Verfahren zur Herstellung von neuen bis-Sulfonylharnstoffen
Das vorliegende Patent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen bis-Sulfonylharnstoffen der Formel R1-S O 2NH- C O-NH-R2-S-S-R2-NH-C O-NH-S 02-R1 worin R1L einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Alkylmercapto substituierten Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Halogen substituierten Phenylrest und die Reste R2 Alkylenreste von 2-8 C-Atomen darstellen.
Die bis-Sulfonylharnstoffe der Formel I wirken bei peroraler Applikation blutzuckersenkend.
Die bis-Sulfonylharnstoffe der Formel I wurden mit dem bekannten N-p-Toluolsulfonyl-N'-butylharnstoff bezüglich Wirksamkeit und Toxizität vergleichend geprüft. Dabei wurde gefunden, dass die bis Sulfonylharnstoffe der Formel I in der Regel gleich oder stärker wirken, die Wirkung aber länger anhält, und dass deren Toxizität bedeutend geringer ist.
Besonders günstige Verhältnisse bezüglich Wirkung und Toxizität zeigen solche Verbindungen der Formel I, in denen die Alkylenreste R2 2-6 C Atome enthalten. Darunter ragen diejenigen Stoffe, in denen die Alkylenreste 2-3 C-Atome aufweisen, besonders hervor.
Die neuen bis-Sulfonylharnstoffe der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man auf einen Sulfonylharnstoff der Formel R1-S02-NH-C O-NH-R2-SH II ein Oxydationsmittel einwirken lässt.
Man kann die für die Herstellung von Disulfiden aus Mercaptanen üblicherweise verwendeten Oxydationsmittel, z. B. Jod- Jodkaliumlösung, Ferrichloridlösung, verdünntes Wasserstoffperoxyd, Kaliumferricyanidlösung usw., verwenden.
Die so gewonnenen bis-Sulfonylharnstoffe sollen zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes dienen.
Sie können in freier Form oder auch in Form ihrer Salze Verwendung finden.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, insbesondere Calciumhydroxyd, ferner physiologisch verträgliche organische Basen, wie Äthanolamin, Di äthanolamin, Dipropanolamin, Methylglucamin, Cholin usw. Beispiel 1
82 g N-p-Toluolsulfonyl-N"-1B-mercapto-äthyl- harnstoff werden in 2600 cm3 gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 30-40 Minuten unter Rühren eine Lösung von 38 g Jod und 60 g Kaliumjodid in 50 cm3 Wasser. Anschliessend wird noch einige Zeit weitergerührt und die klare Lösung filtriert. Das Filtrat wird angesäuert, wobei das Disulfid der Formel
EMI1.1
in Form von farblosen Kristallen ausfällt.
Man erhält 79 g des Disulfides, das bei 193-194"C schmilzt.
Die neue Verbindung löst sich in wässriger Natriumbicarborratlösung, gut in Dimethylformamid und Pyridin, wenig bis sehr wenig in Methanol, Äthanol und Aceton. In siedendem Dioxan und Eisessig beträgt die Löslichkeit etwa 2%.
Beispiel 2
275 g N-p-Toluolsulfonyl -N'-B-mercapto-äthyl- harnstoff werden in einer Lösung von 44 g Natriumhydroxyd in 2000 cm3 Wasser gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung lässt man bei einer Temperatur von 5-10"C innerhalb von 1t/2 Stunden 600 cm3 einer 6% igen Wasserstoffsuperoxydlösung zufliessen. Nach beendigtem Zutropfen lässt man noch einige Zeit rühren und filtriert dann die farblose Lösung. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Disulfid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 248 g des Disulfides, das in allen seinen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen Disulfid übereinstimmt.
Beispiel 3
In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, gewinnt man aus N-Cyclohexyl-sulfonyl-N'-ss-mer- capto-äthyl-harnstoff das Disulfid der Formel
EMI2.1
Dieses bildet farblose, bei 200-201" C schmelzende Kristalle.
Beispiel 4
EMI2.2
Dieses schmilzt bei 164-165" C.
Beispiel 5
Durch Oxydation von N - p - Isopropyl - benzolsul- fonyl-N'-, B-mercapto-äthylharnstoff mit 6% iger Wasserstoffsuperoxydlösung in Natriumbicarbonatlösung erhält man das Disulfid der Formel
EMI2.3
das bei 148-149"C unter Zersetzung schmilzt.
Process for the production of new bis-sulfonylureas
The present patent relates to a process for the preparation of new bis-sulfonylureas of the formula R1-S O 2 NH-C O-NH-R2-SS-R2-NH-C O-NH-S 02-R1 in which R1L is optionally carried out Alkyl, alkoxy or alkylmercapto-substituted cycloalkyl radical or a phenyl radical optionally substituted by alkyl, alkoxy, alkylmercapto or halogen and the radicals R2 represent alkylene radicals of 2-8 C atoms.
The bis-sulfonylureas of the formula I have a blood-sugar-lowering effect when administered orally.
The bis-sulfonylureas of the formula I were compared with the known N-p-toluenesulfonyl-N'-butylurea with regard to effectiveness and toxicity. It was found here that the bis sulfonylureas of the formula I generally have the same or stronger effect, but the effect lasts longer and that their toxicity is significantly lower.
Compounds of the formula I in which the alkylene radicals R2 contain 2-6 carbon atoms show particularly favorable ratios with regard to action and toxicity. Of these, those substances in which the alkylene radicals have 2-3 carbon atoms stand out.
The new bis-sulfonylureas of the formula I are prepared according to the invention by allowing an oxidizing agent to act on a sulfonylurea of the formula R1-SO2-NH-CO-NH-R2-SH II.
The oxidizing agents commonly used for the preparation of disulfides from mercaptans, e.g. B. iodine-iodine potassium solution, ferric chloride solution, diluted hydrogen peroxide, potassium ferricyanide solution, etc., use.
The bis-sulfonylureas obtained in this way are intended to be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effects for the treatment of diabetes.
They can be used in free form or in the form of their salts.
For salt formation, for example, the following can be used: alkali or alkaline earth metal hydroxides, in particular calcium hydroxide, furthermore physiologically compatible organic bases such as ethanolamine, diethanolamine, dipropanolamine, methylglucamine, choline, etc. Example 1
82 g of Np-toluenesulfonyl-N "-1B-mercapto-ethyl urea are dissolved in 2600 cm3 of saturated sodium bicarbonate solution. A solution of 38 g of iodine and 60 g of potassium iodide in 50 cm3 is added dropwise to this solution over the course of 30-40 minutes while stirring The mixture is then stirred for a while and the clear solution is filtered and the filtrate is acidified, the disulfide of the formula
EMI1.1
precipitates in the form of colorless crystals.
79 g of the disulfide, which melts at 193-194 "C., are obtained.
The new compound dissolves in aqueous sodium bicarbonate solution, well in dimethylformamide and pyridine, little to very little in methanol, ethanol and acetone. The solubility in boiling dioxane and glacial acetic acid is about 2%.
Example 2
275 g of N-p-toluenesulfonyl -N'-B-mercapto-ethyl urea are dissolved in a solution of 44 g of sodium hydroxide in 2000 cm3 of water. While stirring and cooling with ice, 600 cm3 of a 6% hydrogen peroxide solution are allowed to flow in at a temperature of 5-10 ° C. within 1t / 2 hours. When the dropwise addition is complete, the mixture is stirred for some time and the colorless solution is then filtered Hydrochloric acid is acidified and the precipitated disulfide is filtered off with suction, washed with water and dried, giving 248 g of the disulfide, the properties of which correspond to the disulfide obtained according to Example 1.
Example 3
In the same way as described in Example 2, the disulfide of the formula is obtained from N-cyclohexyl-sulfonyl-N'-ss-mercapto-ethyl-urea
EMI2.1
This forms colorless crystals that melt at 200-201 "C.
Example 4
EMI2.2
This melts at 164-165 "C.
Example 5
Oxidation of N-p-isopropyl-benzenesulphonyl-N'-, B-mercapto-ethylurea with 6% hydrogen peroxide solution in sodium bicarbonate solution gives the disulphide of the formula
EMI2.3
which melts at 148-149 "C with decomposition.