CA1095047A - Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxane - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxaneInfo
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Abstract
La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane et leurs sels d'addition avec les acides. Ces dérivés répondent à la formule générale I' : (I') dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un atome de chlore, de brome ou de fluor, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives. L'invention vise également leur préparation. Lesdits dérives manifestent une importante activité antih????rtensive.
Description
10~0~7 La présente invention a pour objet un procédé de prépara-tion des nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane de formule I' :
r ~
,~ N-----Cl 12 - Cl I
R ~ Y __ o Rl R2 (I') dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy contenant de l à 5 atomes de carbone, ou un atome de chlore, de brome, ou de fluor, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables.
La présente invention a notamment pour objet un procédé
de préparation des nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane de - formule I :
_~ 3; \ N-CH2-CH~
1 (I) H
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant de 1 ~ 5 atomes de carbone, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
~.~
10~5047 Le terme radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical méthoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy.
Le terme radical alcoyle contenant de 1 ~ 5 atomes de carbone peut désigner peut désigner par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, les acides alcoylmonoxulfoniques, tels que l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfoni-que, l'acide a-~-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
: Parmi les produits de formule I' et leurs sels, on peut citer notamment les produits de formule I', dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthoxy ou un atome de chlore, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, sous leurs formes racémiques ou optiquement ~:
actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Parmi les produits et sels, obtenus par le procédé, objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydro-gène ou un radical méthoxy, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec lesacides minéraux et organiques.
Parmi les produits et sels, obtenus par le procédé, ~0~5047 objet de l'invention, on retient plus particulièrement ceux décrits dans les exemples.
Le procédé de préparation des produits de formule I', t~lle que définie précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avcc lcs acidc Ill:irl~'~raUX ou organiqucs, o~jc~t do l'invcntion, cs-t caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule IV:
R' ~ (IV) dans laquelle R', R1, R2, Y et Z ont la signification donnée précédemment, avec un produit de formule V :
~ ~ _ CH - C~2 (V) dans laquelle A et B représentent ensemble un atome d'oxygène ou bien A représente un radical hydroxy et B représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule I' que, si désiré, on soumet à l'action d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
- Lorsque le produit de formule V utilisé est un produit de formule V dans laquelle A et B représentent ensemble un atome I d'oxygène, la réaction d'un tel produit de formule V avec le pro-duit de formule IV est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, un alcanol comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, ou un analogue ou un mélange de ces solvants tel 'lO~S047 que par exemple un mélange d'un hydrocarbure aromatique et d'un alcanol inférieur.
- Lorsque, le produit de formule V utilisé est un produit de formule v dans laquelle A représente un radical hydroxy et B
rcpr~scnte un atonle d'halog~ne, la r~action cst réalisée ~u sein d'un solvant organique tel que par exemple un hydrocarbure aromati-que comme le benzène, le toluène, le xylène, un alcanol inférieur comme l'alcool éthylique, l'alcool butylique, l'alcool amylique, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutyl-cétone, un éther comme le dioxane; un amide comme le diméthyl-formamide. On utilise de préférence un excès de produit de formule IV.
La réaction du produit de fGrmule IV avec le produit de formule V peut aussi être réalisée en présence d'un agent basique tel que par exemple un carbonate ou un bicarbonate alcalin.
La réaction est réalisée ~ une température allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réaction-nel. ` !
- La réaction du produit de formule I' avec un acide minéral ou organique est réalisée en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique ou l'acétone.
Le procédé de préparation des produits de formule I, telle que définie précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, plus particulièrement, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II :
~: :
R~?~ N-H ( I I ) I Rl dans laquelle R représente un atome d'hydrog~ne ou un radical 109~ 7 alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone et Rl représente un atome d'hydrog~ne ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un produit de formule III :
X-CIT2- fl~- ~ ~1 OH O (III) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, pour : obtenir un produit de formule I que, si désiré, on soumet à l'ac-tion d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante :
- la réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est réalisée au sein d'un solvant organique tel que par exemple un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, un alcanol inférieur comme l'alcool éthylique, l'alcool butylique, l'alcool amylique, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, un éther comme le dioxane, un amide comme le diméthylformamide, - on utilise de préférence un excès de produit de formule II.
La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III peut aussi être réalisée en présence d'un agent basique tel que par exemple un carbonate ou un bicarbonate alcalin.
La réaction est réalisée à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réaction-nel.
La réaction du produit de formule I avec un acide minéral ou organique est réalisée en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique ou l'acétone.
- Les produits de formules I et I' ci-dessus, présentant deux atomes de carbone asymétriques, peuvent exister sous diffé-~095047 rentes formes d'isomérie optique stéréochimique et la présente invention a égalernent pour objet ces différentes formes.
Elles peuvent être obtenues séparément par des méthodes connues en soi.
1es rac~matcs diast~r(~oisom~rcs d~nom~ s par les pr~fixes érythro et thréo peuvent être obtenus séparément par des méthodes connues, par exemple par cristallisation sélective par chromato-graphie sur colonne ou par la préparation dirigée dudit produit de formule I à partir de la forme adéquate du produit de formule III, ou dudit produit de formule I' à partir de la forme adéquate du produit de formule V.
Des exemples de telles préparations dirigées sont donnés ci-après dans la partie expérimentale.
Ces racémates érythro et thréo peuvent être résolus en leurs én~ntiomères optiques par des méthodes également connues, telles que par exemple la formation de sels au moyen d'acides optiquement actifs.
Bien entendu, le procédé de l'invention permet de préparer des mélanges de di-fférents isomères de produits de formule I ou I', et, en particulier, des mélanges de racémates diastéréoisomères desdits produits.
Les produits de formules I et I' tels que définis ci-dessus et leurs sels d'acides minéraux et organiques possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Ils abaissent notamment la pression sanguine, ils manifes-tent une importante activité antihypertensive.
Ces propriétés justifient l'application en thérapeutique, à titre de médicaments, des produits tels que définis par les formules I et I' ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition avec :.
- 30 les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
- Parmi lesdits produits de formules I et I' et lesdits sels, on peut citer notamment ceux décrits dans les exemples.
~09~50~7 Ces produits et sels constituent des m~dicaments très utilesen thérapeutique humaine, notamment dans le traitemen-t de l'hypertension artérielle sous toutes ses formes : permanente, légère, modérée ou sévère.
La posologic, variable selorl le produit ou sel utilisé, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2,5 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les produits de formules I et I' et leurs sels d'addi-tion avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour la préparation de composi-tions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou sels.
Ces compositions sont réalisées de fa~on à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma-ceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le/ou les principes actifs peuvent y être incorporés à
des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La présente invention conduit à la préparation, à titre de produit industriel nouveau de la 4-(2-méthyl 3'-indolyl) pipé-ridine, sous ses formes racémiques et optiquement actives.
Ce produit peut être prépare par action du benzylpipéri-done sur le 2-méthyl indole dans l'acide acétique, puis réduction du 4-(2-méthyl 3-indolyl)1-benzyl 1,2,3,6- tétrahydropyridine '10950~7 obtenu par de l'hydrogène gazeux en présence de catalyseur à
base de palladium.
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
La presente invention conduit également à la préparation à titre de produits industriels nouveaux, du (dl) érythro 2,3-dihydro 2-oxyrannyl 1,4-benzodioxine et du dérivé (dl) thréo correspondant.
Les deux racémates diastéréoisomères érythro et thréo 10du (dl) 2,3-dihydro-2-oxyrannyl 1,4-benzodioxine peuvent êtxe obtenus séparément, selon les méthodes usuelles en la matière, comme par exemple par chromatographie sur colonne du mélange de ces racémates.
Un exemple d'une telle séparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
Les produits de formule IV lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par le procédé décrit dans le brevet français 2.193,584, le brevet fran~cais 2.227.873, ou un procédé
analogue,ou par un des pr~és suivantsou un procédé analogue :
1) On fait réagir un produit de formule :
R' ~ ~ ~ (A) N
H
,'. .
dans laquelle R' représente un atome de fluor, de chlore ou de - brome, avec ae la pyridine et du chlorure d'acétyle, pour obtenir un produit de formule :
~ ~ .
~-- 8 --~350~7 ~ ~ I r ~ ~ ~ ~ (B) `~' ` 7 réduit ledit produit de formule B pour obtenir un produit de formule :
~ C0-CH3 (C) puis hydrolyse ce dernier pour obtenir un produit de formule :
~ -H
dans laquelle R' représente un atome de fluor, de chlore ou de brome et Y et Z représentent un atome d'hydrogène que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel.
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
r ~
,~ N-----Cl 12 - Cl I
R ~ Y __ o Rl R2 (I') dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy contenant de l à 5 atomes de carbone, ou un atome de chlore, de brome, ou de fluor, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone et Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceu-tiquement acceptables.
La présente invention a notamment pour objet un procédé
de préparation des nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane de - formule I :
_~ 3; \ N-CH2-CH~
1 (I) H
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant de 1 ~ 5 atomes de carbone, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
~.~
10~5047 Le terme radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical méthoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy.
Le terme radical alcoyle contenant de 1 ~ 5 atomes de carbone peut désigner peut désigner par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, les acides alcoylmonoxulfoniques, tels que l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfoni-que, l'acide a-~-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
: Parmi les produits de formule I' et leurs sels, on peut citer notamment les produits de formule I', dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthoxy ou un atome de chlore, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et Y et Z représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, sous leurs formes racémiques ou optiquement ~:
actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Parmi les produits et sels, obtenus par le procédé, objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydro-gène ou un radical méthoxy, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec lesacides minéraux et organiques.
Parmi les produits et sels, obtenus par le procédé, ~0~5047 objet de l'invention, on retient plus particulièrement ceux décrits dans les exemples.
Le procédé de préparation des produits de formule I', t~lle que définie précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avcc lcs acidc Ill:irl~'~raUX ou organiqucs, o~jc~t do l'invcntion, cs-t caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule IV:
R' ~ (IV) dans laquelle R', R1, R2, Y et Z ont la signification donnée précédemment, avec un produit de formule V :
~ ~ _ CH - C~2 (V) dans laquelle A et B représentent ensemble un atome d'oxygène ou bien A représente un radical hydroxy et B représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule I' que, si désiré, on soumet à l'action d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
- Lorsque le produit de formule V utilisé est un produit de formule V dans laquelle A et B représentent ensemble un atome I d'oxygène, la réaction d'un tel produit de formule V avec le pro-duit de formule IV est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, un alcanol comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, ou un analogue ou un mélange de ces solvants tel 'lO~S047 que par exemple un mélange d'un hydrocarbure aromatique et d'un alcanol inférieur.
- Lorsque, le produit de formule V utilisé est un produit de formule v dans laquelle A représente un radical hydroxy et B
rcpr~scnte un atonle d'halog~ne, la r~action cst réalisée ~u sein d'un solvant organique tel que par exemple un hydrocarbure aromati-que comme le benzène, le toluène, le xylène, un alcanol inférieur comme l'alcool éthylique, l'alcool butylique, l'alcool amylique, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutyl-cétone, un éther comme le dioxane; un amide comme le diméthyl-formamide. On utilise de préférence un excès de produit de formule IV.
La réaction du produit de fGrmule IV avec le produit de formule V peut aussi être réalisée en présence d'un agent basique tel que par exemple un carbonate ou un bicarbonate alcalin.
La réaction est réalisée ~ une température allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réaction-nel. ` !
- La réaction du produit de formule I' avec un acide minéral ou organique est réalisée en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique ou l'acétone.
Le procédé de préparation des produits de formule I, telle que définie précédemment, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, plus particulièrement, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II :
~: :
R~?~ N-H ( I I ) I Rl dans laquelle R représente un atome d'hydrog~ne ou un radical 109~ 7 alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone et Rl représente un atome d'hydrog~ne ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec un produit de formule III :
X-CIT2- fl~- ~ ~1 OH O (III) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, pour : obtenir un produit de formule I que, si désiré, on soumet à l'ac-tion d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante :
- la réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est réalisée au sein d'un solvant organique tel que par exemple un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, un alcanol inférieur comme l'alcool éthylique, l'alcool butylique, l'alcool amylique, une cétone comme l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, un éther comme le dioxane, un amide comme le diméthylformamide, - on utilise de préférence un excès de produit de formule II.
La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III peut aussi être réalisée en présence d'un agent basique tel que par exemple un carbonate ou un bicarbonate alcalin.
La réaction est réalisée à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réaction-nel.
La réaction du produit de formule I avec un acide minéral ou organique est réalisée en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique ou l'acétone.
- Les produits de formules I et I' ci-dessus, présentant deux atomes de carbone asymétriques, peuvent exister sous diffé-~095047 rentes formes d'isomérie optique stéréochimique et la présente invention a égalernent pour objet ces différentes formes.
Elles peuvent être obtenues séparément par des méthodes connues en soi.
1es rac~matcs diast~r(~oisom~rcs d~nom~ s par les pr~fixes érythro et thréo peuvent être obtenus séparément par des méthodes connues, par exemple par cristallisation sélective par chromato-graphie sur colonne ou par la préparation dirigée dudit produit de formule I à partir de la forme adéquate du produit de formule III, ou dudit produit de formule I' à partir de la forme adéquate du produit de formule V.
Des exemples de telles préparations dirigées sont donnés ci-après dans la partie expérimentale.
Ces racémates érythro et thréo peuvent être résolus en leurs én~ntiomères optiques par des méthodes également connues, telles que par exemple la formation de sels au moyen d'acides optiquement actifs.
Bien entendu, le procédé de l'invention permet de préparer des mélanges de di-fférents isomères de produits de formule I ou I', et, en particulier, des mélanges de racémates diastéréoisomères desdits produits.
Les produits de formules I et I' tels que définis ci-dessus et leurs sels d'acides minéraux et organiques possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Ils abaissent notamment la pression sanguine, ils manifes-tent une importante activité antihypertensive.
Ces propriétés justifient l'application en thérapeutique, à titre de médicaments, des produits tels que définis par les formules I et I' ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition avec :.
- 30 les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
- Parmi lesdits produits de formules I et I' et lesdits sels, on peut citer notamment ceux décrits dans les exemples.
~09~50~7 Ces produits et sels constituent des m~dicaments très utilesen thérapeutique humaine, notamment dans le traitemen-t de l'hypertension artérielle sous toutes ses formes : permanente, légère, modérée ou sévère.
La posologic, variable selorl le produit ou sel utilisé, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2,5 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les produits de formules I et I' et leurs sels d'addi-tion avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour la préparation de composi-tions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou sels.
Ces compositions sont réalisées de fa~on à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma-ceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le/ou les principes actifs peuvent y être incorporés à
des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La présente invention conduit à la préparation, à titre de produit industriel nouveau de la 4-(2-méthyl 3'-indolyl) pipé-ridine, sous ses formes racémiques et optiquement actives.
Ce produit peut être prépare par action du benzylpipéri-done sur le 2-méthyl indole dans l'acide acétique, puis réduction du 4-(2-méthyl 3-indolyl)1-benzyl 1,2,3,6- tétrahydropyridine '10950~7 obtenu par de l'hydrogène gazeux en présence de catalyseur à
base de palladium.
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
La presente invention conduit également à la préparation à titre de produits industriels nouveaux, du (dl) érythro 2,3-dihydro 2-oxyrannyl 1,4-benzodioxine et du dérivé (dl) thréo correspondant.
Les deux racémates diastéréoisomères érythro et thréo 10du (dl) 2,3-dihydro-2-oxyrannyl 1,4-benzodioxine peuvent êtxe obtenus séparément, selon les méthodes usuelles en la matière, comme par exemple par chromatographie sur colonne du mélange de ces racémates.
Un exemple d'une telle séparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
Les produits de formule IV lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par le procédé décrit dans le brevet français 2.193,584, le brevet fran~cais 2.227.873, ou un procédé
analogue,ou par un des pr~és suivantsou un procédé analogue :
1) On fait réagir un produit de formule :
R' ~ ~ ~ (A) N
H
,'. .
dans laquelle R' représente un atome de fluor, de chlore ou de - brome, avec ae la pyridine et du chlorure d'acétyle, pour obtenir un produit de formule :
~ ~ .
~-- 8 --~350~7 ~ ~ I r ~ ~ ~ ~ (B) `~' ` 7 réduit ledit produit de formule B pour obtenir un produit de formule :
~ C0-CH3 (C) puis hydrolyse ce dernier pour obtenir un produit de formule :
~ -H
dans laquelle R' représente un atome de fluor, de chlore ou de brome et Y et Z représentent un atome d'hydrogène que l'on isole et, le cas échéant, traite par un acide pour en former le sel.
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
2) On fait réagir un produit de formule :
R' ~~ ~ ~ 3 (D) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor, `` iO~S047 de chlore ou de brome avec du chlorhydrate de 4-pipéridone dans l'acide acétique en présence ou non d'un acide fort, pour obtenir le sel correspondant d'un produit de formule :
~ ._, . . \
Z
H
~ , dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor, de chlore ou de brome, Y et Z forment ensemble une double liai-son, que l'on isole sous forme de sel ou de base correspondante, et, si désiré, salifie cette dernière.
IJn exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Chlorhydrate de (dl) érvthro ~-( 2, 3-dihydro-1 4-benzodioxin- 2-Yl ) 4-(/lH7-indol-3-yl)l-pipéridine_éthanol.
On mélange 8,5 g de ~-(chlorométhyl31,4-benzodioxin-2-méthanol, 16 g de 4-(/1~7-indol-3-yl)pipéridine et lSO ml d'alcool amylique, porte au reflux sous agitation.
Après quatre heures, on laisse revenir à température ambiante, et maintient au repos pendant une nuit. On verse ensuite la solution obtenue dans un litre d'éther éthylique, élimine le - précipité obtenu, concentre la solution, reprend le résidu par une solution d'acide chlorhydrique N.
On décante la phase aqueuse et lave le produit huileux à l'éther éthylique.
On reprend ensuite le produit huileux par un mélange ~ 10 -~.09S()~7 chlorure de mé~hylène-hydroxyde de sodium 2N et maintient sous agitation pendant deux heures, décante, réextrait deux fois la phase aqueuse au chlorure de méthyl~ne. On réunit les extraits chlorométhylénlques, les lave à l'eau, sèche, concentre et obtient 9,5 g d~ produit brut.
On traite le produit brut par 200 ml d'éther éthylique, filtre, traite le filtrat par 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 N, essore le précipité obtenu, lave a l'éther éthylique et obtient 7 g de cristaux que l'on traite au charbon actif dans le méthanol. On filtre, ajoute 250 ml d'éther éthylique, essore et obtient 4,8 g de chlorhydrate de tdl) éryth~o ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(~1 ~-indol-3-yl) l-pipéridine éthanol.
Ce produit est identique au produit obtenu à l'exemple 8, F = ~50C.
Analyse :
Calculé : C % 66,57 H % 6,56 Cl % 8,55 N % 6,75 Trouvé : 66,4 6,8 8,4 6,7 Exemple 2 : ~somères A et B de (dl)~-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy-/lH7-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol et leurs chlorhydrates.
Stade_A : ~-(2,3-dih~dro-1,4-benzodioxin-2-yl3-4-(5-methoxy-~
indol-3-yl)l-piperidine ethanol (melange des deux racemates diastéréoisomères).
_________________ , Dans 25 ml de diméthylformamide, on introduit 4,6 g de ; 4-(5-méthoxy-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine, 4,3 g d'~-(chlorométhyl)-1,4-benzodioxin-2-méthanol 4,4 g de carbonate de sodium, 3,3 g d'iodure de potassium et chauffe à 100C le mélange réactionnel pendant 24 heures sous atmosphère d'azote en agitant.
Après quoi, on refroidit, filtre, lave au diméthylforma-mide et élimine le solvant par évaporation sous vide. On reprend le résidu obtenu dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène ~0~50~7 (1/1), la phase organique décantée, lavée, séchée et évaporée à sec sous vide fournit 9,1 g d'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-4-(5-methoxy~l~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol sous forme d'un mélange de deux racémates diastéréoisomères ayant l'aspect h~ ux do coule~r l~rurle (ll~'on u~ilisc ~ol quol ~our lc st~de suivant des opérations.
S~ade ~ : Sé~aration des isomères A et B de (dl) ~-2L3-dihydro-____ _ __ ____________________________________ lL4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy ~1~ -indol-3-yl)l-~i~eridine ________________ _____________ _ _________ _ éthanol et ~ré~aration de leurs chlorhydrates.
___________ __ _______________________ ______ 1) Isomère A :
Le résidu huileux obtenu au stade précédent repris par un mélange d'éther isopropylique-isopropanol (1/1) fait cristalli-ser un produit qu'on isole puis recristallise dans l'acétonitrile.
On obtient ainsi 1,2 g d'isomère A de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 214C).
Analyse :
Calculé : C % 70,56 H % 6,91 N % 6,86 Trouvé : 70,5 6,7 6,8 . . .
2) ChlorhYdrate de l'isom~re A.
On dissout l'isomère A dans le méthanol, ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique 5N faisant cristalliser un produit qu'on essore, lave successivement au méthanol, à l'éther et sèche sous vide. On obtient avec un rendement de cristallisation de 76 %.
Le chlorhydrate de l'isomère A de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1 -indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 250-4C).
- 30 Analyse :
Calculé : C % 64,78 H % 6,57 N % 6,30 Cl % 7,97 Trouvé : 64,9 6,7 6,3 8,1 ~.0950~7
R' ~~ ~ ~ 3 (D) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor, `` iO~S047 de chlore ou de brome avec du chlorhydrate de 4-pipéridone dans l'acide acétique en présence ou non d'un acide fort, pour obtenir le sel correspondant d'un produit de formule :
~ ._, . . \
Z
H
~ , dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un atome de fluor, de chlore ou de brome, Y et Z forment ensemble une double liai-son, que l'on isole sous forme de sel ou de base correspondante, et, si désiré, salifie cette dernière.
IJn exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Chlorhydrate de (dl) érvthro ~-( 2, 3-dihydro-1 4-benzodioxin- 2-Yl ) 4-(/lH7-indol-3-yl)l-pipéridine_éthanol.
On mélange 8,5 g de ~-(chlorométhyl31,4-benzodioxin-2-méthanol, 16 g de 4-(/1~7-indol-3-yl)pipéridine et lSO ml d'alcool amylique, porte au reflux sous agitation.
Après quatre heures, on laisse revenir à température ambiante, et maintient au repos pendant une nuit. On verse ensuite la solution obtenue dans un litre d'éther éthylique, élimine le - précipité obtenu, concentre la solution, reprend le résidu par une solution d'acide chlorhydrique N.
On décante la phase aqueuse et lave le produit huileux à l'éther éthylique.
On reprend ensuite le produit huileux par un mélange ~ 10 -~.09S()~7 chlorure de mé~hylène-hydroxyde de sodium 2N et maintient sous agitation pendant deux heures, décante, réextrait deux fois la phase aqueuse au chlorure de méthyl~ne. On réunit les extraits chlorométhylénlques, les lave à l'eau, sèche, concentre et obtient 9,5 g d~ produit brut.
On traite le produit brut par 200 ml d'éther éthylique, filtre, traite le filtrat par 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 N, essore le précipité obtenu, lave a l'éther éthylique et obtient 7 g de cristaux que l'on traite au charbon actif dans le méthanol. On filtre, ajoute 250 ml d'éther éthylique, essore et obtient 4,8 g de chlorhydrate de tdl) éryth~o ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(~1 ~-indol-3-yl) l-pipéridine éthanol.
Ce produit est identique au produit obtenu à l'exemple 8, F = ~50C.
Analyse :
Calculé : C % 66,57 H % 6,56 Cl % 8,55 N % 6,75 Trouvé : 66,4 6,8 8,4 6,7 Exemple 2 : ~somères A et B de (dl)~-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy-/lH7-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol et leurs chlorhydrates.
Stade_A : ~-(2,3-dih~dro-1,4-benzodioxin-2-yl3-4-(5-methoxy-~
indol-3-yl)l-piperidine ethanol (melange des deux racemates diastéréoisomères).
_________________ , Dans 25 ml de diméthylformamide, on introduit 4,6 g de ; 4-(5-méthoxy-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine, 4,3 g d'~-(chlorométhyl)-1,4-benzodioxin-2-méthanol 4,4 g de carbonate de sodium, 3,3 g d'iodure de potassium et chauffe à 100C le mélange réactionnel pendant 24 heures sous atmosphère d'azote en agitant.
Après quoi, on refroidit, filtre, lave au diméthylforma-mide et élimine le solvant par évaporation sous vide. On reprend le résidu obtenu dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène ~0~50~7 (1/1), la phase organique décantée, lavée, séchée et évaporée à sec sous vide fournit 9,1 g d'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)-4-(5-methoxy~l~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol sous forme d'un mélange de deux racémates diastéréoisomères ayant l'aspect h~ ux do coule~r l~rurle (ll~'on u~ilisc ~ol quol ~our lc st~de suivant des opérations.
S~ade ~ : Sé~aration des isomères A et B de (dl) ~-2L3-dihydro-____ _ __ ____________________________________ lL4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy ~1~ -indol-3-yl)l-~i~eridine ________________ _____________ _ _________ _ éthanol et ~ré~aration de leurs chlorhydrates.
___________ __ _______________________ ______ 1) Isomère A :
Le résidu huileux obtenu au stade précédent repris par un mélange d'éther isopropylique-isopropanol (1/1) fait cristalli-ser un produit qu'on isole puis recristallise dans l'acétonitrile.
On obtient ainsi 1,2 g d'isomère A de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 214C).
Analyse :
Calculé : C % 70,56 H % 6,91 N % 6,86 Trouvé : 70,5 6,7 6,8 . . .
2) ChlorhYdrate de l'isom~re A.
On dissout l'isomère A dans le méthanol, ajoute 1 ml d'éther chlorhydrique 5N faisant cristalliser un produit qu'on essore, lave successivement au méthanol, à l'éther et sèche sous vide. On obtient avec un rendement de cristallisation de 76 %.
Le chlorhydrate de l'isomère A de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1 -indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 250-4C).
- 30 Analyse :
Calculé : C % 64,78 H % 6,57 N % 6,30 Cl % 7,97 Trouvé : 64,9 6,7 6,3 8,1 ~.0950~7
3) Isomère B.
On réunit les solvants de cristallisation et de recris-tallisation de l'isomere A, les concentre et chromatographie l'huile résiduelle sur silice en éluant par un mélange de chlorure dc m~thylène-me~hanol (95/5).
Les quinze premitres fractions fournissent après, concen-tration un produit cristallisé lequel recristallisé dans l'acétoni-trile donne 0,5 g d'un composé que l'on identifie comme étant l'isomère A.
- 10 Les vingt fractions suivantes sont réunies et évaporées.
Le résidu cristallin, recxistallisé dans l'isopropanol, fournit 1,2 g d'isomère B de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 128-130C).
Analyse :
Calculé : C % 70,56 H % 5,91 N % 6,86 Trouvé : 70,3 6,8 6,9
On réunit les solvants de cristallisation et de recris-tallisation de l'isomere A, les concentre et chromatographie l'huile résiduelle sur silice en éluant par un mélange de chlorure dc m~thylène-me~hanol (95/5).
Les quinze premitres fractions fournissent après, concen-tration un produit cristallisé lequel recristallisé dans l'acétoni-trile donne 0,5 g d'un composé que l'on identifie comme étant l'isomère A.
- 10 Les vingt fractions suivantes sont réunies et évaporées.
Le résidu cristallin, recxistallisé dans l'isopropanol, fournit 1,2 g d'isomère B de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 128-130C).
Analyse :
Calculé : C % 70,56 H % 5,91 N % 6,86 Trouvé : 70,3 6,8 6,9
4) Chlorhydrate de l'isomère B.
On dissout l'isomère B dans le méthanol, ajoute une faible quantité d'éther chlorhydrique 5N, puis en diluant à l'éther, on fait cristalliser un produit. Ce dernier isolé puis recristal-lisé dans l'isopropanol donne avec un rendement de recristallisa-tion de 50 %, le chlorhydrate de l'isomère B de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1~-indol-3-yl)-1-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc-jaunâtre.
(F = 200-2C3.
Analyse Calculé : C % 64,78 H % 6,97 N % 6,3 Cl % 7,97 Trouvé : 64,8 6,7 6,2 8,0 Exemple 3 Chlorhydrate_d'~-(2~3-dihydro-1 4-benzodioxin-2-vl) 4-(6-méthoxy 2-méthyl~ /-indol-3-yl)l-pip _idine éthanol (mélan-ae des deux racémat _ diastéréoisomères).
Dans 35 ml de benz~ne additionn~s d'l ml de méthanol, `
on introduit 3,6 g de 4-(6-méthoxy 2-méthyl-/1 ~-indol-3-yl)- ~:
pipéridine, 2,7 g de 2,3-dihydro 2-oxirannyl-1,4-benzodioxine, 0,1 g d'hydroquinone et chauffe au reflux le mélange réactionnel : pendant deux heures sous atmosphère d'azote. On refroidit alors, verse 3,5 ml d'éther chlorhydrique 5N et amorce la précipitation par agitation que l'on poursuit pendant dix minutes à la tempé-rature ambiante. On essore, lave au benzène puis ~ 1'éther et ob-tient 6,2 g de chlorhydrate d'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(6-méthoxy-2-méthyl /1~ -indol-3-yl)l-pipéridine éthanol sous forme d'un mélange des deux racémates diastéréoisomères ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 200-3C).
Analyse :
Calcùlé : C % 65,42 H % 6,81 N % 6,10 Cl % 7,72 Trouvé : 65,4 6,9 6,3 8,0 Exemple 4 : ~ (2 3-dihydro-1.4-benzodioxin-2-yl)-4(/lH7-indol-3 vl)l,2.3 6-tétrahvdro l-pyridine éthanol.
Dans 100 ml de diméthylformamide, on introduit 5 g de 4-(/1 ~-indol-3-yl)1,2,3,6-tétrahydropyridine, 5,4 g d'~-(chloro-méthyl)-1,4-benzodioxin-2-méthanol, 5,5 g de carbonate de sodium, 4,2 g d'iodure de potassium et chauffe à 100C le mélange réac-tionnel pendant 24 heures sous atmosphère d'azote. Après refroi-dissement et filtration, on verse sur la glace~et extrait la gomme formée au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, la sèche sur chlorure de calcium et évapore le solvant.
: Le résidu huileux de couleur brune résultant est chromatographié sur silice avec élution à l'aide d'un mélange de chlorure de méthylène-méthanol (98-2). On réunit les éluats, les évapore et après recristallisation du résidu dans l'isopropanol, : on obtient 2,5 g d' ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4~ J)-.
10950~7 indol-3-yl)-1,2,3,6-tétrahydro l-pyridine éthanol, ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 177C).
Analyse :
Calcul~ : C ~ 73,38Il~ 6,43 N '~, 7,94 Trouvé : 73,5 6,77,4.
Le 4-(/lH7-indol-3-yl)~1,2,3,6-tétrahydropyridine utilisé comme matière première a été préparé de la manière suivante :
On dissout 10 g d'indole dans 200 cm3 d'acide acétique, chauffe à 95-100C sous agitation et atmosphère d'azote. On ajoute 50 cm3 d'acide phosphorique aqueux N et 39,3 g de chlor-hydrate de 4-pipéridone monohydratée. On chauffe à 100C pendant une heure, laisse refroidir, verse sur de la glace addltionnée de 350 cm3 d'ammoniaque concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évap,ore à sec. On obtient 14,7 g de produit brut que l'on cristallise avec 75 cm3 de méthanol, On filtre sous vide, lave au méthanol et à l'éther. On obtient 1,42 g de 4-(/1~/-indolyl) ~; 1,2,3,6-tétrahydropyridine.
(F = 185-186C)~
On évapore les liqueurs mères et purifie par chromato-graphie sur silice le produit brut obtenu en éluant au mélange chloroforme méthanol-triéthylamine (6-3-1). On recueille 4,55 g de produit de Rf égal à 0,15 que l'on empate dans l'éther. On obtient ainsi 4,295 g de 4-(/l~J-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro-pyridine soit au total avec le premier jet 5,715 g. On purifie le produit obtenu par chaud et froid dans l'isopropanol et obtient 3,56 g de 4-(~1 -indolyl)1,2,3,6-tétrahydropyridine.
(F = 190-191C).
Exemple 5 : ~-(2,3-dihvdro 1,4-benzodioxin-2-yl-4-(1-méthvl /lH7-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol.
Dans 120 ml de benzène et 20 ml de méthanol, on introduit ~095047 ::~
12,5 g de chlorhydrate de 4-(1-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine, 10,7 g de 2,3-dihydro-2-oxirannyl-1,4-benzodioxine, 0,1 g d'hydro-quinone et chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant deux heures ~ous atmosph~re d'azote.
On refroidit alors, verse dans 200 ml d'éther et observe un produit qui cristallise. On traite le mélange par 100 ml d'une solution de bicarbonate de soude à 5 %, décante la phase organique et extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. Les phases organiques étant réunies sont lavées à l'eau jusau'à neutralité, séchées, décolorées au charbon actif, puis évaporées pour donner 20 g d'un résidu brun huileux qu'on chromatographie sur silice avec élution par un mélange de chlorure de méthylène méthanol (95-5). On évapore les éluats et fait cristalliser le résidu dans l'éthanol. Après recristallisation dans le même solvant, on obtient 8,6 g de 1'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(1-méthyl /l~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 155C).
Analvse :
Calculé : C % 73,3 H % 7,19 ~ % 7,14 Trouvé : 73,7 7,2 7,1 Exem~le 6 : Chlorhydrate de 1'~-(2 3-dihvdro-1.4-benzodioxin-2-yl)4-(5-chloro-/lH7-indol-3-y~l)l-pipéridine éthanol (mélanae des . ~
deux racémates diastéréoisom~res).
Dans 50 ml de benzène et 2 ml de méthanol, on introduit 7 g de 4-(5-chloro /1~)-indol-3-yl)pipéridine, 8,43 g de 2,3-dihydro-2-oxirannyl-1,4-benzodioxine et chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant quatre heures sous atmosphère d'axote.
On refroidit alors, ajoute goutte à goutte 6,5 ml d'éther chlor-hydrique 5N, recueille le précipité formé qu'on essore et lavesuccessivement au benzène, à l'~ther puis sèche. Après recris-tallisation dans le méthanol et décoloration au charbon actif, on .
~0~350~7 obtlent 10,1 g de chlorhydrate de 1'~-(2,3-dihydro-1,4-benæodioxin-2-yl)4-(5-chloro-/l~J-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol sous forme d'un mélange des deux racémates diastéréoisomères qui a l'aspect d'un solide blanc.
(I~ 21()~()-Analyse :
Calculé : C % 61,47 H % 5,83 N % 6,23 Cl % 15,78 Trouvé : 61,2 5,9 6,4 15,7.
Le 4-(5-chloro~ /-indol-3-yl)-pipéridine utilisé
comme matière première est préparé de la manière suivante :
Stade A : l-acetyl-4-(5-chloro ~ ~ -indol-3-yl) lL4-dihydro~yridi-ne.
_ _ _ A 120 cm3 de dioxanne et 11,2 cm3 de chlorure d'acétyle, refroidis par un bain d'eau glacée, on ajoute 27 cm3 de pyridine redistillée en maintenant la température intérieure entre 8 et 15C.
On ajoute à la suspension ainsi obtenue 22 g de 5-chloro /l~J-indole dans 120 cm3 de dioxanne en maintenant la température entre 10 et 15C puis on agite 7 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière.
On verse la suspension obtenue dans 500 cm3 d'eau, agite 5 minutes et ajoute de nouveau 500 cm3 d'eau.
On filtre, empête avec 40 cm3 d'acétonitrile, filtre, rince à l'acétonitrile et une fois à l'éther.
On obtient 13,5 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/1~/-indol-3-yl) 1,4-dihydropyridine sous forme d'un solide de couleur jaune pâle.
(F = 202C).
Analyse :
Calculé : C % 66,06 H % 4,80 Cl % 13,0 N % 10,27 Trouvé : 66,0 4,9 13,1 10,4 Stade B : l-acetyl_4-(5-chloro-~1~/-indol-3-yll-pi~eridine.
_____ _ 109~0~7 Dans 420 cm3 d'éthanol, on introduit 8,49 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/lH7-indol-3-yl)1,4-dihydropyridine et 850 mg d'oxyde de platine et absorbe l'hydrogène jusqu'à saturation, filtre, rince à l'éthanol, évapore à sec.
On obtient 9 g de~ produit brut que l'on reprend par 10 cm3 d'acétonitrile. Après 20 minutes d'agitation à température ambian- -te, on filtre et rince à l'acétonitrile~ On obtient 6,99 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine que l'on purifie par chaud et froid dans l'éthanol.
Après séchage, on recueille 4,78 g de 1-acétyl 4-(5-chloro~ /-indol-3-yl)pipéridine sous forme d'un solide incolore fondant à 201C.
Analyse :
Calculé : C % 65,1 H % 6,19 Cl % 12,81 N % 10,12 Trouvé : 65,2 6,3 12,6 10,1 Stade C : 4-(5-chloro-/l~J-indol-3-yl)-piperid-n-e.
On introduit 6,02 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/1~/-indol-3-yl) pipéridine et 6 g d'hydroxyde de potassium dans 50 cm3 de propanol.
On porte et maintient au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on verse la solution obtenue dans 500 cm3 d'eau glacée, agite 45 minutes à température ambiante, filtre, rince à
l'eau et sèche sous vide à 50C. On obtient 5,02 g de 4-(5-chloro-/1 ~ -indol-3-yl)-pipéridine .
(F = 208C) Exemple 7 : Chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)-4-(2-méthY1-/lH7-indol-3-yl)-1-pipéridine - éthanol.
Dans 50 ml de benzène et 5 ml de méthanol, on introduit 3,4 g de 4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine 3,56 g de (dl) érythro 2,3-dihydro-2-oxyrannyl-1,4-benzodioxine, 0,1 g d'hydro-quinone et chau~fe au reflux le mélange réactionnel pendant deux 10950~7 heures sous atmosphère d'azote. Après refroidissement et décolo-ration par traitement au charbon actif, on ajoute au mélange 3,5 ml d'éther chlorhydrique 5N, essore le précipité formé qu'on lave au benzène et sèche sous vide à 50C. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 3,5 g de chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 140C avec décomposition).
Analyse :
Calculé : C % 67,2 H % 6,81 N % 6,53 Cl % 8,27 Trouvé : 67,3 7,0 6,3 8,3.
Le 4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine utilisé comme matière première a été préparé de la manière suivante :
Stade A : Chlorhydrate du l-benzyl-4-(2-méthyl~ indol-3-yl) _______ ______ _______________ ___________ _ ________ __ lL2L3L6-tetrahydrop~ridine.
On dissout 13,1 g de 2-méthyl lH-indole dans 160 ml d'acide acétique, ajoute en l'espace de 10 minutes et en agitant à la température ambiante 37,8 g de benzyl pipéridone puis poursuit l'agitation pendant 24 heures. Après quoi, on verse le mélange réactionne~ sur la glace additionnée d'ammoniaque concentré et reprend la gomme formée au chlorure de méthylène. On lave, sèche et évapore le solvant. On récupère 45,6 g d'un produit huileux que l'on reprend dans 200 ml de chlorure de méthylène. On décante la phase organique, ajoute une quantité égale d'une solution concentrée de bisulfite de sodium et 800 ml d'eau, agite pendant deux heures. On décante alors, réextrait la phase aqueuse au chlorure de ~éthylene, réunit les phases organiques qu'on lave, sèche et évapore. On dissout le résidu obtenu dans 100 ml d'iso-propanol, ajoute 20 ml d'éthanol chlorhydrique 5N et laisse refroidir pendant 2 heures. On essore le précipité formé, le lave ~ l'isopropanol, le sèche sous vide ~ 60C et obtient 27,7 g de chlorhydrate du l-benzyl 4-(2-méthyl~ /-indol-3-yl)1,2,3,6-: ~ - 19 - ~-10~5047 tétrahydropyridine qui a l'aspect d'un solide jaune.
(F = 210C apr~s décomposition).
~nalyse :
Calculé : C % 74,43 ~l % 6,84 N % 8,27 Cl % 10,46 Trouvé : 74,6 6,8 8,2 10,6 Stade B : 4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine.
On introduit dans une bombe à hydrogéner 470 ml d'éthanol, 23,7 g de chlorhydrate de 1-benzyl-4-(2-méthyl-/lJ -indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydropyridine; 4,7 g de palladium sur charbon à 10 %
et fait passer sur courant d'hydrogène jusqu'à absorption de 2910 ml du gaz (théorie 3 litres). On filtre le catalyseur, évapore l'éthanol sous vide et obtient après recristallisation du résidu dans l'isopropanol 11,7 g de chlorhydrate du produit cherché.
On dissout 5,5 g de chlorhydrate obtenu ci-dessus dans 100 ml d'eau, ajoute 100 ml de chlorure de méthylène et 10 g de carbonate de potassium en petites fractions et agite vigoureusement pendant une heure.
On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, réunit l'ensemble des phases organiques qu'on lave, sèche et évapore. On obtient après recristallisation du résidu dans l'isopropanol, 3,4 g de 4-(2-méthyl~ J-indol-3-yl) pipéridine sous forme d'un solide blanc, crème .
~ ( F = 210C).
; Analyse :
Calculé : C % 78,46 H % 8,47 N % 13,07 Trouvé : 78,6 ~3,5 12,6.
Le (dl) érythro 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-benzodioxine, utilisé au départ de la préparation du produit de l'exemple 7 ci-dessus ainsi que son isomère (dl) thréo qui sera utilisé plus loin, ont été obtenus séparément par chromatographie du mélange des racémates diastéréoisomères de 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-lQ9~;0~7 benzodioxine (ce mélange est décrit par Rosnati et Coll danc Tétrahedron 18 289-98 (1962)). On a opéré comme suit :
On chromatographie 4,5 g de mélange de racémates diastéréoisomères de 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine sur 210 g de silice H en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90/10). On choisit les deux fractions principales que l'on évapore à sec et obtient :
- 2,1 g de (dl) 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-benzodioxine.
` F = 51-52C.
Il s'agit de l'un des deux racémates diastéréoisomeres.
Spectre ~MN (Deutérochloroforme , fréquence de base : 60 hz) - hydrogènes situés sur le carbone en position 1 du noyau 2-oxirannyl :
multiplet de 162 à 180 hz - 1,6 g de (dl) 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-benzodioxine de point de fusion F - 30C.
Il s'agit de l'autre des deux rac~mates diastéréoisomères.
Spectre RMN (Deutérochloroforme - fréquence de base :
60 hz).
- hydrogènes sur le carbone en position 1 du noyau 2-oxirannyl doublet 172-175 hz.
L'identification de la configuration de chacun des deux racémates obtenus séparément ci-dessus a été réalis~e par trans-formation de chacun des deux racémates en les deux racémates de ~-aminométhyl 2,3-dihydro 1,4-benzodioxine 2-méthanol correspondants et identiflcation de la configuration de ces deux dérivés.
On a opéré comme suit :
A) A 280 cm3 de méthanol satur~ d'ammoniac ~ une temp~-rature inférieure à 30C, sous agitation, on ajoute 14 g de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-ben~odioxine obtenu ci-dessus dont le point de fusion est de 51-52C et maintient sous agitation sous barbotage d'ammoniac pendant 6 heures, distille le méthanol et ' 109~047 obtient 15,8 g de produit brut que l'on reprend par 20 cm3 de méthanol au reflux, on concentre au demi et ajoute 60 cm3 d'éther isopropylique, laisse reposer, filtre, rince deux fois à l'éther isopropylique, obtient 11,3 g de (dl)a-aminométhyl 2,3-dihydro 1,4-benzodioxin 2-m~thanol.
( F = 98-100C).
Le produit purifié fond à 103-104C.
Spectre RMN
Constante de couplage entre les deux hydrogènes situés sur le carbone en position 2 du noyau benzodioxine et le carbone du méthanol J ~ 7 hz. Cette constante de couplage est celle de l'isomère érythro.
L'isomère de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodio-xine, de point de fusion F = 51-52C, décrit ci-dessus est donc l'isom~re érythro.
B) On prépare en utilisant le procédé décrit en A) ci-dessus à partir de 14,5 g de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine, F = 30C, décrit plus haut, 12 g de (dl) ~-amino méthyl 2,3-dihydro 1,4-benzodioxine 2-méthanol F = 86-88C.
Le produit purifié fond à 90-91C, (éther isopropylique).
- Spectre RM~
Constante de couplage entre les deux hydrogènes situés sur le carbone en position 2 du noyau benzodioxine et le carbone du méthanol : J ~ 3 hz.
Cette constante de couplage est celle de l'isomère thréo.
L'isomère de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine F = 30C, décrit ci-dessus, est donc l'isomère thréo.
Exemple 8 : (dl) érythro ~-(2 3-dih~dro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/l~J-indol-3-yl)l-pi~éridine éthanol et son chlorhydrate.
- Dans 100 ml de benzène anhydre et 20 ml de méthanol, on introduit 5 g de 4-(/1~/-indol-3-yl)l-pipéridine, 4,9 g de (dl) érythro 2,3-dihydro-2 oxirannyl-1,4-benzodioxine et chauffe au i .
.
l . 10~50~7 reflux le mélange réactionnel pendant trois heures sous atmosphère d'azote. On élimine alors le~ solvants par évaporation, repr~nd la gomme obtenue par 50 ml d'acétate d'éthyle qu ' on ~vapore à son tour sous vide comme précédemment puis introduit le résidu dans l'éther isopropylique, filtre puis ~vapore sout vide et obtient un produit qui cristallise en refroidissant. Après recristallisa-tion de ce produit dans l'isopropa~ol, on récupère 8 g de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/1~ -indol-3-yl) l-pipéridine éthanol (F = 145C).
Spectre RMN
Constante de couplage entre le proton en position 2 sur le noyau benzodioxine et le proton situé sur le carbone porteur du radical hydroxy : J - 7 hz.
Cette constante de couplage est celle de l'isomère érythro.
Pré~aration du chlorhydrate.
On dissout à chaud 7,8 g du produit isolé ci-dessus dans 100 ml d~isopropanol, refroidit aux environs de 25C et ajoute 6 ml ~'éther chlorhydrique 5~. Un produit cristallise par refroidissement. On l'essore, le séche et après recristallisa-tion dans l'isopropanol puis le méthanol, on obtient 5,5 g de chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(~1~/-indol-3-yl)l-pipéridine ét'nanol qui se présente sous la fQrme d'un solide blanc (F ~ 250C avec décomposition).
Analyse :
- Calculé : C % 66,,57 H % 6,56 N % 6,75 Cl % 8,55 Trouvé : 66,4 6,8 6,6 8,4 Ce produit est identique au produit obtenu à l'exemple 1.
Exem~le 9 : (dlL thréo a-~2t3-dihYdro-1,4-benzodioxin-2-Yl)4-(/lH7-indol-3-vl)-l)~ipéridine éthanol et son chlorhvdrate.
Dans 50 ml de benzène et 3 ml de méthanol, on introduit 2,5 g de 4~ /-indol-3-yl)-pipéridine, 2,5 g de (dl) thréo 2,3-' 109~047 dihydro 2-oxirannyl-1,4-benzodioxine et chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 6 heures sous atmosphère d'azote.
On refroidit alors le mélange, élimine les solvants par évaporation et obtient un résidu qui cristallise. La recristallisation de ce r~sidu dans l'isopropanol donne 3,4 g de ( dl) thr~o ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/1~/-indol-3-yl)-1-pipéridine éthanol se présentant sous forme d'un solide blanc (F = 138-139C).
Analyse :
Calculé : C % 72,99 H % 6,92 N % 7,4 Trouvé :7~3,1 7,17,4 Spectre RMN
Constante de couplage entre le proton en position 2 sur le noyau benzodioxin~ et le proton situé sur le carbone porteur du radical hydroxy : J ~ 3 hz.
Cette constante de couplage est celle de l'isom~re thréo.
Préparation du chlorhydrate.
On dissout dans 50 ml de méthanol 3,2 g de la base ~ obtenue ci-dessus et ajoute 2,2 ml d'éther chlorhydrique 5N.
- 20~ Un produit précipite, on l'essore, le lave à l'éther, le sèche et obtient 2,9 g du chlorhydrate de (dl) thréo de 1'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(~lH7-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol qui a l'aspect d'un solide blanc crème (F-- 260C avec décomposition).
Analyse :
Calculé : C % 66,57 H % 6,56 Trouvé : 66,8 6,6.
Le (dl) thréo 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine utilisé au départ de la préparation ci-dessus a été obtenu comme indiqué à la f-n de l'exer.~le 7.
Exemple 10 : (dl) érvthro ~-(2,3-dihydro 1.4-benzodioxin-2-yl) 4-(/lH7-indol-3-yl)1,213,6-tétrahydro l-pyridine éthanol et son chlorhvdrate.
; - 24 -On porte au reflux sous agitation un mélange de 4 g de (dl) érvthro 2,3-dihydro 2-oxyrannyl 1,4-benzodioxine, 4 g de 1,2,3,6-tétrahydro 4-(3-indolyl) pyridine, 50 ml de benzène,
On dissout l'isomère B dans le méthanol, ajoute une faible quantité d'éther chlorhydrique 5N, puis en diluant à l'éther, on fait cristalliser un produit. Ce dernier isolé puis recristal-lisé dans l'isopropanol donne avec un rendement de recristallisa-tion de 50 %, le chlorhydrate de l'isomère B de (dl) ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(5-méthoxy /1~-indol-3-yl)-1-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc-jaunâtre.
(F = 200-2C3.
Analyse Calculé : C % 64,78 H % 6,97 N % 6,3 Cl % 7,97 Trouvé : 64,8 6,7 6,2 8,0 Exemple 3 Chlorhydrate_d'~-(2~3-dihydro-1 4-benzodioxin-2-vl) 4-(6-méthoxy 2-méthyl~ /-indol-3-yl)l-pip _idine éthanol (mélan-ae des deux racémat _ diastéréoisomères).
Dans 35 ml de benz~ne additionn~s d'l ml de méthanol, `
on introduit 3,6 g de 4-(6-méthoxy 2-méthyl-/1 ~-indol-3-yl)- ~:
pipéridine, 2,7 g de 2,3-dihydro 2-oxirannyl-1,4-benzodioxine, 0,1 g d'hydroquinone et chauffe au reflux le mélange réactionnel : pendant deux heures sous atmosphère d'azote. On refroidit alors, verse 3,5 ml d'éther chlorhydrique 5N et amorce la précipitation par agitation que l'on poursuit pendant dix minutes à la tempé-rature ambiante. On essore, lave au benzène puis ~ 1'éther et ob-tient 6,2 g de chlorhydrate d'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(6-méthoxy-2-méthyl /1~ -indol-3-yl)l-pipéridine éthanol sous forme d'un mélange des deux racémates diastéréoisomères ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 200-3C).
Analyse :
Calcùlé : C % 65,42 H % 6,81 N % 6,10 Cl % 7,72 Trouvé : 65,4 6,9 6,3 8,0 Exemple 4 : ~ (2 3-dihydro-1.4-benzodioxin-2-yl)-4(/lH7-indol-3 vl)l,2.3 6-tétrahvdro l-pyridine éthanol.
Dans 100 ml de diméthylformamide, on introduit 5 g de 4-(/1 ~-indol-3-yl)1,2,3,6-tétrahydropyridine, 5,4 g d'~-(chloro-méthyl)-1,4-benzodioxin-2-méthanol, 5,5 g de carbonate de sodium, 4,2 g d'iodure de potassium et chauffe à 100C le mélange réac-tionnel pendant 24 heures sous atmosphère d'azote. Après refroi-dissement et filtration, on verse sur la glace~et extrait la gomme formée au chlorure de méthylène. On lave la phase organique, la sèche sur chlorure de calcium et évapore le solvant.
: Le résidu huileux de couleur brune résultant est chromatographié sur silice avec élution à l'aide d'un mélange de chlorure de méthylène-méthanol (98-2). On réunit les éluats, les évapore et après recristallisation du résidu dans l'isopropanol, : on obtient 2,5 g d' ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4~ J)-.
10950~7 indol-3-yl)-1,2,3,6-tétrahydro l-pyridine éthanol, ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 177C).
Analyse :
Calcul~ : C ~ 73,38Il~ 6,43 N '~, 7,94 Trouvé : 73,5 6,77,4.
Le 4-(/lH7-indol-3-yl)~1,2,3,6-tétrahydropyridine utilisé comme matière première a été préparé de la manière suivante :
On dissout 10 g d'indole dans 200 cm3 d'acide acétique, chauffe à 95-100C sous agitation et atmosphère d'azote. On ajoute 50 cm3 d'acide phosphorique aqueux N et 39,3 g de chlor-hydrate de 4-pipéridone monohydratée. On chauffe à 100C pendant une heure, laisse refroidir, verse sur de la glace addltionnée de 350 cm3 d'ammoniaque concentrée et extrait à l'acétate d'éthyle.
On lave à l'eau, à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évap,ore à sec. On obtient 14,7 g de produit brut que l'on cristallise avec 75 cm3 de méthanol, On filtre sous vide, lave au méthanol et à l'éther. On obtient 1,42 g de 4-(/1~/-indolyl) ~; 1,2,3,6-tétrahydropyridine.
(F = 185-186C)~
On évapore les liqueurs mères et purifie par chromato-graphie sur silice le produit brut obtenu en éluant au mélange chloroforme méthanol-triéthylamine (6-3-1). On recueille 4,55 g de produit de Rf égal à 0,15 que l'on empate dans l'éther. On obtient ainsi 4,295 g de 4-(/l~J-indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydro-pyridine soit au total avec le premier jet 5,715 g. On purifie le produit obtenu par chaud et froid dans l'isopropanol et obtient 3,56 g de 4-(~1 -indolyl)1,2,3,6-tétrahydropyridine.
(F = 190-191C).
Exemple 5 : ~-(2,3-dihvdro 1,4-benzodioxin-2-yl-4-(1-méthvl /lH7-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol.
Dans 120 ml de benzène et 20 ml de méthanol, on introduit ~095047 ::~
12,5 g de chlorhydrate de 4-(1-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine, 10,7 g de 2,3-dihydro-2-oxirannyl-1,4-benzodioxine, 0,1 g d'hydro-quinone et chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant deux heures ~ous atmosph~re d'azote.
On refroidit alors, verse dans 200 ml d'éther et observe un produit qui cristallise. On traite le mélange par 100 ml d'une solution de bicarbonate de soude à 5 %, décante la phase organique et extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. Les phases organiques étant réunies sont lavées à l'eau jusau'à neutralité, séchées, décolorées au charbon actif, puis évaporées pour donner 20 g d'un résidu brun huileux qu'on chromatographie sur silice avec élution par un mélange de chlorure de méthylène méthanol (95-5). On évapore les éluats et fait cristalliser le résidu dans l'éthanol. Après recristallisation dans le même solvant, on obtient 8,6 g de 1'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(1-méthyl /l~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 155C).
Analvse :
Calculé : C % 73,3 H % 7,19 ~ % 7,14 Trouvé : 73,7 7,2 7,1 Exem~le 6 : Chlorhydrate de 1'~-(2 3-dihvdro-1.4-benzodioxin-2-yl)4-(5-chloro-/lH7-indol-3-y~l)l-pipéridine éthanol (mélanae des . ~
deux racémates diastéréoisom~res).
Dans 50 ml de benzène et 2 ml de méthanol, on introduit 7 g de 4-(5-chloro /1~)-indol-3-yl)pipéridine, 8,43 g de 2,3-dihydro-2-oxirannyl-1,4-benzodioxine et chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant quatre heures sous atmosphère d'axote.
On refroidit alors, ajoute goutte à goutte 6,5 ml d'éther chlor-hydrique 5N, recueille le précipité formé qu'on essore et lavesuccessivement au benzène, à l'~ther puis sèche. Après recris-tallisation dans le méthanol et décoloration au charbon actif, on .
~0~350~7 obtlent 10,1 g de chlorhydrate de 1'~-(2,3-dihydro-1,4-benæodioxin-2-yl)4-(5-chloro-/l~J-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol sous forme d'un mélange des deux racémates diastéréoisomères qui a l'aspect d'un solide blanc.
(I~ 21()~()-Analyse :
Calculé : C % 61,47 H % 5,83 N % 6,23 Cl % 15,78 Trouvé : 61,2 5,9 6,4 15,7.
Le 4-(5-chloro~ /-indol-3-yl)-pipéridine utilisé
comme matière première est préparé de la manière suivante :
Stade A : l-acetyl-4-(5-chloro ~ ~ -indol-3-yl) lL4-dihydro~yridi-ne.
_ _ _ A 120 cm3 de dioxanne et 11,2 cm3 de chlorure d'acétyle, refroidis par un bain d'eau glacée, on ajoute 27 cm3 de pyridine redistillée en maintenant la température intérieure entre 8 et 15C.
On ajoute à la suspension ainsi obtenue 22 g de 5-chloro /l~J-indole dans 120 cm3 de dioxanne en maintenant la température entre 10 et 15C puis on agite 7 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière.
On verse la suspension obtenue dans 500 cm3 d'eau, agite 5 minutes et ajoute de nouveau 500 cm3 d'eau.
On filtre, empête avec 40 cm3 d'acétonitrile, filtre, rince à l'acétonitrile et une fois à l'éther.
On obtient 13,5 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/1~/-indol-3-yl) 1,4-dihydropyridine sous forme d'un solide de couleur jaune pâle.
(F = 202C).
Analyse :
Calculé : C % 66,06 H % 4,80 Cl % 13,0 N % 10,27 Trouvé : 66,0 4,9 13,1 10,4 Stade B : l-acetyl_4-(5-chloro-~1~/-indol-3-yll-pi~eridine.
_____ _ 109~0~7 Dans 420 cm3 d'éthanol, on introduit 8,49 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/lH7-indol-3-yl)1,4-dihydropyridine et 850 mg d'oxyde de platine et absorbe l'hydrogène jusqu'à saturation, filtre, rince à l'éthanol, évapore à sec.
On obtient 9 g de~ produit brut que l'on reprend par 10 cm3 d'acétonitrile. Après 20 minutes d'agitation à température ambian- -te, on filtre et rince à l'acétonitrile~ On obtient 6,99 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine que l'on purifie par chaud et froid dans l'éthanol.
Après séchage, on recueille 4,78 g de 1-acétyl 4-(5-chloro~ /-indol-3-yl)pipéridine sous forme d'un solide incolore fondant à 201C.
Analyse :
Calculé : C % 65,1 H % 6,19 Cl % 12,81 N % 10,12 Trouvé : 65,2 6,3 12,6 10,1 Stade C : 4-(5-chloro-/l~J-indol-3-yl)-piperid-n-e.
On introduit 6,02 g de l-acétyl 4-(5-chloro-/1~/-indol-3-yl) pipéridine et 6 g d'hydroxyde de potassium dans 50 cm3 de propanol.
On porte et maintient au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on verse la solution obtenue dans 500 cm3 d'eau glacée, agite 45 minutes à température ambiante, filtre, rince à
l'eau et sèche sous vide à 50C. On obtient 5,02 g de 4-(5-chloro-/1 ~ -indol-3-yl)-pipéridine .
(F = 208C) Exemple 7 : Chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)-4-(2-méthY1-/lH7-indol-3-yl)-1-pipéridine - éthanol.
Dans 50 ml de benzène et 5 ml de méthanol, on introduit 3,4 g de 4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine 3,56 g de (dl) érythro 2,3-dihydro-2-oxyrannyl-1,4-benzodioxine, 0,1 g d'hydro-quinone et chau~fe au reflux le mélange réactionnel pendant deux 10950~7 heures sous atmosphère d'azote. Après refroidissement et décolo-ration par traitement au charbon actif, on ajoute au mélange 3,5 ml d'éther chlorhydrique 5N, essore le précipité formé qu'on lave au benzène et sèche sous vide à 50C. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 3,5 g de chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-l-pipéridine éthanol ayant l'aspect d'un solide blanc.
(F = 140C avec décomposition).
Analyse :
Calculé : C % 67,2 H % 6,81 N % 6,53 Cl % 8,27 Trouvé : 67,3 7,0 6,3 8,3.
Le 4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine utilisé comme matière première a été préparé de la manière suivante :
Stade A : Chlorhydrate du l-benzyl-4-(2-méthyl~ indol-3-yl) _______ ______ _______________ ___________ _ ________ __ lL2L3L6-tetrahydrop~ridine.
On dissout 13,1 g de 2-méthyl lH-indole dans 160 ml d'acide acétique, ajoute en l'espace de 10 minutes et en agitant à la température ambiante 37,8 g de benzyl pipéridone puis poursuit l'agitation pendant 24 heures. Après quoi, on verse le mélange réactionne~ sur la glace additionnée d'ammoniaque concentré et reprend la gomme formée au chlorure de méthylène. On lave, sèche et évapore le solvant. On récupère 45,6 g d'un produit huileux que l'on reprend dans 200 ml de chlorure de méthylène. On décante la phase organique, ajoute une quantité égale d'une solution concentrée de bisulfite de sodium et 800 ml d'eau, agite pendant deux heures. On décante alors, réextrait la phase aqueuse au chlorure de ~éthylene, réunit les phases organiques qu'on lave, sèche et évapore. On dissout le résidu obtenu dans 100 ml d'iso-propanol, ajoute 20 ml d'éthanol chlorhydrique 5N et laisse refroidir pendant 2 heures. On essore le précipité formé, le lave ~ l'isopropanol, le sèche sous vide ~ 60C et obtient 27,7 g de chlorhydrate du l-benzyl 4-(2-méthyl~ /-indol-3-yl)1,2,3,6-: ~ - 19 - ~-10~5047 tétrahydropyridine qui a l'aspect d'un solide jaune.
(F = 210C apr~s décomposition).
~nalyse :
Calculé : C % 74,43 ~l % 6,84 N % 8,27 Cl % 10,46 Trouvé : 74,6 6,8 8,2 10,6 Stade B : 4-(2-méthyl-/1~/-indol-3-yl)-pipéridine.
On introduit dans une bombe à hydrogéner 470 ml d'éthanol, 23,7 g de chlorhydrate de 1-benzyl-4-(2-méthyl-/lJ -indol-3-yl) 1,2,3,6-tétrahydropyridine; 4,7 g de palladium sur charbon à 10 %
et fait passer sur courant d'hydrogène jusqu'à absorption de 2910 ml du gaz (théorie 3 litres). On filtre le catalyseur, évapore l'éthanol sous vide et obtient après recristallisation du résidu dans l'isopropanol 11,7 g de chlorhydrate du produit cherché.
On dissout 5,5 g de chlorhydrate obtenu ci-dessus dans 100 ml d'eau, ajoute 100 ml de chlorure de méthylène et 10 g de carbonate de potassium en petites fractions et agite vigoureusement pendant une heure.
On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, réunit l'ensemble des phases organiques qu'on lave, sèche et évapore. On obtient après recristallisation du résidu dans l'isopropanol, 3,4 g de 4-(2-méthyl~ J-indol-3-yl) pipéridine sous forme d'un solide blanc, crème .
~ ( F = 210C).
; Analyse :
Calculé : C % 78,46 H % 8,47 N % 13,07 Trouvé : 78,6 ~3,5 12,6.
Le (dl) érythro 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-benzodioxine, utilisé au départ de la préparation du produit de l'exemple 7 ci-dessus ainsi que son isomère (dl) thréo qui sera utilisé plus loin, ont été obtenus séparément par chromatographie du mélange des racémates diastéréoisomères de 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-lQ9~;0~7 benzodioxine (ce mélange est décrit par Rosnati et Coll danc Tétrahedron 18 289-98 (1962)). On a opéré comme suit :
On chromatographie 4,5 g de mélange de racémates diastéréoisomères de 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine sur 210 g de silice H en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90/10). On choisit les deux fractions principales que l'on évapore à sec et obtient :
- 2,1 g de (dl) 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-benzodioxine.
` F = 51-52C.
Il s'agit de l'un des deux racémates diastéréoisomeres.
Spectre ~MN (Deutérochloroforme , fréquence de base : 60 hz) - hydrogènes situés sur le carbone en position 1 du noyau 2-oxirannyl :
multiplet de 162 à 180 hz - 1,6 g de (dl) 2,3-dihydro-2-oxirannyl 1,4-benzodioxine de point de fusion F - 30C.
Il s'agit de l'autre des deux rac~mates diastéréoisomères.
Spectre RMN (Deutérochloroforme - fréquence de base :
60 hz).
- hydrogènes sur le carbone en position 1 du noyau 2-oxirannyl doublet 172-175 hz.
L'identification de la configuration de chacun des deux racémates obtenus séparément ci-dessus a été réalis~e par trans-formation de chacun des deux racémates en les deux racémates de ~-aminométhyl 2,3-dihydro 1,4-benzodioxine 2-méthanol correspondants et identiflcation de la configuration de ces deux dérivés.
On a opéré comme suit :
A) A 280 cm3 de méthanol satur~ d'ammoniac ~ une temp~-rature inférieure à 30C, sous agitation, on ajoute 14 g de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-ben~odioxine obtenu ci-dessus dont le point de fusion est de 51-52C et maintient sous agitation sous barbotage d'ammoniac pendant 6 heures, distille le méthanol et ' 109~047 obtient 15,8 g de produit brut que l'on reprend par 20 cm3 de méthanol au reflux, on concentre au demi et ajoute 60 cm3 d'éther isopropylique, laisse reposer, filtre, rince deux fois à l'éther isopropylique, obtient 11,3 g de (dl)a-aminométhyl 2,3-dihydro 1,4-benzodioxin 2-m~thanol.
( F = 98-100C).
Le produit purifié fond à 103-104C.
Spectre RMN
Constante de couplage entre les deux hydrogènes situés sur le carbone en position 2 du noyau benzodioxine et le carbone du méthanol J ~ 7 hz. Cette constante de couplage est celle de l'isomère érythro.
L'isomère de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodio-xine, de point de fusion F = 51-52C, décrit ci-dessus est donc l'isom~re érythro.
B) On prépare en utilisant le procédé décrit en A) ci-dessus à partir de 14,5 g de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine, F = 30C, décrit plus haut, 12 g de (dl) ~-amino méthyl 2,3-dihydro 1,4-benzodioxine 2-méthanol F = 86-88C.
Le produit purifié fond à 90-91C, (éther isopropylique).
- Spectre RM~
Constante de couplage entre les deux hydrogènes situés sur le carbone en position 2 du noyau benzodioxine et le carbone du méthanol : J ~ 3 hz.
Cette constante de couplage est celle de l'isomère thréo.
L'isomère de (dl) 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine F = 30C, décrit ci-dessus, est donc l'isomère thréo.
Exemple 8 : (dl) érythro ~-(2 3-dih~dro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/l~J-indol-3-yl)l-pi~éridine éthanol et son chlorhydrate.
- Dans 100 ml de benzène anhydre et 20 ml de méthanol, on introduit 5 g de 4-(/1~/-indol-3-yl)l-pipéridine, 4,9 g de (dl) érythro 2,3-dihydro-2 oxirannyl-1,4-benzodioxine et chauffe au i .
.
l . 10~50~7 reflux le mélange réactionnel pendant trois heures sous atmosphère d'azote. On élimine alors le~ solvants par évaporation, repr~nd la gomme obtenue par 50 ml d'acétate d'éthyle qu ' on ~vapore à son tour sous vide comme précédemment puis introduit le résidu dans l'éther isopropylique, filtre puis ~vapore sout vide et obtient un produit qui cristallise en refroidissant. Après recristallisa-tion de ce produit dans l'isopropa~ol, on récupère 8 g de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/1~ -indol-3-yl) l-pipéridine éthanol (F = 145C).
Spectre RMN
Constante de couplage entre le proton en position 2 sur le noyau benzodioxine et le proton situé sur le carbone porteur du radical hydroxy : J - 7 hz.
Cette constante de couplage est celle de l'isomère érythro.
Pré~aration du chlorhydrate.
On dissout à chaud 7,8 g du produit isolé ci-dessus dans 100 ml d~isopropanol, refroidit aux environs de 25C et ajoute 6 ml ~'éther chlorhydrique 5~. Un produit cristallise par refroidissement. On l'essore, le séche et après recristallisa-tion dans l'isopropanol puis le méthanol, on obtient 5,5 g de chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(~1~/-indol-3-yl)l-pipéridine ét'nanol qui se présente sous la fQrme d'un solide blanc (F ~ 250C avec décomposition).
Analyse :
- Calculé : C % 66,,57 H % 6,56 N % 6,75 Cl % 8,55 Trouvé : 66,4 6,8 6,6 8,4 Ce produit est identique au produit obtenu à l'exemple 1.
Exem~le 9 : (dlL thréo a-~2t3-dihYdro-1,4-benzodioxin-2-Yl)4-(/lH7-indol-3-vl)-l)~ipéridine éthanol et son chlorhvdrate.
Dans 50 ml de benzène et 3 ml de méthanol, on introduit 2,5 g de 4~ /-indol-3-yl)-pipéridine, 2,5 g de (dl) thréo 2,3-' 109~047 dihydro 2-oxirannyl-1,4-benzodioxine et chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 6 heures sous atmosphère d'azote.
On refroidit alors le mélange, élimine les solvants par évaporation et obtient un résidu qui cristallise. La recristallisation de ce r~sidu dans l'isopropanol donne 3,4 g de ( dl) thr~o ~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/1~/-indol-3-yl)-1-pipéridine éthanol se présentant sous forme d'un solide blanc (F = 138-139C).
Analyse :
Calculé : C % 72,99 H % 6,92 N % 7,4 Trouvé :7~3,1 7,17,4 Spectre RMN
Constante de couplage entre le proton en position 2 sur le noyau benzodioxin~ et le proton situé sur le carbone porteur du radical hydroxy : J ~ 3 hz.
Cette constante de couplage est celle de l'isom~re thréo.
Préparation du chlorhydrate.
On dissout dans 50 ml de méthanol 3,2 g de la base ~ obtenue ci-dessus et ajoute 2,2 ml d'éther chlorhydrique 5N.
- 20~ Un produit précipite, on l'essore, le lave à l'éther, le sèche et obtient 2,9 g du chlorhydrate de (dl) thréo de 1'~-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(~lH7-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol qui a l'aspect d'un solide blanc crème (F-- 260C avec décomposition).
Analyse :
Calculé : C % 66,57 H % 6,56 Trouvé : 66,8 6,6.
Le (dl) thréo 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine utilisé au départ de la préparation ci-dessus a été obtenu comme indiqué à la f-n de l'exer.~le 7.
Exemple 10 : (dl) érvthro ~-(2,3-dihydro 1.4-benzodioxin-2-yl) 4-(/lH7-indol-3-yl)1,213,6-tétrahydro l-pyridine éthanol et son chlorhvdrate.
; - 24 -On porte au reflux sous agitation un mélange de 4 g de (dl) érvthro 2,3-dihydro 2-oxyrannyl 1,4-benzodioxine, 4 g de 1,2,3,6-tétrahydro 4-(3-indolyl) pyridine, 50 ml de benzène,
5 ml de méthanol. On maintient au reflux pendant deux heures, amène à température ambiante, filtre, essore le précipité, lave au benzène, amène à sec et obtient 7,1 g de (dl) érythro a-(2,3-dihydro 1,4-~nzodioxin-2-yl)4-(/1~/-indol-3-yl)1,2,3,6-tétrahydro l-pyridine éthanol.
F = 190C.
Analyse :
Calculé : C % 73,38H % 6,43 N % 7,44 Trouvé : 73,1 6,47,3.
Préparation du chlorhYdrate.
On dissout 6,6 g de produit obtenu ci-dessus dans 50 ml de diméthylformamide, ajoute 5 ml d'éther chlorhydrique 5N puis 250 ml d'éther, amène à sec et cristallise dans 50 ml d'alcool isopropylique, essore, obtient 7,5 g de produit brut que l'on sèche puis recristallise dans 100 ml de méthanol. On obtient 7 g de chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/1~/-indol-3-yl)1,2,3,6-tétrahydro l-pyridine éthanol.
F = 260 C.
Analyse :
Calculé : C % 66,90 H % 6,10 N % 6,78 Cl % 8,59 Trouvé : 67,2 6,0 6,8 8,4.
Exemple 11 : Chlorhvdrate de (dl)érvthro ~-(Z 3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl24-(6-méthoxy 2-méth~ indol-3-yl)l-pipéri-dine éthanol.
On porte au reflux sous atmosphère d'azote pendant trois heures et sous agitation un mélange de 7,13 g de (dl) érythro 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine, 7,33 g de 4-(2-méthyl 6-méthoxy indol-3-yl)pipédirine, 50 ml de benzène anhydre, 5 ml de méthanol.
On refroidit ~ 15C et ajoute 7 cm3 d'une solution 5N
d'acide chlorhydrique dans l'éther. On filtre, essore le précipité, le lave par trois fois 50 ml de benzene et séche sous vide à 80C
. et obtient 13,4 g de produit attendu.
F = 140C.
Analyse :
Calculé : C % 65,42 H % 6,81 N % 6,10 Cl % 7,72 Trouvé : 65,3 6,8 5,9 7,9.
Exem~le 12 : Formes pharmaceutiques:
a) Comprimés : on a préparé des comprimés répondant à la formule ., suivante :
- Chlorhydrate de (dl) érythro (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(/1~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ................................ 300 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé ~ ........................... 350 mg (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium , aérosil).
b) Gélules :
` On a préparé des gélules répondant à la formule suivante :
- Chlorhydrate de (dl)érythro (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(/l~J-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ..................... 300 mg ` 20 - Excipient.pour une gélule terminée à ... ~.................. 350 mg ; (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
.' . .
,~
:
~0~50~7 Etude pharmacoloqique 1) Détermination de la toxicite ai~ue :
La toxicité aiguè a été déterminée sur un lot de 10 souris pesant de 18 g à 22 g. Le produit a été administré en susp~nsion dans la car~oxym~thylcc~llulose pa~ voi~ intrapéritonéale.
Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine.
On a déterminé la dose léthale 50 (DL 50) et obtenu les résultats suivants :
Produit deDL50 mg/kg 1 exemple _i 1 ~ 100 .
2,isomère A ~ 500 2) Détermination de l'activité hyeotensive :
_____________________________ ________ L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche SPRAGUE DAWLEY S.P.F~ pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/I~g par voie intraveineuse).
Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine ~ugulaire.
La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé.
Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle, après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle, témoin initiale, ainsi que le temps nécessaire pour que la pression revienne à sa valeur initiale.
JlO95047 I
Produit de I Doses Variation /0 Duree l'exemple (ma/ka~
l artérielle (minutes) 1 ~ 1 -25 45 1 10,1 -10 30 2, isom~re A 1 -14 60 2, isomère B 1 -20 60 . 3 1 8 60 1 _~o 30 3) Détermination de l'activité antihy~ertensive :
_________________________________ _________ L'action antihypertensive a été étudiée sur des rats mâles spontanément hypertendus (souche OKAMOT0) âgés de 8 semaines.
Le produit a été administré par voie orale quotidienne-ment pendant 9 jours.
La pression artérielle a été mesurée à la queue du rat au moyen d'un manchon pneumatique relié à un transducteur électro-nique de pression. La pression a été mesurée avant et après administration du produit.
Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artérielle, après administration du produit, par rapport à la pression témoin initiale.
. Produit de Dose Variation % de la pression :~ l'exemple quotidienne(mg/kg) artérielle .
: . ler jour lOe jour 1 heure 4 heures 24 heures après la après la après la : première première dernière adminis- adminis- adminis-tration tration tration 3 50 -26 -27 _ 9
F = 190C.
Analyse :
Calculé : C % 73,38H % 6,43 N % 7,44 Trouvé : 73,1 6,47,3.
Préparation du chlorhYdrate.
On dissout 6,6 g de produit obtenu ci-dessus dans 50 ml de diméthylformamide, ajoute 5 ml d'éther chlorhydrique 5N puis 250 ml d'éther, amène à sec et cristallise dans 50 ml d'alcool isopropylique, essore, obtient 7,5 g de produit brut que l'on sèche puis recristallise dans 100 ml de méthanol. On obtient 7 g de chlorhydrate de (dl) érythro ~-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)4-(/1~/-indol-3-yl)1,2,3,6-tétrahydro l-pyridine éthanol.
F = 260 C.
Analyse :
Calculé : C % 66,90 H % 6,10 N % 6,78 Cl % 8,59 Trouvé : 67,2 6,0 6,8 8,4.
Exemple 11 : Chlorhvdrate de (dl)érvthro ~-(Z 3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl24-(6-méthoxy 2-méth~ indol-3-yl)l-pipéri-dine éthanol.
On porte au reflux sous atmosphère d'azote pendant trois heures et sous agitation un mélange de 7,13 g de (dl) érythro 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine, 7,33 g de 4-(2-méthyl 6-méthoxy indol-3-yl)pipédirine, 50 ml de benzène anhydre, 5 ml de méthanol.
On refroidit ~ 15C et ajoute 7 cm3 d'une solution 5N
d'acide chlorhydrique dans l'éther. On filtre, essore le précipité, le lave par trois fois 50 ml de benzene et séche sous vide à 80C
. et obtient 13,4 g de produit attendu.
F = 140C.
Analyse :
Calculé : C % 65,42 H % 6,81 N % 6,10 Cl % 7,72 Trouvé : 65,3 6,8 5,9 7,9.
Exem~le 12 : Formes pharmaceutiques:
a) Comprimés : on a préparé des comprimés répondant à la formule ., suivante :
- Chlorhydrate de (dl) érythro (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(/1~/-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ................................ 300 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé ~ ........................... 350 mg (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium , aérosil).
b) Gélules :
` On a préparé des gélules répondant à la formule suivante :
- Chlorhydrate de (dl)érythro (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(/l~J-indol-3-yl)l-pipéridine éthanol ..................... 300 mg ` 20 - Excipient.pour une gélule terminée à ... ~.................. 350 mg ; (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
.' . .
,~
:
~0~50~7 Etude pharmacoloqique 1) Détermination de la toxicite ai~ue :
La toxicité aiguè a été déterminée sur un lot de 10 souris pesant de 18 g à 22 g. Le produit a été administré en susp~nsion dans la car~oxym~thylcc~llulose pa~ voi~ intrapéritonéale.
Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine.
On a déterminé la dose léthale 50 (DL 50) et obtenu les résultats suivants :
Produit deDL50 mg/kg 1 exemple _i 1 ~ 100 .
2,isomère A ~ 500 2) Détermination de l'activité hyeotensive :
_____________________________ ________ L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche SPRAGUE DAWLEY S.P.F~ pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/I~g par voie intraveineuse).
Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine ~ugulaire.
La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé.
Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle, après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle, témoin initiale, ainsi que le temps nécessaire pour que la pression revienne à sa valeur initiale.
JlO95047 I
Produit de I Doses Variation /0 Duree l'exemple (ma/ka~
l artérielle (minutes) 1 ~ 1 -25 45 1 10,1 -10 30 2, isom~re A 1 -14 60 2, isomère B 1 -20 60 . 3 1 8 60 1 _~o 30 3) Détermination de l'activité antihy~ertensive :
_________________________________ _________ L'action antihypertensive a été étudiée sur des rats mâles spontanément hypertendus (souche OKAMOT0) âgés de 8 semaines.
Le produit a été administré par voie orale quotidienne-ment pendant 9 jours.
La pression artérielle a été mesurée à la queue du rat au moyen d'un manchon pneumatique relié à un transducteur électro-nique de pression. La pression a été mesurée avant et après administration du produit.
Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentages de la pression artérielle, après administration du produit, par rapport à la pression témoin initiale.
. Produit de Dose Variation % de la pression :~ l'exemple quotidienne(mg/kg) artérielle .
: . ler jour lOe jour 1 heure 4 heures 24 heures après la après la après la : première première dernière adminis- adminis- adminis-tration tration tration 3 50 -26 -27 _ 9
Claims (18)
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane de formule I' :
(I') dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical al-coxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un atome de chlore, de brome ou de fluor, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et Y et Z représentent un atome d'hydro-gène ou forment ensemble une double liaison, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un pro-duit de formule IV :
(IV) dans laquelle R', R1, R2, Y et Z ont la signification donnée ci-dessus, avec un produit de formule V :
(V) dans laquelle A et B représentent ensemble un atome d'oxygène ou bien A représente un radical hydroxy et B représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule I', que, si désiré, on soumet à l'action d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
(I') dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical al-coxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un atome de chlore, de brome ou de fluor, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et Y et Z représentent un atome d'hydro-gène ou forment ensemble une double liaison, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un pro-duit de formule IV :
(IV) dans laquelle R', R1, R2, Y et Z ont la signification donnée ci-dessus, avec un produit de formule V :
(V) dans laquelle A et B représentent ensemble un atome d'oxygène ou bien A représente un radical hydroxy et B représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule I', que, si désiré, on soumet à l'action d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
2. Procédé de préparation des nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane de formule I :
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II :
(II) dans laquelle R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, avec un produit de formule III :
(III) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule I, que, si désiré, on soumet à
l'action d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II :
(II) dans laquelle R et R1 ont la signification donnée ci-dessus, avec un produit de formule III :
(III) dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir un produit de formule I, que, si désiré, on soumet à
l'action d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits tels que définis par la formule I' de la revendication 1 dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un radical méthoxy ou un atome de chlore, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 repré-sente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Y et Z repré-sentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des produits tels que définis par la formule I de la revendication 2, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-([1H]-indol-3-yl)-pipéridine avec la (dl) érythro 2,3-dihydro-2-oxirannyl-1,4-benzodioxine pour obtenir le (dl) érythro .alpha.-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-( [1H] -indol-3-yl) 1-pipéridine éthanol et que, si désiré, l'on soumet ce dernier à l'action de l'éther chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-( [1H] -indol-3-yl)-pipéridine avec la (dl) thréo 2,3-dihydro 2-oxirannyl-1,4-benzodioxine pour obtenir le (dl) thréo .alpha.-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-([1H]-indol-3-yl) 1-pipéridine éthanol et que, si désiré, l'on soumet ce dernier à l'action de l'éther chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.
7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4- ([1H]- indol-3-yl) pipéridine avec le .alpha.-(chlorométhyl) 1,4-benzodioxin-2-méthanol pour obtenir le (dl) érythro .alpha.-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-([1H]-indol-3-yl) 1-pipéridine éthanol et que, si désiré, l'on soumet ce dernier à l'action de l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 4-(6-méthoxy 2-méthyl- [1H]- indol-3-yl)-pipéridine avec la 2,3-dihydro 2-oxirannyl-1,4-benzodioxine pour obtenir 1'.alpha.-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(6-méthoxy 2-méthyl- [1H]-indol-3-yl) 1-pipéridine éthanol et que, si désiré, l'on soumet ce dernier à l'action de l'éther chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.
en ce que l'on fait réagir la 4-(6-méthoxy 2-méthyl- [1H]- indol-3-yl)-pipéridine avec la 2,3-dihydro 2-oxirannyl-1,4-benzodioxine pour obtenir 1'.alpha.-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(6-méthoxy 2-méthyl- [1H]-indol-3-yl) 1-pipéridine éthanol et que, si désiré, l'on soumet ce dernier à l'action de l'éther chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-(2-méthyl 6-méthoxy- [1H]-, indol-3-yl) pipéridine avec la (dl) érythro 2,3-dihydro 2-oxirannyl 1,4-benzodioxine pour obtenir le (dl) érythro .alpha.-(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl) 4-(6-méthoxy 2-méthyl-[1H] -indol-3-yl) 1-pipéridine éthanol et que, si désiré, l'on soumet ce dernier à
l'action de l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.
l'action de l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate correspondant.
10. Les produits de formule I' telle que définie à
la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Les produits de formule I telle que définie à
la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. Les nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane tels que définis à la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
13. Les nouveaux dérivés du 1,4-benzodioxane tels que définis à la revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
14. Le (dl) érythro ?-(2,3-dihydro-1,4-benzioxin-2-yl) 4-([1H]-indol-3-yl) 1-pipéridine éthanol ainsi que son chlorhydrate, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Le (dl) thréo ?-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) 4-([1H]-indol-3-yl)1-pipéridine éthanol et son chlorhydrate chaque fols qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. Le (dl) érythro ?-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2 -yl)4(1-[H]-indol)1-pipéridine éthanol et son chlorhydrate chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. L' ?-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)4-(6-mé-thoxy 2-méthyl- [1H] -indol-3-yl)1-pipéridine éthanol et son chlorhydrate, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. Le (dl) érythro ?(2,3-dihydro 1,4-benzodioxin-2-yl)4-(6-méthoxy 2-méthyl [1H] -indol-3-yl)1-pipéridine éthanol et son chlorhydrate, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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