 4-cycloheptadienol-5 with a melting point of 90 ° C. and dibenzo- (a, e) -1, 3, 5-cycloheptatrienol-5 known. The first connection was made by H. J. Klinkhammer, Dissertation Universität von Leipzig (1951) and W.
Treibs and H. J. Klinkhammer, Ber. 84, 671 (1951), the second by W. Treibs and H. J. Klinkhammer, loc. cit. (the melting point being given as 98 ° C.) and also by G. Berti, Gazz. Chim. Ital. 87, 293 (1957) and J. Org. Chem. 22, 230 (1957) where the melting point is given as 120 ° C.
It has been found that the compounds obtainable according to the invention have very interesting pharmacological properties. When examining the spasmolytic effect on the isolated Caviad intestine, they show an antihistaminic activity that is several times greater than that of the well-known antihistamine diphenhydramine, while the antiacetylcholine and anti-BaCl2 effects are up to about five times as high than those of diphenhydramine.
They also have a central effect, which u. a. is expressed in their effectiveness against tremors induced by the compound 1,4-Dipyrrolidinbutyn- (2) (Tremorine), in an inhibition of the compulsive circling, which was brought about in Caviae by administration of Eserine (Physostigmine), and in a sleep-prolonging Effect in mice after subcutaneous injection. The toxicity of the compounds obtainable according to the invention, expressed in LD50 in mice, is about 40 mg / kg for intravenous and about 200 mg / kg for subcutaneous injection.
Outstanding results were obtained in the pharmacological investigation of the compound dibenzo (a, d) 1,4-cycloheptadienyl-5-tropinyl ether maleate. This substance has an antiacetylcholine effect which is much higher than that of atropine, while the antihistaminic activity is far superior to that of diphenhydramine.
The ethers of dibenzo- (a, d) -1-4-cycloheptanol with the alcohols below also have a very interesting effect: ß-oxyethylmorpholine ß-oxyethylpyrrolidine α-methyl-γ-diethylaminopropylcarbinol e-dimethylamino-γ-oxapentanol.
In order to bring the new compounds into a form suitable for administration, they are mostly mixed with carriers.
Example 1
5 g of 3-chlorodibenzo- (a, d) -1, 4-cycloheptadienol-5 are dissolved in 20 ml of benzene, after which dry hydrochloric acid gas is introduced. The initially appearing turbidity due to water formation disappears when the reaction has ended. The water formed is removed by drying with anhydrous calcium chloride and filtration through a dry filter, after which the excess dissolved hydrochloric acid gas is driven off with a stream of dry air. After the benzene has evaporated, the corresponding chloride remains.
A mixture of 1 mole of this chloride with 2 moles of dimethylaminoethanol is heated to 140-160 ° C., the hydrochloride of the amino alcohol being formed in addition to the free aminoalkyl ether base.
After cooling, the hydrochloride is separated off as the lower layer, while the base is taken up in ether. The base, if necessary after it has previously been subjected to a fractional distillation, is dissolved in an ethereal solution with an alcoholic-ethereal solution of an acid, e.g. B.
Maleic acid. Yield 40%. Melting point of the maleate 131-132 C.
Similarly, the following compounds can be made.
Ri R2 XYZ Kpt.Base Aus-Salz Melting point booty salt HH -CH2-CH2- -CH2-CH2- N (CH3) 2 140-150 / 0.5 mm 65% maleate 118-120 C CH3 H -CH2-CH2- -CH2-CH2- N (CH3) 2 - 38% maleate 124-125 CHH -CH2-CH2
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N (CH3) 2 163-173 / 0. 01 69% oxalate 123-124 C H H -CH = CH- CH2-CH2 N (CH3) 2 - 57% maleate 125-128 C
Example 2
10.5 g of dibenzo- (a, d) -1, 4-cycloheptadien-ol- (5), 8.4 g of tropine and 12 g of toluenesulfonic acid are heated to 150 ° C. under vacuum for four hours. The reaction mixture is cooled, taken up in the water and made alkaline with sodium hydroxide solution.
The free base is taken up in ether and dried, after which a solution of maleic acid in ether is added.
The salt is separated off and purified by repeated recrystallization from alcohol-ether. Melting point of the maleate obtained after drying at 132-135 ° C., yield 10%.
In a similar way, the ethers of tropine can be prepared with the following carbinols: 3-methyldibenzo- (a, d) 1,4-cycloheptadienol- (5), 3-chlorodibenzo- (a, d) 1,4-cycloheptadienol- (5 ), Dibenzo- (a, e) 1, 3, 5-cycloheptatrienol- (5), 3-methyl- (a, e) 1, 3, 5-cycloheptatrienol- (5).
Example 3 a) 52, 25 (0.25 mol) of dibenzo- (a, d) 1,4-cycloheptadienol- (5) are dissolved in 150 ml of xylene. 24 g of thionyl chloride are added dropwise with cooling in such a way that the temperature is kept at about 20 ° C. over a period of 20 minutes with stirring.
After the addition is complete, stirring is continued for a further 1¸ hours at room temperature. Anhydrous calcium chloride is then added to bind the water formed and then filtered. After the solvent has been removed by distillation, crystalline dibenzo- (a, d) 1,4-cycloheptadienyl chloride- (5) remains. After crystallization from petroleum ether, melting point 80-100 C, with the addition of Noritz, a chloride with a melting point of 101-103 C is obtained.
Yield 92%. b) 35 g (0.25 mol) of tropine are dissolved in 100 ml of xylene. 50 g (0.5 mol) of sodium carbonate are added, whereupon the mixture reaches the boiling point e. is warmed. Temporary foaming can occur. Subsequently, 57 g (0.25 mol) of the chloride formed by the above production method, dissolved in 150 ml of xylene, are added to the boiling mixture over a period of about 30 minutes. Instead of the purified chloride with a melting point of 101-103 C, the crude reaction mixture after the calcium chloride has been filtered off can also be used.
After the addition has ended, the mixture is boiled in the reflux condenser for a further 2 hours. It is then cooled to room temperature; the mixture of sodium chloride and sodium carbonate is then removed by filtration. After washing with water, the reaction mixture is dried with anhydrous soda.
After removing the solvent by distillation, the desired compound dibenzo- (a, d) 1,4-cycloheptadienyl- (5) -tropinyl ether is separated off by distillation in vacuo. Boiling point 190-197 C / 1 mm Hg. Yield 65 / o, calculated on the cycloheptadienyl chloride used.
Example 4
130 g of dibenzo- (a, d) 1,4-cycloheptadienol-5 are dissolved in benzene and hydrochloric acid gas is passed into the solution for half an hour. The solution is dried over calcium chloride, filtered and evaporated in order to completely remove the hydrochloric acid.
The residue [137.1 g of dibenzo- (a, d), 1, 4-cycle-heptadien-5-yl chloride] is dissolved in 500 ml of anhydrous xylene and the solution is stirred to a boiling solution of 138.0 g of 1 -Methyl piperidin-4-ol in 500 ml of anhydrous xylene was added. The reaction mixture is refluxed for 3 hours. It is then cooled and water is added. After separating the two phases, the aqueous layer is extracted with xylene and the combined organic layers are dried over sodium sulphate.
The solvent is then distilled off and the residue that remains is distilled in vacuo, the compound 4- [dibenzo- (a, d) 1,4-cycloheptadien-5-yloxy] -1-methyl-piperidine, silicon point 158-168 C / 0.01 mm is obtained in any form.
The corresponding maleic acid salt can be obtained from the crude or from the distilled base by dissolving it in as little warm alcohol as possible and adding the calculated amount of maleic acid in a small amount of alcohol to the solution. The solution is heated to 40 ° C. and then ether is added until it becomes cloudy. The salt precipitates on cooling; on filtering, 165 g of 4- [dibenzo- (a, d) 1,4-cycloheptadien-5-yloxy] -1-methyl-piperidine maleate, yield 64%, are obtained. Melting point approx. 153-156 C.
Analysis: calculated for C25H29NO5:
C 70.905, H 6.90%, N 3.31% found: C 71.39 0 / o, H 6.87 0 / o, N 3, 45 0 / o
Example 5
Example 4 is repeated, but using the equivalent amount of 1-methyl-pyrrolidin-3-ol for the 1-methyl-piperidin-4-ol. 3- [Dibenzo- (a, d) 1,4-cycloheptadien-5-yloxy] -1-methyl-pyrrolidine maleate is obtained in a yield of 71 1 / o; Melting point 106-107 C.
Analysis: calculated for C24H27NO5:
C 70.38% H 6.81% N 3.42% found: C 70.40 "/ o H 6.67 / o N 3.41" / o
As indicated above, the products prepared according to the invention can be administered either orally or parenterally in a suitable dosage by conventional methods. In general, a typical dosage unit will contain 25-50 mg of the active compound and 75-125 mg of a pharmacologically acceptable inert carrier.