CA2718488A1 - Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation Download PDF

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Frank Halley
Patrick Mailliet
Maria Mendez Perez
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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) : dans lesquels Het représente un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1, R est choisi dans le groupe constitué par FORMULE(II) avec R1 et/ou R'1, choisis parmi H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO- alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2; tous ces radicaux éventuellement substitués; W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente O, S, NR2, C(O), S(O) ou S(0)2; Z représente H, HaI, -0-R2 ou -NH-R2 avec R2 représente H, alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE CARBAZOLE INHIBITEURS D'HSP90, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés hétérocycliques de carbazole, les compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés hétérocycliques de carbazole présentant une activité
anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp9O, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité
catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp9O.

Protéines Chaperones :
Les chaperones moléculaires de la famille Heat Shock Proteins (HSPs), classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (Jolly C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513; Smith D.F. , Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001).

Chaperone Hsp9O et inhibiteurs d'Hsp9O dans le traitement des cancers :
La chaperone Hsp9O, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney A. et Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24 ; Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp9O avec les principales protéines clients d'Hsp9O, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de
2 progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A.
(Cell (2002), 100, 57-70 ), à savoir :
- une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Fit-3 ...
- une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée de p53, Akt, survivine - une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, Plk, Weel ...
- une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ...
- une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ...
- une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met Parmi les autres protéines clients de Hsp90, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à
l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses.
Il a été montré récemment que la forme alpha d'Hsp9O avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle-même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B.K. et al, Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514).
Hsp90 est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones Hsp70/Hsp4O, Hop60 etc ... et de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp9O. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la machinerie chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP - activité ATPasique d'Hsp9O - pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin.
Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610).
3 Rôle d'Hsp9O et de ses inhibiteurs dans des pathologies autres que le cancer:
Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégation de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions (Tytell M. et Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 267- 287). Dans ces pathologies, des approches visant à inhiber Hsp90 dans le but d'activer les voies de stress (Hsp70 par exemple) pourraient être bénéfiques (Nature Reviews Neuroscience 6: 11, 2005). Quelques exemples sont cités ci-dessous :
i) La maladie de Huntington : Cette maladie neurodégénérative est due à une extension de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant pour la protéine huntingtine. Il a été montré que la geldanamycine inhibe l'agrégation de cette protéine du fait de la surexpression des chaperones Hsp70 et Hsp40 (Human Molecular Genetics 10:
1307, 2001).
ii) La maladie de Parkinson : Cette maladie est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques et caractérisée par l'aggrégation de la protéine alpha-synuclein. Il a été montré que la geldanamycine est capable de protéger la drosophile contre la toxicité de l'alpha-synuclein sur les neurones dopaminergiques.
iii) L'ischémie cérébrale focale : Il a été montré dans un modèle animal de rat que la geldanamycine protège le cerveau contre l'ischémie cérébrale, et ce du fait de l'effet de stimulation de la transcription des gènes codant pour les heat-shock proteins par un inhibiteur d'Hsp90.
iv) Les maladies d'Alzheimer et la sclérose en plaques : Ces maladies sont dues en partie à l'expression de cytokines pro-inflammatoires et de la forme inductible de la NOS (Nitric oxide synthase) dans le cerveau, et cette expression délétaire est supprimée par la réponse
4 PCT/FR2009/000267 au stress. En particulier, les inhibiteurs d'Hsp9O sont capables d'engranger cette réponse au stress, et il a été montré in vitro que la geldanamycine et le 17-AAG présentent une activité anti-inflammatoire dans des cellules gliales de cerveau (J.
Neuroscience Res. 67 : 461, 2002).
v) La sclérose latérale amyotrophigue : Cette maladie neurodégénérative est due à la perte progressive des neurones moteurs. Il a été montré que l'arimoclomol, un inducteur heat-shock proteins , retarde l'évolution de la maladie dans un modèle animal (Nature Medicine 10: 402, 2004). Etant donné qu'un inhibiteur d'Hsp9O est également un inducteur des protéines heat-shock (Mol. Cell Biol. 19 : 8033, 1999 ; Mol. Cell Biol. 18 : 4949, 1998), il est probable qu'un effet bénéfique pourrait être obtenu également dans cette pathologie pour ce type d'inhibiteurs.

D'autre part, un inhibiteur de la protéine Hsp90 pourrait être potentiellement utile dans diverses maladies, autres que le cancer cité
précedemment, telles que des infections parasitaires, virales, fongiques, ou des maladies neurodégénératives et ce par une action directe sur Hsp9O et des protéines clients particulières. Quelques exemples sont présentés ci-.dessous:
vi) la malaria : la protéine Hsp9O de Plasmodium falciparum présente 59% d'identité et 69% de similarité avec la protéine Hsp90 humaine, et il a été montré que la geldanamycine inhibe la croissance du parasite in vitro (Malaria Journal 2 : 30, 2003 ; J.
Biol. Chem. 278: 18336, 2003 ; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004).
vii) Les filarioses de Brugia et de Bancroft : ces parasites filaires lymphatiques possèdent une protéine Hsp90 pouvant potentiellement être inhibée par des inhibiteurs de la protéine humaine. En effet, il a été montré pour un autre parasite proche, le Brugia pahangi, que ce dernier est sensible à l'inhibition par la geldanamycine. Les séquences de B. pahangi et humaines sont identiques à 80% et similaires à 87%. (Int. J. for Parasitology 35:
627, 2005) viii) La toxoplasmose : Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, possède une protéine chaperone Hsp90, pour
5 laquelle il a été montré l'induction au cours de la conversion tachyzoite-bradyzoite, correspondant au passage de l'infection chronique vers la toxoplasmose active. De plus, la geldanamycine bloque in vitro cette conversion tachyzoite-bradyzoite (J. Mol. Biol.
350: 723, 2005) ix) Les mycoses résistantes aux traitements : Il est possible que la protéine Hsp9O potentialise l'évolution de la résistance aux drogues, en permettant à de nouvelles mutations de se développer.
Par conséquent, un inhibiteur de Hsp9O, seul ou en combinaison avec un autre traitement antifongique, pourrait se révéler utile dans le traitement de certaines souches résistantes (Science 309 : 2185, 2005). De plus, l'anticorps anti-Hsp90 développé par Neu Tec Pharma démontre une activité contre C. albicans, sensible et résistant au fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C.
lusitaniae et C. parapsilosis in vivo (Current Molecular Medicine 5 :
403, 2005).
x) L'hépatite B : Hsp9O est l'une des protéines de l'hôte qui interagit avec la transcriptase inverse du virus de l'hépatite B au cours du cycle de réplication du virus. Il a été montré que la geldanamycine inhibe la réplication de l'ADN viral et l'encapsulation de l'ARN viral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996) xi) L'hépatite C : La protéine Hsp9O humaine participe à l'étape de clivage entre les protéines NS2 et NS3 par la protéase virale. La geldanamycine et le radicicol sont capables d'inhiber ce clivage NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 13931, 2001) xii) Le virus de l'Herpes : La geldanamycine a démontré des activités d'inhibition de la réplication du virus HSV-1 in vitro, et ce avec un bon index thérapeutique (Antimicrobial Agents and Chemotherapy
6 48 : 867, 2004). Les auteurs ont également trouvé une activité de la geldanamycine sur les autres virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 et le coronavirus SARS (données non montrées).
xiii) La dengue (ou grippe tropicale) : Il a été montré que la protéine humaine Hsp9O participe à l'étape d'entrée du virus, en formant un complexe contenant également Hsp70 qui sert de récepteur au virus ; Un anticorps anti-Hsp90 diminue le pouvoir infectieux du virus in vitro (J. of Virology 79 : 4557, 2005) xiv) L'atrophie musculaire spinale et bulbaire : (SBMA : Spinal and bulbar muscular atrophy), une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par une extension de triplets CAG dans le gène du récepteur aux androgènes. Il a été montré que le 17-AAG, un dérivé de la Geldanamycine, présente une activité in vivo sur des animaux transgéniques servant de modèles expérimentaux de cette maladie (Nature Medicine 11 : 1088, 2005).

Inhibiteurs d'Hsp90 :
Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp9O sont des composés de la famille des amsamycines, en particulier la Geldanamycine (1) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp9O où elle inhibe l'activité
ATPasique de la chaperone (Prodromou C. et al, Cell (1997), 90, 65-75) Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17-AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp90 dérivé de la geldanamycine (1), qui bloque l'activité ATPasique d'Hsp9O, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de l'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17-AAG (1) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase II, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17-DMAG de Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) :
7 HN / O HN O

H2N-( OH O i H2N~ I OH O NH NH
- - II
Geldanamycine (1) 17- AAG (2) 17-DMAG (3) L'analogue réduit du 17-AAG (WO 2005063714 / US 2006019941) est également en études cliniques de phase I depuis peu par la société
Infinity Pharmaceuticals. De nouveaux dérivés de geldanamycine . ou d'ansamycines ont été décrits récemment (W02006016773 / US6855705 /

W02007128829).
Le Radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp9O d'origine naturelle (Roe S.M. et ai, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis à
vis des nucléophiles soufrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938) OH OH
ci O tCI 1 0 HO O O 1 Radicicol (4) KF 55823 (5) Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société
Conforma Therapeutics (W02003041643) ou les composés (7-9).
8 I
HO / O O ),0 O HO

Zéaralénone 7 8 Zéaralanol acétate La demande de brevet US2006089495 décrit des composés mixtes comprenant un noyau quinone, comme les dérivés d'amsamycine, et un noyau résorcinol comme les analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp9O.
Un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à
un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H.
et ai, Biochem J. (1999), 343, 697-703. Récemment des analogues simplifiés de la Novobiocine ont été identifiés comme plus puissants inhibiteurs d'Hsp9O
que la Novobiocine elle-même (J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), / OH
OH
H
\ \ N \
O
O / O O
\O OH (10) H 2 N y 0 O
12778-12779).
Les demandes de brevet W02006050501 et US2007270452 revendiquent des analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02007117466 revendique des dérivés de Célastrol et de Gédunine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou ICI101 a également été
décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp90 (J. Pharmacol.
Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).
La Sherperdine, nonapeptide KHSSGCAFL, mime une partie de la séquence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivine et bloque l'interaction des protéines de la famille IAP avec Hsp90 in vitro (W02006014744).
9 Des petits peptides, comprenant une séquence de type Otoferline (YSLPGYMVKKLLGA), ont été récemment décrits comme inhibiteurs de Hsp90 (W02005072766).
Des purines, comme les composés PU3 (11) (Chiosis et al, Chem.
Biol. (2001), 8, 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Canc. Drug N ci F N
N N O
-O O
(11) (12) Targets (2003), 3, 371-376 ; W02002036075) ont également été
décrites comme inhibiteurs d'Hsp90 :
Un dérivé de purine CNF2024 (13) a été récemment introduit en clinique par la société Conforma therapeutics, en collaboration avec le Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research (W02006084030).

NH2 I -Ç> O
N N N \
S N
/ ~

(13) La demande de brevet FR2880540 (Aventis) revendique une autre famille de purines inhibitrices d'Hsp90.
La demande de brevet W02004072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'hsp90.
La demande de brevet W02004028434 (Conforma Therapeutics) revendique des aminopurines, des aminopyrrolopyrimidines, des aminopyrazolopyrimidines et des aminotriazolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90.

La demande de brevet W02004050087 (RibotargetNernalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à
l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O.
La demande de brevet W02004056782 (Vernalis) revendique une 5 nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à
l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O.
La demande de brevet W0200407051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à
l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O.
10 La demande de brevet W02004096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à
l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O.
La demande de brevet W0200500300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet JP2005225787 (Nippon Kayaku) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W0200500778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'Hsp90, utiles pour le traitement des tumeurs.
La demande de brevet W0200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés d'acides résorcinyl-benzoïques comme inhibiteurs d'Hsp9O.
Les demandes de brevet W02005021552, W020050034950, W0200608503 W02006079789 et W02006090094 (Vernalis) revendiquent des familles de pyrimidothiophènes ou de pyridothiophènes, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O.
11 La demande W02006018082 (Merck) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande W02006010595 (Novartis) revendique une famille d'indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande W02006010594 (Novartis) revendique une famille de dihydrobenzimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006055760 (Synta Pharma) revendique une famille de diaryl-triazoles comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02006087077 (Merck) revendique une famille de (s-triazol-3-yl)phenols comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet FR2882361 (Aventis) revendique une famille de 3-aryl-1,2-benzisoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02006091963 (Serenex) revendique des familles de tetrahydroindolones et de tetrahydroindazolone comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet DE10200509440 (Merck) revendique une famille de thiénopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006095783 (Nippon Kayaku) revendique une famille de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006101052 (Nippon Kayaku) revendique une famille de dérivés acétylèniques comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006105372 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2884252 (Aventis) revendique une famille d'isoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90 La demande de brevet W020061009075 (Astex Therapeutics) revendique une famille de benzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006109085 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'hydroxybenzamides comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02006113498 (Chiron) revendique une famille de 2-aminoquinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp9O.
12 La demande de brevet JP200606755 (Nippon Kayaku) revendique une famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02006117669 (Pfizer) revendique une famille d'hydroxyarylcarboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet W02006122631 et DE102006008890 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'amino-2-phényl-4-quinazolines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006123061 (Aventis) revendique une famille de dérivés d'azabenzimidazolyl- ou de benzimidazolyl-fluorenes comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006123065 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'azinamines (amino-2-pyrimidines ou triazines) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02006125531 (Merck GmbH) revendique une famille de thiéno[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp9O.
Les demandes de brevet W02006125813 et W02006125815 (Altana Pharma) revendique une famille de tétrahydropyridothiophènes comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02007017069 (Merck GmbH) revendique une famille de dérivés d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet W02007021877 et W0200701966 (Synta Pharma) revendiquent respectivement des familles d'arylpyrazoles et d'arylimidazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02007022042 (Novartis) revendique une famille de pyrimidylaminobenzamides comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02007034185 (Vernalis) revendique une famille d'hétéroarylpurines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02007041362 (Novartis) revendique une famille de 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02007104944 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolo[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
13 La demande de brevet US2007105862 revendique une famille de dérivés d'azote comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02007129062 (Astex Therapeutics) revendique une famille de diazoles (aryle pyrazoles) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet US2007129334 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'arylthio-purines comme inhibiteurs d'Hsp9O, actifs par voie orale.
La demande de brevet W02007155809 (Synta Pharma) revendique des familles de phényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02007092496 (Conforma Therapeutics) revendique une famille de 7,9-dihydropurine-8-ones comme inhibiteurs d'Hsp90 La demande de brevet W02007207984 (Serenex) revendique une famille de dérivés de cyclohexylaminobenzène comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet DE10206023336 et DE10206023337 (Merck GmbH) revendiquent respectivement des familles de 1,5-diphénylpyrazoles et de 1,5-diphényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp9O.
La demande de brevet W02007134298 (Myriad Genetics) revendique une famille de purinamines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02007138994 (Chugai) revendique des familles de 2-aminopyrimidines ou de 2-aminotriazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet W02007139951, W02007139952, W02007139960, W02007139967, W02007139968, W02007139955 et W020071400002 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp9O et agents pour le traitement des lymphomes non-Hodgkiniens.
La présente invention concerne des dérivés de carbazole produits de formule (1):
14 Het R,N (I) dans lesquels Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par x\ y NO Wz YW2 O WW N W2 W~I Wz N W2 NHZ NHZ NH O
NH 2 z (A') (B) (C) (p) (E) avec R1 et/ou R'1, identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et âlkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ;

ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux - -O-P03H2, O-PO3Na2, -O-S03H2, -O-SO3Na2, -O-CH2-5 P03H2, -O-CH2-PO3Na2, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, -0-CO-alanine-lysine halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy;
10 - hétérocycloalkyle tel que aziridino ; azétidino ; oxétano ;
tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ;
alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ;
homopipérazino ; quinuclidino ; cycloalkyle, hétéroaryle ;
carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -O-
15 CO-alkyle, -NH-CO-alkyle; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy;
alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle;
azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
16 La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par:

R'l I N\> ~ R1 N I \ \ / N
\ i \ N

R'3 \ N

N,N CNjIN\ IN_~ N N
H H S

dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 R1 et/ou R'1, identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi
17 que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).

La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels Het est choisi dans le groupe constitué par :

/ N
R~ \ N R1 I \ N OCX
N N
R1 H R3 \

NN CNI NN N
H H S
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ;
le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après,
18 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).

La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels Het est choisi dans le groupe constitué par :
R~ \ N : N
~ \

R's N

dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R est choisi dans le groupe constitué par I\ z x\
W N
i\ p W!L
W W

(A') (B) avec R1 et/ou R'1, identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
19 W l, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ;
ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy;
hétérocycloalkyle tel que pipéridinyle ou ; pyrrolidinyle;
cycloalkyle; hétéroaryle tel que furannyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle ou imidazolyle; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ; -0-CO-alkyle, -NH-CO-alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ;
dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle;
azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).

La présente invention concerne des dérivés de carbazole tels que définis ci-5 dessus ou ci-après produits de formule (I) Het R'N /

(I) dans lesquels :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant 10 de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par NH x N.O W3I

WI O rNH212 I / NH

(A) (B) (C) (D) (E) 15 R1 et/ou R'1 sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant
20 eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N,
21 X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2.
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
hydroxy ; mercapto ; amino; aziridino ; azétidino ; oxétano ;
tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ;
alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ;
homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide (CONH2) ;
carboxy ;
carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O-CO-alkyl; NH-CO-alkyl; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ;
alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :

- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome.
22 - le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.

- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - Le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié
renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(O)2 - le terme carboxamide désigne CONH2.
- le terme sulfonamide désigne SO2NH2 .

- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié
renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle
23 -le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.

- par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.

- par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.

- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.

- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.

- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé
(hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.

Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore
24 tétrahydrofuryle, hexahydropyranne , tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.

Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, N-méthylpipérazinyle, pipéridyle, éventuellement substitués, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, hexahydropyranne ou thiazolidinyle.

Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, triazolyle, Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle.

Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazopyridyle, purinyle, pyrrolopyrimidinyle, pyrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle et naphtyridinyle.

Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyl est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.

Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-5 dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié.

Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.

10 Le terme "Prodrogue" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut 15 être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.

On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, 20 iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.

Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que
25 ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino-méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué
soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates,
26 e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.

- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.

Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.

On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ;
les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle
27 tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.

Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.

Par carboxy amidifié, on entend les radicaux du type -CONH2 dont les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle pour former des radicaux alkylamino ou dialkylamino eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, ces radicaux pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une amine cyclique tel que définie ci-dessus.

Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.

Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique par exemple.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
28 On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.

La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
:cc; R1 I NH

\ \ \~ HO
HZN N HZN N N/ N N

F~ N N~
-F N N N S
F H H

RI et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ;
29 le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).

La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
R est choisi dans le groupe constitué par :

NH X\

W~I W O WLLW Wl-.W NH

(A) NH2 (B) NH 2 (C) NH 2 (E) O
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, X représente l'atome d'oxygène, ou un radical NR2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyl en C4-C8, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
- hydroxy ; mercapto ; amino; azétidino ; oxétano ;
tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ;
alkylpipérazino ; pyrrolidino; morpholino ; homopipéridino ;
homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ;
carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O-CO-alkyl; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy ; méthylthio) ;
aikylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant éventuellement eux-mêmes substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ;
le substituant Het desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs 5 définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les 10 prodrogues des produits de formule générale (I).

La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par:

\ N N R', N R"~ N \ \ \
/ \> N/ N~ N H N N
R1 H H F H z R est choisi dans le groupe constitué par :

NH N
w O w N
Wz Wz (A) NH2 NH (B') z R1 est dans le groupe constitué par H, F, CI, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe;
R"1 est dans le groupe constitué par F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N ;

R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
- hydroxy ; mercapto ; amino; azétidino ; oxétano ;
tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ;
alkylpiperazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ;
homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ;
carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl) , -0-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalcoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).

La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :

N R-1 N R"1 \ N \ \ \
N / XN F N N HzN N
R1 / N \~ H H H

R est choisi dans le groupe constitué par:

Y

Y
y )n NH I N

Wl O W W2 W2 R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe, R"1 est dans le groupe constitué par F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, Y représente OH, O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, O-CH2-P03H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, 0-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3.
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
Dans les radicaux -0-CO-glycine, -O-CO-CH2-N(Me)2, -O-CO-CH2-NHMe, -0-CO-alanine, -0-CO-sérine, -0-CO-lysine, -0-CO-arginine, -0-CO-glycine-lysine et -0-CO-alanine-lysine tels que définis ci-dessus ou ci-après, les termes glycine, -alanine, -sérine, -lysine et -arginine représentent les restes d'acides aminés tels que connus et décrits dans les manuels classiques de l'homme de métier.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par:

N R' \ N Wi \ N OQH2N,Q

avec :
R1 représente H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne;
R"1 représente F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
et R est choisi dans le groupe constitué par:

N N W
O W W

Y
Y
y ()n N\
N
NH WW
z Wi~W O NH2 z z avec :
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué
en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, prolino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH, Y représente OH, O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, avec n représente 2 ou 3;
ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
R est choisi dans le groupe constitué par :

\ NH \ X\ N\ OÇNH
~I / O i / 15 (A) NH2 (B) NH 2 (C) NH 2 (E) O

W l représente CH ou N, X représente l'atome d'oxygène, ou un radical NR2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyl en C4-C8, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
- hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ;
tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ;
alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ;
homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ;

- carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O-CO-alkyl ; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy ; méthylthio ;
alkylamino ; diaikylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant éventuellement eux-mêmes substitués par un 5 radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, diaikylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ;
le substituant Het desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs 10 définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les 15 prodrogues des produits de formule (I).

L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par:
\ N R1 \ N Wi \ N \

/ \> N/ I/ N~ cii/ NH N N

R est choisi dans le groupe constitué par :

NH
N
N
W~I O W~I

(A) NH2 (B') NH 2 RI est dans le groupe constitué par H, F, CI, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-25 (CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe;

R"1 est dans le groupe constitué par F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
W1 représente CH ou N ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ;
tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ;
alkylpiperazino ; pyrrolidinyle ; morpholino ; homopipéridino ;
homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ;
carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl) , -0-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalcoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, prolino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).

L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par:
\ N R' \ N Wi \ N \ / R1 30 R est choisi dans le groupe constitué par :

Y

Y
y )n NH N
N
NHZ NHZ

R1 est dans le groupe constitué par H, F, CI, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe, R"1 est dans le groupe constitué par F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 W1 représente CH ou N, Y représente OH, O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, O-CH2-P03H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou 0-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, 0-CO-sérine, 0-CO-lysine, O-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3.
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.

L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :

\ N R, I\ N R"~ I\ N OQH2NQ
R1 / N>H H H
avec :

R1 représente H, F, CI, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne;
R"1 représente F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
et R est choisi dans le groupe constitué par:
Y

NH O\ ' / N\ (~)n N O
~
N
Wil O WI / / W~I / NH W~ I / N
/ WW O N
NHZ NHZ NHZ NHZ

avec :
R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué
en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH

Y représente OH, O-P03H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, avec n représente 2 ou 3;
ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :

- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans-hyd roxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c] pyrid i n-2-yl)-9 H-ca rbazol-9-yl]-benza m id e - l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique - le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-ca rbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hyd roxy-ethoxy)-ethyla m ino]-benzam ide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-cis-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethylamino)-benzam ide - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1,2-benzisoxazol-3-ylamine, - le 3-(transes-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H-ca rbazo l-9-yl)-pyri B i n e-2-ca rboxam ide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide - le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthyl pipéridin-4-yl)amino]benzamide - l'ester de 4-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique - le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]benzamide 5 - le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(tétra h yd ro eyra n-4-yl)-a m i n o)-pyrid i n-2-ca rboxa m id e - le 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-5-carboxamide - le 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.I]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3-10 yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-ca rbazo l-9-yl]-pyrid i n-2-ca rboxa m id e ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et particulièrement selon les méthodes décrites ci-après: la présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment les méthodes générales de synthèses décrites dans les schémas ci-après.

Méthodes de synthèses générales des composés de formule générale (I) Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un dérivé
du 4-hydroxy-9H-carbazole, de formule générale (II), en introduisant d'abord soit l'hétérocycle Het pour former un composé de formule générale (III), soit un précurseur du radical R pour former un produit de formule générale (IV), selon le schéma général (1) ci-dessous :

Ho \

, Z = OTf, I, Br, B(OH)2 ou B(OR)2 ou C(O)-OMe, C(O)-OH ou C(O}H) z NH ou OH ou O-CHZPh B(OR)z pouvant former un cycle Z = OTf, I, Br, B(OH)2 ou B(OR)2 ou C(O)-OMe, C(O)-OH ou C(O)-H) Z = C(O)-OMe ou C(O)-OH
(II) ou OH ou O-CHZPh Br, F, NHR2 N
Het NH
z N \
Br, F, NHRz -1 (III) aaa I IN (IV) Z = C O OMe ou C(O)-OH
/
Het N \ ou OH ou O-CHZPh ou OTf W'-Wz z N-R
Het N~R

(I) \ Z = C(O)-OMe ou C(O)-OH
(V) ou OH ou O-CHZPh ou OTf Schéma (1) La présente invention a ainsi notamment pour objet le schéma (1) ci-dessus de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V) et (VI) tels que définis ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signication indiquée di-dessus dans le schéma (1).
Préparation des composés de formule générale (II) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (II), dans lesquels Z représente le radical triflate, un acide boronique ou un boronate, éventuellement cyclique.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy peut être obtenu selon Biorg. Med. Chem. 2005, 13(13), 4279.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy (aussi appelé triflate dans la suite de l'invention) peut être obtenu par action d'un agent de trifluorométhylsulfonation, tel que le N-phényl-bis(trifluorométhane-sulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, selon le schéma (2) ci-dessous.
F O\S O

HO NH PhN(Tf)2 F' F O \ NH
Et3N/CH2CI2 1 (II) Z = OS(0)2 CF3 (OTf) Schéma (2) Le produit de formule générale (ll) dans lequel Z représente un radical carboxylate de méthyle peut être obtenu en opérant selon Tetrahedron Letters (1985), 26(13), 1647-50. Cependant, il a été trouvé dans le cadre de l'invention, que ce carboxylate de méthyle peut être avantageusement obtenu par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de palladium en présence de ligand de type phosphine tel que 1,3-diphénylphosphinopropane, selon le schéma (3) ci-dessous :

TfO \ CO MeO
f Pd(OAc)2 O NH
NH
Et3N/DMF/MeOH
(Ph2P-CH2)i CH2 \ /
/
Schéma 3 Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical carboxy peut-être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1937), 1125-9.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical formyle peut être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1957), 2210-5.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome peut être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1945), 530-3.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode peut être obtenu par action de n-butyl-lithium puis d"iode sur le 4-bromo-carbazole à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, selon le schéma (4) :

Br NH 1) nBuL/THF
NH
2)12/THF

(II)Z=Br (II)Z=1 Schéma (4) Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique, peuvent être avantageusement préparés par action de n-butyl-lithium puis d'un borate, tel que le borate de diméthyle, de di-n.butyle ou le diisopropyle ou le pinacolyle borate, sur le 4-bromo-carbazole à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou bien encore à partir du dérivé 4-iodo-carbazole ou du dérivé 4-trifluorométhylsulfonyloxy, en présence d'un catalyseur au palladium(0), selon le schéma (5).

(II) Z = B-(OH)2, B(Oalk)2avec Br, I, OTf \ I B(Oalk)2 /THF H(alk)' O`B \ I Oalk = OMe, OnBu, OiPr..

NH H(alk)'O NH O O
\ / \ /
Schéma (5) Préparation des composés de formule générale (III) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (III), dans lesquels, R1 et/ou R'1 étant tels que définis précédemment, Het est dans le groupe constitué par:

N N N N~--::xx>-H H
\ N \ \~ HO

HO I i I i F N \ \~~ C N CN
H H s F F
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (III) - soit par couplage du 4-bromo-carbazole, du 4-iodo ou du 4-trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé
hétérocyclique boronique, acide ou ester, soit par couplage de l'acide carbazole-4-boronique, ou d'un de ses esters - tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole avec un bromo ou un iodo hétérocycle, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur, en opérant selon le schéma (6) :

OH(alk)~, ~OH(alk) Br(I) z \ Het Het Het z NH NH NH
"Pd(0)" "Pd(0)"
(II) Z= Br, OTf (III) (II) Z = B-(OH)2, B(Oalk)2 Schéma (6) Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit 5 hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée -avec un acide, un chlorure d'acide, un ester de méthyle ou d'éthyle, ou un aldéhyde en position 4 d'un carbazole N-protégé par un groupement 10 protecteur tel qu'un radical tert-butyloxycarbonyle (Boc) ou un radical tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou un radical 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM), suivi d'une cyclisation en milieu acide, qui permet le clivage du groupement protecteur Boc ou TBDMS porté par l'atome d'azote du carbazole, en opérant selon le schéma (7) :

1) couplage RI N
Vj~
Z R1 ' AH 2) cyclisation YI

gN- G P NHZ NH
(II) (III) i A NH,O,S

Z= COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO
V1 = N, CRI
GP = TBDMS ou Boc RI tel que défini précédemment Schéma (7) Il est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé
de carbazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement tert-butyloxycarbonyl (Boc) - par action du BocOO du BocCi ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyl (TBDMS) - par action du chlorure de tert-butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM) -par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'acide carbazole-4-carboxylique, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy-carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'ester de méthyle ou d'éthyle de l'acide carbazole-4-carboxylique, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé de carbazole-4-carboxaldéhyde, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'opérer :
- soit par chauffage micro-onde en présence de silice, selon Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84 ;
- soit en présence de dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), selon Tetrahedron 1995, 51, 5813-18 ;
- soit en présence d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, selon E.P. 511187 ;
- soit en présence de chlorure ferrique, selon Eur. J. Med. Chem.
2006, 31, 635-42.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.

Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, d'un chlorure d'acide d'un ester ou d'un aldéhyde en position 4 d'un dérivé N-protégé de carbazole, en opérant selon le schéma (8) :

Z CB 1) couplage CN 3) oxydation CN
2) cyclisation \ \ / _ A

H
gNN
I \ N-GP NHZ NH (II) ~

A= NH,O,S (III) B = AH ou un groupe réactif précurseur de A éventuellement isolé
z = COOH, COCI, COOMe, COOEtCHO
Schéma (8) Il est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé
de carbazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement tert-butyloxycarbonyl (Boc) - par action du Boc2O du BocCI
ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyl (TBDMS - par action du chlorure de tert-butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM) -par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.

Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94, - d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4, - de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95, - d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4, D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à
partir d'un triflate, d'un dérivé bromé ou iodé, d'un acide ou d'un ester boronique, d'un acide carboxylique, d'un chlorure d'acide d'un ester d'acide carboxylique ou d'un aldéhyde, en position 4 d'un carbazole, par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H.R.
Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).

Préparation des composés de formule générale (IV) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (IV), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, peuvent être avantageusement préparés dans le cadre de l'invention en faisant réagir un produit de formule générale (II), dans lesquel Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, 1) soit en opérant selon le schéma (9) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de carbazole de formule générale (ll) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium, - suivie d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le tert-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-dppf , formé à partir d'acétate de palladium et de 1,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène.

1) base (NaH ...) 2) R2 F Br Br base (KC03.'.) NH
z z U\-N Pd(0) [Pd(OAc)2-dPPfz C\/ WN N -N
W+ Wz Wi Wz (II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn Schéma (9) 2) soit en opérant selon le schéma (10) - par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine, et un carbazole de formule générale (II), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos , formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxane, - suivie d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en 5 présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO.
Br F R2 W I F base (KZCO NH
z , ~W2 z R2-NH2 z NH N N -N N N
...) FW2 W,-W2 Base (CsCO3 W
/
10 Pd(O) [Pd(OAc)2 -xanthphos]

(II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn Schéma (10) Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un acide carboxylique ou un radical hydroxy, peuvent être respectivement 15 préparés par hydrolyse alcaline des esters correspondants ou par hydrogénolyse des dérivés benzyloxy correspondants, selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, peuvent être obtenus comme décrit 20 précédemment au schéma (2), par action du N-phényl-bis(trifluorométhanesulfonimide), dans un solvant organique comme le dichiorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, sur un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical hydroxy.
Préparation des composés de formule générale (V) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (V), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy.
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type A
peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (IV). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, selon le schéma (11) :

R2\ R2 NH NH
z aq H202 z 0 N N N /
W~ W2 WF W2 NH2 (IV) Z= COOaIk, COOH, OH, OBn (V) type A Z= COOaIk, COOH, OH, OBn Schéma (11) Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type B
et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (12) :

F(Br) N NO
z \ I - NH2NH2 /nBuOH z IN z i N

N NH NH
1 ~ WFW2 1 ~ W~ W2 2 Wi W2 (IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B
X = NH Z= OH, OBn X = NH
Z= COOaIk, COOH, OTf, B(OR)2 Schéma (12) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B
et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés selon le schéma (13) :
- soit, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, - soit par N-alkylation d'un produit de formule générale (V) de type B
avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogéné
R2-Hal.
En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères NI-N3-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
base (NaH ...) i H
F(Br) z R2-NH-NH2/nBuOH z NON R2-Hal z \ I - NON

N ~ N ~ / NH
W, Wz Wi Wz NHz 1 \ W,--W2 z (IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B
X = NR2 Z= COOaIk, OH, OBn X = NH Z= COOaIk, OBn NON
z N
WFWz NHz 1 / (V) type B
X = NR2 Z= COOH. OTf, B(OR)2 Schéma (13) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B
et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (14) :

F(Br) HO-NHB0c /tBuOK O~IN z O~
IN
DMF z NH, N NH
W~ Wz WF Wz WF Wz z (IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B
X=0 Z= OH, OBn X=O
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH

Schéma (14) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B
et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (15), notamment dans les conditions décrites dans Biorg.
Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568:

iF(Br) 1)Na2S/DMSO S-N S-N
z 2) NH3/ NaOCI z z / N C\/~ NH2 NHZ
W, W2 W, W2 Wi W2 (IV) Z= OH, OBn (V) type B
X = S Z= OH, OBn (V) type B
X=S
Schéma (15) Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH

Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (16), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift für Chemie (1984), 24(7), 254 :

z F(Br) NH4 OH, HCI z -O z _ O
/ ~NH2 NH2 Wi W2 Wi'W2 WFW2 (IV) Z= OH, OBn (V) type C (V) type C
Z= OH, OBn Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH

Schéma (16) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (17), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem.
(2006), 43(4), 913 :

F(Br) 1) NH3 N==\
Z C,, 2) (EtO)3CH / NH40Ac z z N _N N h1\/ N

W~ WZ WFWZ NHz WI WZ NH2 (IV) Z= OH, OBn (V) type D (V) type D
W3=N Z= OH,OBn W3=N
Z= OTf, B(OR)2, COOalk, COOH
Schéma (17) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n.butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (IV) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (18), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
SiMe3 // 1) EtONa / EtOH
Br 2) H202 / NaOH
z \ - Me'Si Z \ I - 3) APIS z H
N \ / -N Cul/Pd(PPh3)4 N \ / N \ - -O
base (V) type E
Z= OBn (IV) Z= OBn Schéma (18) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec Wl, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le 10 cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180 en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (V) de type E, en opérant selon le schéma (19, notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832.

1) POCI3 - -z NH 2) Ac-NH21 KZC03 z I / \ z N N

O - NHZ - NHZ
1, 1, li (V) type E M type D (V) type D
Z= OBn W1=W2=W3=CH W,=W2=W3=CH
Z= OBn Z= COOalk, COOH, OH, OTf, B(OR)2 Schéma (19) Préparation des composés de formule générale (VI) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (VI).
A) partir de produit de formule générale (IV) Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (VI) par couplage :
- soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé 'hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(0) comme catalyseur, - soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente en dérivé
boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, avec un dérivé hétérocyclique bromé ou iodé, en opérant selon le schéma (20) :

Br, F, NHR2 B(OR)2 Br, F, NHR2 Br, F, NHR2 1@ il et Het Het-Br(I) Z

"Pd(O)- õPd(O)-(IV) Z= OTf (VI) (IV) Z= B(OR)2 Schéma (20) Plus particulièrement, lorsque Het est un hétérocycle de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée -avec dérivé de formule générale (IV) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (21) :

Z / \
Br, F, NHR2 R1 AH 1) couplage R1V N _ N + 2) cyclisation VI NH ' A Br, F, NHR2 A=NH,O,S I / / \N
(IV) V, = N, CH, CR1 Z= COOH, COOMe, COOEt R1 tel que défini précédemment (VI) Schéma (21) Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1-hyd roxybenzotriazole (HOBT), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy-carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.

Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (22) :

1) couplage N _ z B 2) cyclisation Br, F, NHR2 3) oxydation CIA Br, F, NHR2 (IV) A = NH, O, S
Z = COOH, COOMe, COOEt B = AH ou un groupe réactif précurseur de A (VI) Schéma (22) Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :

- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94, - d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4, - de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95, - d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4, D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à
partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).

B) A partir de produit de formule générale (III) Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux RI, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (VI), à partir des produits de formule générale (III) :
1) soit en opérant selon le schéma (23) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, ou de la 5-bromo-2cyano-3-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de carbazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium, - suivie éventuellement d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le tert-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-dppf , formé
à partir d'acétate de palladium et de 1,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène.

1) base (NaH ...) 2) F Br R2 Br base (K2C03...) - NH
\
Het W I Het _ Pd(O) [Pd(OAc)z dppf===I Het NH WZ ~ -N

Wi-W2 WiW2 (~~q (V') (Vi) Schéma (23) 2) soit en opérant selon le schéma (24) - par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou la 5-bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine, et un carbazole de formule générale (III), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxane, - suivie éventuellement d'une réaction dé substitution nucléophile aromatique avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie 5 précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO.

Br F R2 W I ~ F base (KZC03 ...) NH
Het ' WZ Het R2-NHZ Het NH N N N /N
...) ' Ws W; Ws Base (CsCO3 W
10 / Pd(0) [Pd(OAc)2 -xanthphos ...) (III) (VI) (VI) Schéma (24) Lorsque Het représente un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement 15 substitué par un ou plusieurs radicaux RI, tels que définis précédemment, il est également avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (VI), à partir des produits de formule générale (III), en opérant selon les méthodes décrites précédemment aux schémas (23) et (24). Cependant, dans ces cas, il est opportun de protéger, préalablement à
20 la réaction de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, l'azote de type NH de l'hétérocycle Het, par un groupement protecteur tel qu'un radical Boc ou TBDMS. ou SEM, selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment ou connues de l'homme de l'art. Ledit groupement protecteur sera soit spontanément clivé lors des réactions de Buchwald-25 Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, soit clivé après ces réactions, en utilisant l'une quelconque des méthodes connues de l'homme de l'art.

Préparation des composés de formule générale (I)
30 La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I).

A) A partir des produits de formule générale (III) Il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I), à partir des produits de formule générale (III), par réaction de type Buchwald-Hartwig entre un dérivé hétérocyclique de carbazole de formule générale (III) et un dérivé aromatique R-Br, R-I ou R-OTf, dans lequel R est tel que décrit précédemment. On opère alors selon le schéma (25), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos , formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène, dans un solvant tel que le dioxane :

R-Brou R-I ou R-OTf ' Base (CsCO3 ...) Het Pd(0) [Pd(OAc)2 -xanthphos ....) Het NH N-R

(III) Schéma (25) (I) B) A partir des produits de formule générale (V) Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux RI, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I) par couplage : - soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(0) comme catalyseur, - soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente en dérivé
boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, avec un dérivé hétérocyclique bromé ou iodé, en opérant selon le schéma (26) :
B(OR)2 z HI et Het Het-Br(I) z N-R N-R N-R
"Pd(0)" "Pd(0)"

Schéma (26) Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée -avec un dérivé de formule générale (V) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (27) :

N
Z gN-R R1 AH 1) couplage R1 + 2) cyclisation /
I VII / V~ A
NHZ N,R
A= NH, O, S
(V) V, = N, CH, CR1 Z= COOH, COOMe, COOEt R1 tel que défini précédemment (I) Schéma (27) Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy-carbonyl)cyanométhylèneamino)-N, N, N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichioroéthane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.

Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (28) :

) couplage N _ B 2) cyclisation \

3) oxydation A
gN_R NH2 \ N,R
(V) A=NH,O,S
Z = COOH, COOMe, COOEt B = AH ou un groupe réactif précurseur de A (I) Schéma (28) Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94, - d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8),2004,1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4, - de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95, - d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4, D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (I) à
partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D.H.R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).

C) A partir d'un produit de formule générale (VI) Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A
peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (VI). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans un mélange de DMSO et d'éthanol, selon le schéma (29) :

R2\ R2\
NH NH
Het aq HZOZ / DMSO Het O
N N N
W7 WZ W~ WZ NH, (VI) (1) type A
Schéma (29) Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un 5 solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (30) :

H
F(Br) N\N
Het NHZNH2 /nBuOH Het I
/ N N \ / NHz 10 WiWz 1 \ W, Wz (VI) (I) type B
X=NH

Schéma (30) 15 Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B
et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, selon le schéma
(31), par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (VI), 20 orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.

F(Br) Het R2-NH-NH 2 /nBuOH Het NON
N \ / N N--~
W~ Wz WFWz NHz 25 (VI) 1 / (I) type B
X=NR2 Schéma (31) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B
et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans 30 le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (32) :

F(Br) HO-NHBoc /tBuOK
0_ Het DMF Het IN
N-\ NH 2 WF Wz W~ Wz z (VI) (1) type B
Schéma (32) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B
et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de.sodium, en opérant selon le schéma (33), notamment dans les conditions décrites dans Biorg.
Med. Chem Lett. (2007),117(6),4568:

I F(Br) 1) NazS / DMSO S
AN
Het 2) NH3/ NaOCI Het NH, W~ Wz W7 W2 (VI) (I) type B
X=S
Schéma (33) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (34), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift für Chemie (1984), 24(7), 254 :
F(Br) Het NH; OH, HCI
Het j ~p NH
Wi Wz W= W, z (VI) (I) type C

Schéma (34) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (35), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem.
(2006), 43(4), 913:

1) NH3 Het 2) (EtO)3CH / NH4OAc Het F(Br) ri" I

Wi-W2 WFWZ NHZ
(VI) (I) type D
W3=N
Schéma (35) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n.butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule gnérale (VI) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylénique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (36), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
SiMe3 // 1) EtONa / EtOH
Br 2) H20,1 NaOH
\ H
Het MeSi Het 3) APIS let /-_ N _N N
-/-N \ N Cul/Pd(PPh3)4 \ \ / \ - 0 base (VI) (I) type E

Schéma (36) D) A partir de produits de formule générale (I) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B
et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, et dans lesquels Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, peuvent être préparés selon le schéma (37) par N-alkylation d'un produit de formule générale (I) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogéné
R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères NI- et N3-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.

H base (NaH ...) Het N IN R2-Hal Het NON

\ N / NHZ N NH
W, WZ W' WZ z (1) type B
(I) type B
X=NR2 Schéma (37) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type A', dans lesquels Y représente O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di-ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine et n représente 2 ou 3, peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (38).

HO y H
H
j/' Het O Het C\/ O / N WF Wz NHz W7 W2 NHz (I) type A' (I) type A' Y= OH Y= O-PO3H(Na)z, O-SO3H(Na)z, O-CHZPO3H(Na)z O-CO-alkyle, dont O-CO-CHZ COztBu, O-CO-CHZNHMe, O-CO-CHZN(Me)z et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides Schéma (38) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B' dans lesquels Y représente O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di-ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, 0-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, 0-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine et n représente 2 ou 3 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (39).

/ OH
Y
Het C IN N-N
N Het - ,, e -<- 1 W-W z NHz N / NH, WF Wz (1) type B' (i) type B' Y= OH Y= O-PO3H(Na)z, O-SO3H(Na)z, O-CHZPO3H(Na)z O-CO-alkyle, dont O-CO-CHZCOztBu, O-CO-CHZNHMe, O-CO-CHZN(Me)z et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides Schéma (39) Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action du chlorure de l'acide di-O-benzyl- ou di-O-phényl-phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine, suivie d'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium (palladium sur charbon ou hydroxyde de palladium). Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-5 TBDMS ou N-SEM.

Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical sulfate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action de l'anhydride sulfurique - ou trioxyde de soufre - ou d'oléum - mélange d'acide sulfurique et d'anhydride sulfurique - sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou 10 B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.

15 Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphonyloxyméthyloxy, on opère généralement par action d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, puis de l'ester de di-tert-butyle de l'acide phosphorique ou de l'ester de chlorométhyle de l'acide phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un 20 solvant tel que le DMF, suivie d'une hydrolyse en milieu acide, tel qu'une solution 4N d'acide chlorhydrique. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-25 SEM.

Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical ester carboxylique, on opère généralement par action d'un acide carboxylique, en présence d'un agent d'activation de la fonction acide, tel que le chlorhydrate 30 de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'une base, telle que 4-diméthylaminopyridine (DMAP), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy-carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU), dans un solvant comme le dichlorométhane. Lorsque le dit ester est un ester dérivé d'acide aminé, de di- ou de tri-peptide, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'utiliser un acide aminé ou un acide dérivé de di- ou de tripeptide, dont le(s) résidu(s) amino et/ou hydroxy sont protégés, par exemple sous forme NH-Boc, NH-Fmoc ou O-Su.

Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec Wl, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à
une température proche de 180 en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (I) de type E en opérant selon le schéma (39), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à
la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.

1) POCI3 Het I / \ H 2) AC-NHZ / K2 C03 Het N
- NHZ
D
(I)typeE (I) type W,=WZ=Wa=CH
Schéma (39) E) Méthode -générale de synthèse des composés de formule (I) dans lesquels W1 représente CH et W2 représente N :

Les composés de formule générale (IA), dans lesquels R représente le groupe ci-dessous :

NH
N O

peuvent être avantageusement préparés à partir du 4,6-dichloronicotinamide en opérant :

-soit selon le schéma (40), à partir de composés de formule générale (I1) et de 4-amino(substitués)-6-chloro-nicotinamides, qui peuvent être obtenus en opérant selon le brevet US 2006/027417 :

/
Het H R2\
NH
SS RZ NH2 R2 III \ / I \ O
CI I \ CI Rfx EtOH CI NH ( ) _ Het / N N NH2 N O N O NaH /DMF
chéma (I) -soit selon le schéma 41, à partir de composés de formule générale (VII), qui peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (II) et de et de 4-amino(substitués)-6-chloro-nicotinamides, qui peuvent eux-mêmes être obtenus en opérant selon le brevet US 2006/027417 :

I\

Z NH , NH
z 2 I~
R -NH NH (II) CI CI \ / Z I /
\ Rfx EtOH CI N N NH2 N / O N O NaH/DMF
/ (VII) Z = COOH, COOMe, COOEt R2, NH
I\ _ o Het / \ I NH2 N
(I) Schéma (41) F-Méthode de synthèse des composés de formule générale (I) dans lesquels Het représente une 2-cyanopyridine substituée attachée au noyau carbazole par sa position 5 :

Plus particulièrement les composés de formule générale (I) où R
représente le groupe ci-dessous :

N N
peuvent être avantageusement préparés à partir des composés de formule générale (III) en opérant selon le schéma (42) :
F
O
B \ O NH
\ \ O R2-NH2 l \
H \ I~ ~~ _ l\ N \ / o / N
N/ N % I N \ N

(III) (VIII-A) (VIII-B) HCI R2, R2, NH
NH4CI l% I O

CN" H / N
N/ N/

(VIII-C) (I) Schéma (42) qui met en oeuvre les réactions successives suivantes - une réaction de type Buchwald-Hartwig entre le produit de formule générale (III) dans lequel Het représente le radical 2-cyano-pyridin-5-yl et l'ester tert-butylique de l'acide 4-bromo-2-fluoro-benzoique, en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos , formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne, pour conduire au composé de formule générale (VIII- A), - puis une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO, pour conduire à des composés de formule générale (VIII-B), - puis l'hydrolyse des esters de formule générale (VIII-A) en acides de formule générale (VIII-C), par réaction avec de l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne à une température proche de 100 C, pour conduire à des produits de formule générale (VIII-C).
- et enfin la formation du radical carbamoyle par couplage des acides de formule générale (VIII-C), préalablement activés avec de l'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1 -yloxy) [tris(diméthylamino)] phosphonium (BOP) et de l'hydroxybenxotriazole (HOBT), avec du chlorure d'ammonium, en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le N,N-d iméthylformamide.

Les réactions décrites ci-dessus peuvent être réalisées selon les conditions décrites dans la préparation des exemples ci-après et également selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans : Comprehensive Organic Chemistry, par D.H.R. Barton et al. (Pergamon Press); Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience).

Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices des activités des protéines chaperones et notamment de leurs activités ATPasiques.

Parmi ces protéines chaperones, on cite notamment la chaperone humaine HSP90.

Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité
inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines 5 chaperones.

Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.

Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine 10 vétérinaire.

L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.

L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
15 - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-20 9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyrid in-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique 25 - le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hydroxy-ethoxy)-ethylamino]-benzamide le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-cis-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-benzamide - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1,2-b e n zi s oxazo l -3-yl a m i n e, - le 3-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl)-pyrid ine-2-carboxamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide - le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipérid in-4-yl)amino]benzamide - l'ester de 4-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique - le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]benzamide - le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(tétrahyd ro pyran-4-yl)-a mi no)-pyrid i n-2-ca rboxa m ide - le 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-5-carboxamide - le 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement aceptables desdits produits de formule (I).

L'invention a notamment pour objet à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus :
Het est choisi dans le groupe constitué par:

\ \ ~ ~ R'' I \ N R"i I \ N
C~NYH fNy avec :
R1 représente H, F, CI, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 représente H, CONH2, CONHMe et OMe, R"1 représente F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 et R est choisi dans le groupe constitué par:
Y

Y
1 R2 y NH ` \ O\ I / N\ NH N( )n N N O
W/ W,I / / yõ/ W' W0 W N

NHZ NHZ
avec :
R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofyrano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH

et ou Y représente OH, O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou 0-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, 0-CO-alanine, 0-CO-sérine, 0-CO-lysine, 0-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alanine-lysine, avec n représente 2 ou 3.
ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.

L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).

Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.

La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90.

La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine chaperone est HSP90.

La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité
d'une protéine chaperone de type Hsp90 et notamment une telle maladie chez un mammifère.

La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpes, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.

La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
traiter des maladies en oncologie.

La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.

Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques La présente invention concerne ainsi notamment l'utilisation de produits de 5 formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies 10 lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroîde et les carcinomes rénaux.

Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp9O, peut-on citer, à titre non limitatif:

15 - les cancers du poumon à non petites cellules , les cancers du sein, les cancers de l'ovaire ete les glioblastomes qui surexpriment EGF-R ou HER2 ;
- les leucémies myéloîdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;

- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;

- les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancrés, du colon ou de 20 l'ovaire qui surexpriment Akt ;

- les mélanomes metastatiques et les tumeurs de la thyroîde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ;

- les cancers de la prostate androgène-dépendants et androgène-indépendants ;

25 - les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène-indépendants ;

- les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-1a ou la protéine c-met mutée.

La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.

La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutique ment acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
la chimiothérapie de cancers.

A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.

La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.

De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.

Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.

Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR, les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, comme le Bortezomib, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), comme le SAHA,, et notamment les inhibiteurs d'HDAC6, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.

On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules, comme les taxoides, les epothilones, les vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, et l'oxaliplatine, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues.

La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de la chaperone Hsp90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutique ment acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.

La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90.

Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.

Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I).On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.

La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de produits de départ: d'autres produits de départ peuvent être trouvés dans le commerce ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Exemples illustrant l'invention : Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.

Tous les exemples décrits ont été caractérisés par spectroscopie RMN du proton et par spectroscopie de masse, la majorité de ces exemples ont également été caractérisés en spectroscopie Infra Rouge.

Sauf conditions différentes spécifiquement décrites, les spectres de masse de type LC/MS, reportés dans la description des différents exemples ci-dessous, ont été effectués dans les conditions de chromatographie liquide suivantes :
Méthode A :

Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 pm 2.1 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 50 C

Débit : 1 ml/min Gradient (2 mn) : 5 à 50% Ben 0.8 min ; 1,2 mn: 100% de B ; 1,85 mn 100%
de B ; 1,95 mn 5% de B

Méthode B :

Colonne : XBridge C18 2.5 pm 3 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 70 C

Débit : 0.9 ml/min Gradient :5%à100%de Ben 5.3;5.5mn :100%de B;6.3min :5%de B
Méthode C :

Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 pm 2.1 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 70 C

Débit : 0.7 ml/min Gradient : 5% de B en 0.1 min ; 5% à 95 % de B en 8.3 min ; 95% de B en 8.5 min;

95% à 5% B en 9.5 min ; 95% de B à 12 min Exemple 1 :Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide.
HO

NH
N NHZ
~ / N \ ~ O

F
Etape 1 : Dans un ballon de 250 mL on agite pendant 24 heures sous argon à température ambiante un mélange de 4,78 g de 4-hydroxycarbazole, 9.32 g de N-phényl-bis(trifluorométhanesulfonimide), 3.64 mL de triéthylamine dans 200 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu noirâtre est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 7,07 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 90 C

- Spectre RMN 1 H (400MHz, ben ppm, DMSO-d6) : 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,48 à 7,57 (m, 2H); 7,63 (m, 2H); 8,11 (d, J
= 8,0 Hz, 1 H); 11,89 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (El) : m/z = 315 (M+) Etape 2: Dans un autoclave on maintient à 50 C pendant 8 heures sous 2 bars de monoxyde de carbone un mélange de 2,0 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole obtenu selon l'étape précédente, 142 mg d'acétate de palladium, 262 mg de 1,3-diphénylphosphinopropane et 0,88 10 mL de triéthylamine dans 35 mL de méthanol et 85 mL de diméthylformamide. Après purge à l'argon, on évapore à sec sous vide le milieu réactionnel et le résidu orangé est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 1,29 g d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide 15 verdâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 95 C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 4,00 (s, 3H); 7,18 (m, 1 H); 7,43 à 7,57 (m, 3H); 7,75 (dd, J = 7,8 Hz et 1,1 Hz, 1 H); 7,78 (dd, J =
8,8 Hz et 1,1 Hz, 1H); 8,69 (d large, J = 8,3 Hz, 1H); 11,67 (s large, 1H).
20 - Spectre de masse (EI) : m/z = 225 (M+) Etape 3: Dans un ballon de 250 mL sous argon, on additionne à
température ambiante en 4 fois en 1/2 heure 391 mg d'une suspension à 60%
dans la vaseline d'hydrure de sodium à une solution de 2,0 g d'ester de 25 méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 1,95 g de 2-bromo-4-fluoro benzonitrile dans 50 mL de diméthylformamide. On agite à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange de 30 dichlorométhane et de cyclohexane (50 : 50).

On obtient 3,2 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 4,03 (s, 3H); 7,36 (m,1 H); 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,50 à 7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H);
7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,91 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 8,26 (m, 2H);
8,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 6,08 ; m/z = 405 (M+).
Etape 4: Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115 C pendant 30 minutes un mélange de 405 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, 461 mg de trans-4-amino-cyclohexanol, 45 mg d'acétate de palladium, 192 mg de tertiobutylate de sodium et de 111 mg de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 18 mL de toluène. Le milieu réactionnel est filtré sur clarcel avec lavage avec 200 mL d'acétate d'éthyle.
Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5: 2,5). On obtient 222 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hyd roxy-cyclohexylami no)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxy-lique sous forme d'une huile brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1,21 (m, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 3,32 à 3,50 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,47 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 5,88 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,82 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H);
7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,32 (m,1 H); 7,42 (d large, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,48 à
7,58 (m, 2H); 7,64 à 7,68 (dd, J = 8,1 Hz et 1,3 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,84 (dd, J = 7,5 Hz et 1,1 Hz, 1 H); 8,74 (d large, J = 8,1 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,77 ; m/z = 438 (M-H-) ; 440 (M+H+).

Etape 5: Dans un ballon de 250 mL on chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 220 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 401 pL d'hydroxyde de sodium 2,5N dans 20 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 20 mL d'acide chlorhydrique 1 M et extrait avec 3 fois 30 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 25 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice (15 - 40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95 : 5). On obtient 157 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hyd roxy-cyclohexylam i no)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,14 à 1,29 (m, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 3,34 à 3,51 (m, 2H); 4,47 (d large, J = 4,2 Hz, 1 H); 5,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,82 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 7,40 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H);
7,44 à 7,59 (m, 2H); 7,61 (dd, J = 8,0 Hz et 1,1 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,83 (dd, J = 8,0 Hz et 1,1 Hz, 1 H); 8,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 13,24 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,96 ; m/z = 424 (M-H-) ; 426 (M+H+).
Etape 6: Dans un ballon de 50 mL on agite à température ambiante pendant 3,5 heures un mélange de 155 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 48 mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 131 mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 70 pL de diisopropyléthylamine dans 20 mL
de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 40 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 30 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide.
On obtient 185 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hyd roxy-cyclohexylamino)-phényl]-9 H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1,14 à 1,27 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 3,34 à 3,50 (m, 2H); 4,48 (d, J
= 4,4 Hz, 1 H); 5,30 (s large, 2H); 5,92 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,46 (td, J =
8,4 Hz et 2,7 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J = 11,2 Hz et 2,7 Hz, 1 H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2,2 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 7,38 à 7,64 (m, 6H);
7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 9,81 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,03 ; m/z = 532 (M-H-) ; 534 (M+H+).

Etape 7: Dans un ballon de 100 mL on chauffe pendant 1 heure sous reflux 185 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylami no)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 15 mL d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15 - 40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99: 1).
On obtient 121 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1,14 à 1,28 (m, 2H); 1,43 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 3,34 à 3,54 (m, 2H); 4,48 (d, J
= 4,4 Hz, 1 H); 5,90 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,86 (dd, J = 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1 H);
7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,10 à 7,23 (m, 2H); 7,33 à 7,51 (m, 2,5H); 7,54 à

7,69 (m, 4H); 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,84 (dd, J = 8,8 Hz et 5,1 Hz, 0,5H);
8,61 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H); 8,66 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H); 13,08 (s, 1 H) (2 conformères 50 :50).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,98; m/z = 514 (M-H-) ; 516 (M+H+).

Etape 8: Dans un ballon de 100 mL on additionne 0,4 mL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30% à un mélange de 111 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2 mL
d'éthanol et 0,8 mL de diméthylsulfoxyde et 0,4 mL d'hydroxyde de sodium 1 M et agite le mélange pendant 1/4 heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5).
On obtient 105 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, ben ppm, DMSO-d6) : 1,16 à 1,32 (m, 4H); 1,78 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 3,33 (m partiellement masqué, 1H); 3,47 (m, 1 H); 4,47 (d, J = 4,6 Hz, 1 H); 6,70 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 6,88 (d, J =
2,0 Hz, 1 H); 7,11 à 7,22 (m, 2H); 7,27 (m étalé, 1 H); 7,39 à 7,50 (m, 2H), 7,50 à 7,80 (m, 5H); 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,96 (m étalé, 1 H); 8,46 (d, J =
7,8 Hz, 1 H); 8,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 13,08 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,8 ; m/z = 532 (M-H-) ; 534 (M+H+).

Exemple 2 : Synthèse du 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-qu inoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide HO

NH
\

Etape 1 : Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 5 78,8 mg d'ester de 9-H-carbazol-4-yle de l'acide trifluorométhanesulfonique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 1, 2,5 mL de toluène, 56,2 mg d'acide quinoléin-3-boronique, 55,6 mg de carbonate de sodium et 57,8 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0). Après 30 secondes d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé, sous agitation, à
10 115 C pendant 30 minutes. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est repris avec 5 mL d'acétate d'éthyle et 2 mL d'eau.
Après filtration d'un insoluble et décantation, la phase organique est lavée 2 fois par 2 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur de gel de silice 15 (15-40 pm), en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 puis 70/30 en volumes), on obtient 27 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, ô ppm, DMSO-d6) : 6.90 (m, 1 H) 20 7.18 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H) 7.22 (d large, J=8.OHz, 1 H) 7.34 (m, 1 H) 7.53 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 7.86 (m, 1 H) 8.11 (d large, J=8.3, 1 H) 8.17 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 11.55 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 25 = 0,95 ; MH+ = 295 +; MH- = 293.

Etape 2: Dans un ballon monocol de 20 mL, sous atmosphère d'argon, on dissout 80 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenus selon l'étape précédente, et 60 mg de 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile dans 2 mL de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute alors 16,3 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, et on agite à température ambiante pendant 4 heures. Après addition de 15 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée 3 fois par 3 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression résuite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (15-40 pm), en éluant avec du dichlorométhane, on obtient 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une laque beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H NMR (400 MHz, S ppm, DMSO-d6) : 7.08 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.49 à
7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 7.74 (m, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 7.96 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.14 (d large, J=7.9 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,22 ; MH+ = 474 +.

Etape 3: Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, 92 mg de trans-4-aminocyclohexanol, 9 mg d'acétate de palladium (II), 38,5 mg de tert-butylate de potassium et 3,6 mL de toluène. Après 30 secondes d'agitation à
température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 115 C pendant 15 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute 5 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée 2 fois par 2 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), on obtient 73 mg de 2-(4-trans-hydroxycyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H NMR (400 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) : 1.23 (m, 2 H) 1.43 (m, 2 H) 1.81 (m, 2 H) 1.94 (m, 2 H) 3.34 à 3.54 (m, 2 H) 4.49 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.04 (m, H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.32 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 7.37 à 7.48 (m, 2 H) 7.54 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=8.3 Hz, H) 7.73 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.13 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.5 Hz, H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =1.14;MH+=509+.

Etape 4: Dans un ballon monocol de 10 mL, on dissout 72 mg de 2-(4-trans-hyd roxycyclohexylam ino)-4-[(4-qu inoléi n-3-yl)-9 H-ca rbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape précédente dans 1,2 mL d'éthanol et 0,5 mL
de diméthylsulfoxyde (DMSO), puis on ajoute, successivement à l'aide d'une seringue, 269 pL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium puis 960 pL (2,55 mmoles) d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène.
Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est repris avec 25 mL d'acétate d'éthyle et 5 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée 3 fois par 5 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par cristallisation dans 1 mL de mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), on obtient 71 mg de 2-(4-trans-hydroxycyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H NMR (400 MHz, ô ppm, DMSO-d6: 1.25 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.19 à

7.37 (m, 3 H) 7.36 à 7.46 (m, 2 H) 7.53 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.85 à 7.93 (m, 2 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.14 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) =0,99; MH+527+.

Exemple 3 : Synthèse du 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide N
H
N

NHZ
ÇJTJ
NH
F
Etape 1 : A une solution de 0,40 g d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 1, dans 30 mL
de dioxanne sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés successivement 0,43g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 2,2 g de carbonate de césium, 0,12 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène et 0,04 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (96/4 en volumes) pour donner 496 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(4-cyano-3-fluoro-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 4.03 (s, 3 H) 7.36 (m, 1 H) 7.47 à 7.62 (m, 3 H) 7.73 à 7.79 (m, 2 H) 7.87 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.26 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H).

- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =1,14;MH+=345+.

Etape 2: A une solution de 0,69 g de 1,2-diamino-4-fluoro-benzène dans 40 mL de toluène et 20 mL de tetrahydrofuranne, sous atmosphère d'argon, sont additionnés, en 5 minutes à température ambiante 5,44 mL
d'une solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante on ajoute 1,25 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(4-cyano-3-fluoro-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, dans 20 mL de tétrahydrofuranne puis on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, on ajoute lentement 50 mL d'eau et une solution aqueuse 2M de HCI afin d'amener le pH autour de 6. La phase aqueuse est extraite par 100 mL d 'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée 1 fois par 20 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 20 mL d'acide acétique puis chauffé à 110 C
pendant 1 heure. Après refroidissement et évaporation du solvant, on ajoute 30 mL d'eau et la phase aqueuse est amenée à pH = 8-9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 0,82 g de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 7.16 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 à 7.84 (m, 8 H) 8.04 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.12 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,02; MH+=421 +; MH-=419-.
Etape 3: Dans un réacteur micro-onde de 2 mL, on charge successivement 100 mg 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, 0,8 mL de diméthylsulfoxyde, 263 mg de carbonate de potassium et 111 mg de N,N-diéthyléthylènediamine. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 100 C pendant 45 minutes sous 5 agitation. Après refroidissement, on ajoute successivement 2 mL d'éthanol, 0,4 mL d'hydroxyde de sodium 1 M, 0,4 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant '/ heure à température ambiante. On rajoute 20 mL
d'eau distillée puis on extrait avec 2 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 20 mL d'une solution saturée de 10 chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 70 mg de 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-15 carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 2.50 (m partiellement masqué, 4 H) 2.63 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.15 (m, 2 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.12 à 7.21 (m, 2 H) 20 7.25 (m étalé, 1 H) 7.41 à 7.87 (m, 7 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7,93 (m étalé, 1 H) 8.47 (t large, J=5.1 Hz, 1 H) 8.62 (d large, J=8.2 Hz, 1 H); 13.09 (m étalé, 1 H).

- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 25 = 0,68 ; M H+ = 535 + ; M H- = 533 - .

Exemple 4 : Synthèse du 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyrid in-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide HO
NH
N O
N \ ~ NH2 N

Etape 1 : Dans un ballon de 250 mL on agite à température ambiante pendant 4 heures un mélange de 545 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 5 de l'exemple 1, de 147 mg de 3,4-d iaminopyridine, de 462 mg de tétrafluoroborate de o-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 245 pL de diisopropyléthylamine dans 75 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide.
Le résidu est repris par 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 60 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 60 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec du dichlorométhane pur puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 599 mg de (3-amino-pyridin-4-yl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1,11 à 1,31 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 3,35 à 3,51 (m, 2H); 4,48 (d, J
= 4,4 Hz, 1 H); 5,26 (s large, 2H); 5,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,84 (dd, J =
8,3 Hz et 1,9 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 7,41 à 7,53 (m, 2H);
7,52 à 7,66 (m, 3H); 7,77 (m, 2H); 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 1 H); 8,13 (s, 1 H);
8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 10,06 (s, 1 H).

Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr(mn) _ 0,75; m/z = 515 (M-H-) ; 517 (M+H+).

Etape 2: Dans un ballon de 250 mL on chauffe pendant 1 heure sous reflux 590 mg de (3-amino-pyridin-4-yl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, dans 50 mL d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichiorométhane et de méthanol (99/1 puis 90/10). On obtient 244 mg de 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylam ino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyrid in-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1,22 (m, 2H); 1,43 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 3,34 à 3,53 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 5,91 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,87 (dd, J = 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,09 (d, J =
2,0 Hz, 1 H); 7,21 (m,1 H); 7,41 à 7,52 (m, 2H); 7,59 à 7,74 (m, 4H); 7,78 (d, J
= 8,2 Hz, 1 H); 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H); 8,58 (d large, J = 8,3 Hz, 1 H);
9,09 (s large, 1 H); 13,40 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,71 ;m/z = 497 (M-H-) ; 499 (M+H+).

Etape 3: Dans un ballon de 100 mL on additionne 0,98 mL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 240 mg de 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzoni-trile, obtenu selon l'étape précédente, dans 7 mL d'éthanol et 3,5 mL de diméthylsulfoxyde et 0,96 mL d'hydroxyde de sodium 1M et agite le mélange pendant 1/4 heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 40 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à
sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15 - 40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 puis 90/10). On obtient 188 mg de 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1,15 à 1,31 (m, 4H); 1,78 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 3,21 à 3,53 (m partiellement masqué, 2H);
4,47 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 6,70( dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 6,89 (d, J =
2,0 Hz, 1 H); 7,20 (m, 1 H); 7,28 (m étalé, 1 H); 7,39 à 7, 52 (m, 2H); 7,54 à
7,76 (m, 4H); 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,97 (m étalé, 1 H); 8,41 (d, J =5,6 Hz, 1 H);
8,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 8,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 9,09 (s large, 1 H);
13,40 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,54 ; m/z = 515 (M-H-) ; 517 (M+H+).

Exemple 5: Synthèse de l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phénylamino}-trans-cyclohexyle de l'acide acétique o NH
\ NHz N~
N O
NH

F
Etape 1 : On porte à reflux, pendant 1 heure et demie, 2,2 g de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 6 de l'exemple 1, dans 100 mL d'acide acétique. Après traitement comme à
l'étape 7 de l'exemple 1, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes). En recueillant la première fraction éluée, on obtient après concentration 0,2 g d'ester de 4-{2-cyano-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phénylamino}-trans-cyclohexyle de l'acide acétique, sous forme d'un solide beige utilisé tel quel à l'étape suivante. En recueillant la seconde fraction éluée, on obtient 1,6 g de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylami-no)benzonitrile, décrit à l'étape 7 de l'exemple 1.

Etape 2: Dans un tricol de 50 mL on additionne 1,36 mL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 200 mg de d'ester de 4-{2-cyano-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phénylamino}-trans-cyclohexyle de l'acide acétique, obtenu à l'étape précédente, dans 7,5 mL
d'éthanol et 3 mL de diméthylsulfoxyde et 0,96 mL d'hydroxyde de sodium 1 M et agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 40 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes). On obtient 170 mg d'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phénylamino}-trans-cyclohexyle de l'acide acétique, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre del H NMR (400 MHz, 6 ppm, DMSO-d6) : 1.25 à 1.53 (m, 4 H) 1.87 (m, 2 H) 1.95 (s, 3 H) 2.03 (m, 2 H) 3.44 (m, 1 H) 4.66 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.04 à 7.23 (m, 2 H) 7.29 (m étalé, 1 H) 7.39 à 7.78 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99 ; M H+ = 576 + ; M H- = 574 -.

Exemple 6 : Synthèse du 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide Q
NH

N\
N \ O
NH

F
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 100 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 0.8 ml de diméthylsulfoxyde, 263 mg de carbonate de potassium et 94 mg de cyclohexylamine dans 0,8 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont additionnés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 40 mg de 2-cyclohexylami no-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ben ppm, DMSO-d6) : 1.16 - 1.40 (m, 5 H) 1.50 (m, 1 H) 1.64 (m, 2 H) 1.92 (m, 2 H) 3.24 0 3.43 (m partiellement masqué, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 à
7.85 (m, 10 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.56 (d, J=7.8 Hz, H) 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.07 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,07; MH+ = 518 + ; MH-=516-.

Exemple 7: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthylamino]-benzamide OH
O

NH

N \ ~ O
O..~NrH

F
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 0.67 Fnl de diméthylsulfoxyde, 83 mg de carbonate de potassium et 421 mg de 2-(2-aminoéthoxy)éthanol dans 0,67 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à
l'étape 3 de l'exemple 3, 76 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hydroxy-éthoxy)-éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 3.31 (m partiellement masqué, 2 H) 3.39 à 3.56 (m, 4 H) 3.64 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.53 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08 à
7.86 (m, 10 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.54 (t, J=5.4 Hz, H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =0,78; MH+=524+; MH-=522-.

Exemple 8: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide .

OH

N
N
HN~ \ O
NH
0r%
F
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 067 Fnl= diFnéthylsulfo de, 83 mg de carbonate de potassium et 300 mg de 3-amino-1-propanol dans 0,67 mL
de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 85 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ben ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.50 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 4.49 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08 à 7.83 (m, 9 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.45 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =0,78; MH+=494+; MH-=492-.

Exemple 9 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-cis-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide HO
Q
NH
NHZ
N~ N O
\
NH

F
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 111 mg de carbonate de potassium et 607 mg de chlorhydrate de cis-4-aminocyclohexanol dans 0.67 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 85 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-cis-hydroxycyclohexylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.44 à 1.76 (m, 8 H) 3.48 (m, 1 H) 3.59 ( m, 1 H) 4.48 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.05 à 7.86 (m, 10 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse ( LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =0,86; MH+=534+; MH-=532-.

Exemple 10 : Synthèse du 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide NHZ Z

N NH
à-F
Etape 1 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 160 C pendant 1,5 heures un mélange de 1,015 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, 444 mg d'acétamide, 71 mg de trans-N,N'-dimethyl-cyclohexane-1,2-diamine, 1.039 g de carbonate de potassium et 95 mg d'iodure de cuivre dans 20 mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 200 mL
d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est réextraite avec 2 fois 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 50 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 100 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 520 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-acétylamino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 2,15 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 7,35 (m, 1 H); 7,52 à 7,60 (m, 3H); 7,63 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H);
7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1 H);
8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 10,42 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,08 ; m/z = 382 (M-H-) ; 384 (M+H+).

Etape 2: Dans un ballon de 250 mL on chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 300 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-acétylamino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente et de 66 mg de monohydrate d'hydroxyde de lithium dans 30 mL

de méthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 30 mL d'acide chlorhydrique 1 M est extrait avec 3 fois 30 mL de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL
d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 113 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 4,03 (s, 3H); 6,40 (s, 2H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,32 (m, 1 H); 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,49 à 7,58 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 7,84 (d large, J = 7,6 Hz, 1 H); 8,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,14 ; m/z = 342 (M+H+).

Etape 3: Dans un ballon de 100 mL on chauffe au reflux un mélange de 113 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 0,3 mL
d'hydroxyde de sodium 2,5 M dans 10 mL de méthanol. Après 3,5 heures on rajoute 0,3 mL d'hydroxyde de sodium 2,5 M et poursuit le reflux 5 heures au total puis laisse revenir à température ambiante pendant la nuit. Le lendemain on évapore à sec le milieu réactionnel et reprend le résidu avec 10 mL
d'acide chlorhydrique 1 M. La suspension est agitée à température ambiante pendant Y2 heure et le solide est filtré et lavé avec 50 mL d'eau distillée.
Le solide jaune est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). On obtient 77 mg d'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 6,40 (s, 2H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,30 (td, J = 7,8 Hz et 1,0 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,46 à 7,56 (m, 2H); 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 8,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ; 13,37 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,90 ; m/z = 326 (M-H-).

Etape 4: Dans un ballon de 250 mL on agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 77 mg d'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, 30 mg 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 81 mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 43 pL de diisopropyléthylamine dans 10 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par 75 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On décante et réextrait la phase aqueuse avec 2 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 50 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 155 mg d'un solide marron clair de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.

Etape 5: Dans un ballon de 250mL on chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 155 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 10 mL d'acide acétique. Le milieu réactionnel est évaporé à
sec sous vide et le résidu est chromatographié 2 fois sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5).
On obtient 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéritiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 6,42 (s, 2H); 6,87 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,10 à 7,24 (m,2H);
7,35 à 7,80 (m étalé, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,60 à 7,69 (m, 3H); 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 13,10 (m étalé, 1 H).

Etape 6: Dans un ballon de 50 mL on ajoute 0,2 mL d'eau oxygénée à
30% à un mélange de 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1,0 mL
d'éthanol et 0,4 mL de diméthylsulfoxyde et 0,2 mL d'hydroxyde de sodium 1 M et agite le mélange pendant 1/4 heure à température ambiante. On rajoute mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice 15 (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient 24 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 6,73 (dd, J = 8,6 20 Hz et 2,2 Hz, 1 H); 6,92 (s, 2H); 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,10 à 7,30 (m, 3H);
7,42 à 7,50 (m, 3H); 7,58 à 7,66 (m, 4H); 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,90 (m étalé, 1 H); 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 13.09 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,41 ; m/z = 434 (M-H-) ; 436 (M+H+).

Exemple 11 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-éthylamino)-benzam ide `-N

NH
N NHz N \ O
NH

F
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 67 mg 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 3, 66 mg de carbonate de potassium et 364 mg de N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine dans 0.54 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,32 mL d'une solution aqueuse I M d'hydroxyde de sodium, 0,32 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 1,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 62 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-éthylamino)-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.67 (m, 4 H) 2.42 à 2.54 (m partiellement masqué, 4 H) 2.67 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.23 (m, 2 H) 6.75 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.04 à 7.79 (m, 10 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93 à 8.02 (m étalé, 1 H) 8.49 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1 H)13.12 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,67 ; M H+ = 533 + ; M H- = 531 - .

Exemple 12 : Synthèse de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine H
NON

Ni N NHZ
F

Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzo-nitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 3, 2 mL de n-butanol et 61 mg d'hydrate d'hydrazine. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 150 C pendant 10 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute encore 61 mg d'hydrate d'hydrazine et le mileu réactionnel est chauffé à 150 C pendant 20 minutes supplémentaires sous agitation. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec 5 mL d'acétate d'éthyle puis on évapore à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N
dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 60 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine, sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 5.54 (s large, 2 H) 7.08 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.11 à 7.23 (m, 2 H) 7.32 à 7.91 (m, 9 H) 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.64 (m large, 1 H) 11.63 (m large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) =3,39; MH+=433+; MH-=431 -.

Exemple 13-: Synthèse de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1,2-benzisoxazol-3-ylamine ~~N

\ H N NHZ
F

Dans un ballon à température ambiante, on charge successivement 190 mg de N-Boc-hydroxylamine, 160 mg de tert-butylate de potassium et 5 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité pendant 40 minutes puis on ajoute 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3 et on agite pendant 12 heures. On ajoute ensuite 100 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait avec 100 mL d'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée successivement avec 50 mL d'eau et 50 mL
d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 100 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1,2-benzisoxazol-3-ylamine sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 6.61 (s large, 2 H) 7.08 à 7.19 (m large, 1 H) 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.36 à 7.70 (m, 7 H) 7.82 (s large, 1 H) 7.86 (m étalé, 1 H) 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.49 à 8.73 (m large, H) 13.12 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,86 ; M H+ = 434 +; M H- = 432 -.

Exemple 14 : Synthèse du 2-Fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide F
O
~ NHz N N \
NH
F
Dans un ballon, on charge successivement 150 mg 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 1 mL de diméthylsulfoxyde, 2 mL d'éthanol, 0,5 mL
d'hydroxyde de sodium 1M, 0,5 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant % heure à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée puis on filtre la suspension sur verre fritté. On obtient ainsi 141 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 7.05 - 7.31 (m, 3 H) 7.36 - 7.92 (m, 10 H) 7.99 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.10 (m étalé, 1 H).

Exemple 15 : Synthèse de l'ester de tert-butyle et de 4-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide malonique o)--NH
\ O
N \ I NHZ
, /
NH
F
Dans un tricol de 50 mL, sous atmosphère d'argon, on dissous 200 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans-hydroxy-cyclohexylami no)-benzam ide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1, et 0,120 g de monoester de tert-butyle de l'acide malonique dans 20 mL de dichlorométhane et 2 mL de diméthylformamide. On ajoute ensuite 45,8 mg de 4-diméthylaminopyridine et 144 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité
pendant 20 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 25 mL d'eau et 50 mL d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9/1 en volumes). La phase organique est décantée, puis la phase aqueuse est réextraite 2 fois par 50 mL d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9/1 en volumes). Les phases organiques jointes sont lavées avec 25 mL d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 165 mg d'ester de tert-butyle et de 4-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide malonique, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO) S ppm : 1.30 - 1.56 (m, 4 H) 1.37 (s, 9 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.97 - 2.08(m, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 4.66 - 4.80 (m, 1 H) 6.71 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 7 H) 7.72 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.07 s. large 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,11 ; [M + H]+ m/z 676 ; [M + H]- m/z 674 Exemple 16 : Synthèse du 2-{3-amino-6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-indazol-1-yl}-éthanol HO

N -N
ççr)çCYNH2 NH

F
Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 2 mL d'éthanol et 161 mg de 2-hydrazinoéthanol. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 150 C pendant 2 fois 30 minutes sous agitation. Après refroidissement, le solvant est évaporé à sec sous vide.
Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 60 mg de 2-{3-amino-6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-indazol-1-yl}-éthanol, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 3.74 (br. s., 2 H) 4.20 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 4.76 (br. s., 1 H) 5.62 (s,2 H) 7.07 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.69 (m, 5 H) 7.84 (br.s., H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.65 (br. s., 1 H) 13.13 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,75 ; M H+ = 477+, M H- = 475 -.

Exemple 17-: Synthèse du 2-(2-acétylamino-ethylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzim id azol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide \r- O
HN

NH
\ NHZ
N~ / O
N
NH
F
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 810 mg de N-acétyléthylènediamine dans 1,2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 72 mg de 2-(2-acétylamino-ethylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.76 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 4 H) 6.75 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.09 -7.23 (m, 2 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.57 - 7.75 (m, 5 H) 7.84 -8.06 (m, 3 H) 8.50 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =0,75; MH+ = 521 +, MH- = 519 -.

Exemple 18 : Synthèse du 2-(2-amino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide NH
NHZ
N~ / N \ O
NH

F
Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 60 mg de 2-(2-acétylamino-ethylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzam ide, obtenu selon l'exemple 17, 3,4 mL de dioxanne et 0.68mL d'acide chlorhydrique 2M. Après 10 secondes d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 100 C pendant 2 fois 30 minutes sous agitation. Après refroidissement, le solvant est évaporé
à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7N dans le méthanol (90/10 en volumes). On obtient ainsi 20 mg de 2-(2-amino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 2.77 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.14 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.2 Hz, H) 7.10 - 7.35 (m, 3 H) 7.38 - 7.85 (m, 8 H) 7.87 - 8.04 (m, 2 H) 8.50 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,64 ; M H+ = 479+, M H- = 477 -.

Exemple 19 : Synthèse du 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-nicotinamide O

N NHZ
N' NH N
F
Etape 1 : A une solution de 0,40 g d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 1, dans 30 mL
de dioxanne sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés successivement 0,49g de 2-bromo-5-cyanopyridine, 2,2 g de carbonate de césium, 0,12 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène et 0,04 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm), en éluant par un mélange d'éther de pétrole et de dichlorométhane (60/40 en volumes), pour donner 376 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(5-cyano-pyridin-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 4.03 (s, 3 H) 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 - 7.64 (m, 2 H) 7.84 - 7.92 (m, 2 H) 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.21 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 1,11 ; m/z = 328 [M+H]+ ; m/z = 326 [M-H]-.
Etape 2: A une solution de 0,33 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(5-cyano-pyridin-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, dans 30 mL de méthanol, sont ajoutés 1,6mL d'hydroxyde de sodium 2M puis on chauffe à 60 C pendant 2 heures. Après retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, puis on ajoute 20 mL d'eau et une solution aqueuse 1 M de HCI afin d'amener le pH autour de 6. La phase aqueuse est extraite par 3x100 mL

d 'acétate d'éthyle, puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g d'acide 9-(5-carbamoyl-pyridin-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un résidu gommeux, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H) 7.71 (br. s., 1 H) 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.54 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 9.20 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 13.35 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 0,60 ; m/z = 332 [M+H]+ ; m/z = 330 [M-H]-.

Etape 3: Dans un ballon de 50 mL on agite à température ambiante pendant 12 heures un mélange de 210 mg d'acide 9-(5- carbamoyl-pyridin-2-yl)-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 105 mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 273 mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N, N,N',N'-tetraméthyluroniu m (TOTU) et de 138 pL de diisopropyléthylamine dans 36 mL de diméthylformamide. 300mL d'eau sont additionnés au milieu réactionnel puis la phase aqueuse est extraite avec 2 fois 300mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est dissout par 8,5 mL
d'acide acétique glacial dans un tube-réacteur de 20mL et chauffé au micro-onde à 110 C pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis on ajoute 10 mL d'eau et une solution aqueuse 10% d'hydrogénocarbonate de sodium afin d'amener le pH autour de 8. La phase aqueuse est extraite par 1x100 mL d 'acétate d'éthyle puis la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 110 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-nicotinamide, sous forme d'un solide beige cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 7.16 (dd, J=9.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.41 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.79 (m, 4 H) 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H) 8.30 (br. s., 1 H) 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H). 8.56 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H) 9.22 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 13.12 (s. large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,69; m/z = 422 (M-H-) ; 420 (M+H+).

Exemple 20 : Synthèse du 4-[4-(6-aminopyridin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[(4-trans-hyd roxycyclohexyl )amino]benzamide.
HO

NH

N
NHZ
Etape 1: A une solution de 0,6 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, dans un mélange de 28 mL de dioxanne et de 9 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 1,85 g de [5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, 2,48 g de carbonate de césium et 70 mg de dichiorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II), en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdC12(dppf)*CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures et concentré sous pression réduite. Le résidu brun est repris dans du dichiorométhane, traité au noir animal, filtré
sur célite et concentré sous pression réduite pour donner une huile jaune qui est ensuite purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes). On obtient 0,39 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, Soen ppm, DMSO-d6) : 1.52 (s, 9 H) 6.97 (m, 1 H) 7.02 (dd, J=7.5, 1.1 Hz, 1 H) 7.31 -7.42 (m, 2 H) 7.43 - 7.55 (m, 3 H) 7.93 - 8.02 (m, 2 H) 8.44 (dd, J=2.3, 1.1 Hz, 1 H) 9.92 (s large, 1 H) 11.47 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,11 ; m/z = 360 [M+H]+

Etape 2: A une solution de 0,26 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,217 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 0,9 g de carbonate de césium, 0,05 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,016 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, refroidi à température ambiante et filtré sur célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour donner une huile marron qui après trituration dans de l'éther diisopropylique donne un solide jaune qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes). On obtient ainsi 0,11 g de {5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyridin-2-yl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.53 (s, 9 H) 7.15 (m, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.77 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.95 - 8.05 (m, 3 H) 8.25 (m, 1 H) 8.46 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 9.97 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,26; m/z = 479 [M+H]+

Etape 3: A une solution de 0,11 g de {5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9 H-ca rbazol-4-yl] pyrid i n-2-yl}ca rba mate de 2-méthylpropan-2-yle dans 1 mL
de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,095 g de carbonate de potassium et 0,53 g de trans-4-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure au micro-onde, puis 2,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,46 mL d'une solution 1 N de soude et 0,46 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (94/6 en volumes). On obtient ainsi 0,04 g [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.53 (s, 9 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.33 (m partiellement masqué, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1 H) 7.25 (m étalé, 1 H) 7.35 -7.48 (m, 4 H) 7.52(dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.95 (m étalé, 1 H) 7.99 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.47 (dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1 H) 9.96 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,73; m/z = 592 [M+H]+; 590 [M-H]-Etape 4: A une solution de 0,04 g) de 4-carbamoyl-3-[(4-trans-hyd roxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 1 mL de dioxanne sont ajoutés 0,13 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C au micro-onde pendant 15 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré

avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 37 mg de chlorhydrate de 4-[4-(6-aminopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.16 - 1.31 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 3.29 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 - 735 (m, 4 H) 7.43 - 7.68 (m, 6H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (m étalé, 1 H) 8.10 - 8.29 (m, 4 H) 8.49 (m étalé, 1 H) 13.85 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,84; m/z = 492 [M+H]+; 490 [M-H]-Exemple 21 : Synthèse de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide tert-butoxycarbonylamino-acétique O N O
O

NH
ÇÇXi'NHZ
NH

F
On opère comme à l'exemple 15, mais à partir de 267 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1, 175 mg de N-tert-butoxycarbonyl-glycine, 61 mg de 4-diméthylaminopyridine et 192 mg chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 mL de dichlorométhane et 5 mL de diméthylformamide pendant 20 heures à 45 C. On rajoute alors de nouveau 175 mg de N-tert-butoxycarbonyl-glycine, 61 mg de 4-diméthylaminopyridine et 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on agite 3 jours à température ambiante. Après traitement et purification par flash-chromatographie en opérant comme à l'exemple 15, le produit alors obtenu est cristallisé dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 275 mg d'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide tert-butoxycarbonylamino-acétique, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.36 (s, 9 H) 1.40 - 1.56 (m, 4 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.59 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.65 - 4.81 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.08 - 7.23 (m, 3 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 7 H) 7.72 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (br. s., 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,05 ; [M + H]+ m/z 691 ; [M + H]- m/z 689 Exemple 22 : Synthèse de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 2(S)-tert-butoxycarbonylamino-propionique O

NH
O
N-<: NHZ
NH

F

On opère comme à l'exemple 15, mais à partir de 534 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1, 189 mg de N-tert-butoxycarbonyl-alanine, 122 mg de 4-diméthylaminopyridine et 383,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 50 mL de dichiorométhane et 5 mL de diméthylformamide pendant 20 heures à 45 C. On rajoute alors de nouveau 189 mg de N-tert-butoxycarbonyl-alanine, 122 mg de 4-diméthylaminopyridine et 383,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on agite 3 jours à température ambiante. Après traitement, purification par flash-chromatographie et cristallisation, en opérant comme à l'exemple 16, on obtient ainsi 435 mg d'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 2(S)-tert-butoxycarbonylamino-propionique, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.35 (s, 9 H) 1.40 - 1.56 (m, 4 H) 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 3.41 - 3.52 (m, 1 H) 3.85 - 3.96 (m, 1 H) 4.64 - 4.76 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.09 - 7.24 (m, 3 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.40 -7.68 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,08 ; [M + H]+ m/z 705 ; [M + H]- m/z 703 Exemple 23 : Synthèse de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3-tert-butoxycarbonylamino-propionique O

p HO_ O

NH
O
N~ N \ NHZ
NH

F
Dans un tricol de 250 mL, sous atmosphère d'argon, on dissous 750 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1, et 532 mg de N-tert-butoxycarbonyl-béta-alanine dans 70 mL de dichlorométhane et 14 mL de diméthylformamide. On ajoute ensuite 343,5 mg de 4-diméthylaminopyridine et 923 mg de O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU), puis on agite pendant 20 heures à température ambiante. On rajoute alors de nouveau 750 mg de N-tert-butoxycarbonyl-béta-alanine, 343,5 mg de 4-diméthylaminopyridine et 923 mg de O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU), puis on agite de nouveau pendant 20 heures à température ambiante. Après traitement, purification par flash-chromatographie et cristallisation, en opérant comme à l'exemple 16, on obtient ainsi 725 mg d'ester de 4-trans-{2-ca rbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3-tert-butoxycarbonylamino-propionique, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO) S ppm 1.33 (s, 9 H) 1.37 - 1.51 (m, 4 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.36 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.12 (q, J=6.7 Hz, 2 H) 3.38 - 3.52 (m, 1 H) 4.61 - 4.78 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (br.
s., 1 H) 7.37 - 7.68 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=19.2, 7.7 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode 13): Temps de rétention Tr (mn) = 4,47; [M + H]+ m/z 705; [M + H]- m/z 703 Exemple 24 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3-amino-propionique NHZ F
F F
O O OH
Q NH
\ O
N / N \ NHZ
NH

F
Dans un ballon monocol de 50 mL, on dissous, dans 15 mL de dichlorométhane, 560 mg d'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3-tert-butoxycarbonyl-amino-propionique, obtenu à l'exemple 23. La solution obtenue est refroidie à 0 C, puis on ajoute 10 mL d'acide trifluoroacétique et on agite à 0 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est alors dissous dans le minimum de méthanol (1,2 mL), puis précipité par addition lente de 5 mL d'oxyde de diisopropyle.
Après 30 minutes d'agitation à 0 C, le précipité formé est essoré, lavé 2 fois par 5 mL d'oxyde de diisopropyle et séché pendant 4 heures en étuve sous vide à 50 C, en présence de pastilles de potasse. On obtient ainsi 559 mg de trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 3-amino-propionique, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, b ppm) : 1.38 - 1.59 (m, 4 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 2.59 - 2.69 (m, 2 H) 2.98 -3.11 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.67 - 7.93 (m, 5 H) 7.97 - 8.09 (m, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,73 ; [M + H]+ m/z 605 ; [M + H]- m/z 603 Exemple 25: Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique F
O NHz F J} F

O O OH
NH
O
N, N -C NHZ
NH

F
On opère comme à l'exemple 24, mais à partir de 400 mg d'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide tert-butoxycarbonylaminoacétique, obtenu à l'exemple 21, dans 10 mL de dichiorométhane et 10 mL d'acide trifluoroacétique, pendant 1 heure et demie à 0 C. Après traitement comme à
l'exemple 24, on obtient 347 mg du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique, sous forme d'une poudre jaune très pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, 8 ppm) : 1.37 - 1.63 (m, 4 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.02 - 2.15 (m, 2H) 3.45 - 3.57 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.26 (s.
large, 1 H) 7.49 - 7.62 (m, 3 H) 7.67 - 7.92 (m, 5 H) 7.94 - 8.10 (m, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,70; [M + H]+ m/z 591 ; [M + H]- m/z 589 Exemple 26 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 2(S)-amino-propionique F
\j~ 2 F F
O O OH
NH
~ O
N I /
N \ NHZ
NH
Ç5~ ~\ /y F
On opère comme à l'exemple 24, mais à partir de 300 mg d'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 2(S)-tert-butoxycarbonylamino-propionique, obtenu à l'exemple 22, dans 7,5 mL de dichlorométhane et 10 mL d'acide trifluoroacétique, pendant 2 heures à OC. Après traitement comme à l'exemple 24, on obtient 290 mg du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide 2(S)-amino-propionique, sous forme de fins crisatux jaunes pâles, dont les caractéristiques sont les suivantes:
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.39 - 1.60 (m, 4 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.41 - 7.69 (m, 7 H) 7.71 -7.79 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.25 (s. large, 3 H) 8.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H).

- Spectre de masse (LC/MS méthode 13): Temps de rétention Tr (mn) = 3,14 ; [M + H]+ m/z 605 ; [M + H]- m/z 603 Exemple 27 : Synthèse du 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5-méthoxypyrid in-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]benzamide.
OH
O

~ \1 ~\ - /~ 9 NNH
N
N
O
NHZ
Etape 1: A une solution de 0,8 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, dans un mélange de 37 mL de dioxanne et de 12 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,54 g d'acide (5-méthoxypyridin-3-yl)boronique, 3,3 g de carbonate de césium et 93 mg de dichlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdC12(dppf)'CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures et demie, filtré sur célite et concentré
sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes) pour donner 0,7 g de 4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazole sous forme d'une huile incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 3.90 (s, 3 H) 6.97 (td, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.1, 7.2 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 11.51 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,77; m/z = 275 [M+H]+; 273 [M-H]-Etape 2: A une solution de 0,68 g de 4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazole dans 30 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,74 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 3,07 g de carbonate de césium, 0,172 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,055 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré
sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), pour donner 0,78 g de 2-fluoro-4-[4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 3.91 (s, 3 H) 7.15 (m, 1 H) 7.26 (dd, J=7.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.33 (d,J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 4 H) 7.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=10.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.26 (m, 1 H) 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,72; m/z = 394 [M+H]+

Etape 3: A une solution de 0,3 g de 2-fluoro-4-[4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile dans 3,3 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,316 g de carbonate de potassium et 1,75 g de 4-trans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure au micro-onde, puis 7,6 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 1,51 mL
d'une solution 1 N de soude et 1,51 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 10 minutes puis dilué
avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (90/5/5 en volumes) pour donner 0,2 g de 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes - Point de fusion (Kofler) : 263 C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.30 (m masqué, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.47 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=7.1, 1.1 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, H) 7.61 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.97 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,76; m/z = 507 [M+H]+; 505 [M-H]-Exemple 28 Synthèse du 5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-trans-hyd roxycyclohexyl)amino] phényl}-9 H-carbazol-4-yl)pyrid ine-2-carboxam ide.
OH

O N- NH
N C O

Etape 1: A une solution de 0,8 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, dans un mélange de 37 mL de dioxanne et de 12 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,72 g de 2-cyano-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridine, 3,3 g de carbonate de césium et 92 mg de dichlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCI2(dppf) CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidit à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,24 g de 5-(9H-carbazol-4-yi)pyridine-2-carbonitrile, sous forme d'un solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 6.98 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, H) 7.63 (d, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H) 8.99 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H) 11.60 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99; m/z = 270 [M+H]+; 268 [M-H]-Etape 2: A une solution de 0,24 g de 5-(9H-carbazol-4-yl)pyridine-2-carbonitrile dans 10 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,267 g de 4-bromo-2-fl u o robe nzon itri le, 1,1 g de carbonate de césium, 0,06 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,02 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes), pour donner 0,2 g de 5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyridine-2-carbonitrile, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 7.16 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.46 (m, 1 H) 7.53 - 7.68 (m, 3 H) 7.78 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=10.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.24 - 8.30 (m, 2 H) 8.34 (d, J=7.9, 2.2 Hz, 1 H) 9.01 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,16; m/z = 389 [M+H]+

Etape 3: A une solution de 0,2 g de 5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyridine-2-carbonitrile dans 2,2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,21 g de carbonate de potassium et 1,2 g de 4-trans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure au micro-onde, puis 5,1 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 1 mL
d'une solution 1 N de soude et 1 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 minutes puis dilué
avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc cassé
obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (92/4/4 en volumes) et recristallisé dans l'éthanol, pour donner 0,13 g de 5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-trans-hydroxycyclohexyl )am i no] phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyridine-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Kofler) > 260 C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.32 (m partiellement masqué, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=7.1, 1.2 Hz, 1. H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.3, 7.1 Hz, H) 7.73 (s large, 1 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.19 - 8.30 (m, 3 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=2.1, 1.1 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81; m/z = 520 [M+H]+

Exemple 29-: Synthèse du 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6-(hyd roxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzamide.

OH
HO

N- PN NH
~i o Etape 1: A une solution de 0,8 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, dans un mélange de 37 mL de dioxanne et de 12 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,54 g d'acide [6-(hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]boronique, 3,3 gde carbonate de césium et 93 mg de dichlorure de 1,1'-Bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdC12(dppf) CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, refroidit à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, traité au noir de charbon, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes), pour donner 0,33 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]méthanol sous forme d'une huile incolore, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 4.71 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.50 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.95 (m, 1 H) 7.03 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.35 (m, 1 H) 7.44 - 7.49 (dd, J=8.1, 7.6 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H) 7.67 (d large, J=8.1, Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=2.4, 1.0 Hz, 1 H) 11.49 (s large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,54; m/z = 275 [M+H]+; 273 [M-H]-Etape 2: A une solution de 0,31 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyridin-2-yl]méthanol dans 15 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0.34 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 1,4 g de carbonate .de césium, 0,08 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 25 mg d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes), pour donner 70 mg de 2-fluoro-4-{4-[6-(hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzonitrile, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 4.73 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.53 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.13 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 3 H) 7.70 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.25 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.70 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,94; m/z = 394 [M+H]+

Etape 3: A une solution de 70 mg de 2-fluoro-4-{4-[6-(hydroxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzonitrile dans 2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 73 mg de carbonate de potassium et 0,4 g de 4-trans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure et quart au micro-onde, puis 1,8 mL
d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,35 mL d'une solution 1 N de soude et 0,35 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 40 minutes puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide blanc-cassé obtenu est purifié
par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (90/5/5 en volumes), et trituré
dans le dichlorométhane pour donner 0,13 g de 2-[(4-trans-hyd roxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6-(hyd roxyméthyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1.25 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.74 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.53 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 (m, 1 H) 7.16 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.32 - 7.57 (m, 5 H) 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.06 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.72 (dd, J=2.3, 0.9 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,67; m/z = 507 [M+H]+

Exemple 30 : Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide N
N

Etape 1 : On opère, comme à l'étape 3 de l'exemple 2, mais à partir de 100 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 2, de 32,28 pL de 3-amino-propanol, de 206 mg de carbonate de césium, de 5 mg d'acétate de palladium et de 14,6 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène dans 10 mL de dioxanne pendant 2 heures au reflux.
Après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 1, puis purification par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant la seconde fraction éluée, on obtient 35 mg de [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,98 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 34 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 172 pL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,158 pL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 30 mn à température ambiante, dans 1 mL
d'éthanol et 0,44 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification sur une plaque préparative de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (80/20 en volumes), 11 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, b ppm) : 7.05 (ddd, J=8.0, 6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 3 H) 7.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 8.11 - 8.24 (m, 5 H) 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,00 ; m/z = 414 [M+H]+

Exemple 31: Synthèse du 2-(3-hydroxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.
OH
N NH

NHZ
Etape 1: Dans un tricol de 250 mL, sous atmosphère d'argon, on dissout 1 g de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 2, dans 75 mL de dioxanne, puis on ajoute successivement 3,32 g de carbonate de césium et 1,019 g de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrile. Le milieu réactionnel est dégazé par bullage d'argon pendant 10 minutes, puis on ajoute successivement 3,3 mg d'acétate de palladium et 236 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et on chauffe à reflux pendant 2 heures sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est filtré sur Célite, concentré sous pression réduite, et repris avec 100 mL d'eau et 100 mL
d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur 200 g de silice, en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 1,05 g de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=10.3, 1.7 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H).

Etape 2: Dans un tricol de 100 mL, on dissout 584 mg du composé obtenu à
l'étape précédente dans 20 mL de diméthylformamide puis on ajoute successivement 424 mg de 3-amino-propanol et 1,562 g de carbonate de potassium. On chauffe à 140 C pendant 2 heures, puis on ajoute 100 mL
d'eau et 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est décantée, puis la phase organique est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié
sur 30 g de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes). On obtient ainsi 565 mg de 2-(3-hydroxypropyl)amino-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,52 mn Etape 3: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 565 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 2,41 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 2,22 mL d'une solution aqueuse à
30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 30 minutes à température ambiante, dans 15 mL d'éthanol et 6,2 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 334 mg de 2-(3-hydroxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.74 (quin, J=6.6 Hz, 2 H) 3.20 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 3.51 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 4.50 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.30 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, H) 7.88 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.46 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,00 ; [M + H]+ m/z 487 ; [M + H]- m/z 485 Exemple 32: Synthèse du 2-(3-hydroxybutyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.
OH
N NH

\ N 1 / O
NHZ
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 2 'de l'exemple 31, 129 mg de 3-amino-butan-2-ol et 401 mg de carbonate de potassium, à 140 C pendant 1 heures dans 5 mL de diméthylformamide. Après traitement et purification par flash-chromatographie, dans les conditions décrites à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 149 mg de 2-(3-hydroxybutyl)amino-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,48 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 149 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 0,62 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,568 mL d'une solution aqueuse à
30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 3,7 mL d'éthanol et 1,57 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes), 106 mg de 2-(3-hyd roxybutyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, b ppm) : 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 3.16 - 3.24 (m, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 4.50 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.4, 1.7 Hz, H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,03 ; [M + H]+ m/z 501 ; [M + H]- m/z 499 Exemple 33: Synthèse du 2-(3-méthoxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.

N NH

NHZ
Etape 1 : On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à
l'étape 1 de l'exemple 31, 177 mg de 3-méthoxypropylamine et 551 mg de carbonate de potassium, à 140 C pendant 1 heure dans 7 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, puis purification par flash-chromatographie sur silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (70/30 en volumes), on obtient 190 mg de 2-(3-méthoxypropyl)amino-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 6,02 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 190 mg du composé obtenu à l'étape précédente, de 0,787 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,724 mL d'une solution aqueuse à
30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 4,8 mL d'éthanol et 2 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (60/40 en volumes), 113 mg de 2-(3-méthoxypropyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.82 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 3.17 - 3.23 (m, 5 H) 3.42 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.48 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =1,12;[M+H]+m/z501 Exemple 34: Synthèse du 2-(2-carbamoyléthyl-amino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.

HZN
N NH

NHZ
Etape 1 . On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31, mais à partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à
l'étape 1 de l'exemple 31, 248 mg de chlorhydrate de béta-alaninamide, 551 mg de carbonate de potassium et 139 pl de triéthylamine, à 140 C pendant 3 heures dans 7 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 160 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, qui contient - environ 40% de 2-(2-carbamoyléthyl-amino)-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,15 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 160 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 0,665 mL d'une solution 'IN d'hydroxyde de sodium et de 0,61 mL d'une solution aqueuse à
30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 4 mL d'éthanol et 2 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes), 34 mg de 2-(2-carboxamidoéthyl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.37 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 6.78 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (br.
s., 1 H) 7.30 (dd, J=5.1, 3.2 Hz, 1 H) 7.37 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.57 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.85 -7.94 (m, 2 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,36 ; [M + H]+ m/z 500 ; [M + H]- m/z 498.

Exemple 35: Synthèse du 2(R,S)-(1-hydroxy-propan-2-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.
OH

N NH
NHZ

Dans un tube spécifique pour réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 300 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31, 1,073 g de DL-alaninol, 296 mg de carbonate de potassium et 3 mL de diméthylsulfoxyde. Le tube est alors scellé, puis chauffé au micro-onde pendant 45 minutes à 100 C. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute successivement 7 mL
d'éthanol, 1,357 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et 1,313 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, puis on agite 5 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est coulé sur un mélange de 50 mL d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium er concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur 70 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 115 mg de, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, b ppm) : 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 3.34 - 3.56 (m, 3 H) 4.79 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.44 - 7.47 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 2 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H).7.68 -7.75 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (s. large, 1 H) 8.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,80 ; [M + H]+ m/z 494 ; [M + H]- m/z 492 Exemple 36 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïque NHZ IFI
F+F
O O OH
O NHZ

NH
\ O
N~ / N \ NHZ
NH

F
Etape 1: Dans un tricol de 250 mL, sous atmosphère d'argon, on dissous 534 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à
l'exemple 1, et 258,5 mg de 2,6-bis-N,N'-tert-butoxycarbonyl-lysine dans 50 mL de dichlorométhane et 10 mL de diméthylformamide. On ajoute ensuite 0,349 mL de N,N-diisopropyléthylamine, 244,3 mg de 4-diméthylaminopyridine et 656 mg de O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU), puis on agite pendant 20 heures à température ambiante. On rajoute alors de nouveau 258,5 mg de 2,6-bis-N,N'-tert-butoxycarbonyl-lysine, 0,349 mL de N,N-diisopropyléthylamine, 244,3 mg de 4-diméthylaminopyridine et 656 mg de O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée, puis on agite de nouveau pendant 20 heures à température ambiante. Après traitement, purification par flash-chromatographie et cristallisation, en opérant comme à l'exemple 16, on obtient ainsi 725 mg d'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide (S)-2,6-bis-tert-butoxycarbonylamino-hexanoïque, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : temps de rétention = 5,44 mn.

Etape 2: Dans un ballon monocol de 50 mL, on dissout 687 mg du composé, obtenu à l'étape précédente, dans 20 mL de dichlorométhane. La solution obtenue est refroidie à 0 C, puis on ajoute 10 mL d'acide trifluoroacétique et on agite à 0 C pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est alors repris avec 5 mL d'oxyde de diisopropyle. Après minutes d'agitation à 0 C, le précipité formé est essoré, lavé 2 fois par 5 25 mL d'oxyde de diisopropyle et séché pendant 4 heures en étuve sous vide à
50 C, en présence de pastilles de potasse. On obtient ainsi 559 mg de trifluoroacétate de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide (S)-2,6-diamino-hexanoïque, sous forme d'une poudre beige clair, dont les 30 caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.19 - 1.60 (m, 8 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 2.31 (s,6H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.91 - 4.00 (m, 1 H) 4.80 - 4.91 (m, H) 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.31 (s.
large, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.52 - 7.70 (m, 6 H) 7.76 (s. large, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.02 (s. large, 1 H) 8.26 (s. large, 3 H) 8.58 (s. large, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,60 ; [M + H]+ m/z 662 ; [M + H]- m/z 660 Exemple 37: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[3(R,S)-hydroxy-butylamino)-benzamide.
OH
~N -F \ H NH

NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,273 g de 4-amino-butan-2(RS)-ol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 270 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-be nzi m id azol-2-yl)-9 H-ca rbazol-9-yl]-2-[3 (RS)-hyd roxy-butyla m i no]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, S ppm) : 1.08 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.13 - 3.24 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 4.49 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.28 (s.

large, 1 H) 7.41 - 7.79 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.44 (br. s., 1 H) 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506 Exemple 38: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-méthoxy-propylamino)-benzamide.

N

F \ H NH

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,273 g de 3-méthoxypropylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 285 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-be nzi m id azol-2-yl)-9 H -ca rbazol-9-yl]-2-(3-m éthoxy-p ropyla mi no)-benza m ide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.81 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 5 H) 3.41 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 (s. large, 1 H) 7.46 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.48 -7.55 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.48 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s.
large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,35 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506 Exemple 39: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-hydroxy-butan-3(RS)-ylamino)-benzamide.
OH
N

F H NH

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,273 g de 3(RS)-aminopropanol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mLd'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à
l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 165 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-hydroxy-butan-3(RS)-ylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.54 - 1.79 (m, 2 H) 3.46 - 3.52 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 4.42 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 (s.
large, 1 H) 7.47 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 4 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H).

- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,28 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506 Exemple 40: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2(RS)-hyd roxy-propylami no)-benzamide.

N -F \ H NH

NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,073 g de 1-amino-2(RS)-propanol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à
l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2(RS)-hyd roxy-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.96 - 3.17 (m, 2 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 4.78 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.46 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 4 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.55 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,80 ; [M + H]+ m/z 494 ; [M + H]- m/z 492 Exemple 41: Synthèse du 2-[1-hydroxy-butan-3(RS)-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
OH
N NH

NHZ
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31, mais à partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à
l'étape 1 de l'exemple 31, 177 mg) de 3(RS)-amino-butan-1-ol et 551 mg de carbonate de potassium, à 140 C pendant 3 heures dans 7 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, puis purification par flash-chromatographie en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (50/50 en volumes), on obtient 110 mg de 2-[1-hydroxy-butan-3(RS)-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,46 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 110 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 0,456 mL d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 0,419 mL d'une solution aqueuse à
30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 2,8 mL d'éthanol et 1,2 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (90/10 en volumes), 33 mg de 2-[1-hydroxy-butan-3(RS)-ylamino]-4-[4-(qu inoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.79 (m, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 4.42 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1. H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,03 ; [M + H]+ m/z 501 ; [M + H]- m/z 499 Exemple 42: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-hydroxy-éthylamino)-benzamide.
HO
/ N

F \ I H \ / NH
N -G / O
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 0,872 g de 2-aminoéthanol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde.
Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-hydroxy-éthylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 3.18 - 3.50 (m, 2 H) 3.60 (s. large, 2'H) 4.78 (s. large, 1 H) 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.40 - 7.55 (m, 2 H) 7.57 - 7.78 (m, H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.63 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,76 ; [M + H]+ m/z 480 ; [M + H]- m/z 478 Exemple 43: Synthèse du 2-(2-diméthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzim idazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

N
N -\ \ /
F \ H NH
N -C / O

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,259 g de N,N-diméthyléthylènediamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde.
Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 200 mg de 2-(2-diméthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous formé d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 2.18 (s, 6 H) 3.15 -3.22 (m, 2 H) 3.30 (masqué., 2 H) 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.10 -7.21 (m, 2 H) 7.25 (s. large, 1 H) 7.42 - 7.55 (m, 2 H) 7.57 - 7.77 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.42 (s. large, 1 H) 8.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,62 ; [M + H]+ m/z 507 ; [M + H]- m/z 505 Exemple 44: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9Hcarbazol-9-yl]-2-(méthylcarbamoylméthylamino)-benzamide.
i N
/ Il O
H NH
\ N 1 / O

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium, 1 g de chlorhydrate de N-méthylglycine et 820 mg de triéthylamine dans 3 mL
de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(méthylcarbamoylméthylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 2.63 (d, J=4.4 Hz, 3 H) 3.81 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.55 - 7.78 (m, 4 H) 7.87 - 7.92 (m, 1 H) 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.70 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).

- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =1,19; [M+H]+m/z 507; [M+H]-m/z505 Exemple 45: Synthèse du 2-[2-(1-oxy-pyrrolidin-1-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide.
O

N NH
1 ; 0 NHZ

Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31, mais à partir de 230 mg de 2-fluoro-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 31, 254 mg de N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine et 615 mg de carbonate de potassium, à 140 C pendant 3 heures dans 7 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 273 mg d'un mélange contenant majoritairement du 2-[2-(pyrrolidin-1-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, utilisé
tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,98 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 273 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1,076 mLd'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 0,998 mL d'une solution aqueuse à
30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 2,8 mL d'éthanol et 1,2 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'une solution aqueuse 5M
d'ammoniaque (90/10/1 en volumes), 126 mg de 2-[2-(1-oxy-pyrrolidin-1-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzamide, sous forme d'une poudre beige-clair dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, b ppm) : 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 3.11 - 3.19 (m, 2 H) 3.30 (s. large, 2 H) 3.43 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.78 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, H) 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.34 s. large, 1 H) 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=3.9 Hz, 2 H) 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.70 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =0,84;[M+ H]+ m/z 542 ; [M + H]- m/z 541 Exemple 46: Synthèse du 2-(2-éthoxy-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-benzamide.

N -\ \ /
F H NH

lie NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,273 g de 2-éthoxyéthylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à
l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 205 mg de 2-(2-éthoxy-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.30 - 3.33 (m, 2 H) 3.48 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 3.58 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 (s.
large, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 3 H) 7.56 - 7.81 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.55 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.08 (s.
large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,37 ; [M + H]+ m/z 508 ; [M + H]- m/z 506 Exemple 47: Synthèse du 2-(2-carbamoyl-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-benzamide.
o NHZ
N
F \ H NH
N_C; 0 NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium, 1,779 g de chlorhydrate de béta-alanineamide et 1,445 g de triéthylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1 M
d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 200 mg de 2-(2-carbamoyl-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide., sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, b ppm) : 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.36 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.82 (s. large, 1 H) 6.89 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.36 (s.
large, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 3 H) 7.54 - 7.81 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s.
large, 1 H) 8.44 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.07 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,72 ; [M + H]+ m/z 507 ; [M + H]- m/z 505.

Exemple 48: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(furan-2-ylméthyl)-amino]-benzamide.
N CO
F H NH

cr'NH2 On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,387 g de furfurylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL
d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 160 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(furan-2-ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.29 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.81 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.34 - 7.79 (m, 9 H) 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.82 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 13.07 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 0,96; [M + H]+ m/z 516 ; [M + H]- m/z 514.

Exemple 49: Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-trans-hyd roxycyclo hexyl)a mino]-benzamide.
OH
N-N YH

NHZ

Etape 1 : A une solution de 0,41 g de 5-(9H-carbazol-4-yl)pyridine-2-carbonitrile obtenu à l'étape 1 de l'exemple 28 dans 20 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,63 g de 4-bromo-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle, 1,88 g de carbonate de césium, 0,11 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,03 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et demie, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), pour donner 0,48 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile marron clair dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=6.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.74 (dd, J=11.4, 1.7 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.2 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,81; m/z = 464 [M+H]+

Etape 2: A une solution de 0,34 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,3 g de carbonate de potassium et 1,68 g de 4-trans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 2 heures au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/ 25 en volumes), pour donner 0,15 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino]-benzoate de 2-méthyl pro pan-2-yle, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1.20 - 1.35 (m, 4 H) 1.55 - 1.85 (m, 3 H) 1.59 (s, 9 H) 2.01 (m, 1 H) 3.30 - 3.52 (m, 2 H) 4.50 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.2, 6.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.85 (dd, J=8.2 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 9.02 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,95; m/z = 559 [M+H]+

Etape 3: A une solution de 0,14 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino] benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés 1,5 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 1 00 C au microonde pendant 1 heure et 50 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré
pour donner 100 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzoïque sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.27 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 2.01 (m, 2 H) 3.39 (m, 1 H) 3.48 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 6.72 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 6.94 (s large, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (m étalé, 1 H) 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, H) 9.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 12.79 (m étalé, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,56; m/z = 503 [M+H]+ ; 501 [M+H]-Etape 4: A une solution de 100 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)am ino]-benzoïque dans 10 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 132 mg d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)]
phosphonium (BOP), 40 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 21 mg (de chlorure d'ammonium et 0,13 mL (de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures et demie puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (96/2/2 en volumes) et trituré dans l'éther diisopropylique pour donner 35 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-trans-hyd roxycyclo-hexyl)amino]-benzam ide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Buchi melting point B-545) = 274 C

- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 3.30 (m partiellement masqué, 1 H) 3.46 (m, 1 H) 4.48 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.27 (m étalé, 1 H) 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.97 (m étalé, 1 H) 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 9.03 (s large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99; m/z = 502 [M+H]+; 500 [M-H]-Exemple 50: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(fu ran-3-ylméthyl)-amino]-benzamide.

N

F H NH

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,387 g de 3-furylméthylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à
l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 220 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(furan-3-ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 4.27 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 6.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.29 - 7.76 (m, 10 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.70 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,95; m/z = 516 [M+H]+; 514 [M-H]-Exemple 51: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2H-pyrazol-3-ylméthyl)-amino]-benzamide.

N I ~N
-N

F H \ / NH

N 1 / o On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,387 g de 2H-pyrazol-3-yl-méthylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde.
Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichiorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 50 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2H-pyrazol-3-ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 4.38 (s. large, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 6.77 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.28 -8.10 (m, 11 H) 8.55 (s, 1 H) 8.80 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 12.63 (s. large, 1 H) 13.07 (s. large, 1 H)..

- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,78; m/z = 516 [M+H]+; 514 [M-H]-Exemples 52 et 53: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-éthylamino)-benzamide et du 2-(2-amino-1 -hyd roxyméthyl-éthyloxy)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzam ide.
OH
N - HO OH / CN -\ I \ \ I \ NHZ
NN
F H NH F H

\ N--1/ O\ N -G O
NHZ NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,301 g de 2-amino-1,3-propanediol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est traité comme à
l'étape 3 de l'exemple 3. Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparative sur une colonne chirale Whelk 01 SS (10 pM, 250 x 4,6 mm) en éluant avec une phase mobile constituée d'un mélange d'heptane, d'éthanol/, de méthanol et de triéthylamine (30/60/10/0,1 en volumes).

En concentrant la première fraction éluée (temps de rétention = 4,19 mn), on obtient 18,1 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-hydroxy-1 -hydroxyméthyl-éthylamino)-benzamide, exemple 52, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6+ TFA, ô ppm) : 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 4 H) 6.74 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.23 (ddd, J=8.1, 5.7, 2.3 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 2 H) 7.81 - 7.87 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,22; m/z = 510 [M+H]+; 508 [M-H]-En concentrant la seconde fraction éluée (temps de rétention = 9,36 mn), on obtient 45,3 mg de 2-(2-amino-1-hydroxyméthyl-éthyloxy)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, exemple 53, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.94 (s. large, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 4.05 (dd , J=10, 5 Hz,1 H) 4.20 (dd , J=10, 5 Hz,1 H) 4.71 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.26 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.57 - 7.70 (m, 4 H) 7.79 - 7.90 (m, 1 H) 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.17 (s. large, 1 H) 8.65 (dd, J=19.9,' 7.9 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,77 ; m/z = 510 [M+H]+; 508 [M-H]-Exemples 54: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-[3(S)-méthoxy-propylamino]-benzamide N

F \ H NH
\ N -C / 0 On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,273 g de 1-méthoxy-2(S)-propylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde.
Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL

d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. Le milieu réactionnel est traité comme à
l'étape 2 de l'exemple 3. Le résidu obtenu est purifié par HPLC préparative sur une colonne de silice Chiralpak AD (20 pm, 250 x 4,6 mm), en éluant avec un mélange d'heptane, d'éthanol et d'acide trifluoroacétique (80/20/0,1 en volumes). On obtient ainsi 155 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-[3(S)-méthoxy-propylamino]-benzamide, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6+ TFA, 6 ppm) : 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.37 - 3.41 (m, 2 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 6.76 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.42 - 7.50 (m, 3 H) 7.57 - 7.68 (m, 4 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=7.6 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,93 ; m/z = 508 [M+H]+; 506 [M-H]-Exemple 55: Synthèse du chlorhydrate de 4-[4-(2-aminopyrimdin-5-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-trans-hyd roxycyclohexyl )am ino]-benzamide.
HO
qH
N O
CIH
HZN N Ni NHZ

Etape 1 : A une solution de 1,2 g de 2-amino-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine dans 50 mL de dichlorométhane sont ajoutés successivement 2,72 g (12,4 mmol) de di-tert-butyldicarbonate et 6,6 mg (0,54 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 heures, versé sur de l'eau distillée puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est trituré à l'éther diisopropylique pour donner 1,7 g de [5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]imidodicarbonate de bis(2-méthylpropan-2-yle) sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.32 (s, 12 H) 1.40 (s, 18 H) 8.93 (s, 2 H) - Spectre de masse (l E) : m/z = 421 (M+) Etape 2: A une solution de 0,96 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'Etape 1 de l'Exemple 1, dans un mélange de 36 mL de dioxanne et de 12 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 1,7 g de [5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu à l'étape précédente, 3,72 g de carbonate de césium et 100 mg de dichlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdC12(dppf)-CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur celite et concentré sous pression réduite. Le résidu brun est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes). On obtient ainsi 0,56 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.46 (s, 18 H) 6.92 (m, 1 H) 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.64 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 9.11 (s, 2 H) 11.62 (s large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,16; m/z = 461 [M+H]+; 459 [M-H]-Etape 3: A une solution de 0,5 g de [5-(9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 30 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0,325 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 1,3 g de carbonate de césium, 75 mg de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 24 mg d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes). On obtient ainsi 0,51 g de {5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1.47 (s, 18 H) 7.10 (m, 1 H) 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.48 (m, 1 H) 7.55 - 7.69 (m, 3 H) 7.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 9.15 (s, 2 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,26; m/z = 580 [M+H]+

Etape 4: A une solution de 0,25 g de {{5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans .
6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,18 g de carbonate de potassium et 1,01 g de 4-trans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure et 15 minutes au micro-onde, puis 4,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,86 mL d'une solution 1 N de soude et 0,86 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à
température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (92/4/4 en volumes). On obtient ainsi 0,1 g [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-trans-hyd roxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.52 (s, 9 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.30 (m masqué, 1 H) 3.46 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 6.69 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (m étalé, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 3 H) 7.4 (dd, J=8.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.6, 7.1 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.6 Hz, H) 7.95 (m étalé, 1 H) 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.86 (s, 2 H) 10.29 (s large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,00; m/z = 593 [M+H]+

Etape 5: A une solution de 0,1 g (0,17 mmol) de [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(4-trans-hyd roxycyclohexyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 1,3 mL de dioxanne sont ajoutés 0,32 mL d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange réactionnel est chauffé à
100 C au microonde pendant 15 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé
est filtré pour donner 87 mg de chlorhydrate de 4-[4-(2-amino-pyrimdin-5-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.50 (m masqué, 1 H) 6.68 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 m, 2 H) 7.27 (m étalé, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.60 (s, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,73; m/z = 493 [M+H]+

Exemple 56: Synthèse du chlorhydrate de 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-benzamide.
OH
N~
N O
H2N--\N N

Etape 1 : A une solution de 0,25 g de {{5-[9-(4-cyano-3-fluorophényl)-9H-carbazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 3 de l'exemple 55 dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,18 g de carbonate de potassium et 0,64 g de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure et 15 minutes au micro-onde, puis 4,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,86 mL d'une solution 1 N de soude et 0,86 mL d'eau oxygénée à 30%.
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (92/4/4 en volumes). On obtient ainsi 0,15 g [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(3-hyd roxypropyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimid in-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.52 (s, 9 H) 1.72 (m, 2 H) 3.18 (m, 2 H) 3.49 (m, 2 H) 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.27 (m étalé, 1 H) 7.39 - 7.58 (m, 5 H) 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.44 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.86 (s, 2 H) 10.29 (s large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,11; m/z = 553 [M+H]+

Etape 2: A une solution de 0,15 g de [5-(9-{4-carbamoyl-3-[(3-hydroxypropyl)amino]phényl}-9H-carbazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-bis-carbamate de 2-méthylpropan-2-yle de 2-méthylpropan-2-yle dans 2 mL de dioxanne sont ajoutés 0,51 mL d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C au micro-onde pendant 15 minutes puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique et le solide formé est filtré pour donner 130 mg de chlorhydrate de 4-[4-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400M Hz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.72 (m, 2 H) 3.18 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.50 (m masqué, 2 H) 6.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.29 (m étalé, 1 H) 7.38 - 7.56 (m, 4 H) 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.58 (s, 2 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,70; m/z = 453 [M+H]+

Exemple 57: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(l H-imidazoly-4-yl)méthylamino]-benzamide.
H
N\
N /
N
F H \ / NH

Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape 3 de l'exemple 3, 121,4 mg de chlorhydrate de (1 H-imidazol-4-yl)méthylamine, 789 mg de carbonate de potassium et 289 mg de triéthylamine, à 140 C pendant 3 heures dans 7 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 421 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 H-imidazol-4-yl)méthylamino]-benzontrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,23 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 421 mg du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1,816 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1,668 mL d'une solution aqueuse à
30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 10 minutes à température ambiante, dans 10 mL d'éthanol et 4 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de silice en éluant avec des mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 5M (80/20/1 puis 75/25/1 en volumes), 33 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1 H-imidazoly-4-yl)méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 3.64 (s, 2 H) 7.13 (t, J=10.8 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.43 - 7.89 (m, 14 H) 8.03 s. large, 1 H) 8.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,70; m/z = 516 [M+H]+ ; m/z = 514 [M-H]-Exemple 58 : Synthèse du 3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2-carboxamide.
HO

NH
C\d NHZ
N
O
i 1 Etape 1 : Dans un ballon de 20 mL on ajoute sous argon par petites quantités 60 mg d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile à un mélange de 500 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2 et de 262 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine dissous dans 6mL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite agité à, température ambiante pendant 3 heures puis on rajoute 262 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine et 60 mg d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit sous argon, puis versé sur de l'eau distillée contenant un peu de chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 dam) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et d'éther diisopropylique (de 99/1 à 90/10 en volumes). On obtient 483 mg d'un mélange d'isomères de position qui est séparé par chromatographie sur gel de silice (15-40pm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et d'heptane (90/10 à 80/20 en volumes). On obtient 129 mg de 3-fluoro-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2-carbonitrile, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 7.11 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.39 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.44 (t, J=8.2 Hz, 1 H);
7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H);
7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H); 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.70 (dd, J=9.8 et 2.0 Hz, 1 H); 9.07 (s, 1 H); 9.13 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1.16; [M+H]+ = 415.
On obtient également 251 mg de l'isomère 5-fluoro-3-[(4-quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2-carbonitrile.

Etape 2: Dans un réacteur micro-onde de 2 mL, on charge successivement 127 mg de 3-fluoro-5-(4-quinolein-3-yl-carbazol-9-yl)-pyridine-2-carbonitrile, obtenu selon l'étape précédente, 706 mg de 4-trans-aminocyclohexanol, 127 mg de carbonate de potassium et 1,5 mL de diméthylsulfoxide. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 100 C pendant 45 minutes sous agitation.
Après refroidissement, on transvase dans un ballon de 25 mL et rajoute successivement à température ambiante sous argon, 3 mL d'éthanol, 0,58 mL de soude 1 N et 0,57 mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à
température ambiante pendant 30 minutes, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau distillée et la phase aqueuse extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et de méthanol (de 99/1 à 95/5 en volumes). Après regroupement et évaporation des fractions intéressantes, le solide est empâté dans de l'éther de diisopropyle, filtré, lavé avec du pentane et séché sous vide. On obtient 81 mg de 3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[4-quinolein-3-yl]-9H-carbazol-9-yl]-pyridine-2-carboxamide, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.36 (m, 4 H); 1.75 à 1.84 (m, 2 H); 1.97 à 2.04 (m, 2 H); 3.44 à 3.53 (m, 2 H); 4.51 (s large, 1 H); 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.39 à 7.47 (m, 2 H); 7.50 à 7.57 (m, 3 H); 7.58 à 7.65 (m, 1 H); 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.89 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.99 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.11 à 8.16 (m, 2 H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.74 (d, J=8.1 Hz, H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1.07; [M+H]+ = 528.

Exemple 59: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahyd ro-pyran-4-ylamino)-benzamide.

N

F \ H NH
N1 / o On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 296 mg de carbonate de potassium et 1,444 g de 4-aminotétrahydropyrane dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,357 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,313 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à
l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 150 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)9-H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.80 (dt, J=1 1.6, 3.8 Hz, 2 H) 6.73 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.10 - 7.23 (m, 2 H) 7.32 (s. large, 1 H) 7.37 - 7.67 (m, 6 H) 7.67 - 7.78 (m, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=8.3 Hz, H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,83 ; [M+H]+ = 520 ; [M-H]- = 518.

Exemple 60: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-(3-méthoxy-propoxy)-benzam ide.

O

N gN
F H

/ O

NHZ

Etape 1: Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 1,257 g de 3-méthoxy-propanol dans 10 mL de diméthylformamide, puis on ajoute 228,5 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite 30 minutes à température ambiante après la fin du dégagement gazeux observé. On ajoute alors 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape 3 de l'exemple 3, et on agite de nouveau pendant 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est coulé sur 200 mL d'eau et extrait 3 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité dans 2 mL d'oxyde de diisopropyle, les cristaux formés sont essorés et lavés à
l'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 300 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant très majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-méthoxy-propoxy)-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,93 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir de 450 mg de composé brut, identique à celui obtenu à l'étape précédente, de 1,742 mL d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et de 1,6686 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 15 minutes à
température ambiante, dans 9 mL d'éthanol et 4 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par cristallisation dans 15 mL d'oxyde de diisopropyle, 345 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-méthoxy-propoxy)-benzamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.53 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2 H) 7.10 - 7.25 (m, H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 3 H) 7.57 - 7.76 (m, H) 7.88 (s. large, 1 H) 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 13.06 s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,82 ; [M+H]+ = 509 ; [M-H]- = 507.

Exemple 61: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-3-méthyl-butylamino)-benzamide.
N

F H \ / NH
\ N -C / o On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 155,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 153,4 mg de carbonate de potassium, 1,033 g de chlorhydrate de 4-amino-2-méthyl-butan-2-ol et 0,749 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,703 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,681 mLd'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 185 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-3-méthyl-butylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.11 (s, 6 H) 1.71 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 3.16 - 3.23 (m, 2 H) 4.26 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 2 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 3 H) 7.58 - 7.67 (m, 3 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s.
large, 1 H) 8.40 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,70 ; [M+H]+ = 522 ; [M-H]- = 520.

Exemple 62: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-fluoro-éthylamino)-benzamide.
F
N

F I N H NH

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 500 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 493 mg de carbonate de potassium, 1,78 g de chlorhydrate de 2-fluoro-éthylamine et 1,805 g de triéthylamine dans 5 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 2,26 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 2,19 mL d'une solution aqueuse à 30%
de peroxyde d'hydrogène et 10 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 390 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-fluoro-éthylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 3.51 (dq, J=27.9, 5.1 Hz, 2 H) 4.61 (dt, J=47.7, 4.6 Hz, 2 H) 6.80 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.35 (s. large, 1 H) 7.39 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 7.57 - 7.66 (m, 3 H) 7.84 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.58 - 8.70 (m, 2 H) 13.08 (s.
large, 1 H). .
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,87 ; [M+H]+ = 482 ; [M-H]- = 480.

Exemple 63: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-hydroxy-3(RS)-méthyl-buylamino)-benzamide.
H

N NH
NHZ

On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 301 mg de carbonate de potassium et 1,50 g de 4-amino-2(RS)-méthyl-butanol dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,38 mL
d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,336 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 225 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-hyd roxy-3(RS)-méthyl-buylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 4.44 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.3 Hz, H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,07 ; [M+H]+ = 515 ; [M-H]- = 513.

Exemple 64: Synthèse du 2-(2-hydroxy-2-cyclopentyl-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

_ OH
N NH
NHZ

Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 375 mg de 1-(2-aminoéthyl)cyclopentanol et 803 mg de carbonate de potassium, à 140 C
pendant 3 heures dans 10 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 537 mg d'un mélange, utilisé
tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 2-(2-hydroxy-2-cyclopentyl-éthyl amino)-4-[4-(qu inoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,87 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 2,054 mL d'une solution 1 N
d'hydroxyde de sodium et de 1,89 mL 'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 13,6 mL d'éthanol et 5,7 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 30 g de silice en éluant avec un mélange de dichiorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), 246 mg de 2-(2-hydroxy-2-cyclopentyl-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.40 - 1.71 (m, 8 H) 1.81 - 1.85 (m, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 4.14 (s, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.42 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,3 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-Exemple 65: Synthèse du 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
N

OH
N NH

G
NHZ

Etape 1 . On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 31, 460 mg ede 4-(2-aminoéthyl)-1-méthyl-pipéridin-4-ol et 803 mg (ede carbonate de potassium, à 140 C
pendant 3 heures dans 10 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 487 mg d'un mélange, utilisé
tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,77 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1,768 mL ed'une solution IN d'hydroxyde de sodium et de 1,625 mL ed'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 11,7 mL d'éthanol et 4,9 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'ammoniac 7M dans le méthanol (96/4 puis 90/10 puis 80/20 en volumes), 130 mg de 2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.44 - 1.52 (m, 4 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 2 H) 3.18 - 3.26 (m, 2 H) 4.11 (s, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81 ; m/z = 570 [M+H]+ ; m/z = 568 [M-H]-Exemple 66 Synthèse du 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5-méthoxypyrid in-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

OH

b-Q NH 5/Lio A une solution de 0,81 g de 2-fluoro-4-[4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile obtenu à l'étape 2 de l'exemple 27 dans 7 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,85 g de carbonate de potassium et 3,14 mL de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 20,9 mL
d'éthanol sont ajoutés, suivis par 4 mL d'une solution 1 N de soude et 4 mL
d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par trituration dans de l'éther diisopropylique pour donner 0,45 g de 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 198 C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (m, 2 H) 3.50 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.48 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.28 (m étalé, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, H) 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84; m/z = 467 [M+H]+

Exemple 67 : Synthèse du 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(4-trans-hyd roxycyclohexyl )amino]-benzamide.

OH
O

N YH
N
NH, Etape 1: A une solution de 2 mL de triisopropylborate dans un mélange de 12 mL de toluène et de 3 mL de tetrahydrofuranne sont ajoutés 1,91 g de 3-bromo-5-benzyloxy-pyridine sous argon. La solution est refroidie à -70 C puis 5,42 mL de n-butyllithium (1,6N dans l'hexane) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 3'heures, remonté
à -20 C et 7,23 mL d'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est laissé remonter à température ambiante et versé sur de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 0,21 g d'acide [5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]boronique sous forme d'une poudre blanche, (Adapté de Wenjie Li et al. An Improved Protocol for the Preparation of 3-Pyridyl- and Some Arylboronic Acids J. Org.
Chem., (2002 ), 67(15), 5394 -5397) dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,44; m/z = 230 [M+H]+ ; 228 [M+H]-Etape 2 : A une solution de 1,57 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, dans un mélange de 71 mL de dioxanne et de 24 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 1,63 g d'acide [5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]boronique, 6,4 g de carbonate de césium et 0,182 g de dichlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdC12(dppf).CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) pour donner 1,4 g de 4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazole sous forme d'une huile jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 5.27 (s, 2 H) 6.94 (m, 1 H) 7.05 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.31 - 7.53 (m, H) 7.56 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=3.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 11.51 (s large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,05; m/z = 351 [M+H]+

Etape 3 : A une solution de 1,27 g de 4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazole dans 100 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 1,08 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 4,48 g de carbonate de césium, 0,25 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 0,08 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie, refroidi à
température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), pour donner 1,1 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-fluorobenzonitrile, sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 5.29 (s, 2 H) 7.12 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=7.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.32 - 7.62 (m, H) 7.68 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 8.01 (dd, =10.4, 2.1 Hz, 1 H) 8.25 (m, 1 H) 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,22; m/z = 470 [M+H]+

Etape 4 : A une solution de 0,55 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-fluorobenzonitrile dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,47 g de carbonate de potassium et 2,6 g (22 mmol) de 4-trans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C
pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 11,5 mL d'éthanol sont ajoutés, suivis par 2,2 mL d'une solution 1 N de soude et 2,2 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le filtrat est concentré sous, pression réduite et le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3), pour donner 0,3 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.24 (m, 4 H) 1.78 (m, 2 H) 1.99 (m, 2 H) 3.33 (m partiellement masqué, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.69 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.17 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.30 - 7.58 (m, 11 H) 7.69 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,06; m/z = 583 [M+H]+

Exemple 68 : Synthèse du 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(3-hyd roxypropyl)a mi no]-benza m ide.

OH
O

JN NH

1i A une solution de 0,55 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-fluorobenzonitrile obtenu à l'étape 3 de l'exemple 67 dans 6 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,47 g de carbonate de potassium et 1,7 g de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 11,5 mL
d'éthanol sont ajoutés, suivis par 2,2 mL d'une solution 1 N de, soude et 2,2 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite et le résidu est trituré avec du dichlorométhane et de l'éther diisopropylique pour donner 0,29 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(3-hydroxypropyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 168 C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (m, 2 H) 3.50 (m, 2 H) 4.48 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.74 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.20 -7.57 (m, 11 H) 7.70 (dd, J=2.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (m étalé, 1 H) 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,05; m/z = 543 [M+H]+ ; 541 [M-H]-Exemple 69 Synthèse du 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyrid in-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzamide.

F
F N OH
--/----' N

Etape 1: A une solution de 1,1 g de 4-trifluorométhane-sulfonyloxycarbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1, dans un mélange de 50 mL de dioxanne et de 17 mL d'eau, sont ajoutés successivement sous argon, 0,96 g d'acide [2-trifluoromethylpyridin-5-yl]boronique, 4,55 g de carbonate de césium et 0,13 g de dichiorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocene palladium (II) en complexe avec le dichlorométhane (1/1) [PdCI2(dppf).CH2CI2]. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 en volumes) pour donner 0,54 g de 4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazole, sous forme d'une huile jaune pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 6.98 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.2 Hz, H) 7.49 - 7.57 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.59 (s. large 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,11; m/z = 313 [M+H]+ ; 311 [M-H]-Etape 2: A une solution de 0,54 g de 4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazole dans 50 mL de dioxanne sont ajoutés successivement sous argon, 0.52 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 2,14 g de carbonate de césium, 0,12 g de (9,9-diméthyl-9H-xanthène-4,5-diyl)bis(diphénylphosphane) et 39 mg d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, filtré sur célite et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (96/4 en volumes) pour donner 0,37 g de 2-fluoro-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzonitrile, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,44; m/z = 432 [M+H]+

Etape 3: A une solution de 0,18 g de 2-fluoro-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzonitrile dans 2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,17 g de carbonate de potassium et 0,64 mL, de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 4,2 mL
d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,8 mL d'une solution 'IN de soude et 0,8 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, acétonitrile et méthanol (96/2/2 en volumes) pour donner 24 mg de 2-[(3-hyd roxypropyl)amino]-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Kofler) : 180 C
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.50 (d, J=6.1 Hz, 2 H) 4.48 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H)v 7.24 (dd, J=5.3, 3.1 Hz, 1 H) 7.25 (s. large, 1 H) 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 -7.50 (m, 2 H) 7.56 - 7.59 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.15 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,09; m/z = 505 [M+H]+; 503[M+H]-Exemple 70: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-benzamide.
N

OH
~N -F \ H NH
\ N ' / O
NHZ

Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-9-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 452 mg de 4-(2-aminoéthyl)-1-méthyl-pipéridin-4-ol et 789 mgde carbonate de potassium, à
140 C pendant 3 heures dans 10 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 527 mg d'un mélange, utilisé
tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,41 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 1,886 mL d'une solution 1 N
d'hydroxyde de sodium et de 1,733 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 13,3 mL d'éthanol et 5,6 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7M dans le méthanol (90/10 en volumes), 80 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-yl)éthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.43 - 1.52 (m, 4 H) 1.70 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.16 - 2.26 (m, 2 H) 2.28 - 2.37 (m, 2 H) 3.18 - 3.25 (m, 2 H) 4.11 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.44 (m, 1 H) 7.46 (d, J=3.9 Hz, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 4 H) 7.78 - 8.02 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (s. large, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,92 ; m/z = 577 [M+H]+ ; m/z = 575 [M-H]-.

Exemple 71: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1-hydroxy-cyclopentyl)éthylamino]-benzamide.
OH
~N -F \ H NH

C o NHZ
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 31, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-9-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 92,5 mg de 1-(2-aminoéthyl)cyclopentanol et 789 mg de carbonate de potassium, à 140 C
pendant 3 heures dans 10 mL de diméthylformamide. Après traitement comme à l'étape 2 de l'exemple 31, on obtient 581 mg d'un mélange, utilisé
tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1-hydroxy-cyclopentyl)éthylamino]-benzonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,82 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à partir du composé brut obtenu à l'étape précédente, de 2,12 mL d'une solution 1N
d'hydroxyde de sodium et de 1,95 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 1 heure à température ambiante, dans 15 mL
d'éthanol et 6,3 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (94/6 en volumes), 112 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H -benzimidazol-2-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1-hyd roxy-cyclopentyl)éthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H(400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.39 - 1.70 (m, 8 H) 1.82 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 4.12 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 2 H) 7.23 - 7.42 (m, 1 H) 7.46 (d, J=3.4 Hz, 2 H) 7.57 - 7.67 (m, 4 H) 7.83 (s. large, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.42 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 8.62 (s. large, 1 H) 13.08 (s.
large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,96 ; m/z = 548 [M+H]+; m/z = 546 [M-H]-.

Exemple 72: Synthèse du 2-(3-hydroxy-3-méthyl-buylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-benzamide.
H
N NH

NHZ

On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 3, mais à partir de 153 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 153,4 mg de carbonate de potassium, 1,033 g de 5-amino-pentan-2-ol et 0,749 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,703 mLd'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,681 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 165 mg de 2-(3-hydroxy-3-méthyl-buylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.11 (s, 6 H) 1.66 -1.77 (m, 2 H) 3.16 - 3.25 (m, 2 H) 4.28 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.55 -7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, =7.1 Hz, 1 H) 7.85 - 7.94 (m, 2 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.39 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,06 ; m/z = 515 [M+H]+ ; m/z = 513 [M-H]-.

Exemple 73 : Synthèse du 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5-hyd roxypyrid in-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-benza m ide.
OH
HO
H
N N

A une suspension de 5,2 mg de palladium à 10% sur charbon dans 5 mL de méthanol sont ajoutés successivement 0,19 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyrid in-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl )-amino]-benzamide obtenu à l'étape 4 de l'exemple 67 et 0,16 g de formate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures puis filtré sur célite et lavé au méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) pour donner 94 mg de 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-[4-(5-hydroxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.15 - 1.32 (m, 4 H) 1.78 (br. s., 2 H) 1.99 (s. large, 2 H) 3.33 (s. large, 1 H) 3.47 (s.
large, 1 H) 4.47 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.09 (ddd, J=8.1, 5.7, 2.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.26 (s. large, 1 H) 7.33 - 7.55 (m, 6 H) 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 10.41 (s. large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,06; m/z = 493 [M+H]+ ; 491 [M+H]-Exemple 74 : Synthèse du 2-[(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzamide.
OH
F
F
F N- YH
N

A une solution de 0,18 g de 2-fluoro-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzonitrile obtenu à l'étape 2 de l'exemple 69 dans 2 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,17 g de carbonate de potassium et 0,96 g de 4-trans-aminocyclohexanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis 4,2 mL
d'éthanol sont ajoutés, suivis par 0,8 mL d'une solution IN de soude et 0,8 mL d'eau oxygénée à 30%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (95/2,5/2,5 en volumes) pour donner 21 mg de 2-[(4-trans-hyd roxycyclohexyl)amino]-4-{4-[6-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.17 - 1.32 (m, 4 H) 1.78 (s. large, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 3.32 (s. large, 1 H) 3.47 (br. s., 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1, 4.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=7.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.27 (s.
large, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.42 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,10; m/z = 545 [M+H]+ ; 543 [M+H]-Exemple 75: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-fluoro-propylamino)-benzamide.
N -F \ H NH

NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 197,3 mg (de carbonate de potassium, 1,081 g de chlorhydrate de 3-fluoro-propylamine et 0,963 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,904 mL d'une solution aqueuse I M
d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par fias h-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 175 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(3-fluoro-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,92 ; m/z = 496 [M+H]+ ; m/z = 494 [M-H]-.

Exemple 76: Synthèse du 2-(3-fluoro-propylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide.
F
N NH

NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 196,8 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 197,3 mg de carbonate de potassium, 1,081 g de chlorhydrate de 3-fluoro-propylamine et 0,963 g de triéthylamine dans 2 mL
de diméthylsulfoxyde. Puis 0,904 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 185 mg de 2-(3-fluoro-propylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1.88 - 2.07 (m, 2 H) 3.23 - 3.35 (m, 2 H) 4.55 (dt, J=47.4, 5.9 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.33 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.52 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,12 ; m/z = 489 [M+H]+ ; m/z = 487 [M-H]-.

Exemple 77: Synthèse du 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide.

Fl N NH

NHZ
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 3, mais à partir de 196,8 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 197,3 mg de carbonate de potassium, 0,948 g de chlorhydrate de 2-fluoro-éthylamine et 0,963 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,904 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 165 mg de 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 3.52 (dq, J=27.9, 5.1 Hz, 2 H) 4.61 (dt, J=47.7, 4.6 Hz, 2 H) 6.82 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1 H) 7.35 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.88 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.67 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).

Exemple 78 : Obtention d'une librairie de [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-arylcarboxamides - application à la synthèse du 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-ca rbazo l-9-yl]-pyrid i n-2-a m i d e.

q N3g-C--l o Une librairie de 40 dérivés de type [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-arylcarboxamides divers peut être préparée selon le schéma ci-dessous, NH
I + \ étape 1 11 i I étape 2 0 NZ
Ar Ar-HN N Ar-N \ ---N - -N

et en opérant selon le mode opératoire suivant :
Etape 1 : Dans un tricol de 250 mL sous atmosphère d'argon, on agite 800 mg d'hydrure de sodium, à 60% dans l'huile, dans 10 mL d'heptane pendant 5 minutes, puis on laisse décanter 15 minutes. Le surnageant est éliminé à la pipette. On ajoute alors 80 mL de diméthylformamide anhydre, puis, par portions en 30 minutes, 2,944 g de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 2. Le milieu réactionnel est agité jusqu'à
cessation du dégaement gazeux d'hydrogène. La solution obtenue est répartie en 40 échantillons identiques de 2 mL, qui sont transférés chacun dans un tube-réacteur de 5 mL. Dans chaque tube, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 0,25 mmol d'un fluorure d'aryle différent. Les tube-réacteurs sont fermés à l'aide de septum, puis chauffés la nuit à 60 C. On ajoute ensuite 0,1 mL d'acide trifluoroacétique dans chaque tube réacteur.
Les 40 milieux réactionnels obtenus sont extraits, en parallèle, par addition de 20 mL d'acétate d'éthyle, lavage avec 10 mL d'une solution aqueuse à 5%
d'hydrogénocarbonate de sodium, séchage sur une cartouche de sulfate de magnésium et évaporation à sec sous pression réduite. Les 40 résidus ainsi obtenus sont purifiés par chromatographie supercritique en parallèle, pour donner 40 [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-arylnitriles, utilisés à
l'étape 2.

Etape 2 : Les 40 arylnitriles, obtenus à l'étape 1, sont transférés dans 40 tube-réacteurs de 5 mL où ils sont dissous dans 3 mL d'un mélange d'éthanol et de diméthylsulfoxyde (2/1 en volumes). On ajoute alors dans chaque tube-réacteur 0,25 mL d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et 0,5 mL d'une solution aqueuse à 30-35% de peroxyde d'hydrogène. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, les 40 milieux réactionnels sont extraits en parallèle par addition de 20 mL
d'acétate d'éthyle, lavage avec 10 mL d'une solution aqueuse à 10% de chlorure de sodium, séchage sur une cartouche de sulfate de magnésium et évaporation à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 40 [4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-arylcarboxamides.

L'exemple 78 est préparé au sein de cette librairie et on obtient ainsi 37,2 mg de 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-amide, exemple 78, sous forme d'une poudre beige-clair dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (DMSO, 500 MHz, ô ppm) : 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 9.02 (m, 1 H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.39 (m, 2H), 8.32 (s, 1 H), 8.22 (d, J =
8.7Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.62 (dt, J = 8.7, 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.36 (dm, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.01 (m, 1 H).

Exemple 79: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyrid i n-2-yl )éth yl a m i n o]-be n za m ide.

I /N
N -F \ I N \ / NH
N -C / O

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 247,6 mg de carbonate de potassium et 1,454 g de 2-(2-aminoéthyl)pyridine dans 2,5 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,131 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,094 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 96/4 à 94/6 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 261 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin-2-yl)éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes - CCM sur gel de silice : Rf = 0,27 (dichlorométhane/éthanol 95/5).
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 3.05 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.54 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 6.75 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 3 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.42 -7.55 (m, 3 H) 7.57 - 7.80 (m, 5 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.43 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 13.08 (s.
large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,68 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-.

Exemple 80: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin-2-yl)éthylamino]-benzamide.

N
N NH

NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 250,7 mg de carbonate de potassium et 1,477 g de 2-(2-aminoéthyl)pyridine dans 2,5 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 1,149 mL
d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1,111 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 167 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin-2-yl)éthylamino]-benzamide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,29 (dichlorométhane/éthanol 95/5).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.51 - 3.59 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.19 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 4 H) 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.68 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 7.96 (s.
large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.44 (ddd, J=4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,88 ; m/z = 534 [M+H]+.

Exemple 81: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]-benzamide.

F H NH
NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 0,772 g de 2-(aminométhyl)pyridine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à
l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (de 95/5 à 80/20 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 75 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 4.55 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 3 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.80 - 7.87 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.47 - 8.57 (m, 2 H) 9.09 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 13.06 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,73 ; m/z = 527 [M+H]+ ; m/z = 525 [M-H]-.

Exemple 82: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1 H-imidazol-1 -yl)éthylamino]-benzamide.

nl\
N
N

F \ I N
H NH
N_(~40 NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium, 1,314 g de dichlorhydrate de 2-(1 H-imidazol-1-yl)éthylamine et 1,445 g de triéthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30%
de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'acétate d'éthyle, 130 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(1 H-imidazol-1-yl)éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 3.56 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 4.20 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 3 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.45 (s. large, 2 H) 7.57 - 7.67 (m, H) 7.82 (s. large, 1 H) 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.56 -8.66 (m, 2 H) 13.08 (br. s., 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 2,91 ; m/z = 530 [M+H]+; m/z = 528 [M-H]-.

Exemple 83: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide.
H
N

F I N ~ NH
H

C
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 247,6 mg de carbonate de potassium et 1,86 g de 4-amino-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine dans 2,5 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 110 C.
Puis 1,131 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 1,094 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 142 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,43 (dichlorométhane/ammoniac 7M
dans le méthanol 90/10).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, b ppm) : 1.02 - 1.08 (m, 14 H) 1.95 (d, J=10.0 Hz, 2 H) 3.72 - 3.83 (m, 1 H) 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.95 (s, H) 7.11 - 7.23 (m, 2 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.43 - 7.56 (m, 3 H) 7.58 - 7.78 (m, 4 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,69 ; m/z = 575 [M+H]+ ; m/z = 573 [M-H]-.

Exemple 84: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide.
H
N NH
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 251 mg de carbonate de potassium et 1,891 g de 4-amino-2,2,6,6-tétraméthylpipéridine dans 2,5 mL de diméthylsulfoxyde.
Puis 1,15 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,113 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 306 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,13 (dichlorométhane/ammoniac 7M
dans le méthanol 95/5).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.04 - 1.10 (m, 14 H) 1.96 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 2 H) 3.73 - 3.85 (m, 1 H) 6.81 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (s.
large, 1 H) 7.31 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.53 - 7.67 (m, 3 H) 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s.
large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,50 ; m/z = 568 [M+H]+ ; m/z = 566 [M-H]-.

Exemple 85: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide.

N gN
F
H NH
NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 0,486 g de 4-amino-1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine dans 1,5 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 110 C.
Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 85/15 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL
d'oxyde de diisopropyle, 56,5 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,09 (dichlorométhane/éthanol 90/10).
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6+TFA, b ppm) : 1.35 (s, 6 H) 1.48 (s, 6 H) 1.73 (t, J=12.5 Hz, 2 H) 2.32 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 4.09 (t, J=1 1.7 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.64 - 7.81 (m, 4 H) 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.01 - 8.08 (m, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,74 ; m/z = 589 [M+H]+ ; m/z = 587 [M-H]-.

Exemple 86: Synthèse du 2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide.

N
PN

NHz On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 150,5 mg de carbonate de potassium et 0,785 g de 2-(aminométhyl)pyridine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,69 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,667 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M
dans le méthanol (de 90/10 à 80/20 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'oxyde de diisopropyle, 95 mg de 2-[(pyridin-2-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 4.56 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.75 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 (s. large, H) 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.80 - 7.91 (m, 2 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.10 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,93 ; m/z = 520 [M+H]+ ; m/z = 518 [M-H]-.

Exemple 87: Synthèse du 2-[2-(1H-imidazol-1-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]- benzamide.
N
D
N

N NH
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 150,5 mg de carbonate de potassium, 1,336 g de de dichlorhydrate de 2-(1H-imidazol-1yl)éthylamine dans 2 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,69 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,667 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'oxyde de diisopropyle, 130 mg de 2-[2-(1 H-imidazol-1-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, b ppm) : 3.53 - 3.60 (m, 2 H) 4.21 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 6.80 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.34 (s. large, 1 H) 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.60 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).

- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,81 ; m/z = 523 [M+H]+ ; m/z = 521 [M-H]-.

Exemple 88: Synthèse du (1,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide.
/ \ N

N NH
?N

NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 147,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 148 mg de carbonate de potassium et 0,486 g de 4-amino-1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine dans 1,5 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 110 C. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 61,9 mg de(1,2,2,6,6-pentaméthyl-1 H-pipéridin-4-ylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide, sous forme de fins cristaux blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,21 (dichlorométhane/éthanol 95/5).
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 0.96 (s, 6 H) 1.12 (s, 6H)1.27(t,J=10.8Hz,2H)1.97(d,J=10.3Hz,2H)2.16(s,3H)3.61 - 3.76 (m, 1 H) 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.28 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.6 Hz, H) 7.53 - 7.67 (m, 3 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, H) 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 9.15 (d, J=1.5 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,88 ; m/z = 582 [M+H]+ .

Exemple 89: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3(RS)-hyd roxy-cyclohexyl-1(RS)-amino)-benzamide.
qOH
N

F H \ / NH

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 263 mg de carbonate de potassium et 0,658 g de 3(RS)-amino-cyclohexan-1(RS)-ol dans 4,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 110 C.
Puis 0,952 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,875 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 9,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 94/6 à 92/8 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL
d'oxyde de diisopropyle, 98,7 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1(RS)-amino)-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,11 (dichlorométhane/éthanol 95/50).
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6+TFA, ô ppm) : 1.10 - 1.29 (m, 2 H) 1.63 - 1.85 (m, 4 H) 1.93 - 2.26 (m, 2 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H)3.73-3.92 (m, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.26 (ddd, J=8.0, 5.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H) 7.67 - 7.90 (m, 5 H) 7.98 - 8.06 (m, 2 H).

- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,85 ; m/z = 534 [M+H]+ ; m/z = 532 [M-H]-.

Exemple 90: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-hyd roxy-2-méthyl-propylamino)-benzam ide.

N OH
~ ~ - 1(X\
F \ C N NH
H
I~ (i NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 0,477 g de 1-amino-2-méthyl-propan-2-ol dans 2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 15 minutes à 115 C. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 4 mL d'oxyde de diisopropyle, 85 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide beige écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6,6 ppm) : 1.17 (s, 6 H) 3.04 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.52 (s, 1 H) 6.71 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, H) 7.10 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 (s. large, 1 H) 7.34 - 7.53 (m, 3 H) 7.57 - 7.67 (m, 3 H) 7.84 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.58 - 8.69 (m, 2 H) 13.08 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84 ; m/z = 508 [M+H]+ ; m/z = 506 [M-H]-.

Exemple 91: Synthèse du (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide.

QQH
NH
i z NH
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 155,5 mg de carbonate de potassium et 0,485 g de 1-amino-2-méthyl-propan-2-ol dans 2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde à 100 C pendant 1 heure. Puis 0,69 mL d'une solution aqueuse 1M
d'hydroxyde de sodium, 0,667 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (de 95/5 à
80/20 en volumes), suivie de cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle et 4 mL d'oxyde de diisopropyle, 155 mg de (2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.17 (s, 6 H) 3.05 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.52 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.7 Hz, H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.30 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.53 -7.62 (m, 2 H) 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.86 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.60 - 8.65 (m, 2 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,06 ; m/z = 501 [M+H]+ ; m/z = 499 [M-H]-.

Exemple 92 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(oxazol-4-yl méthyl )-amino]-benzamide.

N I N
F I H - NH

NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 195 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 256,5 mg de carbonate de potassium, 499,5 mg de chlorhydrate d'oxazol-4-yl-méthylamine et 187,8 mg de triéthylamine dans 4 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,928 mL d'une solution aqueuse 1M
d'hydroxyde de sodium, 0,853 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 8 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 97/3 à 92/8 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 111 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(oxazol-4-ylméthyl )-amino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune-pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,31 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 4.34 (s, 2 H) 6.78 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 7.34 -7.74 (m, 9 H) 7.90 - 7.95 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.68 (s. large, 1 H) 12.83 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; m/z = 517 [M+H]+ ; m/z = 515 [M-H]-.

Exemple 93 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)-amino}-benzamide.

HO
N

F I N NH
H

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-aminométhyl-cyclohexan-1-ol et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel.
On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 95/5 à 92/8 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 165 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-{[(I (RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)-amino}-benzamide, sous forme de fins cristaux écrus, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,19 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 1.18 - 1.73 (m, 9 H) 2.90 - 3.22 (m, 2 H) 3.82 (s. large, 1 H) 4.41 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.11 - 7.23 (m, 2 H) 7.31 (s. large, 1 H) 7.39 - 7.68 (m, 6 H) 7.84 (s. large, 1 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.54 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 8.63 (s. large, 1 H) 10.22 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,96'; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-.

Exemple 94 : Synthèse du 2-[(oxazol-4-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzam ide.

N- NH
NNI N-C o NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 221 mg de carbonate de potassium, 431 mg de chlorhydrate d'oxazol-4-yl-méthylamine et 324 mg de triéthylamine dans 3,5 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à
115 C. Puis 0,8 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7 mL
d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 36 mg de 2-[(oxazol-4-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune-pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,21 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6+TFA, b ppm) : 4.39 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.06 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, H) 7.58 - 7.66 (m, 2 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H) 8.07 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.26 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,38 ; m/z = 510 [M+H]+.

Exemple 95 : Synthèse du 2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)-amino}-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

HO
N NH
\ N1 / O
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-aminométhyl-cyclohexan-1-ol et 308 mg de triéthylamine dans 2,5 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M
d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 127 mg de 2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hydroxy-cyclohexylméthyl)-amino}-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune-pâle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
CCM sur gel de silice : Rf = 0,17 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6+TFA, b ppm) : 1.16 - 1.79 (m, 9 H) 2.93 - 3.27 (m, 2 H) 3.85 (s. large, 1 H) 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.07 (t, J=6.7 Hz, 1 H) 7.38 - 7.59 (m, 4 H) 7.68 (s, 2 H) 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.06 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 8.25 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 9.77 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,89 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-.

Exemple 96 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1(RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino])-benzamide.

N -F -la H RH

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M
d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 110 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[Il (RS), ' 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino]-benzamide, sous forme de fins cristaux beige-clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,10 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.12 - 1.88 (m, 9 H) 3.21 - 3.34 (m, 2 H) 3.87 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 4.45 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 7.30 (s. large, 1 H) 7.37 -7.52 (m, 2H) 7.58 - 7.72 (m, 4 H) 7.85 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.62 (dd, J=19.8, 8.1 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 13.12 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,93 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-.

Exemple 97 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1(SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino])-benzamide.
OCN
F H H OH

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de trans-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel.
On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 99 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[I (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl- 1-amino]-benzamide, sous forme de cristaux écrus brillants, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,10 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.11 - 1.32 (m, 4 H) 1.37 - 1.51 (m, 1 H) 1.50 - 1.73 (m, 2 H) 1.81 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 2.02 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 3.24 - 3.48 (m masqué, 2 H) 3.49 - 3.60 (m , 1 H) 4.43 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.05 - 7.25 (m, 2 H) 7.24 -7.51 (m, 3 H) 7.54 - 7.73 (m, 4 H) 7.76 - 7.96 (m, 2 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.45 - 8.74 (m, 2 H) 13.11 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,94 ; m/z = 548 [M+H]+ ; m/z = 546 [M-H]-.

Exemple 98 : Synthèse du 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

F \ N \ / NH
H
C o NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 806 mg de chlorhydrate de (R)-(+)-3-aminoquinuclidine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M
d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 67 mg de 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une meringue écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,13 (dichlorométhane / ammoniac 7M
dans le méthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.32 - 1.68 (m, 3 H) 1.75 (s. large, 1 H) 1.90 (s. large, 1 H) 2.45 (d, J=12.7 Hz, 1 H) 2.54 - 2.87 (m, 4 H) 3.11 - 3.28 (m, 1 H) 3.54 (s. large, 1 H) 6.59 - 6.88 (m, 2 H) 7.19 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 7.25 - 7.51 (m, 3 H) 7.53 - 7.74 (m, 4 H) 7.72 - 8.01 (m, 2 H) 8.06 (s. large, 1 H) 8.64 (s. large, 1 H) 8.97 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 13.14 (s.
large, 1 H).

- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,67 ; m/z = 545 [M+H]+ ; m/z = 543 [M-H]-.

Exemple 99 : Synthèse du 2-{(S)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

Il <
F~\/~N \ / N
H NH
)' \ N1 / o On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 806 mg de chlorhydrate de (S)-(-)-3-aminoquinuclidine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M
d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 42 mg de 2-{(S)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,13 (dichlorométhane / ammoniac 7M
dans le méthanol 95/5) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,66 ; m/z = 545 [M+H]+ ; m/z = 543 [M-H]-.

Exemple 100 : Synthèse du 2-[1(RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino]- 4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

Q)-ç Q.... OH
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de trans-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel.
On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 100,5 mg de 2-[1(RS), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1 -amino]-4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzam ide, sous forme d'une poudre blanc-cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN I H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.09 - 1.35 (m, 4 H) 1.34-1.52(m,1 H) 1.51 - 1.73 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 1 H) 1.94-2.10(m,1 H) 3.41 - 3.63 (m masqué , 3 H) 4.45 (s. large, 1 H) 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.93 (s. large, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 1 H) 7.25 - 7.36 (m 4 H) 7.57 (m, , 3 H) 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.82 - 7.95 (m, 2 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1. H) 8.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.64 (s. large, 1 H) 9.16 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,83 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-.

Exemple 101 : Synthèse du 2-[1(SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino]- 4-[4-(quinoléin-3-2-yi)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

N- H OH
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium, 504 mg de chlorhydrate de cis-2-hydroxyméthyl-cyclohexanamine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel.
On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de. dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 93 mg de 2-[1(SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino]-4-[4-(quinoléin-3-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.20 - 1.88 (m, 9 H) 3.23 - 3.33 (m masqué , 2 H) 3.88 (d,.J=4.4 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.36 (m, H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.67 -7.81 (m, 1 H) 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H).

- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,77 ; m/z = 541 [M+H]+ ; m/z = 539 [M-H]-.

Exemple 102: Synthèse du [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-ylméthyl)-amino]-benzamide.
i - HF \ / C

NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yi)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 412 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-pipéridin-4-ol dans 1,5 mL
de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C.
Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M
d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), 3 mg de [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,48 ; m/z = 562 [M+H]+ ; m/z = 560 [M-H]-.

Exemple 103 : Synthèse du 2-[(4-hydroxy-1-méthyl-pipéridin-4-ylméthyl)-amino]-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

N
HO
N- NH

NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 147,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 148 mg de carbonate de potassium et 412 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-pipéridin-4-ol dans 1,5 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie. sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichiorométhane et d'une solution 7M
d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), 15 mg de 2-[(4-hydroxy-1-m éth yl-p i pé ri d i n-4-yl m éthyl)-a m i no]-[4-(q u i n ol é i n-3-yl)-9 H-ca rbazo l-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,33 ; m/z = 556 [M+H]+ ; m/z = 554 [M-H]-.

Exemple 104 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(pyrid in-3-ylméthyl)-amino]-benzamide.

N PN
F H \ / NH
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 166 mg de carbonate de potassium et 346 mg de 3-(aminométhyl)pyridine dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C.
Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 35 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 6.66 - 6.88 (m, 2 H) 6.99 - 7.21 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.37 - 7.56 (m, 4 H) 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.05 (s. large, 1 H) 8.51 - 8.62 (m, 3 H) 8.97 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 13.05 (s.large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,68 ; [M + H]+ m/z 527, [M + H]- m/z 525.

Exemple 105 : Synthèse du 2-[(pyridin-3-ylméthyl)-amino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

)ÇÇO

NH
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 166 mg de carbonate de potassium et 346 mg de 3-(aminométhyl)pyridine dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mLd'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel.
On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 98 mg de 2-[(pyrid in-3-ylméthyl)-amino]-4-[4-(qu inoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d 6, S ppm) : 4.55 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 6.73 - 6.86 (m, 2 H) 6.98 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.09 - 7.32 (m, 5 H) 7.33 -7.52 (m, 3 H) 7.64 - 7.80 (m, 2 H) 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.05 (s. large, 1 H) 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.50 -8.58 (m, 2 H) 8.60 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.98 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=2.2 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 0,85 ; [M + H]+ m/z 520 ; [M + H]- m/z 518.

Exemple 106: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-benzamide.
N
1 ~
N

F \ I N \ / NH
H _ On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 166 mg de carbonate de potassium et 391 mg de 3-(2-aminoéthyl)pyridine dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C.
Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichiorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 70 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.36 (br.
s., 1 H) 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 -7.78 (m, 2 H) 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 0,87 ; [M + H]+ m/z 534 ; [M + H]- m/z 532.

Exemple 107 : Synthèse du 2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

N NH
?N

NHZ
On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 166 mg de carbonate de potassium et 346. mg de 3-(2-aminoéthyl)pyridine dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel.
On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 84 mg de 2-[2-(pyridin-3-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.44 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 6.77 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.2 Hz, H) 7.07 - 7.25 (m, 2 H) 7.30 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1 H) 7.36 (s. large, 1 H) 7.47 (d, J=3.7 Hz, 2 H) 7.56 - 7.73 (m, 5 H) 7.79 (s. large, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.41 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 13.13 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,70 ; [M + H]+ m/z 541 ; [M + H]- m/z 539.

Exemple 108 : Synthèse du 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
\ \ / N
N CH
o On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium, 806 mg de chlorhydrate de (R)-(+)-3-aminoquinuclidine et 308 mg de triéthylamine dans 3,2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse I M
d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution 7M d'ammoniac dans le méthanol (95/5 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 61,5 mg de 2-{(R)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)amino}-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,12 (dichlorométhane / ammoniac 7M
dans le méthanol 95/5) - Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.36 - 1.65 (m, 3H) 1.69 - 1.84 (m, 1 H) 1.92 (s. large, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 1 H) 2.56 - 2.85 (m, H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.54 (s. large, 1 H) 6.70 - 6.85 (m, 2 H) 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.35 (m, 3 H) 7.36 - 7.49 (m, 2 H) 7.50 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.02 (s. large, H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.95 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; [M + H]+ m/z 538.

Exemple 109: Synthèse du 2-(3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1 (RS)-amino)-4-[4-(q u inoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
OH
cbç1 NH
NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 210 mg de carbonate de potassium et 0,525 g de 3(RS)-amino-cyclohexan-1(RS)-ol dans 3,8 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,7 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 7,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (94/6 en volumes), suivie de cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diisopropyle, 137 mg de 2-(3(RS)-hydroxy-cyclohexyl-1 (RS)-amino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, en mélange environ 70/30 de deux diastéréosimoères, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,14 (dichlorométhane/éthanol 96/4).
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.32 - 1.82 (m, 4. H) 1.96 (d, J=1 1.7 Hz, 2 H) 2.20 (d, J=1 1.2 Hz, 2 H) 3.33 - 3.49 (m, 1 H) 3.70 -3.88 (m, 1 H) 4.43 - 4.60 (m, 1 H) 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.16 - 7.34 (m, 3 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.48 -7.56 (m, 1 H) 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.36 -8.69 (m, 2 H) 9.16 (s, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =1,05;[M+H]+m/z527.

Exemple 110 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide.

N
N I i F H NH

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium et 338,5 mg de (1-méthyl-1h-imidazol-4-yl)méthylamine dans 3,3 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à
115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,70 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,6 mL
d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel..On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichiorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 78 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-méthyl-1H-imidazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 3.64 (s, 3 H) 4.22 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1.
H) 7.07 - 7.49 (m, 5 H) 7.52 (s, 1 H) 7.54 - 7.69 (m, 4 H) 7.73 - 8.07 (m, 3 H) 8.49 - 8.62 (m, 1 H) 8.69 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 0,64; [M + H]+ m/z 530; [M + H]- m/z 528.

Exemple 111: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-hydroxy-cyclopentan-1-yl)-méthylamino]-benzamide.

N - HO
\ I N
H NH

NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 210 mg de carbonate de potassium et 351 mg de 1-(aminométhyl)cyclopentan-1-ol dans 3,3 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C.
Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,70 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 6,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichiorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 14,4 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-ca rbazol-9-yl]-2-[(1 -hyd roxy-cyclopentan- 1 -yl)-méthyl am ino]-benza m ide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.43 - 1.79 (m, 8 H) 3.14 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 4.48 (s, 1 H) 6.71(dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.00 - 7.34 (m, 3 H) 7.35 - 7.76 (m, 7H) 7.77 - 8.00 (m, 2H) 8.50 - 8.74 (m, 2 H) 13.08 (s. large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 0,92 ; [M + H]+ m/z 534 ; [M + H]- m/z 532.

Exemple 112: Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzamide.
OH
N
N NHZ
N

N

Etape 1: A une solution de 1 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,9 g de carbonate de potassium et 3,3 mL de 3-amino-1-propanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure et demie au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes) pour donner 0,7 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzoate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, ben ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 1.76 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 - 3.54 (m, 2 H) 4.59 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 7.24 (dd, J=6.5, 1.8 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.94 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,27; m/z = 519 [M+H]+

Etape 2: A une solution de 0,7 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino] benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 10 mL de dioxanne sont ajoutés 8 mL d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes) pour donner 190 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)-amino]benzoïque, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1.75 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 4.52 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.77 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.7, 1.0 Hz, H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.20 (s.
large, 1 H) 8.28 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,05; m/z = 463 [M+H]+ ; 461 [M+H]-Etape 3: A une solution de 180 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzoïque dans 10 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 260 mg d'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)]
phosphonium (BOP), 79 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 41 mg (0,8 mmol) de chlorure d'ammonium et 0,26 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures puis dilué avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes et trituré dans l'éther diisopropylique pour donner 60 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxypropyl)amino]benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Buchi melting point B-545) = 204 C
- Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1.72 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.46 - 3.53 (m, 2 H) 4.48 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1 H) 7.30 (s large., 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.5 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,97; m/z = 462 [M+H]+; 460 [M-H]-Exemple 113: Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétra hyd ropyra n-4-yl)-am i no)-be nza m ide.

N NH
I \ N 1 / o NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape Ide l'exemple 32, 150,5 mg de carbonate de potassium, 0,500 g (3,63 mmol) de chlorhydrate de 4-amino-tétrahydropyrane et 0,367 g de triéthylamine dans 1,5 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,69 mL d'une solution aqueuse 1M
d'hydroxyde de sodium, 0,667 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3,5 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'oxyde de diisopropyle, 65 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-benzamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.36 - 1.50 (m, 2 H) 1.95 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 3.41 (t, J=9.8 Hz, 2H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.81 (dt, J=11.9, 3.9, 3.8 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.7Hz, 1 H) 7.02 (ddd, J=8.0, 6.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,09; m/z = 513 [M+H]+

Exemple 114: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-hydroxy-cyclopropan-1-yl)-méthylamino]-benzamide.

N HO~
F H NH
\ N
/ o NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium et 279 mg de 1-(aminométhyl)cyclopropan-1-ol dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C.
Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse I M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 26 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-ca rbazol-9-yl]-2-[(1 -hyd roxy-cyclo pro pa n- 1 -yl)-méthyl ami no]- benza m ide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 0.39 - 0.55 (m, 2 H) 0.56 - 0.72 (m, 2 H) 3.23 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.41 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.02 - 7.32 (m, 3 H) 7.33 - 7.82 (m, 7 H) 7.84 - 8.06 (m, 2 H) 8.57 - 8.70 (m, 2 H) 13.07 (s, 1 H).

Exemple 115: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide.

N
/ N - I N
F \ H NH

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium et 356 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-1 H-pyrazole dans 1,7 mL
de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C.
Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 95 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 3.82 (s, 3 H) 4.24 (d, J=4.9 Hz, 2 H) 6.77 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.09 -7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.39 (m, 3 H) 7.43 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 3 H) 7.87 - 8.07 (m, 2 H) 8.56 - 8.65 (m, 2 H) 13.07 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 0,82 ; m/z = 530 [M+H]+ ; m/z = 528 [M-H]-.

Exemple 116: Synthèse du 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(tétrahyd ropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide.

N NH
N o NHZ
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 5 mL, on charge 200 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 236 mg de chlorhydrate de 4-aminotétrahydropyrane, 395 mg de carbonate de potassium et 173,4 mg de triéthylamine dans 3 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115 C. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL
d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à
l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 25 g de gel de silice, en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et d'heptane (40/60 puis 60/40 en volumes), et en recueillant le premier produit élué, 80 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridine, sous forme d'une poudre écrue, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 1.78 (dd, J=12.5, 2.2 Hz, 2 H) 3.40 (td,J=11.7, 1.5 Hz, 2 H) 3.56 - 3.69 (m, 1 H) 3.87 (dd, J=11.5, 2.7 Hz, 2 H) 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=12.0, 2.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H).

En récupérant le second produit élué, on isole également 150 mg de 2-cyano-3-fluoro-5-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridive.
Etape2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 98 mgde 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 5 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 20 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 30 C. On ajoute alors 81 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 50 C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL
d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à
l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges d'acétate d'éthyle et d'heptane (de 30/70 à 50/50 en volumes), 95 mg de, sous forme d'une poudre écrue dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,28 mn Etape 3: On dissout 95 mg de 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridin-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1 mL de diméthylsulfoxyde et 2,5 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,384 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 0,352 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), suivie de cristallisation dans 2 mL d'oxyde de diéthyle, 64 mg de 5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.38 - 1.53 (m, 2 H) 1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.66 - 3.79 (m, 1 H) 3.83 (dt, J=11.5, 3.5 Hz, 2 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 3 H) 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.09 - 8.24 (m, 3 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 1,11 ; m/z = 514 [M+H]+.

Exemple 117: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-benzamide.
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On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 168,2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium, 517 mg de chlorhydrate de 2-(1-méthyl-1H-imidazol-4-yl)-éthylamine et 324 mg de triéthylamine dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 34 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 2.72 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 3.31 - 3.35 (m masqué , 2 H) 3.74 (s, 3 H) 6.76 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.38 (m, 2 H) 7.39 - 7.56 (m, 4 H) 7.56 - 7.81 (m, 4 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (s. large, 1 H) 8.53 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (s. large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 0,86 ; m/z 544 [M+H]+ ; m/z = 542 [M-H]-.

Exemple 118 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2(RS)-hydroxyméthyl-cyclopentan-1(SR)-amino]-benzamide.

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H

NHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 148 mg de carbonate de potassium et 493 mg de cis-(2-amino-cyclopentyl)-méthanol dans 2 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 15 minutes à 115 C.
Puis 0,678 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,656 mL
d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 3 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), puis cristallisation dans 1 mL d'acétate d'éthyle, 75 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2(RS)-hydroxyméthyl-cyclopentan-1(SR)-amino]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6+ TFA, 6 ppm) : 1.29 - 1.96 (m, 6 H) 2.14 - 2.29 (m, 1 H) 3.44 - 3.62 (m, 2 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.45 - 8.10 (m, 10 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A)-: Temps de rétention Tr (mn) _ 0,89 ; m/z = 534 [M+H]+ ; m/z = 532 [M-H]-.

Exemple 119 : Synthèse du 2-[(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-4-[4-(qu inoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

N NH

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On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 165,8 mg de carbonate de potassium et 356 mg de 4-aminométhyl-1-méthyl-1H-pyrazole dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 2-[(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-méthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6+TFA, ô ppm) : 3.86 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 6.85 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 6.99 -7.11 (m, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 5 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 9.49 (d, J=1 Hz, 1 H) 9.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 1,03; m/z = 523 [M+H]+.

Exemple 120: Synthèse du 2-[(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

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N NH

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On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 165,8 mg de carbonate de potassium, 517 mg de chlorhydrate de 2-(1-méthyl-1H-imidazol-4-yl)-éthylamine et 324 mg de triéthylamine dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1M
d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 49 mg de 2-[(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-éthylamino]-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 2.73 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.30 - 3.34 (m masqué, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 6.78 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 -7.33 (m, 3 H) 7.40 (ddd, J=8.3, 7.2, 1 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 3 H) 7.68 - 7.78 (m, 1 H) 7.80 - 8.06 (m, 3 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,06; m/z = 537 [M+H]+; m/z = 535 [M-H]-.

Exemple 121 : Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-hydroxy-cyclopropan-1-yl)-méthylamino]-benzamide.

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H

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de. 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 165,8 mg de carbonate de potassium et 279 mg de 1-(aminométhyl)cyclopropan-1-ol dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 30 minutes à 115 C. Puis 0,76 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium, 0,735 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 4 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), 11 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1-hydroxy-cyclo pro pa n- 1 -yl)-méthyla m ino]-be nza m ide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,04; m/z = 499 [M+H]+ ; m/z = 497 [M-H]-.

Exemple 122: Synthèse du 3-[1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)-amino]-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.
N NH

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Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20 mL, on charge 682 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 995 mg de 4-amino-1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine et 1,346 mg de carbonate de potassium dans 10 mL
de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à
115 C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4N
(99/1/0,8 en volumes), et en recueillant le premier produit élué, 290 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)amino-pyridine, sous forme d'une poudre écrue, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.07 (s, 6 H) 1.08 (s, 6 H) 1.46 (t, J=12.1 Hz, 2 H) 1.73 (dd, J=12.5, 3.5 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=11.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H).

Etape2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 102 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 5,5 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 21 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on. agite pendant 30 minutes à
température ambiante puis 30 minutes à 30 C. On ajoute alors 100,6 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)amino-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 50 C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 191 mg d'un mélange contenant majoritairement du 3-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, sous forme d'une poudre beige, utilisée telle quelle à l'étape suivante et dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 3,68 mn Etape 3: On dissout 190 mg de 3-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, obtenu à
l'étape précédente, dans 2 mL de diméthylsulfoxyde et 5 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,673 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 0,618 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4N (93/7/0,5 en volumes), 89 mg de 3-[1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-yl)-amino]-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 0.98 (s, 6 H) 1.12 (s, 6 H) 1.30 (t, J=1 2.0 Hz, 2 H) 1.96 (d, J=1 1.2 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 3.70 -3.87 (m, 1 H) 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.50 - 7.68 (m, 5 H) 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 - 8.17 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.54 - 8.66 (m, 2 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,89; m/z = 583 [M+H]+.

Exemple 123 : Synthèse de l'ester de tert-butyle de l'acide 4-{2-carbamoyl-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique.

N NH

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Etape 1 : On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 31, 2,035 g de 4-amino-1-tert-butoxycarbonyl-pipéridine et 301 mg de carbonate de potassium, dans 3 mL de diméthylsulfoxyde à 110 C pendant 1 heure 15 minutes. Après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (99/1 en volumes), on obtient 330 mg d'ester de tert-butyle de l'acide 4-{2-cyano-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 6,22 mn Etape 2: En opérant comme à l'étape 4 de l'exemple 2, mais à
partir de 400 mg d'ester de tert-butyle de l'acide 4-{2-cyano-5-[4-(quinoléin-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique, obtenu selon l'étape précédente, de 1,28 mL d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium et de 1,24 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène, pendant 5 minutes à température ambiante, dans 6,5 mL d'éthanol et 4 mL de diméthylsulfoxyde, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 300 mg d'ester de tert-butyle de l'acide 4-{2-carbamoyl-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.24 - 1.37 (m, 2 H) 1.39 (s, 9 H) 1.88 - 1.98 (m, 2 H) 2.89 - 3.07 (m, 2 H) 3.56 - 3.68 (m, 1 H) 3.75 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 6.68 - 6.80 (m, J=10.3 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.01 (s.
large, 1 H) 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=8.1 Hz, H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,21 ; m/z = 612 [M+H]+; m/z = 610 [M+H]+.

Exemple 124 : Synthèse du chlorhydrate de 2-(pipéridin-4-ylamino)-4-[4-(qu inoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.
H-ci N NH

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Dans un tricol de 25 mL, on dissout 370 mg d'ester de tert-butyle de l'acide 4{2-carbamoyl-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-pipéridine-1-carboxylique, obtenu comme à l'exemple 123, dans 3 mL de dioxane, puis on ajoute 2,845 d'une solution 4M d'acide chlorhydrique dans le dioxane et on agite pendant 1 nuit à température ambiante. Le précipité
formé est essoré sur verre fritté et lavé successivement avec 5 mL de dichlorométhane et 5 mL d'oxyde de diisopropyle. On obteint ainsi, après séchage à l'étuve sous vide à 50 C, 320 mg de chlorhydrate de 2-(pipéridin-4-ylamino)-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.53 - 1.73 (m, 2 H) 2.12 (d,J=13.4 Hz, 2 H) 2.81 - 3.05 (m, 2 H) 3.23 (d, J= 13.2 Hz, 2 H) 3.73 (t, J=10.0 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.96 - 7.10 (m, 2 H) 7.20 - 7.49 (m, 5 H) 7.51 - 7.68 (m, 2 H) 7.87 (t, J=7.2 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.10 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.3 Hz, H) 8.84 (s. large, 1 H) 8.97 (s. large, 2 H) 9.36 (s, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,35 ; m/z = 512 [M+H]+ ; m/z = 510 [M+H]+.

Exemple 125: Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzamide.
OH

N-N NHZ
N
N O
Etape 1 : A une solution de 0.22 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,26 g de carbonate de potassium et 1,35 g de 4-amino-2-methyl-butan-2-ol.
Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 1 heure et 20 minutes au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concnetrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) pour donner 0,17 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1.12 (s, 6 H) 1.59 (s, 9 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 3.23 - 3.29 (m, 2 H) 4.32 (s, 1 H) 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, .1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.55 - 7.63 (m, 2 H) 7.91 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,32; m/z = 547 [M+H]+

Etape 2: A une solution de 0,15 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 8 mL de dioxanne sont ajoutés 1.6 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) pour donner 20 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzoïque, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1.11 (s, 6 H) 1.69 -1.76 (m, 2 H) 3.20 - 3.26 (m, 2 H) 4.28 (s, 1 H) 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 -7.63 (m, 2 H) 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (del, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=7.8, 2.2 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,09; m/z = 491 [M+H]+

Etape 3: A une solution de 80 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzoïque dans 10 mL
de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 108 mg d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)]
phosphonium (BOP), 33 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 17 mg de chlorure d'ammonium et 0,1 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis dilué
avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes) pour donner 18 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(3-hydroxy-3-méthylbutyl)-amino]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.10 (s, 6 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 4.26 (s, 1 H) 6.73 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.23 (t, J=4.2 Hz, H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.43 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=4.2 Hz, 2 H) 7.66 (s. large, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.95 (s. large, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode 13): Temps de rétention Tr (mn) = 4,36; m/z = 490 [M+H]+; 488 [M-H]-Exemple 126 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzamide.
o NH
N - NHZ
N
N O

Etape 1 : A une solution de 1,06 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,95 g de carbonate de potassium et 4,62g de 4-aminotétrahydropyrane. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 3 heures au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/ 15 en volumes) pour donner 0.5 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.60 (s, 9 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.78 - 3.86 (m, 2 H) 6.78 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.1, 5.4, 2.6 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 9.01 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,34; m/z = 545 [M+H]+

Etape 2: A une solution de 0,47 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 4 mL de dioxanne sont ajoutés 5 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
deux fois par chromatographie sur gel de silice en éluant successivement avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes) puis avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) pour donner 150 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyrid in-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoïque sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.38 - 1.49 (m, 2 H) 1.90 - 1.98 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.61 (s. large, 1 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.09 (ddd, J=8.0, 5.1, 3.1 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=6.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.5 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,11; m/z = 489 [M+H]+ ; 487 [M+H]-Etape 3: A une solution de 0.15 g d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzoïque dans 20 mL
de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 0,2 g d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)]
phosphonium (BOP), 62 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 33 mg de chlorure d'ammonium et 0,25 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis dilué
avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70/ 30 en volumes) pour donner 100 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Point de fusion (Buchi melting point B-545) = 256 C
- Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.37 - 1.47 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 2 H)_6.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, H) 7.22 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.30 (s. large, 1 H) 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 - 7.45 (m, 2 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s.
large, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,05; m/z = 488 [M+H]+; 486[M-H]-Exemple 127 : Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzamide.
N
NH
NHZ
N \ I f N
N - O

Etape 1 : A une solution de 1.06 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49 dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,95 g de carbonate de potassium et 7.8 mL de 4-amino-1,2,2,6,6-pentaméthylpiperidine. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 2 heures et 15 minutes au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) pour donner 0,8 g de 4-[4-(6-cyanopyrid in-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipérid in-yl)-amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 0.95 (s, 6 H) 1.13 (s, 6 H) 1.32 (t, J=1 1.0 Hz, 2 H) 1.59 (s, 9 H) 1.99 (d, J=1 1.7 Hz, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 3.77 (s. large, 1 H) 6.85 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.12 (td, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.67 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,30; m/z = 614 [M+H]+

Etape 2: A une solution de 0,79 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 5 mL de dioxanne sont ajoutés 7.7 mL d'acide chlorhydrique IN. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) pour donner 280 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzoïque, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1.22 (s. large, 6 H) 1.36 (s. large, 6 H) 1.70 (s. large, 2 H) 2.09 - 2.22 (m, 2 H) 2.56 (s.
large, 3 H) 3.97 (s. large, 1 H) 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=7.1, 0.7 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=8.6, 1.0 Hz, 1 H) 7.55 -7.61 (m, 2 H) 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,66; m/z = 558 [M+H]+ ; 556 [M+H]-Etape 3 : A une solution de 280 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzoïque dans 30 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 330 mg d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)]
phosphonium (BOP), 100 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 54 mg de chlorure d'ammonium et 0.41 mLde diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis dilué
avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (85/7.5/7.5 en volumes) pour donner 60 mg dé 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)-amino]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 0.94 (s, 6 H) 1.11 (s, 6 H) 1.26 (t, J=1 1.4 Hz, 2 H) 1.91 - 1.99 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 3.67 (s.
large, 1 H) 6.78 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.29 (s. large, 1 H) 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.4, 7.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.28 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 8.36 (s. large, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84; m/z = 557 [M+H]+; 555 [M-H]-Exemple 128: Synthèse de l'ester de 4-trans-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique.

N H
N ~
N

Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 5 mL, on charge 500 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 493 mg de trans-4-amino-cyclohexanol et 987 mg de carbonate de potassium dans 7,5 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115 C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 40 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes), et en recueillant le premier produit élué, 309 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre blanche, dont la caractéristique est la suivante :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50) Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, d ppm) : 1.20 - 1.47 (m, 4 H) 1.75 - 1.89 (m, 4 H) 3.32 - 3.45 (m, 2 H) 4.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=12.1, 2.3 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H).

Etape2 : Dans un tricol de 50 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 338,5 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 20 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 69 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à
température ambiante puis 30 minutes à 50 C. On ajoute alors, à 50 C, 297,6 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 80 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d `acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 580 mg d'un mélange contenant très majoritairement du 3-(4-trans-hydroxy-cyclohex-l-ylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, sous forme d'une poudre beige, utilisée telle quelle à l'étape suivante et dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,92 mn Etape 3: On dissout 575 mg de 3-(4-trans-hydroxy-cyclohex-1-yl ami no)-5-[4-(q u i nol éi n-3-yl)-9 H-ca rbazol-9-yl]-pyrid i n-ca rbo n itri le, obtenu à
l'étape précédente, dans 6 mL de diméthylsulfoxyde et 15 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 2,25 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 2,07 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé. sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 3 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 50 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol (95/5 en volumes), 512 mg de 3-(4-trans-hyd roxy-cyclo hexyl)-a m i no]-5-[4-(q u i nol é i n-3-yl)-9 H-ca rbazol-9-yl]-pyrid i n-2-carboxamide, déjà décrit à l'exemple 58 mais en utilisant une voie de synthèse différente, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,84 mn Etape 4: On opère comme à l'exemple 23, mais à partir de 180 mg de 3-(4-trans-hydroxy-cyclohexyl)-amino]-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, obtenu à l'étape précédente, 119,5 mg (de N-tert-butoxycarbonyl-glycine, 83,3 mg de 4-diméthylaminopyridine et 224 mg de O-[(éthoxycarbonyl )cyanométhylèneamino]-N, N, N', N'-tétraméthyl-urée (TOTU) dans 17 mL de dichlorométhane et 3 mL de diméthylformamide pendant 20 heures à température ambiante. On rajoute alors de nouveau 1119,5 mg de N-tert-butoxycarbonyl-glycine, 83,3 mg de 4-diméthylaminopyridine et 224 mg de O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyl-urée (TOTU) et on agite pendant 6 heures à 40 C. Après traitement et purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 100/0 à 97/3 en volumes), on obtient ainsi 223 mg d'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide tert-butoxycarbonylamino-acétique, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,51 mn Etape 5: On opère comme à l'exemple 25, mais à partir de 215 mg d'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(quinoléin-3--yl)-9H-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide tert-butoxycarbonylamino-acétique, obtenu à l'étape précédente, dans 5,4 mL de dichlorométhane et 5,4 mL
d'acide trifluoroacétique pendant 1 heure à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans 20 mL
d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, et concentration à environ 1 mL, les cristaux formés sont éssorés sur verre fritté
et lavés 2 fois avec 1 mL d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 139 mg d'ester de 4-trans-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique, sous forme de fins cristaux beige-clair, dont les caracactéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,6 (dichlorométhane/ ammoniac 7M
dans le méthanol 90/10) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.34 - 1.58 (m, 4 H) 1.91 (d, J=12.2 Hz, 2 H) 2.05 (d, J=10.8 Hz, 2 H) 3.24 - 3.29 (m, 2 H) 3.49 -3.61 (m, 1 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 7.06 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.8 Hz, H) 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.66 (m, 4 H) 7.74 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.90 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H.) 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.10 -8.23 (m, 3 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =0,88 ; [M+H]+ =585.

Exemple 129: Synthèse du 3-(2-fluoro-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyrid in-2-carboxamide.

F
q)Ç/Ç) NH
N O
N
NHZ

Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20 mL, on charge 500 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 426 mg de chclorhydrate de 2-fluoroéthylamine, 987 mg de carbonate de potassium et 433 mg de triéthylamine dans 10 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure et demie à 115 C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes), et en recueillant le premier produit élué, 125 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-fluoro-éthylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre blanche, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 3.55 (dq, J=26.0, 5.0, 5.0 Hz, 2 H) 4.57 (dd, J=47.4, 5.0 Hz, 2 H) 6.91 (s. large, 1 H) 7.33 (dd, J=12.0, 2.2 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H) En recueillant le second produit élué, on isole 400 mg de 2-cyano-3-fluoro-5-(2-fluoro-éthylamino)-pyridine.

Etape2 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 192,8 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 10 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 32 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à

température ambiante. On ajoute alors 120 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-fluoro-éthylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à
50 C pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL
d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant au dichlorométhane, 150 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant environ 35 % de 3-(2-fluoro-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-carbonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,23 mn et 65% de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole de départ.

Etape 3: On dissout 160 mg du mélange obtenu à l'étape précédente, dans 2 mL de diméthylsulfoxyde et 4 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,233 mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 0,225 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé
sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 15 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (94/6 en volumes), 35 mg de 3-(2-fluoro-éthyla mino)-5-[4-(qu i nol éi n-3-yl)-9 H-ca rbazol-9-yl]-pyrid in-2-carboxamide, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 3.62 (dq, J=27.9, 5.0 Hz, 2 H) 4.63 (dt, J=47.7, 5.0 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 4 H) 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 - 8.22 (m, 3 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.97 (t, J=5.0 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,10 ; [M+H]+ = 476.

Exemples 130 et 131 : Séparation des énantiomères du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1(SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino])-benzamide.

N
F I N RH
H

NHZ
On dédouble 80 mg du produit obtenu à l'exemple 97 sur une colonne de 700 g de silice Chiralpack T304 20pm, en éluant à 150 mL/mn avec un mélange d'heptane, d'éthanol et d'acide trifluoroacétique (90/10/0,1 en mélanges).
- En récupérant le premier produit élué, on obtient 33 mg de l'énantiomère detrogyre du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[l (SR), 2(RS)-2-hydroxyméthyl-cyclohexyl-1-amino])-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatif : 5892O = +30 +/-1,1 (C = 0,26% dans le méthanol) - HPLC analytique (colonne Chiralpak T304 20pm ; 6x250 mm;
heptane/éthanol/TFA 90/10/0,1 à 1 mLl/mn) : temps de rétention = 23 mn - Spectre de 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ TFA, ô ppm) : 1.23 - 1.39 (m, 4H) 1.43 - 1.54 (m, 1 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.76 - 1.88 (m, 1 H) 1.98 -2.09 (m, 1 H) 3.25 - 3.36 (m, 1 H) 3.42 - 3.60 (m, 2 H) 6.75 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 3 H) 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.82 - 7.91 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=9.0, 4.4 Hz, 1 H).

- Spectre de masse (LC/MS méthode A),: Temps de rétention Tr (mn) = 0,94 ; [M+H]+ = 548 ; [M-H]- = 546.

En récupérant le second produit élué, on obtient 32 mg de l'énantiomère lévogyre du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[1(SR), 2 (RS)-2-hyd roxym éthyl-cyclo h exyl- 1 -ami no])-benza m ide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatif : a58920 = -18 +/-0,9 (C = 0,3% dans le méthanol) - HPLC analytique (colonne Chiralpak T304 20pm ; 6x250 mm;
heptane/éthanol/TFA 90/10/0,1 à 1 mLl/mn) : temps de rétention = 42,5 mn - Spectre de 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 1.17-1.35(m,4 H) 1.44 (s. large, 1 H) 1.51 - 1.69 (m, 2 H) 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 2.02 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (masqué, 1 H) 3.37 - 3.60 (m, 2 H) 4.38 (t, J=4.4 Hz, 1 H) 6.67 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, 2H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.52 - 7.69 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.56 (d, J=8.6 Hz, 1H) 8.62 (dd, J=19.8, 8.6 Hz, 1 H) 13.09 (br. s., 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,94 ; [M+H]+ = 548 ; [M-H]- = 546.

Exemple 132 : Synthèse du 5-[4-(quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl)-3-(2,2,6,6-tétraméthyl-piperidin-4-ylamino)-pyrid ine-2-carboxamide.

NH
NH
N Z
C\N O

Le 5-[4-(quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl)-3-(2,2,6,6-tétraméthyl-piperidin-4-ylamino)-pyridine-2-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 122, mais à partir de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, et de 5-fluoro-3-(1,2,2,6,6-tétraméthyl-piperidin-4-ylamino)-pyridine-2-carbonitrile, lui même obtenu en opérant comme pour le 5-fluoro-3-(1,2,2,6,6-tétraméthyl-piperidin-4-ylamino)-pyridine-2-carbonitrile à l'étape de l'exemple 122, selon le schema ci-dessous :
F
F
1 N ~N N
+ KZCO3/DMSO
H
N NH

NH, + N 1) NaH/DMF _ 2) NaOH N / HZO2 N \ / NH
EtOH / DMSO ? N 0 N \ 1 N NH
z ?NH

Exemple 133 Synthèse du 3-[(2-pyridin-2-yl)-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.

N
N NH
N

Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 20 mL, on charge 841 mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 880 mg de 2-(2-aminoéthyl)pyridine et 1,658 g de carbonate de potassium dans 12,5 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure et demie à 115 C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL d'eau et 100 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 70 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40/60 en volumes), et en recueillant le premier produit élué, 549 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyridin-2-yl-éthylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 8 ppm) : 3.02 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.57 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 6.94 (s. large, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 2 H) 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.71 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1 H).

Etape 2: Dans un tricol de 50 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 236,5 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 20 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 48 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à
50 C. On ajoute alors 213 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyridin-2-yl-éthylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 80 C
pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL
d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 420 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant majoritairement du 3-[(2-pyridin-2-yl)-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carbonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 4,55 mn Etape 3: On dissout 300 mg du mélange obtenu à l'étape précédente, dans 3,3 mL de diméthylsulfoxyde et 8 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1,25 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 1,15 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé

sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi après purification par flash-chromatographie sur 35 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96/4 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde diisopropyle, 128 mg de 3-[(2-pyridin-2-yl)-éthylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,21 (dichlorométhane/éthanol 95/5) - Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 3.08 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.64 (q, J=5.8 Hz, 2 H) 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=6.2, 5.0 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.46 -7.65 (m, 5 H) 7.65 - 7.78 (m, 2 H) 7.89 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.07 -8.17 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H) 9.16 (s, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,83; m/z = 535 [M+H]+.

Exemple 134: Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]benzamide.
F

NH
N NHZ
N
N O
Etape 1 . A une solution de 0,7 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49, dans 5 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 4,83 g de carbonate de potassium et 3 g (40 mmol) de 2-fluoroéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 2 heures et 50 minutes au microonde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est lavée 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 0,15 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, 3 en ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 3.59 (dq, J=28.4, 5.4 Hz, 2 H) 4.64 (dt, J=47.9, 4.9 Hz, 2 H) 6.84 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=6.7, 1.3 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,32; m/z = 507 [M+H]+

Etape 2: A une solution de 0,13 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 mL de dioxanne sont ajoutés 1,54 mL d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 en volumes) pour donner 40 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoïque, sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 3.45 - 3.63 (m, 2 H) 4.62 (dt, J=47.9, 4.6 Hz, 2 H) 6.70 - 6.84 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 -7.46 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 8.10 (d, J=8.6 Hz, H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=2.2 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,76; m/z = 451 [M+H]+ ; 449 [M+H]-Etape 3: A une solution de 40 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzoïque dans 30 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 58 mg d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)]
phosphonium (BOP), 18 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 9 mg de chlorure d'ammonium et 0.07 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures puis dilué
avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétonitrile et de méthanol (96/2/2 en volumes) pour donner 30 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(2-fluoroéthyl)amino]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 3.50 (dq, J=27.9, 5.4 Hz, 2 H) 4.60 (dt, J=47.9, 4.9 Hz, 2 H) 6.79 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.10 (td, J=7.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.35 (s. large, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.02 (s. large, 1 H) 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1 H) 8.66 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,06; m/z = 450 [M+H]+; 448[M-H]-Exemple 135: Synthèse du 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]-benzamide.

N
NH

NH
/\ N
O

N

Etape 1 : A une solution de 1 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-fluorobenzoate de 2-méthylpropan-2-yle, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 49, dans 8 mL de diméthylsulfoxide sont ajoutés successivement 0,89 g de carbonate de potassium et 6 g de 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C
pendant 1 heure et 40 minutes au micro-onde, puis dilué avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (92/8 en mélanges) pour donner 0,34 g de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, 5 en ppm, DMSO-d6) : 1.60 (s, 9 H) 1.62 - 1.67 (m, 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 3.07 (s, 2 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 6.74 - 6.80 (m, 2 H) 7.11 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=4.4, 3.7 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.56 -7.60 (m, 2 H) 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (m, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,30; m/z = 584 [M+H]+

Etape 2: A une solution de 340 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]-benzoate de 2-méthylpropan-2-yle dans 6 mL de dioxanne, sont ajoutés 3,49 mL d'acide chlorhydrique 1 N. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C au micro-onde pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par trituration à l'éther diisopropylique pour donner 330 mg de chlorhydrate d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]-benzoïque sous forme d'une poudre jaune pâle, dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 2.05 - 2.14 (m, 2 H) 2.19 - 2.44 (m, 6 H) 2.70 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 3.80 - 3.95 (m, 3 H) 6.85 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.49 -7.66 (m, 3 H) 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=7.8, 2.2 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 9.01 (d,J=2.1 Hz, 1 H) 9.70 (s. large, 1 H) 13.04 (s. large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,87; m/z = 528 [M+H]+ ; 526 [M+H]-Etape 3 : A une solution de 330 mg d'acide 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl )am i no]-benzoïque dans 10 mL de N,N-diméthylformamide sont ajoutés successivement 390 mg d'hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy) [tris(diméthylamino)]
phosphonium (BOP), 120 mg d'hydroxybenxotriazole (HOBT), 60 mg de chlorure d'ammonium et 0.48 mL de diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures puis dilué
avec de l'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau distillée, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 107 mg d'un solide qui est repris au dichlorométhane et lavé
successivement avec une solution 1M de monophosphate de potassium, une solution saturée en bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour donner 15 mg de 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-ca rbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino-] benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :
- Spectre RMN 1H (400MHz, 6 en ppm, DMSO-d6) : 1.61 (d, J=14.2 Hz, 2 H) 1.86 - 2.09 (m, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.04 (s, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 6.66 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.10 (ddd, J=8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=6.1, 2.2 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1 H) 9.02 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=7.3 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,80; m/z = 527 [M+H]+

Exemple 136: Synthèse du 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide.

N PN
F \ I N
NH
H _ ~ ~
N
NHZ

Etape 1 : Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissous 172 mg d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 3, dans 5,5 mL de diméthylformamide.
On ajoute alors 45,9 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 50 C. On ajoute ensuite 169 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-pyridine, obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 116, et on chauffe à 50 C

pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL
d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 20 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétonitrile (95/5 en volumes), 120 mg d'ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, sous forme d'une poudre écrue dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,10; m/z = 427 [M+H]+

Etape 2: Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 53,2 mg de 1,2-diamino-4-fluorobenzène dans 4 mL de toluène et 2 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute goutte à goutte 0,422 mL d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène et on agite 15 minutes à
température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 120 mg d"ester de méthyle de l'acide IH-1-[3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, dans 2 mL de toluène. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux du pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 10 mL d'eau et quelques gouttes d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique de façon à amener à pH 4-5, puis on extrait 3 fois avec 10 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 165 mg du mélange des régioisomères d'amides de 1,2-diamino-4-fluorobenzène de l'acide 1 H-1-[3-(tétrahydropyran-4-yl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 3: Dans un tube-réacteur pour micro-onde de 5 mL, on charge 165 mg du mélange obtenu à l'étape précédente et 2 mL d'acide acétique.

On chauffe alors successivement 45 minutes à 100 C, puis 1 heure et demie à 120 C et enfin 30 minutes à 150 C. Après concentration de l'acide acétique sous pression réduite, le résidu est repris avec 20 mL d'eau et 20 mL d'acétate d'éthyle, puis on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium de façon à amener le pH à 7-8. La phase organique est décantée et la phase aqueuse ré-extraite 2 fois avec 20 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chroamtographie sur 15 g de silice, en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes), 18 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm) : 1.37 - 1.52 (m, 2 H) 1.95 (d, J=15.2 Hz, 2 H) 3.37 - 3.46 (m, 2 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 7.17 (s. large, 1 H) 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 - 7.53 (m, 3 H) 7.54 -7.73 (m, 5 H) 7.85 (s. large, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.74 (s. large, 1 H) 8.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.14 (s. large, 1 H). .
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,91 ; m/z =521 [M+H]+ ; m/z =519 [M-H]-.

Exemple 137: Synthèse du 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahyd ropyran-4-yl)-amino)-pyridin-5-carboxamide.

\ \ /
N NH
N
I i N / 40 NHz Etape 1 : Dans un ballon monocol de 25 mL, on dissout 300 mg de 4,6-dichloronicotinamide dans 4,5 mL d'éthanol et 4,5 mL de diméthylacétamide, puis on ajoute 238 mg de chlorhydrate de 4-aminotétrahydropyrane et 711 mg de diisopropyléthylamine. On chauffe alors pendant 1 nuit à 60 C. Après concentration sous pression réduite, le résidu est extrait au dichlorométhane, lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (85/15 en volumes), on obtient 132,5 mg de 6-chloro-4-(tétrahydropyran-4-yl)amino-nicotinamide, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.88(d,J=11.2Hz,2H)3.47(td,J=11.2, 2.2 Hz, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 (dt, J=11.7, 3.6 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.45 (s. large, 1 H) 8.07 (s.
large, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H)..

Etape 2: Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'azote, on dissout 80 mg de 6-chloro-4-(tétrahydropyran-4-yl)amino-nicotinamide, obtenu à
l'étape précédente, et 184,3 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 7 mL de dioxane, puis on fait buller de l'argon dans la solution pendant 10 minutes en préchauffant vers 50 C. On ajoute alors successivement 306 mg de carbonate de césium, 7 mg (31 pmol) d'acétate de palladium et 22 mgde 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène et on chauffe à 90 C pendant 3 heures sous atmosphère d'argon.
Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec 20 mL d'acétate d'éthyle, on filtre l'insoluble sur Célite et on rince 2 fois avec 10 mL
d'acétate d'éthyle. Les filtrats joints sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 25 g de silice, en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de méthanol (de 98/2 à 95/5 en volumes), on obtient 11,8 mg de 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-5-carboxamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, ô ppm) : 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.88 (d, J=1 1.2 Hz, 2 H) 3.47 (td, J=1 1.2, 2.2 Hz, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.82 (dt, J=11.7, 3.6 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.45 (s. large, 1 H) 8.07 (s.
large, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,95; m/z =514 [M+H]+; m/z =512 [M-H]-.

Exemple 138 : Synthèse du 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.I]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

N
N

à"iHZ

On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 301 mg de carbonate de potassium et 3 g de 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine dans 1,7 mL de diméthylsulfoxyde, au micro-onde pendant 1 heure et 15 minutes à 115 C. Puis 1,38 mL (1,38 mmol) d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 1,33 mL (13 mmol) d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 8 mL
d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement comme à l'étape 3 de l'exemple 3, puis purification par flash-chromatographie sur 10 g de gel de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac en solution 7M dans le méthanol (97/3 en volumes), 150 mg de 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino-4-[4-(qu inoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds, ô ppm) : 1.62 (d, J=13.4 Hz, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.04 (s. large, 2 H) 3.61 (q, J=6.5 Hz, H) 6.69 (s, 1 H) 6.74 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.39 (t, J=7.6 Hz, H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.13 (d, J=7.8 Hz, H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,82 ; m/z =552 [M+H]+-.

Exemple 139 : Synthèse du 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide.
Q)QHO><

N NH
\ N 1 O
N
NHZ

Etape 1 : En opérant en 3 manipulations identiques successives, dans un tube-réacteur micro-onde de 20 mL, on charge 1,8 g de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 1,375 g de 2-(2-aminoéthyl)pyridine et 3,552 g de carbonate de potassium dans 27 mL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115 C. Le milieu réactionnel est coulé sur 100 mL
d'eau et 200 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 250 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à
l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur 200 g de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes), et en recueillant le premier produit élué, 768 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :

- Spectre de RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.14 (s, 6 H) 3.16 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 4.67 (s, 1 H) 6.21 (s. large, 1 H) 7.36 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H).

Etape2 : Dans un tricol de 50 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 338,5 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 20 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 69 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à
50 C. On ajoute alors 265 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine, obtenue à l'étape précédente, et on chauffe à 80 C
pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est repris avec 50 mL d'éthanol et concentré à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur 30 g de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 419 mg d'un mélange, utilisé tel quel à l'étape suivante, contenant très majoritairement du 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carbonitrile, dont la caractéristique est la suivante :
- LC/MS (méthode C) : temps de rétention = 5,39 mn Etape 3: On dissout 415 mg du mélange obtenu à l'étape précédente, dans 4,5 mL de diméthylsulfoxyde et 11 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1,71 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium et 1,58 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé
sur 50 mL d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après cristallisations successives dans 20 mL d'oxyde diisopropyle puis dans 5 mL d'acétate d'éthyle, 401 mg de 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide, sous forme d'une meringue jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 6 ppm) : 1.18 (s, 6 H) 3.16 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.58 (s, 1 H) 7.05 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=7.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.51 (s. large, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 3 H) 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.11 (s. large, 1 H) 8.14 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.97 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,08; m/z =502 [M+H]+-.

Exemple 140: Synthèse de l'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide diméthylamino-acétique o,, j NH
O
~ NHZ
N N \
NH
F
On opère comme à l'exemple 15, mais à partir de 100 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexyl-amino)-benzamide, qui peut être obtenu comme à l'exemple 1, 38,7, mg de N,N-diméthylglycine, 23 mg de 4-diméthylaminopyridine et 71,9 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 10 mL
de dichlorométhane et 2 mL de diméthylformamide pendant 20 heures à
45 C. Après traitement comme à l'exemple 15, puis purification par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthanol (95/5 en mélanges), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde diisopropyle, on obtient 75 mg d'ester de 4-trans-{2-carbamoyl-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-phénylamino}-cyclohexyle de l'acide diméthylamino-acétique, sous forme d'un solide blanc-cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6+TFA, ô ppm) : 1.37 - 1.68 (m, 4 H) 1.98 (d, J=10.3 Hz, 2 H) 2.09 (d, J=10.3 Hz, 2 H) 2.86 (s, 6 H) 3.48 -3.58 (m, 1 H) 4.18 (s, 2 H) 4.79 - 5.10 (m, 1 H) 6.80 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.15 - 7.35 (m, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 3 H) 7.66 - 7.81 (m, 3 H) 7.83 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,73; m/z = 619 [M+H]+ ; 617 [M+H]-.

Exemple 141: Synthèse du 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5-hydroxypyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

HO
H OH
N N
o NHZ
A une suspension de 8,8 mg de palladium à 10% sur charbon dans 8 mL de méthanol sont ajoutés successivement 0,3 g de 4-{4-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]-9H-carbazol-9-yl}-2-[(3-hydroxypropyl)-amino]-benzamide, obtenu à l'exemple 67, et 0,28 g de formate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et demie puis filtré
sur célite et lavé au méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et lavé successivement avec de l'éther diéthylique, du dichlorométhane et de l'eau puis repris dans un mélange dichlorométhane méthanol et concentré
sous vide pour donner 20 mg de 2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-[4-(5-hyd roxypyrid i n-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-benzam ide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont le suivantes :

- Spectre RMN 1H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (quin, J=6.4 Hz, 2 H) 3.15 - 3.22 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 4.49 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H) 7.27 (s. large, 1 H) 7.33 - 7.55 (m, 6 H) 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.97 (s. large, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 10.22 (s. large, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,61; m/z = 453 [M+H]+ ; 451 [M+H]-Exemple 142: Synthèse du 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9 H-carbazol-9-yl]-4-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyrid in-5-carboxamide.
HO
N H
/ O
I \ N \ -4 N
NHZ

Etape 1 : Dans un ballon monocol de 50 mL, on dissout 500 mg de 4,6-dichloronicotinamide dans 7,5 mL d'éthanol et 7,5 mL de diméthylacétamide, puis on ajoute 663 mg de trans-4-amino-cyclohexanol.
On chauffe alors pendant 1 nuit à 60 C. Après concentration sous pression réduite, on obtient 360 mg de 6-chloro-4-(4-trans-hydroxy-cyclohexyl)amino-nicotinamide, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.09 - 1.42 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=1 3.1, 2.8 Hz, 2H) 1.91 (dd,J=12.8, 2.6 Hz, 2 H) 3.38 - 3.52 (m, 2 H) 4.56 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.41 (s. large, 1 H) 8.03 (s. large, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H)..

Etape 2: Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'azote, on dissout 150 mg de 6-chloro-4-(4-trans-hydroxy-cyclohexyl)amino-nicotinamide, et 327 g de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, dans 13 mL de dioxane, puis on fait buller de l'argon dans la solution pendant minutes en préchauffant vers 50 C. On ajoute alors successivement 544 mg de carbonate de césium, 12,5 mg d'acétate de palladium et 39 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène et on chauffe à 90 C pendant 5 3 heures sous atmosphère d'argon. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec 20 mL d'acétate d'éthyle, on filtre l'insoluble sur Célite et on rince 2 fois avec 10 mL d'acétate d'éthyle. Les filtrats joints sont lavés à
l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 70 g de silice, en éluant avec un 10 mélange de dichlorométhane et de méthanol (de 96/4 en volumes), on obtient mg de 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyrid in-5-carboxamide, sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.26 - 1.39 (m, 4 H) 15 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 3.44 - 3.56 (m, 2 H) 4.52 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.47 s. large, 1 H) 7.61 (t, J=8.3 Hz, H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H) 7.80 - 7.93 (m, 2 H) 8.10 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.96 (d, 20 J=8.1 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,83; m/z = 526 [M+H]+ .

Exemple 143: Synthèse du 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(4-trans-hyd roxy-cyclohexylamino)-pyrid in-2-carboxamide.
HO
~N PN H F N H

N NHZ

Etape 1 : Dans un tricol de 50 mL sous atmosphère d'argon, on dissous 676 mg d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 3, dans 50 mL de diméthylformamide. On ajoute alors 180 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 50 C. On ajoute alors 706 mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexyl)amino-pyridine, obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 128, et on chauffe à 60-65 C pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 50 mL d'eau et 50 mL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à
l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographies successives sur 200 puis 80 g de gel de silice, en éluant avec des gradients de mélanges de dichlorométhane et d'acétonitrile (de 95/5 à 90/10 en volumes), 454 mg d'ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(4-trans-hydroxy-cyclohexyl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, sous forme d'une gomme incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CCM sur gel de silice : Rf = 0,25 (dichlorméthane/acétonitrile 9/1).
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,47 ; m/z = 441 [M+H]+

Etape 2: Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 195 mg de 1,2-diamino-4-fluorobenzène dans 15 mL de toluène et 10 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute goutte à goutte 1,55 mL d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène et on agite 15 minutes à
température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 454 mg d'ester de méthyle de l'acide 1 H-1-[3-(4-trans-hydroxy-cyclohexyl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, dans 5 mL de toluène. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux du pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 50 mL d'eau et quelques gouttes d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique de façon à amener à pH 4-5, puis on extrait 3 fois avec 50 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite.
Après purification par flash-chromatographie sur 30 g de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4M (96/4/1 en volumes), on obtient 120 mg du mélange des régioisomères d'amides de 1,2-diamino-4-fluorobenzène de l'acide 1 H-1 -[3-(4-trans-hydroxy-cyclohexyl)amino-2-carbamoyl-pyridin-5-yl]-carbazole-4-carboxylique, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 5,59 ; m/z = 534 [M+H]+

Etape 3: Dans un tube-réacteur pour micro-onde de 5 mL, on charge 120 mg (0,224 mmol) du mélange de régioisomères obtenu à l'étape précedente et 1,5 mL d'acide acétique. On chauffe alors 2 fois 30 minutes à
100 C. Après concentration de l'acide acétique sous pression réduite, le résidu est repris avec 20 mL d'eau et 20 mL d'acétate d'éthyle, puis on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium de façon à
amener le pH à 7-8. La phase organique est décantée et la phase aqueuse ré-extraite 2 fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 144 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-be nzi m i d azo l-2-yl)-9 H-ca rb azo l-9-yl]-3-(4-trans-h yd roxy-cycl o h exyl a m i n o )-pyridin-2-carbonitrile, sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à
l'étape suivante.
Etape 4: On dissout 144 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-pyrid in-2-carbonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1,5 mL de diméthylsulfoxyde et 3,7 mL
d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,56 mL d'une solution aqueuse 1 N
d'hydroxyde de sodium et 0,51 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 40 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute 50 mL d'eau et 50 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases oragniques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur 10 g de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes), on obtient 80,6 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(4-trans-hyd roxy-cyclohexyla m ino)-pyrid in-2-carboxam ide, sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.94 - 2.07 (m, 2 H) 3.38 - 3.53 (m, 2 H) 4.49 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 4 H) 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.66 -7.71 (m, 1 H) 7.73 (s. large, 1 H) 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.13 (s. large, 1 H) 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.09 (s. large, 1 H)..
- Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,84; m/z = 535 [M+H]+ ; m/z = 533 [M-H]-.

Exemple 144 : Synthèse du 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(exo-7-oxabicylo[2.2.1 ]hept-2-ylamino)-benzamide.

\ o \N H
N-N 1 / o NHZ
Etape 1 : L'exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amine est préparée en opérant comme décrit par P. Spurr et colt, W02008/0154043, pour la synthèse de l'exo N-éthoxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2. 1 ] hept-2-yl-a mine, en remplaçant l'éthanol par de l'alcool benzylique lors de la réaction de Curtius utilisée à la dernière étape. On obtient ainsi 3,21 g d'exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-amine, sous forme d'une huile épaisse jaune foncé dont les caractéristiques sont les suivantes :

- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) _ 3,42 ; M H+ = 248 +.

Etape 2: Dans un autoclave, on charge successivement 3,81 g d'exo N-benzyloxycarbonyl-7-oxabicyclo[2.2.I]hept-2-yl-amine, 0,82 g de palladium sur charbon à 10% et 40 ml d'éthanol, puis le mileu réactionnel est hydrogéné
sous 2 bar à 25 C pendant 16 h sous agitation. Le mélange est ensuite filtré
sur Clarcel et le solide est lavé à l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 30 g de gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de chloroforme de méthanol et d'ammoniaque à 28% (55/6/1 en volumes), à
un débit de 40 ml/min. On obtient ainsi 647 mg de 2-exo-7-oxabicyclo[2.2.1]heptanamine, sous forme d'un liquide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) _ 0,11 ; MH+= 114 +.

Etape 3: Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 210 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 32, 2,1 mL de diméthylsulfoxyde, 211 mg de carbonate de potassium et 460 mg de 2-exo-7-oxabicyclo[2.2.1]heptanamine, obtenue à l'étape précédente. Après 1 minute d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 115 C
sous micro-ondes pendant 90 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute successivement 5 mL d'éthanol, 0,97 mL d'hydroxyde de sodium 1 M, 0,93 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant 5 minutes à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée puis on extrait avec 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur une cartouche de 70 g de gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), puis par un mélange de chloroforme de méthanol et d'ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes), à un débit de 50 ml/
min. On obtient ainsi 250 mg d'un liquide jaune qui est repurifié par chromatographie sur une cartouche de 25g de gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3 en volumes), à un débit de 20 ml/min. Le produit obtenu est trituré dans 4 ml de d'oxyde de diisopropyle, filtré, essoré, puis séché à l'étuve sous vide (40 C, 20 mbar) pendant 2 heures. On obtient ainsi 189 mg de 4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(exo-7-oxabicylo[2.2.1 ]hept-2-ylamino)-benzamide, sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1.31 - 1.59 (m, 5 H) 2.04 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 1 H) 3.64 (td, J=7.1, 2.9 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 6.81 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=6.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.33 (s. large, 1 H) 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.89 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s. large, 1 H) 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1'H) 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =1,12;MH+=525+.

Exemple 145: Synthèse du 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yI]-2-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-pyridin-2-carboxamide.

N

NH
F \ N
H
N

N

Le 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipérid in-4-ylamino)-pyridin-2-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 143, mais à partir d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 3, et de 5-fluoro-3-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-piperidin-4-ylamino)-pyridine-2-carbonitrile, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 132, selon le schema ci-dessous :

O j? NH 1) AIMe3 ZNH2 -0 \ + NaWDMF :'-o F NHZ \ N
F NH 2) AcOH rfx F H NH
I i 1 3) NaOH N N / H2O2 C
N ~N I N N EtOH / DMSO 1 i NH 10 Exemple 146: Synthèse du 4-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyrid in-5-ca rboxam ide.
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N NH

N
NHZ

Le 4-(1,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-5-carboxamide est obtenu en opérant comme à
l'exemple 142, mais à partir 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, de 1,2,2,6,6-pentaméthyl-piperidine-4-amine et de dichloro4,6-nicotinamide, selon le schema ci-dessous :

N
NH, Rfx EtOH
+ NH

CI 1~ O N/ O N
N NH, Cs2CO3 / Pd(OAc)z / xanthphos dioxane / toluene NH, + N NH
\ _ I \ N N 0 N- NH, NH

Exemple 147: Synthèse du 4-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyrid in-5-carboxamide.

HO
N NH
\ N 1 / O
N
NHZ
Le 4-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-5-carboxamide est obtenu en opérant comme à l'exemple 142, mais à partir 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 2, de 1-amino-2méthyl-propan-2-ol et de dichloro4,6-nicotinamide, selon le schema ci-dessous :

HO, / HO

NH
z Rfx EtOH
CI NH
CI ~
CI N / O N / N O CszCO3 / Pd(OAc)z / xanthphos HO\x/
z dioxane / toluene NHz + 1 NH
N

N NHz \ NH

Exemple 148: Synthèse du 2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.I]oct-3-yl)amino]-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide.

F I N
H
N O
NHZ

Le 2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2. 1 ]oct-3-yl)amino]-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide est obtenu en opérant comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3 et (8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamine, selon le schema ci-dessous :

N PN-C(~N HZN N j~
F I N 1) KCO3/DMSO F C N H F H N 2) NaOH N / H2O2 O

EtOH / DMSO
NHZ
Exemple 149 composition pharmaceutique:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 12 ........................ 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à..... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 150 : composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 7 ........................ 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à..... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

La présente invention comprend également toutes les compositions pharmaceuriques préparées avec tout produit de formule (I) selon la présente invention Tests biologiques permettant de caractériser biologiquement les produits de l'invention :

1 ) Activité biochimique :
L'activité biochimique des composés peut être notamment évaluée par le test Hsp82/ATPase décrit ci-dessous :
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité
ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du vert Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique-molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm.
Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 pl, en présence de lpM Hsp82 et de 250 pM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2 et 50 mM KCI à 37 C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 pM est constituée dans le même tampon.
L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 pl du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage.
L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 minutes. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique.
La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par Hsp82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP
produit par Hsp82.
Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 pl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM
DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 pM ATP. Ce mélange est pré-incubé à 37 C pendant 30 minutes avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à
évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de lpM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37 C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité
enzymatique est exprimée en pM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité
ATPasique selon la codification ci-dessous :
A : IC50 < 1 pM
B:1pM<IC50<10pM
2) Activité cellulaire :
L'activité cellulaire des composés peut être notamment évaluée par le test cellulaire phénotypique SKBr3/HER2 décrit ci-dessous :
Les cellules d'adénocarcinome mammaire SKBr3, surexprimant le recepteur tyrosine kinase Her2, proviennent de l'ATCC (HTB-30) et sont cultivées en milieu Mc Coy's 5A supplémenté avec 10% FBS et 1 % L-glutamine.
Les cellules sont ensemencées en plaque 12 puits à raison de 125000 cellules par puits sous 1 ml de milieu complet. Le lendemain, les produits sont ajoutés à des concentrations variables. Après 24h d'incubation, les cellules sont trypsinées, lavées au PBS et incubées avec 100ng d'anticorps anti-Her2 couplé au PE (Phycoerythrin) (BD 340552) pendant 30 minutes à 4 C à l'abri de la lumière. La fluorescence due à l'expression du récepteur Her2 à la surface des cellules est ensuite lue à l'aide d'un cytomètre en flux FACS
Calibur (Becton-Dickinson). Le pourcentage d'inhibition de l'expression de Her2 en fonction des concentrations de produit testé est fitté en régression non linéaire (XLfit, équation 205) afin de mesurer une IC50 pour chaque produit.
L'activité des produits est codifiée comme suit :
A:IC50<1pM
B:IpM<IC50<10pM

Le tableau récapitulatif ci-dessous regroupe les activités biochimiques et cellulaires de composés représentatifs de l'invention.

Tableau de résultats Hsp82 SKBR3 Hsp82 SKBR3 Ex Structure ATPase HER2 Ex Structure ATPase HER2 IC50 pM IC50 NM IC50 pM IC50 pM
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Claims (29)

1) Produits de formule (I) dans lesquels :
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par avec R1 et/ou R'1, identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;

W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ;
ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux - -O-PO3H2, O-PO3Na2, -O-SO3H2, -O-SO3Na2, -O-CH2-PO3H2, -O-CH2-PO3Na2, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, -O-CO-alanine-lysine, - halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy;
- hétérocycloalkyle tel que aziridino ; azétidino ; oxétano ;
tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ;
alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ;
homopipérazino ; quinuclidino ; cycloalkyle, hétéroaryle ;
carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ;-O-CO-alkyle, -NH-CO-alkyle; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy;
alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle;
azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;

R1 et/ou R'1, identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ;-CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ;
le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans lesquels:
Het est choisi dans le groupe constitué par:
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R est choisi dans le groupe constitué par avec R1 et/ou R'1, identiques ou différents, sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2;
Z représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ;
ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux halogène, hydroxy ; mercapto ; amino; carboxamide (CONH2); carboxy;
hétérocycloalkyle tel que pipéridinyle ou ; pyrrolidinyle; cycloalkyle;
hétéroaryle tel que furannyle, pyridyle, pyrazolyle, oxazolyle ou imidazolyle;

carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyle) ;-O-CO-alkyle, -NH-CO-alkyle ; alkyle ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ;
dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle;
azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ;
dans tous ces radicaux, tous les radicaux cycliques, cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
R est choisi dans le groupe constitué par :
R1 est dans le groupe constitué par H, F, CI, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe, R"1 est dans le groupe constitué par F, CI, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3.
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels :
Het est choisi dans le groupe constitué par :
avec :
R1 représente H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2;
R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Ome;
R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
et R est choisi dans le groupe constitué par:
avec :
W1 et W2 représentent CH ou bien l'un représente CH et l'autre N, R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué
en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH, Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, avec n représente 2 ou 3;
ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :
- le 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4- trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyrid in-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide - l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique - le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hyd roxy-ethoxy)-ethylamino]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(4-cis-hyd roxy-cyclohexylamino)-benzam ide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolid in-1-yl-ethylamino)-benzamide - le 6-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1H-indazol-3-ylamine - le 6-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-1,2-benzisoxazol-3-ylamine, - le 3-(trans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-[(4-quinolein-3-yl)-9H-carbazol-9-yl )-pyrid ine-2-ca rboxamide - le 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-(tétrahyd ro-pyran-4-ylami no)-benzamide - le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridin-4-yl)amino]benzamide - l'ester de 4-{[2-carbamoyl-5-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-pyridin-3-ylamino}-cyclohexyle de l'acide aminoacétique - le 4-[4-(6-cyanopyridin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-2-[(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)amino]benzamide - le 5-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9-yl]-3-(tétrahyd ropyran-4-yl)-amino)-pyrid in-2-ca rboxam ide - le 2-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-4-(tétrahydropyran-4-yl)-amino)-pyridin-5-carboxamide - le 2-(8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino-4-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 3-[(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-[4-(quinoléin-3-yl)-9H-ca rbazol-9-yl]-pyridin-2-carboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
8) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma (I) ci-après :

dans Iequel les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1),
9) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans lesquels W1 représente N, W2 représente CH, et Het et R2 sont tels que définis dans les revendications précédentes, et et des composés de formule générale (VII) dans lesquels W1 représente N, W2 représente CH, Z représente un acide carboxylique ou un ester de méthyle ou d'éthyle, et R2 est tel que défini dans les revendications précédentes, procédé caractérisé par les schémas (40) et (41) ci-après :

10) Procédé de préparation des produits de formule (I), dans lesquels Het représente un radical 2-cyano-pyridin-5-yle, W1 et W2 représentent CH et R2 est tel que défini dans les revendications précédentes, du composé (VIII-A) et des composés de formule générale (VIII-B) et (VIII-C) ci-dessous, dans lesquels Het représente un radical 2-cyano-pyridin-5-yle, W1 et W2 représentent CH et R2 est tel que défini dans les revendications précédentes, procédé de synthèse caractérisé par le schéma (42) :

11) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII-A), (VIII-B) et (VIII-C) produits de formules (III), (IV), (V),) (VI), (VII), (VIII-A), (VIII-B) et (VIII-C) dans lesquels les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1) ou dans le schéma (42).
12) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7), ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
13) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6), ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
14) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 7) , ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
15) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 10 à 12.
16) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux revendications précédentes contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
17) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
18) Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à
inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90.
19) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité
d'une protéine chaperone de type Hsp90.
20) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpes, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
21) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
traiter des cancers.
22) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides.
23) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
24) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroîde et les carcinomes rénaux..
25) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à
la chimiothérapie de cancers.
26) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
27) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à

être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
28) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
29) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et/ou isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
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