BRPI1015460A2 - guanetidina para uso no tratamento da hipertensão e sistema de tratamento de hipertensão - Google Patents

Abstract

GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO E SISTEMA DE TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO Nervos simpáticos correm através da adventícia circundante das artérias renais e são fundamentais na modulação da hipertensão arterial sistêmica. Hiperatividade desses nervos pode causar hipertensão renal, uma doença prevalente em 30- 40% da população adulta. A hipertensão pode ser tratada com agentes neuromodulador (tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina, inibidores da angiotensina II, bloqueadores dos receptores ou aldosterona), mas exige a adesão a regimes de medicação rigorosa e muitas vezes não atinge meta limite de pressão arterial para reduzir o risco de eventos cardiovasculares maiores. Uma solução minimamente invasiva é aqui apresentada para reduzir a atividade dos nervos simpáticos em torno da artéria renal por localmente disseminar agentes neurotóxicos ou nervobloqueadores na adventícia. Eluição estendida desses agentes também pode ser realizada, a fim de adequar o tratamento ao paciente.

Description

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GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA

HIPERTENSÃO E SISTEMA DE TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO Setor tecnológico da invenção A presente invenção se refere de modo geral a dispositivos 5 médicos, sistema e métodos de tratamento de doenças. Mais particularmente, a presente invenção se refere a métodos de tratamento de hipertensão pela aplicação de agentes que reduzem atividade do nervo simpático hiperativo na adventícia das artérias e / ou veias que levam para os rins. Estima-se que a hipertensão, ou pressão alta, afeta 30 a 40% da lo população adulta do mundo. A hipertensão renal ou renovascular pode ser causada por hipoperfusão dos rins devido a um estreitamento das artérias renais. Os rins respondem pela libertação de hormônios que sinalizam o corpo para reter sal e água, causando a subida de pressão arterial. As artérias renais podem estreitar devido a uma lesão arterial ou aterosclerose. Apesar de regimes de 15 drogas eficazes para regular a via da renina-angiotensina-aldosterona ou para remover o excesso de fluidos do corpo e reduzir a pressão arterial, alguns 20 a 30% de pacientes com hipertensão sofrem de formas resistentes da doença. Hipertensão resistente é um problema clínico comum, causado quando um paciente é incapaz de controlar a pressão alta por medicação 20 sistêmica sozinha. Hipertensão resistente é especialmente um problema em idosos e obesos. Ambas as demografias estão crescendo. Enquanto os sintomas não são evidentes nestes pacientes, o risco cardiovascular é muito maior quando eles são incapazes de controlar sua pressão arterial. A hipertensão também é causada por nervos renais simpáticos 25 hiperativos. Nervos renais simpáticos eferentes e aferentes estão dispostos geralmente longitudinalmente ao longo do exterior das artérias conduzindo da aorta para os rins. Esses nervos são criticamente importantes na iniciação e manutenção da hipertensão arterial sistêmica. Tem sido demonstrado que cortando estes nervos a pressão arterial pode ser reduzida. Experiências 30 exemplares mostraram que a denervação dos nervos simpáticos renais em ratos com hipertensão induzida pela hiperinsulinimia reduziria a pressão arterial para níveis normotensos, em comparação com os controles [WC Huang, et ai.

Hipertensão 1998; 32:249-254]. Procedimentos intervencionistas percutâneos ou endoscópicos são muito comuns nos Estados Unidos e outros países ao redor do mundo. 5 Sistemas de cateter intravascular são usados para procedimentos como angioplastia, colocação de stent, aterectomia, recuperação de coágulos de sangue, terapia fotodinâmica, e entrega da droga.

Todos esses procedimentos envolvem a colocação de tubos longos e delgados conhecidos como cateteres nas artérias, veias, ou outros lumens do corpo, a fim de propiciar acesso à io recessos profundos do corpo, sem a necessidade de cirurgia aberta.

Nos casos em que a oclusão arterial renal está causando hipertensão que não pode ser controlada com medicação, outra terapia potencial inclui balão de angioplastia da artéria renal.

Em casos raros, desvios de enxertos cirúrgicos podem ser considerados como uma alternativa terapêutica.

Enquanto 15 angioplastia renal pode ser eficaz na redução da pressão arterial, angioplastia é acometida de reestenose resultante da retração elástica, dissecação e hiperplasia neointimal.

Os "stents" renais podem melhorar o resultado, mas também levar a reestenose ou estreitamento da artéria devido à hiperplasia neointimal.

Enquanto denervação renal tem sido realizada com métodos 20 cirúrgicos no passado, mais recentemente, uma terapia baseada em cateter para aquecer e destruir os nervos de dentro da artéria renal usando ablação por radiofreqüência tem sido estudada.

Um teste humano do método do cateter de ablação RF também foi realizado, com a redução relatada na pressão arterial em pacientes incluídos no braço de estudo do tratamento com cateter [Krum H, et ai. 25 Lancet 2009;373(9671):1228-1230]. Enquanto o uso de denervação baseada em cateter de radiofreqüência (RF) parece ter um efeito terapêutico, não se sabe quais implicações a longo prazo irão surgir a partir do dano permanente causado à parede do vaso e nervos pelo procedimento RF.

Radiofreqüência denerva o vaso através da criação de calor na parede do vaso.

A sonda RF contata o revestimento interno da artéria e a energia RF é transmitida através do tecido.

Terapias anti-hipertensivas podem ser problemáticas em vários aspectos.

Primeiro, a hipertensão é na sua maior parte uma doença assintomática.

Pacientes podem desrespeitar os regimes de medicamentos devido à sua aparente falta de sintomas.

Em segundo lugar, mesmo para 5 pacientes que seguem rigorosamente a terapia medicamentosa, a pressão arterial alvo pode não ser alcançada, com pouco ou nenhum recurso senão a intervenção.

Terceiro, quando a intervenção é realizada (geralmente sob a forma de angioplastia renal e / ou implante de stent), os efeitos a longo prazo podem incluir reestenose, progressão da doença renal crônica, insuficiência renal e, 10 finalmente, falha do rim, porque a angioplastia leva a ativação de uma cascata de lesão que provoca fibrose e remodelação da artéria alvo.

Quarta, técnicas cirúrgicas para contornar ou desnervar artérias renais são radicais e podem levar a uma série de complicações cirúrgicas.

E quinto, não se sabe se a desnervação RF da artéria vai levar a exacerbação de placas estenóticas, se é compatível com artérias em que os stents foram colocados, se a transmissão de energia através de placas grossas ou íntima fibrosa será suficiente para afetar os nervos subjacentes, se o procedimento vai funcionar se a sonda de RF está em contato com uma placa de espessura na maioria dos pacientes, ou se o amortecimento eficaz não apenas dos nervos, mas do músculo liso na parede arterial, também pode levar à formação hipervascular reativa do vaso vasorum e necrosar as placas que, se rompidas, iria resultar em isquemia renal aguda ou doença renal crônica.

Assim, os sistemas e protocolos que são projetados para produzir denervação simpática com energia de RF ou dissecção cirúrgica são limitados em sua aplicabilidade em toda a extensão da doença hipertensiva, ou podem criar 25 novas complicações vasculares que não eram inerentes à doença de base.

Agentes neurotóxicos, como a toxina botulínica, 13-bungarotoxina (e outras toxinas do veneno de cobra), a toxina do tétano, e a-latrotoxina, têm sido utilizados ou propostos para uso em várias técnicas cirúrgicas para bloquear os nervos, reduzir a atividade muscular ou paralisar os músculos.

Agentes bloqueadores neuromusculares como tubocurarina, alcurônio, pipecurônio, rocurônio, pancurônio, vecurônio (curare e outros medicamentos similares, derivados originalmente de dardos paralisantes e flechas de tribos da América do

Sul) também têm sido utilizados para induzir paralisia competindo pelos receptores colinérgicos na placa terminal motora.

Os agentes tipo curare são de curta duração em comparação com as toxinas.

Por exemplo, a toxina botulínica (que pode ser um dos 7 diferentes tipos sorologicamente distintos, do tipo A até o 5 tipo G) têm sido usados e são aprovados pela FDA para o tratamento de estrabismo, blefaroespasmo, espasmo hemifacial, a melhora de linhas de expressão de moderadas a graves (cosméticos) , e para o tratamento da sudorese excessiva nas axilas.

Cada um destes usos para a toxina botulínica mostrou efeito de tratamento variando de alguns meses a mais de um ano. 10 A dose letal de toxina botulínica é de aproximadamente 1 ng / kg, conforme determinado por experimentos em camundongos.

Formas atualmente disponíveis de toxina botulínica, Myobloc TM e Botox ® têm atividade específica de 70-130 U / ng e cerca de 20 U / ng, respectivamente.

Uma unidade (1 U) é a quantidade de toxina capaz de causar a morte em 50% dos ratos testados 72 1s horas após a administração intraperitoneal.

Myobloc está disponível em frascos de 2500, 5000, ou 10000 U e é prescrita em dosagem total de 2.500-5.000 U para o tratamento da distonia cervical.

Botox está disponível em 100 U por frasco e é prescrito em doses de 200-300 U para a distonia cervical, 50-75 U para hiperidrose axilar, ou 12 U dividido ao longo de 6 injeções para blefaroespasmo. 20 Toxina botulínica ativa é composta de uma cadeia pesada e cadeia leve com uma massa total de 150 kDa, portanto, cada 1 ng de material ativo contém aproximadamente 4 bilhões de moléculas de toxina ativa.

Atuais medicamentos anti-hipertensivos normalmente modulam a pressão arterial, interrompendo o sistema renina-angiotensina-aldosterona ou 25 agindo como um diurético.

Uma geração anterior de agentes anti-hipertensivos tinha modos de ação diretamente no sistema nervoso renal.

Agentes como guanetidina, guanaclina e tosilato bretílio modulariam a hipertensão impedindo liberação de noradrenalina (também conhecida como noradrenalina) das terminações nervosas simpáticas.

Com guanetidina, a simpatectomia é realizada 30 através da interferência na liberação vesicular de excitatórios e substituindo norepinefrina nas vesículas sinápticas.

Falha de nervo simpático foi previamente demonstrada em ratos e hamsters, mas não em seres humanos, possivelmente porque guanetidina era tipicamente entregue sistemicamente e as altas concentrações locais necessárias para induzir a denervação simpática em humanos viria com o risco de extremamente indesejáveis efeitos colaterais sistêmicos. A utilização de guanetidina para criar denervação funcional em 5 roedores é considerada permanente, sem evidência de renervação de tecidos até 63 semanas após o tratamento em ratos. Em doses elevadas, guanetidina inibe a respiração mitocondrial e leva à morte dos neurônios. Importante para esta invenção, guanetidina pode ser usada para criar denervação local em uma maneira dose-dependente e sem efeitos de campo. Isso tem sido visto em um to experimento comparando a injeção de guanetidina em um quarto traseiro de um hamster e comparado com uma injeção de controle no lado contralateral, realizado por Demas e Bartness, Métodos J Neurosci 2001. Esta é uma vantagem para o uso do agente para localizar o efeito de uma artéria renal específica sem difusão para além do gânglio simpático renal para a medula espinhal ou outros 15 sistemas nervosos. Também de interesse para esta invenção é a observação publicada que guanetidina destrói seletivamente os neurônios noradrenérgicos pós-ganglionares (reduzindo assim norepinefrina), poupando fibras dopaminérgicas e células secretoras de catecolaminas não neurais. É devido a este alto nível de especificidade que guanetidina foi escolhida como uma terapia 20 útil. Finalmente, guanetidina foi aprovada pelo FDA para uso como um agente anti-hipertensivo sistêmico devido à sua capacidade de bloquear a função simpática, mas não foi aprovada para a administração local por causar denervação em longo prazo ou permanente. Guanetidina localmente aplicada produziu simpatectomia 25 localizada na parte traseira do hamster, como observado por Demas e Bartness,

2001. Em uma série de 10 a 20 injeções unilaterais de 2 microlitros cada contendo 5 a 10 microgramas de guanetidina por microlitro, no tecido adiposo inguinal de hamsters, quando comparado com injeções de placebo semelhante no tecido adiposo inguinal contralateral, a simpatectomia funcional de um lado 30 contra o outro era visto com pelo menos 200 microgramas de aplicação, seja dividida por 10 ou 20 injeções de 2 microlitros cada. O resultado foi determinado neste caso através da medição do conteúdo de norepinefrina no tecido duas semanas após a aplicação, com redução substancial do lado que tinha recebido guanetidina versus o lado de controle (placebo). Guanetidina tem o nome químico de Guanidina, [2 - (hexahidro-1 (2H)-azocinil) etil] -, e muitas vezes é fornecida na forma de sulfato, sulfato de guanetidina ou monosulfato de guanetidina (CAS 645-43-2), com nome químico de Guanidina , [2 - (hexahidro-1 (2H)-azocinil) etil] -, sulfato (1:1). Guanetidina tem sido comercializada sob o nome comercial de Ismelin.

Outros agentes mostraram criar simpactectomia parcial ou completa.

Estes incluem agente imunosimpatetectomia anti-crescimento do to nervo (anti-NGF); agentes simpatectomia auto-imune s anti-dopamina beta- hidroxilase (anti-D❑H) e anti-acetilcolinesterase (anti-AChe); agentes químicos simpatectomias 6-hidroxildopamina (6-OHDA), bretílio tosilato, guanaclina, e N-(2- cloroetil)-N-etil-2-bromobenziIami na (DSP4); e agentes simpatectomia imunotoxina 0X7-SAP, 192-SAP, anti-dopamina beta-hidroxilase saporina (DBH- SAP), e anti-dopamina beta-hidroxilase imunotoxina (DHIT). Uma completa descrição destes agentes é encontrada em Picklo MJ, J Autonom Nery Sys 1997;62:111-125. Fenol e etanol também tem sido usados para produzir simpatectomia química e também são úteis nos métodos desta invenção.

Outros agentes simpaticolíticos incluem alfa-2-agonistas como a clonidina, guanfacina, 20 metildopa, derivados de guanidina como betanidina, guanetidina, guanoxan, debrisoquina, guanoclor, guanazodine, guanoxabenz, guanacydine, guanadrel e similares; agonistas dos receptores imadazolina como moxonidina, relmenidine e semelhantes; bloqueadores ganglionares ou antagonistas nicotínicos como mecamilamina, trimethaphan e similares; inibidores MAOI como pargilina e 25 similares; inibidores da absorção adrenérgicos tais como rescinnamine, reserpina e similares; inibidores da tirosina hidroxilase, como metirosine e similares; alpha - 1 bloqueadores como o prazosin, Indoramina, trimazosin, doxazosina, urapidil e similares; bloqueadores não-seletivos alfa como fentolamina e similares; antagonistas da serotonina, como cetanserina e similares, e os antagonistas da 30 endotelina, tais como bosentan, ambrisentan, sitaxentano e similares.

Atividade do nervo simpático renal leva à produção de norepinefrina.

Tem sido bem estabelecido que a simpatectomia renal (também conhecida como simpatectomia da artéria renal ou denervação renal) reduz o acúmulo de noradrenalina no rim.

Isso tem sido comprovado em estudos que envolveram a desenervação cirúrgica da artéria renal, publicados por Connors em 2004 para suínos, Mizelle em 1987 para cães e Katholi em 1981 para os ratos. 5 De fato, foi demonstrado que a desnervação cirúrgica de uma artéria renal com cirurgia simulada da artéria renal contralateral resulta em reduções de aproximadamente 90% ou mais no conteúdo de norepinefrina renal no lado desnervado comparado ao lado de controle.

Esta evidência de desnervação é assim usada como um substituto para testar métodos de denervação em grandes 10 animais como porcos, uma vez que estes animais normalmente não desenvolvem hipertensão essencial.

Mais uma prova da ligação entre desenervação e acúmulo de noradrenalina foi apresentada por norepinefrina excedente do rim, medida na saída de sangue da veia renal [como relatado por Krum et ai, Lancet 2009]. Ligações adicionais têm sido feitas entre a capacidade de reduzir a norepinefrina 15 renal em modelos animais de grande porte (tais como modelos de suínos), indicando a capacidade de reduzir a pressão arterial em pacientes hipertensos humanos.

Simpatectomia completa das artérias renais continua a ser problemática devido aos efeitos colaterais inerentes à redução da pressão arterial 20 abaixo dos níveis normais.

Nos últimos 30 anos, um debate em curso tem ocorrido em torno da presença e impacto de uma "curva J" ao relacionar a redução da hipertensão para benefício terapêutico [Cruickshank J, Relatórios de Cardiologia atuais de 2003; 5:441-452]. 0 debate evidenciou um ponto importante no tratamento da hipertensão arterial: enquanto a redução da pressão arterial 25 pode reduzir a morbidade cardiovascular e mortalidade, uma redução muito grande leva a uma inversão em benefício.

Com a simpatectomia cirúrgica, os nervos renais eferentes e aferentes são completamente removidos, por isso não há capacidade de ajustar a quantidade de simpatectomia para um determinado paciente.

Um método melhorado é proposto aqui para uma terapia que pode ser 30 ajustada às necessidades individuais do doente com entrega adventícia de agentes neurodegenerativos ou simpaticolíticos capazes de criar simpatectomia dose-dependente.

Dada a titulação da dose apropriada, a terapia pode ser adaptada para alcançar o fundo da curva J sem ultrapassar e levando a efeito hipotensor.

Por todas estas razões, seria desejável proporcionar métodos adicionais e kits melhorados para aplicação adventícia / perivascular de agentes 5 neurotóxicos, simpaticolíticos, simpatéticos bloqueadores neuromusculares ou agentes bloqueadores neuromusculares (juntamente com outros agentes que são capazes de modular a função do nervo, os agentes neuromoduladores) para realizar desenervação biológica e reversível sem criar danos aos vasos sanguíneos ou agravar uma doença vascular subjacente.

Em particular, séria 10 benéfico propiciar métodos que visam especificamente concentrações terapêuticas dos agentes neuromoduladores no tecido adventício e perivascular, onde os nervos simpáticos eferentes e aferentes estão localizados.

Seria adicionalmente benéfico se os métodos pudessem eficientemente liberar as drogas dentro do tecido alvo e evitar a perda de medicamentos dentro corrente 15 sangüínea luminal.

Seria ainda benéfico se os métodos pudessem melhorar a localização dos agentes neuromoduladores na adventícia e peri-adventícia, evitando difusão de agentes nos órgãos ou nervos adjacentes.

Seria ainda mais benéfico se a persistência de tais concentrações terapêuticas dos agentes neuromoduladores no tecido fossem também aumentadas, particularmente nos 20 tecidos alvo em torno dos nervos simpáticos, incluindo o tecido adventício em torno da parede do vaso sanguíneo.

Adicionalmente seria benéfico aumentar a uniformidade de entrega do agente neuromodulador sobre a zona de tratamento desejada.

Ainda mais, seria desejável se a região de tecido ou zona de tratamento em que o agente neuromodulador é entregue poderiam ser previstos e 25 monitorados com o uso de imagens visuais e retorno positivo a um cirurgião.

Pelo menos alguns destes objetivos serão atingidos pelas invenções descritas a seguir.

Descrição do estado da técnica As seguintes referências são pertinentes a entrega de droga 30 intravascular e intraluminal: O.

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2008 Oct 24. Toorop RJ, Scheltinga MR, Moll FL, "Adventitial Stripping for Carotid Sinus Syndrome," Ann Vasc Surg 2009 Jan 7. Breve resumo da invenção Sistemas de acordo com a presente invenção são capazes de 5 atingir concentrações melhoradas de agentes neuromoduladores em tecidos alvo em torno de um vaso sanguíneo, particularmente tecidos adventícios, mais particularmente tecidos adventícios da artéria e veia renal que cercam os nervos renais simpáticos.

Os sistemas dependem de entrega adventícia vascular do agente neuromodulador usando um cateter com uma agulha destacável.

O 10 cateter é avançado por via intravenosa a um local alva da injeção (que pode ou não estar dentro de uma artéria renal) em um vaso sanguíneo.

A agulha é avançada através da parede dos vasos sanguíneos de modo que uma abertura na agulha está posicionada no tecido adventício, normalmente dentro de uma região perivascular (definida abaixo) em torno do local da injeção, e o agente 15 neuromodulador é entregue para a região perivascular através de micro agulhas.

Descobriu-se que sistemas empregando este protocolo de entrega têm um número de vantagens.

Primeiro, injeção direta na região perivascular descobriu-se que proporciona imediatamente concentrações relativamente altas do agente neuromodulador no tecido adventício circundante 20 ao tecido injetado.

Segundo, na injeção seguinte verificou-se que os agentes neuromoduladores injetados vão se distribuir circunferencialmente e substancialmente uniformemente cercam o vaso sanguíneo no local da injeção, bem como longitudinalmente para alcançar posições que são de 1 cm, 2 cm, 5 cm, ou mais longe do local da injeção, dependendo da formulação líquida em que 25 a droga é transportada.

Além disso, alguns agentes neuromoduladores injetados descobriu-se que se distribuem transmuralmente através de camadas endoteliais e íntimas dos vasos sanguíneos, bem como no meio, ou camada muscular, da parede do vaso sanguíneo.

Caminhos para a distribuição do agente neuromodulador atualmente acredita-se que existem através do tecido conjuntivo 30 adiposo formando o espaço adventício perivascular e também podem existir nos vasa vasorum e outros canais capilares através dos tecidos conjuntivos.

Terceiro, o(s) agente(s) neuromodulador(es) entregue(s) e distribuído(s) irá(ão) persistir por horas ou dias, novamente dependendo de seu transportador, da sua lipofilicidade e de seu potencial para se ligar aos receptores de superfície celular e sofrer endocitose.

Assim, um efeito terapêutico prolongado com base no agente neuromodulador pode ser alcançado em ambas a adventícia e a parede dos vasos sanguíneos.

Quarta, após a distribuição ter ocorrido, a concentração do agente neuromodulador ao longo de sua região de distribuição será altamente uniforme.

Enquanto a concentração do agente neuromodulador no local da injeção ficará sempre a mais alta, as concentrações em outros locais na to adventícia periféricos ao redor do local da injeção deverão chegar a, pelo menos, cerca de 10% da concentração no local da injeção, sendo muitas vezes, de pelo menos cerca de 25% e às vezes sendo pelo menos cerca de 50%. Da mesma forma, as concentrações na adventícia em locais separados longitudinalmente do local da injeção de cerca de 5 cm deverão chegar pelo menos a 5% da 1s concentração no local da injeção, sendo muitas vezes, pelo menos, 10%, e às vezes sendo pelo menos 25%. Quinto, a distribuição pode ser traçada com o uso de rádio agentes de contraste por raios-X (ou por agentes de contraste hiperecóica ou hipoecóica por ultra-som ou agentes de contraste de MRI por ressonância magnética), a fim de determinar o grau de difusão, permitindo que 20 alguém limite a injeção baseado no alcance de uma região de difusão desejável; aumentar a injeção baseado no desejo de alcançar uma região maior de difusão; ou mudar o local da injeção com base em uma taxa de difusão inadequada com base na localização da ponta da agulha, que pode ser incorporada em um placa grossa ou localizada intraluminalmente de uma calcificação espessa.

Finalmente, 25 após a distribuição de um agente neuromodulador como guanetidina, o agente acumula seletivamente dentro dos neurônios simpáticos através da bomba de captação de amina, e pode se acumular dentro dos neurônios in vivo a concentrações de 0,5 a 1,0 milimolar (mM). O tecido adventício circundante a artérias e veias no corpo 30 contém nervos simpáticos que oferecem vias de sinalização para a regulação de hormônios e proteínas secretadas pelas células e órgãos do corpo.

Os nervos simpáticos eferentes (conduzindo para longe do sistema nervoso central) e aferentes (conduzindo em direção ao sistema nervoso central) que alinham com a artéria renal são mantidos dentro desse tecido conjuntivo adventício.

O sistema nervoso simpático é responsável pela regulação da subida e descida de substâncias químicas no corpo que levam à homeostase.

No caso da 5 hipertensão, os nervos simpáticos que vão da medula espinhal para os rins sinalizam ao corpo para produzir noradrenalina em níveis superfisiológicos, o que leva a uma cascata de sinais causando um aumento da pressão arterial.

Denervação das artérias renais (e até certo ponto das veias renais) remove essa resposta e permite um retorno à pressão arterial normal. ]o Os benefícios da presente invenção são alcançados por disseminar agentes neuromoduladores, como neurotóxicos, simpaticolíticos, agentes bloqueadores simpáticos ou agentes bloqueadores neuromusculares (juntos e com outros agentes que podem modular a transmissão dos sinais nervosos) dentro da região adventícia ou perivascular em torno de uma artéria ou 15 veia renal.

A região perivascular é definida como a região além da lâmina elástica externa de uma artéria ou além da túnica média de uma veia.

Normalmente, a injeção será feita diretamente na região da adventícia, composta principalmente de células de gordura adventícias, mas também composta por fibroblastos, vasa vasorum, canais linfáticos e células nervosas, sendo verificado que o agente 20 neuromodulador dispersa através da adventícia circunferencialmente, longitudinalmente e transmuralmente, a partir do local da injeção.

Essa distribuição pode proporcionar entrega de concentrações terapeuticamente eficazes dos medicamentos neuromoduladores diretamente na área onde as células nervosas podem ser afetadas.

Isto é difícil ou impossível de realizar com 25 outras técnicas de entrega (tais como a injeção com agulha hipodérmica parenteral). A adventícia é uma camada de tecido adiposo ao redor das artérias do ser humano e outros sistemas cardiovasculares de vertebrados.

A lâmina elástica externa (EEL) separa o tecido gorduroso adventício do tecido 30 muscular que forma o meio da parede arterial.

As agulhas da presente invenção passam através do tecido muscular do vaso sanguíneo e da EEL, a fim de alcançar a adventícia e espaço perivascular em que a droga é injetada.

As artérias renais ou veias que são sujeitas a presente invenção geralmente têm um diâmetro (lúmen) interno entre 1 mm e 10 mm, com mais freqüência entre 3 e 6 mm, particularmente após a angioplastia tem sido usada para comprimir qualquer placa que pode ter sido impingida no lumem.

A espessura da íntima e média, que 5 separam o lúmen do EEL, estão geralmente na faixa de 200 pm a 3 mm, com mais freqüência na faixa de 500 pm até 1 mm.

O tecido adventício em torno da EEL podem ter espessura de vários milímetros, mas os nervos simpáticos que correm para os rins estão geralmente dentro de três milímetros fora do EEL, com mais freqüência dentro de 1 mm fora da EEL. 10 Os agentes neuromoduladores injetados de acordo com os métodos descritos na presente invenção tipicamente serão os próprios em forma fluida, ou serão suspensos em transportadores aquosos ou fluidos, a fim de permitir a dispersão dos agentes neuromoduladores através da adventícia.

Drogas também podem ser suspensas em transportadores de hidrogel de auto- 1 5 montagem, a fim de conter a difusão e estender a retenção de agentes na área do tecido local para o local da injeção.

A entrega dos agentes neuromoduladores na adventícia fora da EEL leva ao direcionamento direto e interrupção da via de sinalização do sistema nervoso simpático.

Com particular relevância para a toxina botulínica, após a 20 entrega na adventícia, a toxina se liga com alta afinidade aos receptores nas terminações nervosas e as moléculas de toxina penetram a membrana celular através de endocitose mediada pelo receptor.

Uma vez na célula nervosa, a toxina atravessa a membrana do endossomo por translocação dependente de pH.

A toxina atinge então o citosol, onde clivará polipeptídeos que são essenciais 25 para exocitose.

Sem estes polipeptídeos, sinais nervosos de entrada não podem desencadear a liberação de acetilcolina, bloqueando assim qualquer saída (ou transmissão) de sinais nervosos.

A toxina botulínica tem se mostrado para bloquear a atividade do nervo por mais de um ano em humanos, embora a recuperação do sinal nervoso é vista ao longo do tempo. 30 Toxinas botulínicas foram utilizadas principalmente pela sua interação com o sistema nervoso parassimpático, devido à capacidade das toxinas para inibir a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular.

Um aspecto da presente invenção é oferecer um agente neuromodulador, tal como a toxina botulínica, para a adventícia das artérias renais que afetam tanto os nervos parassimpáticos e simpáticos.

Enquanto nervos simpáticos pré-ganglionares são colinérgicos, nervos simpáticos pós-ganglionares são adrenérgicos, expressando 5 noradrenalina, em vez de acetilcolina.

Tem sido demonstrado na literatura que a toxina botulínica reduz a expressão de noradrenalina, além de acetilcolina, o que justifica seu uso como um agente neuromodulador para tanto o sistema nervoso simpático como o parassimpático, como descrito no presente pedido.

Houve raros relatos de complicações cardiovasculares com o uso io de neurotoxinas botulínicas, incluindo infarto do miocárdio ou arritmia, alguns com desfechos fatais.

Enquanto alguns destes pacientes tinham fatores de risco para doença cardiovascular e a complicação pode não ter tido relação com a injeção de toxina botulínica, a liberação de altos níveis de toxinas na corrente sanguínea ou no trato digestivo é preocupante devido à possibilidade de um paciente poder 15 contrair botulismo.

Toxinas botulínicas clivam proteínas SNARE (receptor de ligação de proteína fator N-sensível solúvel), incluindo proteína associada à sinaptossoma de 25-kDa (SNAP-25), sintaxina e sinaptobrevina (também conhecida como proteína de membrana associada a vesícula, ou VAMP). Cada 20 uma dessas proteínas é necessária para vesículas contendo acetilcolina ou noradrenalina ser lançadas das células nervosas.

Desta forma, as toxinas botulínicas impedem a exocitose das vesículas contendo catecolaminas ou acetilcolina.

Outros caminhos necessários para a liberação de acetilcolina ou noradrenalina também podem ser modificados, como a regulação para baixo ou a 25 extinção de qualquer uma das proteínas SNARE (que, além de SNAP-25, sintaxina e sinaptobrevina, incluem sinaptotagmina e Rab3A). Embora estes efeitos da toxina botulínica tenham sido mais frequentemente usados para interromper a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular para impedir o movimento muscular ou contração, a toxina também pode ser explorada para 30 evitar sinais de transmissão através dos nervos na adventícia da artéria renal.

Os sorotipos diferentes da toxina botulínica (A a G) são capazes de decompor os componentes diferentes do complexo SNARE de proteínas.

Enquanto clivagem das proteínas SNARE pode ser realizada com a toxina botulínica, outros métodos podem ser empregados para reduzir ou acabar com a sinalização hiperativa nos nervos que percorrem a adventícia da artéria renal ou os nervos que formam outros sistemas neurais no corpo.

A 5 redução de neurotransmissores, neurotransmissores putativos, ou peptídeos neuroativos pode atingir o mesmo objetivo de reduzir a transmissão do sinal nervoso ao longo das artérias renais.

Neurotransmissores, neurotransmissores putativos e peptídeos neuroativos incluem compostos do sistema amino acidérgico como y-aminobutirato (GABA), aspartato, glutamato, glicina ou taurina; 10 compostos do sistema colinérgico como a acetilcolina; compostos do sistema histaminérgicos como a histamina ; compostos do sistema monoaminérgico como a adrenalina, dopamina, noradrenalina, serotonina, ou triptamina; compostos do sistema peptidérgicas tais como angiotensina, os membros da família bombesina, bradicinina, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), carnosina, 15 ceruleina, membros da a família colecistoquinina, corticotropina, hormônio liberador de corticotropina, membros da família dinorfina, eledoisin, membros da família de endorfina, membros da família encefalina, membros da família gastrina, hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH), melatonina, motilina, neurocininas, membros da família neuromedina, neuropeptídeo K, neuropeptídeo 20 Y, neurotensina, oxitocina, peptídeo histidina isoleucina (PHI), fisalinas, peptídeos indutores do sono, somatostatina, substância K, substância P, o hormônio liberador do hormônio da tireóide (TRH), peptídeo intestinal vasoativo (VIP ), ou vasopressina; compostos do sistema purinérgico, como adenosina, ADP, AMP, ou ATP, ou compostos na forma de neurotransmissores gasosos, 25 como o monóxido de carbono e o óxido nítrico.

Bloqueio neural pode ser obtido com agentes como a lidocaína ou bupivacaína, tendo sido relatado que o bloqueio neural pode ser prorrogado com a co-injeção de toxina botulínica e bupivacaína versus a toxina isoladamente ou a bupivacaína sozinha.

A combinação de agentes pode levar a um resultado melhor 30 porque os agentes como bupivacaína bloqueiam o influxo de íons de sódio em nervos, que serve para diminuir o potencial de ação e ignição do nervo.

Isso também pode ser realizado com co-injeção de toxina com bloqueadores do canal de cálcio.

A simpatectomia pode ser realizada com agentes de imuno simpatectomia tais como anti-fator de crescimento do nervo (anti-NGF); agentes 5 auto-imunes, tais como a simpatectomia anti-dopamina beta-hidroxilase (anti- NGF) e antiacetilcolinesterase (anti- AChE); simpatectomia imunotoxina; agentes químicos, tais como a simpatectomia 6-hidroxidopamina (6-OHDA), etanol, fenol, tosilato bretílio, guanetidina, guanacline, e N-(2-cloroetil)-N-etil-2- bromobenzilamina (DSP4) agentes como 0X7-SAP, SAP-192, anti-dopamina ]o beta-hidroxilase saporin (DAP-SAP) e anti-dopamina imunotoxina beta-hidroxilase (DHIT), ou combinações dos mesmos.

Outros agentes simpaticolíticos incluem agonistas alfa-2 como a clonidina, guanfacina, metildopa, derivados de guanidina, como betanidina, guanetidina, guanoxan, debrisoquina, guanoclor, guanazodine, guanoxabenz, guancidina, guanadrel e similares; agonistas dos receptores 15 imidazolina como moxonidina, relmenidina e semelhantes; bloqueadores ganglionares ou antagonistas nicotínicos como mecamilamina, trimetafan e similares; inibidores MAOI como pargilina e similares; inibidores da absorção adrenérgicos tais como rescinamina, reserpina e similares; inibidores da tirosina hidroxilase, como metirosine e similares; alfa -1 bloqueadores como o prazosin, 20 Indoramina, trimazosin, doxazosina, urapidil e similares; bloqueadores não- seletivos alfa como fentolamina e similares; antagonistas da serotonina, como cetanserina e similares; antagonistas da endotelina, tais como bosentan, ambrisentan, sitaxentano, e semelhantes; agentes escleroterapêuticos, como quinacrina, cloroquina, sulfato de sódio tetradecil, oleato de etanolamina, 25 Morruato de sódio, polidocanol, etanol, fenol, ou soluções hipertônicas.

No caso da guanetidina, administração sistêmica com doenças crônicas, altas doses podem causar simpatectomia funcional, mas à custa de efeitos colaterais terríveis.

Guanetidina causa simpatectomia impedindo a liberação de norepinefrina dos terminais nervosos simpáticos, por interferir com a 30 liberação excitatória de vesículas levando norepinefrina, substituindo norepinefrina nas vesículas sinápticas, por inibir a fosforilação oxidativa na mitocôndria com uma dose eficaz em 50% das células (ED50) de 0,5 a 0,9 mM,

por inibir transporte retrógrado de fatores tróficos, como fator de crescimento neural, e também exercendo efeitos citotóxicos por um mecanismo imuno- mediado.

Em um aspecto da presente invenção, um sistema para a 5 distribuição de um agente neuromodulador ou combinação de agentes para o tecido adventício e nervos ao redor da artéria renal de um hospedeiro vertebrado vivo, como uma artéria renal humana, posiciona uma micro agulha através da parede de um vaso sanguíneo renal e entrega uma quantidade do agente neuromodulador ou combinação de agentes na mesma. 10 A microagulha é orientada pelo sistema a ser inserido, de preferência em uma direção substancialmente normal, dentro da parede de um vaso (artéria ou veia) para eliminar tanto trauma ao paciente quanto possível.

Até a microagulha estar no local de uma injeção, está posicionada fora do caminho para que não raspe contra as paredes arteriais e venosas com sua ponta. 15 Especificamente, a microagulha permanece fechada nas paredes de um atuador ou bainha ligado a um cateter, de modo a não ferir o paciente durante a intervenção ou durante o manuseio pelo médico.

Quando o local da injeção é alcançado, o movimento do atuador ao longo do vaso é terminado e o atuador é operado para fazer a microagulha ser empurrada para fora, substancialmente 20 perpendicular ao eixo central de um vaso, por exemplo, em que o cateter foi inserido . A abertura do microagulha será posicionada de modo a estar além da lâmina elástica externa (EEL) da parede dos vasos sanguíneos e na região perivascular em torno da parede.

Normalmente, a abertura será 25 posicionada a uma distância da parede interna do vaso sangüíneo que é igual a pelo menos 10% do diâmetro médio luminal do vaso sangüíneo no local da injeção.

De preferência, a distância será na faixa de 10% a 75% do diâmetro médio luminal.

Quando a abertura da microagulha está localizada no tecido fora 30 do EEL em torno do vaso sangüíneo, o agente neuromodulador ou combinação de agentes são entregues através da abertura da agulha, altura em que o agente ou combinação são distribuídos de modo substancialmente circunferencial completamente através do tecido ao redor da adventícia dos vasos sanguíneos no local da microagulha.

Normalmente, o agente ainda vai se distribuir longitudinalmente ao longo do vaso sanguíneo a uma distância de pelo menos 1 a 2 cm, e pode se estender para distâncias maiores dependendo da dosagem 5 (volume) injetado, dentro de um período de tempo não superior a 60 minutos, muitas vezes dentro de 5 minutos ou menos.

Enquanto a concentração do agente neuromodulador na adventícia irá diminuir um pouco na direção longitudinal, geralmente a concentração medida a uma distância de 2 cm do local da injeção irá normalmente ser de pelo menos 5% da concentração medida 10 concomitantemente no local da injeção, muitas vezes sendo pelo menos 10%, muitas vezes sendo até 25%, e às vezes sendo até 50%. 0 perfil de concentração é bastante dependente do tamanho da molécula ou partícula entregues ao tecido perivascular e adventícia.

O perfil de concentração pode ser ainda mais adaptado pelo uso de diferentes transportadores e excipientes dentro 15 da formulação líquida ou gel em que o agente é transportado.

O local da abertura pode ser detectado antes de colocar a dose total do agente neuromodulador na adventícia pelo uso de, por exemplo, raios-X, ultra-som, ou ressonância magnética de um agente de contraste de rádio.

O agente de contraste pode ser entregue ao mesmo tempo em que o agente 20 terapêutico, tanto dentro como fora da solução com o agente terapêutico, ou pode ser entregue antes do agente terapêutico para detectar e confirmar que a abertura da agulha está no local de tecido desejável fora da EEL.

Depois de determinar o posicionamento de sucesso da abertura da agulha, a injeção pode continuar e ser feita através da agulha sob a orientação da imagem.

Tais 25 métodos para entrega de agentes proporcionam ao médico um retorno positivo visual, quanto ao local da injeção e intervalo de difusão, bem como para titular a dose com base na faixa de difusão e resposta fisiológica.

As quantidades dos agentes entregues na região perivascular podem variar consideravelmente, mas os agentes de imagem entregues antes do agente terapêutico estarão geralmente 30 na faixa de 10 a 200 p I, muitas vezes estarão na faixa de 50 a 100 p I.

A injeção de agente terapêutico, então, estará tipicamente na faixa de 10 pl a 10 ml, mais geralmente sendo de 100 pI até 5 ml, e muitas vezes sendo de 500 p Ide 3 ml.

Os sistemas podem ser usados para fornecer uma dose eficaz de toxina botulínica para a adventícia ao redor dos vasos principais da aorta para o rim ou a partir do rim para a veia cava.

A dose terapêutica eficaz de toxina botulínica para reduzir a neurotransmissão e, assim, reduzir a pressão arterial 5 pode ser monitorada pelo médico operador e titulada com base nas características do paciente.

Esta dose pode ser na faixa de 10 pg (que corresponde a aproximadamente 0,2 U de Botox ® ou 1 U de Myobloc TM) para 25 ng (correspondente a cerca de 500 U de Botox ® ou 2500 de U Myobloc TM), mais geralmente sendo de 50 pg (que corresponde a cerca de 1 U de Botox ® ou 5 U to da Myobloc TM ) para 10 ng (correspondente a cerca de 200 U de Botox 0 ou 1000 de U Myobloc TM), e ainda mais sendo geralmente a partir de 100 pg (que corresponde a aproximadamente 2 U de Botox O ou 10 U de Myobloc TM) a 2,5 ng (correspondente a aproximadamente 50 U de Botox 0 ou 250 U de Myobloc TM)

Em um outro aspecto da presente invenção, uma dose eficaz de 1s guanetidina é entregue à adventícia ao redor dos vasos que levam da aorta para o rim ou do rim para a veia cava.

A dose terapêutica eficaz de guanetidina para criar a simpatectomia e reduzir a liberação de norepinefrina, reduzindo assim a pressão arterial pode ser monitorada pelo médico operador e titulada com base nas características do paciente.

Esta dose pode ser na faixa de 10 pg para 200 20 mg, geralmente 50 pg para 100 mg, geralmente sendo mais de 100 pg de 50 mg, e ainda mais sendo em geral de 500 pg de 30 mg, e às vezes sendo pg de 500 para 10 mg.

Opcionalmente, a atividade da guanetidina, a toxina do nervo, ou outros agentes neuromoduladores em tecidos alvo compreende o uso de agentes 25 que são endocitados por células nervosas e depois permanecem nas células por longos períodos de tempo antes de se tornar inativos.

A extensão ou a estabilização da atividade dos agentes neuromoduladores em tecidos-alvo compreende a entrega de tais agentes com um agente estabilizador como um hidrogel que tem uma capacidade de auto- montagem, como uma matriz de hidrogel de auto-montagem de peptídeos.

Quando co-administradas com o material de hidrogel, as moléculas do princípio ativo estão presas em uma matriz de nanofibras, como o hidrogel auto-monta devido ao contato com condições fisiológicas.

A matriz de hidrogel pode ter fibras com diâmetro de 1 a 100 nm, por exemplo, e poros com diâmetro de 1-300 nm, por exemplo.

Moléculas presas dentro da matriz podem lentamente se difundir através da estrutura porosa ou permanecer presas dentro dos poros.

A matriz 5 pode ser reabsorvida lentamente pelo tecido circundante, como matrizes de peptídeos são comumente conhecidas por fazer, e tornar-se simples aminoácidos.

Conforme a matriz é reabsorvida, as moléculas presas do agente ativo são então liberadas para os tecidos circundantes, levando a uma capacidade de estender a farmacocinética dos agentes neuromoduladores.

Isto é ]o particularmente útil com agentes que não permanecem ativos dentro das células por longos períodos.

Perfis desejáveis de farmacocinéticos estão na faixa de semanas a meses ou mesmo anos.

Um hidrogel exemplar para uso com os sistemas e usos descritos na presente invenção é um hidrogel de peptídeo de automontagem que 15 compreende aminoácidos hidrofilicos e hidrofóbicos alternados que, na presença de condições fisiológicas, espontaneamente se auto-organizam em uma matriz de nanofibras interligadas com fibras de diâmetros de 10-20 nm.

Na presença de proteínas e pequenas moléculas, a matriz de nanofibras captura as moléculas bioativas dentro dos poros variando de 5 a 200 nm.

Este peptídeo de auto- 20 montagem, acetil-(Arg-Ala-Asp-Ala) 4-CONH2 [Ac-(RADA) 4-CONH -' 2] (PuraMatrix TM), tem sido relatado como um transportador eficiente de entrega lenta de pequenas moléculas . A liberação das proteínas da matriz de nanofibras se mostrou que inclui pelo menos duas fases.

A primeira é uma ruptura de material liberado, sobre a qual tem sido teorizado que o material de proteína 25 fracamente preso dentro dos poros grandes difunde-se rapidamente (em um período de várias horas), então uma liberação mais lenta de material firmemente preso ocorre ao longo do pelo menos alguns dias, sendo governado pelo movimento Browniano das proteínas que se deslocam através da matriz apertada.

Um terceiro aspecto da cinética de liberação é a quebra da matriz de 30 peptídeo em seu limite, assim, ocorre uma liberação de proteínas presas conforme o peptídeo é reabsorvido pelo tecido circundante.

Uma das vantagens do hidrogel peptídeo em relação aos hidrogéis tradicionais é que o colapso da estrutura peptídica resulta apenas em derivados de aminoácidos, que são facilmente metabolizados pelo organismo. "PuraMatrix" está disponível por BD Bioscience como BD TM PuraMatrix Hydrogel TM Peptide para uso de pesquisa somente na concentração de 1%. Ele é usado principalmente como um agente de 5 cultura de células, mas com aplicação de utilização in vivo na entrega de células e agentes bioativos. "PuraMatrix" tem sido estudada para sua utilização como uma matriz para a engenharia da cartilagem, utilizando células mesenquimais e condrócitos; como um transportador de células mesenquimais de lesão de hérnia de disco; como uma matriz de cultura de hepatócitos, para apoiar a diferenciação to do humano fetal células-tronco neurais in vitro; e outras culturas de células e aplicações médicas regenerativas.

Estudos de biocompatibilidade de Puramatrix têm mostrado que ela se integra bem com o tecido, bem como outras estruturas da matriz extracelular, e pode ser reabsorvida ao longo de um período de várias semanas.

Também foi mostrado que estruturas vasculares funcionais podem ser 15 vistas em microambientes de nanofibras por 28 dias após a injeção.

Com relevância específica para essa invenção, PuraMatrix também tem sido demonstrado não ter efeito deletério sobre as proteínas que aprisiona ou elui ao longo do tempo.

Em outro aspecto da presente invenção, métodos para tratar 20 outras doenças decorrentes da hiperatividade dos nervos simpático e parassimpático compreendem a entrega de agentes neuoromoduladores para a denervação neuromodulante ou química das artérias.

Embora esta terapia possa ser aplicada na maioria das vezes às artérias renais, outros leitos vasculares podem se beneficiar destes métodos.

Por exemplo, denervação da artéria 25 carótida pode ser usada para tratar pacientes com a síndrome do seio carotídeo (CSS), uma condição que leva à tontura e síncope, mas pode ser corrigida pela denervação adventícia da carótida.

Em outro aspecto da presente invenção, um método para o tratamento da doença vascular compreende a entrega de agentes 30 neuromoduladores à adventícia ao redor dos vasos sanguíneos.

O desenvolvimento da aterosclerose, placas vulneráveis, e ou crescimento da neo- íntima hiperplásica se mostrou que se baseiam em vias nervosas de sinalização parassimpática e simpática.

Quando interrompidos, esses caminhos de sinal já não produzem os agentes que acabam causando a inflamação vascular que resulta em mortalidade e morbidade por complicações isquémica associadas.

Exemplos de agentes neuromoduladores para a criação de 5 denervação química ou neuromodulante das artérias renais ou outros vasos sanguíneos no corpo incluem neurotoxinas como a toxina botulínica (sorotipos A a G), resinoferatoxina, alfa-bungarotoxina, beta-bungarotoxina, tetrodotoxina, toxina tetânica, alfa-latrotoxina , tetraetilamônia e similares; agentes bloqueadores neuromusculares como tubocurarina, alcurônio, pipecurônio, rocurônio, 10 pancurônio, vecurônio, e similares; bloqueadores dos canais de cálcio, como amlodipina, diltiazem, felodiipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, verapamil e similares, bloqueadores dos canais de sódio, tais como Moricizina, propafenona, encainida, flecainine, tocainida, mexilietine, fenitoína, lidocaína, disopiramina, quinidina, procainamida, e similares; beta-adrenérgicos inibidores 15 tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol , labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, propranolol, pindolol, sotalol, timolol, e similares; inibidores dos receptores de acetilcolina como a atropina e similares, imunosimpatectomias, tais como anti-fator de crescimento do nervo (anti-NGF) e semelhantes; agentes de simpatectomia auto -imunes, tais como anti-dopamina 20 beta-hidroxilase (anti-DR H), acetilcolineesterase anti-(anti-AChE) e semelhantes; agentes químicos, tais como a simpatectomia 6-hidroxidopamina (6-OHDA), etanol, fenol, bretílio tosilato, compostos guanidinium (por exemplo, guanetidina ou guanaclina), N-(2-cloroetil)-N-etil-2-bromobenzilamina (DSP4) e semelhantes; agentes imunotoxina simpatectomia como 0X7-SAP, SAP-192, anti-dopamina 25 beta-hidroxilase saporin (DAP-SAP), anti-dopamina imunotoxina beta-hidroxilase (DHIT) e similares, ou combinações dos mesmos.

Uma vantagem particular desta invenção é a capacidade de reverter o tratamento no caso de um paciente responder mal à denervação renal.

Por exemplo, se as toxinas são usadas para reduzir a neurotransmissão, anti- toxinas podem ser entregues (sistemica ou localmente) para reverter o efeito e melhorar a saúde do paciente.

Outros métodos para denervação simpática renal têm contado com o corte cirúrgico de nervos ou com a transmissão de energia de radiofreqüência para os nervos para causar danos além dos quais os nervos não podem transmitir sinais.

Cada um destes métodos anteriores é irreversível (embora a transmissão de energia de RF possa levar a efeitos não-permanentes que podem passar depois de meses a anos). Se os pacientes respondem mal a 5 qualquer dos procedimentos denervação cirúrgica ou RF, há, portanto, pouco recurso.

Outra vantagem particular desta invenção é que os efeitos secundários são limitados pelas doses muito baixas que levam ao efeito terapêutico, muitas vezes no intervalo de 0,1-2,5 ng no caso da neurotoxina io botulinum ou muitas vezes inferior a 50 mg de guanetidina (enquanto que doses sistêmica de 50-50 mg / kg / dia não produzem simpatectomia confiável em humanos), porque os métodos descritos na presente invenção permitem mira de precisão de neuromoduladores no tecido em que os nervos simpáticos estão localizados. 15 Outra vantagem particular desta invenção é que os agentes neuromoduladores entregues na adventícia de acordo com os métodos descritos acima não levam à morte das células musculares lisas, inflamação ou reestenose, que pode resultar de transmissão de energia de radiofreqüência nas paredes arteriais a partir de um aspecto endoluminal.

Em vez disso, os agentes 20 visam diretamente os nervos simpático e parassimpático, que se estendem através da adventícia, deixando o músculo liso e endotélio do vaso em um estado funcional e saudável e capaz de responder a sinais fisiológicos provenientes do sangue ou linfa viajando através do vaso.

Outra vantagem particular desta invenção é que os agentes 25 neuromoduladores podem ser monitorados durante a sua entrega através da utilização de agentes de contraste.

Isso permite que os médicos assegurem que doses suficientemente grandes são dadas para tratar completamente a adventícia, mas que doses pequenas o suficiente são utilizadas, tal que a difusão é limitada à área de interesse anatômico.

Isso limita o potencial do agente 30 neuromodulador para atingir o sistema nervoso central.

O uso de agentes de imagem em coordenação com monitoramento da pressão arterial permite aos médicos monitorar o efeito da dose, enquanto controlam a faixa de tratamento de modo a não influenciar os tecidos circundantes ou sistema nervoso.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, conjuntos de entrega dos agentes neuromoduladores ao paciente que sofre de hipertensão 5 compõem um cateter, instruções de utilização do cateter, e instruções para a entrega do agente.

O cateter tem uma microagulha que pode ser avançada de um lúmen do vaso sanguíneo através de uma parede do vaso para posicionar uma abertura da microagulha em um espaço perivascular em torno do vaso sangüíneo.

As instruções de utilização estabelecem qualquer um dos protocolos ]o de tratamento exemplares descritos acima.

O conjunto também pode incluir um ou mais stents e um ou mais balões de angioplastia, que podem ser usados para abrir artérias renais e melhorar o fluxo sanguíneo para os rins.

Em um outro aspecto da presente invenção, conjuntos para entregar agentes neuromoduladores à adventícia vascular de pacientes que is sofrem da doença compreendem um cateter, um agente neuromodulador, que pode ou não estar em formulação com um transportador que pode estender a cinética de eluição do agente para os tecidos adjacentes e adventícia, instruções para uso do cateter e diretrizes de dosagem para o agente. 0 cateter tem uma microagulha que pode ser avançada de um lúmen do vaso sangüíneo através da 20 parede do vaso para posicionar a abertura da microagulha em um local fora da EEL do vaso sanguíneo no tecido perivascular ou adventícia.

O agente geralmente será capaz de se distribuir circunferencialmente e longitudinalmente no espaço perivascular e adventícia em torno do vaso sanguíneo a uma distância de pelo menos 1 cm, dentro de um prazo não superior a cinco minutos, 25 geralmente dentro de 1 minuto ou menos.

As instruções de utilização estabelecem qualquer um dos protocolos de tratamento exemplares descritos acima.

O conjuntos também pode incluir um ou mais stents e um ou mais balões de angioplastia, que pode ser usados para abrir artérias renais e melhorar o fluxo sanguíneo para os rins. 30 A presente invenção fornece métodos que são reforçados por cateteres que posicionam uma abertura de agulha fora do EEL de um vaso sanguíneo, implantando a agulha dentro do vaso.

Estes cateteres podem assumir várias formas.

Em uma modalidade exemplar, um balão ou atuador inflável é inflado para desfraldar um balão ao redor de uma microagulha, que é inserida substancialmente perpendicular a parede do vaso, conforme descrito nas patentes comuns US 6547803, US7547294 e US7666163. Uma outra de tais 5 concretizações exemplares emprega um balão que infla e translada uma agulha, extrudando a ponta da agulha ao longo de um caminho na parede do vaso.

Tal concretização exemplar foi mostrada na patente comumUS7141041. Em cada uma dessas encarnações exemplares, vários componentes podem ser combinados no mesmo balão ou componente de pressão, de tal forma que uma ]o parte da parede é não-distensível e outra parte da parede é elastomérica, de modo que em um único passo de inflação, envolva volume ou pressão, pode ser útil para ativar ambas as estruturas, não-distensível e extensível, simultaneamente ou em série.

Tais concretizações aperfeiçoadas para cateteres de entrega estão descritas na patente US 7.691.080. Métodos exemplares que 15 podem ser usados para disseminar agentes neuromoduladores na adventícia são descritos na patente copendente 10/691, 119. A completa divulgação de cada uma dessas patentes de propriedade comum e depósitos são aqui incorporados por referência.

É reconhecido que o uso desses dispositivos e técnicas para 20 entregar à adventícia em torno das artérias renais é útil no tratamento da hipertensão, também é evidente que o uso desses dispositivos e técnicas podem ser aplicados a outras artérias, como a artéria carótida, para atingir objetivos semelhantes Breve descrição dos desenhos 25 FIG. 1A é uma vista em perspectiva esquemática de um cateter de injeção intraluminal adequado para uso nos métodos e sistemas da presente invenção.

FIG. 1 B é uma vista em corte transversal ao longo da linha 1 B-1 B da FIG. 1A. 30 FIG. 1C é uma vista em corte transversal ao longo da linha 1 C-1 C da FIG. 1A.

FIG. 2A é uma vista em perspectiva esquemática do cateter das figuras lA-1 C mostrado com a agulha de injeção implantada.

FIG. 2B é uma vista em corte transversal ao longo da linha 2B-2B da FIG. 2A. 5 FIG. 3 é uma vista em perspectiva esquemática do cateter intraluminal das figuras 1A-1C injeção de agentes terapêuticos para um espaço adventícia em torno de um lúmen do corpo de acordo com os métodos da presente invenção.

FIGURAS 4A-4D são cortes transversais do processo de inflação io de um cateter de injeção intraluminal útil nos métodos da presente invenção.

FIGURAS 5A-5C são cortes transversais do cateter de injeção intraluminal inflado útil nos métodos da presente invenção, ilustrando a capacidade de tratar múltiplos diâmetros do lúmen.

FIGURA 6 é uma vista em perspectiva de um cateter de injeção 15 de agulha útil nos métodos e sistemas da presente invenção.

FIG. 7 é uma vista em corte transversal do cateter da FIG. 6 mostrado com a agulha de injeção em uma configuração retraída.

FIG. 8 é uma vista em corte transversal semelhante à FIG. 7, mostrado com a agulha de injeção lateralmente avançada em tecido luminal para 20 a entrega de agentes terapêuticos ou de diagnóstico de acordo com a presente invenção.

FIG. 9 é uma ilustração esquemática de uma artéria juntamente com o tecido circundante, ilustrando a relação entre o tecido perivascular, na adventícia, e os componentes sanguíneos da parede do vaso. 25 FIG. 10A é uma ilustração esquemática do rim e estrutura arterial que leva sangue para o rim.

FIG. 1108 é uma ilustração esquemática da FIG. 10A com nervos simpáticos mostrados levando da aorta ao redor da artéria renal no rim.

FIG. 1 OC é uma vista em corte transversal ao longo da linha 10C- 30 10C da FIG. 10B.

FIGURA 11A-11C são cortes transversais semelhantes aos das figuras 4A e 4D, mostrados com a agulha de injeção avançada na adventícia para entrega progressiva de agentes de nervos simpáticos de acordo com a presente invenção.

FIG. 11 D é uma vista em corte transversal ao longo da linha 11 D- 11D da FIG. 11A. 5 FIG. 11 E é uma vista em corte transversal ao longo da linha 11 E- 11 E da FIG. 11 B.

FIG. 11 F é uma vista em corte transversal ao longo da linha 11 F- 11F da FIG. 11C.

FIG. 12 é uma ilustração mostrando como a toxina botulínica 10 interage com as células nervosas para impedir a exocitose da acetilcolina.

FIG. 13 é uma apresentação gráfica dos dados experimentais aqui descritos Descrição detalhada da invenção A presente invenção utilizará preferencialmente cateteres 15 microfabricados para injeção intravascular.

A descrição a seguir e figuras 1 a 8 proporcionam três concretizações representativas de cateteres com microagulhas adequados para a entrega de um agente neuromodulador em um espaço perivascular ou tecido adventício.

Uma descrição mais completa dos cateteres e métodos para sua fabricação é fornecida nas patentes N ° s US7141041, US6.547.803, US7.547.294, US7.666.163 e US7.691.080, as divulgações completas das quais foram incorporados aqui por referência.

A presente invenção descreve métodos e conjuntos úteis para a entrega de agentes neuromoduladores na adventícia em torno de artérias renais, a fim de reduzir a pressão arterial no tratamento da hipertensão.

Em cada 25 conjunto, um cateter de entrega pode ser combinado com instruções de uso e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente neuromodulador como definido acima.

Como mostrado nas Figs. 1A-2B, um cateter intraluminal microfabricado (10) inclui um atuador (12) tendo um corpo atuador (12a) e eixo 30 central longitudinal (12b). O corpo atuador forma mais ou menos um perfil de U ou em forma de C tendo uma abertura ou fenda (12d) estendendo substancialmente ao longo de seu comprimento.

Uma microagulha (14) está localizada dentro do corpo do atuador, como discutido em maiores detalhes abaixo, quando o atuador está em sua condição não atuada (estado não desfraldado) (Figura 1B). A microagulha é movida para fora do corpo atuador quando o atuador é operado para a sua condição acionada (estado desfraldado) 5 (FIG. 2B). O atuador pode ser tampado em sua extremidade proximal (12e) e extremidade distal (12f) por uma extremidade de chumbo (16) e uma extremidade de ponta (18), respectivamente, de um cateter terapêutico (20). A extremidade de ponta do cateter serve como um meio de localizar o atuador io dentro de um lúmen do corpo pelo uso de um revestimento de rádio opaco ou marcadores.

A ponta do cateter também forma uma vedação na extremidade distal (12f) do atuador.

A extremidade principal do cateter fornece as necessárias interconexões (fluídicas, mecânicas, elétricas ou óticas) na extremidade proximal (12e) do atuador. 15 Anéis de retenção de (22a) e (22b) estão localizados nas extremidades distal e proximal, respectivamente, do atuador.

A ponta do cateter é unida ao anel de retenção (22a), enquanto a sonda do cateter está associada ao anel de retenção (22b). Os anéis de retenção são feitos de um material fino (na ordem de 10 a 100 pm), substancialmente flexível, mas relativamente não- 20 distensível, como Parileno (tipos C, D ou N), ou um metal, por exemplo, alumínio, aço inoxidável, titânio, ouro ou tungstênio.

Os anéis de retenção formam uma estrutura flexível, relativamente não-distensível, substancialmente em forma de "U" ou "C", em cada extremidade do atuador.

O cateter pode ser unido aos anéis de retenção por, por exemplo, soldadura de junção, solda ultrassônica, 25 encapsulamento de polímero integral ou um adesivo tal como epóxi ou cianoacrilato.

O corpo atuador inclui ainda uma seção central expansível( 24) localizada entre os anéis de retenção (22a) e (22b). A seção expansível (24) inclui uma área interior aberta (26) para expansão rápida quando um fluido de ativação 30 é fornecido para essa área.

A seção central (24) é constituída por um material expansível fino, semi-flexível e relativamente não-distensível ou flexível e relativamente não-distensível, tal como um polímero, por exemplo, Parileno (tipos

C, D ou N), silicone, poliuretano ou poliimida.

A seção central (24), após a atuação, é expansível de modo semelhante a um dispositivo de balão.

A seção central é capaz de suportar pressões de até cerca de 200 psi, devidas ao fluido de ativação para a área aberta (26). 0 material de que 5 a seção central é constituída, flexível e relativamente não-distensível ou semi- flexível e relativamente não-distensível, faz com que a seção central retorne substancialmente para sua configuração e orientação originais (a condição não atuada), quando o fluido de ativação é removido da área aberta (26). Assim, neste sentido, a seção central é muito diferente de um balão, que não tem lo estrutura inerentemente estável.

A área aberta (26) do atuador é conectada a um tubo condutor de entrega, ou via de fluido (28), que se estende da extremidade de sonda do cateter até a extremidade proximal do atuador.

O fluido de ativação é fornecido para a área aberta através do tubo de entrega.

O tubo de entrega pode ser construído 15 de Teflon © ou outros plásticos inertes.

O fluido de ativação pode ser uma solução salina ou uma tintura rádio-opaca.

A microagulha (14) pode ser localizada aproximadamente no meio da seção central (24). No entanto, como discutido a seguir, isso não é necessário, especialmente quando são utilizadas várias microagulhas.

A 20 microagulha é afixada a uma superfície exterior (24a) da seção central.

A microagulha é afixada à superfície (24a) por um adesivo, como cianoacrilato.

Alternativamente, a microagulha pode ser unida à superfície (24a) por uma estrutura tipo malha metálica ou polimérica (30) (Veja FIG. 2A), que por sua vez é fixada a superfície (24a) por um adesivo.

A estrutura tipo malha pode ser feita de, 25 por exemplo, aço ou nylon.

A microagulha inclui uma ponta afiada (14a) e um eixo (14b). A ponta de microagulha pode proporcionar uma borda ou ponto de inserção.

O eixo (14b) pode ser oco e a ponta pode ter uma porta de saída (14c), permitindo a injeção de um neuromodulador ou droga em um paciente.

A microagulha, no 30 entanto, não precisa ser oca, como pode ser configurada como uma sonda neural para realizar outras tarefas.

Como demonstrado, a microagulha se estende aproximadamente perpendicularmente a superfície (24a). Assim, como descrito, a microagulha irá se mover substancialmente perpendicular a um eixo de um lúmen em que foi inserida, para permitir a punção direta ou quebra de paredes do lúmen do corpo.

A microagulha ainda inclui um conduto de fornecimento de 5 neuromodulador ou de drogas, tubo ou caminho de fluido (14d), que coloca a microagulha em comunicação fluida com a interconexão de fluido apropriado na extremidade frontal do cateter.

Este tubo de alimentação pode ser formado integralmente com o eixo (14b), ou pode ser formado como uma peça separada que é mais tarde unida ao eixo por, por exemplo, um adesivo como um epóxi.

A ]o microagulha (14) pode ser ligada ao tubo de alimentação por, por exemplo, um adesivo como o cianoacrilato.

A agulha (14) pode ser uma agulha de aço de calibre 30 ou menor.

Alternativamente, a microagulha pode ser microfabricada a partir de polímeros e outros metais, ligas metálicas ou materiais semicondutores.

A agulha, 15 por exemplo, pode ser feita de silício, Parileno, ou vidro.

Microagulhas e métodos de fabricação são descritos no depósito de patente americano.

N ° 09/877, 653, arquivado 8 de junho de 2001, intitulado "Dispositivo Cirúrgico microfabricado", toda a divulgação do qual é aqui incorporada por referência.

O cateter (20), em uso, é inserido através de uma abertura no 20 corpo (por exemplo, para tratamento dos brônquios ou dos seios) ou através de um local de punção percutânea (por exemplo, para o tratamento da artéria ou veia) e movido dentro de passagens do corpo do paciente (32), até uma região alvo (34) específica ser alcançado (ver FIG. 3). A região de destino (34) pode ser o local do dano tecidual ou mais geralmente serão os locais adjacentes, estando 25 tipicamente dentro de 100 mm ou menos, para permitir a migração do agente terapêutico ou de diagnóstico.

Como é bem sabido em procedimentos intervencionistas baseados em cateter, o cateter (20) pode também seguir um fio- guia (36) que tenha sido previamente inserido no paciente.

Opcionalmente, o cateter (20) pode também acompanhar o caminho de um cateter-guia 30 previamente inserido (não mostrado) que engloba o fio-guia.

Durante as manobras do cateter (20), métodos conhecidos de fluoroscopia de raios-X ou imagem de ressonância magnética (MRI) podem ser usados para localizar o cateter e auxiliar no posicionamento do atuador (12) e a microagulha (14) na região-alvo.

À medida que o cateter é guiado dentro do corpo do paciente, a microagulha permanece enrolada ou mantida dentro do corpo do atuador, de modo que nenhum trauma é causado às paredes do lúmen do corpo. 5 Depois de ser posicionado na região-alvo (34), o movimento do cateter é terminado e o fluido de ativação é fornecido para a área aberta (26) do atuador, fazendo com que a seção expansível (24) rapidamente desfralde, movendo microagulha (14) em uma direção substancialmente perpendicular, em relação ao eixo longitudinal central (12b) do corpo atuador (12a), para perfurar 10 uma parede do lúmen do corpo (32a). Pode levar apenas entre cerca de 100 milissegundos e cinco segundos para a microagulha se deslocar de seu estado curvado ao seu estado desfraldado.

A abertura da microagulha pode ser projetada para entrar no tecido do lúmen do corpo (32b), bem como no meio adventício, ou íntima 15 circundante do lúmen do corpo.

Além disso, uma vez que o atuador é "estacionado" ou parado antes de atuação, posicionamento e controle mais precisos sobre a penetração da parede do lúmen do corpo são obtidos.

Após atuação da microagulha e entrega dos agentes para a região alvo através da microagulha, o fluido de ativação é liberado da área aberta 20 (26) do atuador, fazendo com que a seção expansível (24) retorne ao seu estado original, enrolado.

Isto também faz com que a microagulha seja retirada da parede do lúmen.

A microagulha, sendo retirada, é mais uma vez embainhada pelo atuador.

Vários dispositivos microfabricados podem ser integrados na 25 agulha, no atuador e no cateter, para medir fluxos, captura de amostras de tecidos biológicos e medição de pH. 0 dispositivo (10), por exemplo, poderia incluir sensores elétricos para medir o fluxo através da microagulha, bem como o pH do neuromodulador que está sendo implantado.

O dispositivo (10) também poderia incluir um sensor de ultra-som intravascular (IVUS) para localizar as 30 paredes dos vasos e fibras ópticas, como é sabido na arte, para visualização da região-alvo.

Para tais sistemas completos, conexões de alta integridade elétrica,

mecânica e de fluidos são fornecidos para transferir potência, energia e agentes neuromoduladores ou biológicos com confiabilidade.

A título de exemplo, a microagulha pode ter um comprimento total entre 200 e 3.000 mícrons (pm). A dimensão do corte transversal interior do eixo (14b) e tubo de alimentação (14d) pode ser da ordem de 20 a 250 um, enquanto a dimensão da seção transversal exterior do tubo e do eixo pode ser entre aproximadamente 100 e 500 pm.

O comprimento total do corpo atuador pode ser entre cerca de 5 e 50 milímetros (mm), enquanto as dimensões de seção transversal exterior e interior do corpo do atuador podem ser entre cerca de 0,4 e 4 mm e 0,5 e 5 mm, respectivamente.

A lacuna ou fenda através da qual a seção central do atuador desfralda pode ter um comprimento de cerca de 4 a 40 mm, e uma dimensão transversal de cerca de 50 pm a 4 mm.

O diâmetro do tubo de entrada do fluido de ativação pode ser entre 100 e 500 pm.

O tamanho do cateter pode ser entre 1,5 e 15 French (Fr). Referindo-se as figuras. 4A-4D, um componente elastomérico é integrado na parede do cateter intraluminal da FIG. 1-3. Na FIG 4A-D, a pressurização progressiva de tal estrutura é apresentada de maneira a aumentar a pressão.

Na FIG. 4A, o balão é colocado dentro de um corpo lúmen L.

A parede do lúmen W divide o lúmen de tecido periluminal T, ou adventícia A *, dependendo da anatomia do lúmen particular.

A pressão é neutra e a estrutura não-distensível forma um balão involuído em forma de U (12) semelhante àquela da FIG. 1, no qual uma agulha (14) é embainhada.

Enquanto uma agulha é exibida neste diagrama, outros elementos de trabalho, incluindo lâminas de corte, laser ou pontas de fibra óptica, transmissores de radiofrequência, ou outras estruturas poderiam ser substituídos pela agulha.

Para todas as estruturas, no entanto, o arranjo elastomérico (400) será geralmente disposto no lado oposto do balão involuído (12) da agulha (14). Atuação do balão (12) ocorre com pressurização positiva.

Na FIG. 4B, pressão + LP1 é adicionada e começa a deformar a estrutura flexível e relativamente não-distensível, causando a involução do balão para começar a sua reversão ao estado de menor energia de um vaso de pressão redondo.

Na maior pressão +AP2 na FIG. 4C, o material do balão flexível e relativamente não-

distensível atingiu sua forma arredondada e a montagem elastomérica começou a esticar. Finalmente, na FIG. 4D, na pressão ainda maior +AP3, o arranjo elastomérico se estendeu para acomodar o diâmetro completo do lúmen, fornecendo uma força de oposição para a ponta da agulha e deslizando a agulha 5 através da parede do lúmen e para dentro da adventícia A. Dimensões típicas para o corpo lumens contemplado nesta figura estão entre 0,1 mm e 50 mm, com mais freqüência entre 0,5 mm e 20 mm, e na maioria das vezes entre 1 mm e 10 mm. A espessura do tecido entre o lúmen e a adventícia estão normalmente entre

0.001 mm e 5 mm, com mais freqüência entre 0,01 mm e 2 mm e na maioria das io vezes entre 0,05 mm e 1 mm. A pressão +AP útil para causar atuação do balão está tipicamente na faixa de 0,1 atmosferas a 20 atmosferas, mais tipicamente na faixa de 0,5 a 20 atmosferas, e muitas vezes na faixa de 1 a 10 atmosferas. Como ilustrado nas Figs. 5A-5C, a estrutura de módulo duplo mostrada nas Figs. 4A-4D proporciona baixa pressão de acionamento (ou seja, 15 abaixo de pressões que podem danificar os tecidos do corpo) de um dispositivo intraluminal médico para colocar elementos de trabalho, tais como agulhas, em contato com ou através de paredes de lúmen. Pela inflação a uma pressão constante, o material elastomérico conformará o diâmetro do lúmen para fornecer aposição completa. O balão de módulo duplo (12) é insuflado a uma pressão de + AP3 em três diâmetros diferentes de lúmen nas Figs. 5A, 5B e, 5C, para a inflação progressivamente maior do arranjo (400) que fornece aposição ideal da agulha através da parede do vaso, independentemente do diâmetro. Assim, um sistema de diâmetro variável é criado, no qual o mesmo cateter pode ser empregado em lumens por todo o corpo, que estão dentro de uma faixa de 25 diâmetros. Isso é útil porque a maioria dos produtos médicos estão limitados a restrições muito apertadas (normalmente dentro de 0,5 mm) dos lumens em que podem ser usados. Um sistema como descrito nesta invenção pode acomodar vários milímetros de variabilidade nos diâmetros luminais para o qual é útil. Os projetos de cateter acima e variações dos mesmos estão 30 descritos nas publicações de patentes americanas n ° s 6.547.803; 6.860.867;

7.547.294; 7.666.163 e 7.691.080, as divulgações completas das quais são aqui incorporadas por referência. O depósito Co-pendente N 0 10/691, 119, atribuído ao cessionário do presente pedido, descreve a capacidade de substâncias aplicadas por injeção direta nos tecidos adventício e do pericárdio do coração de se distribuir uniformemente e de forma rápida dentro dos tecidos do coração, mesmo para locais remotos a partir do local da injeção.

A completa divulgação do 5 depósito co-pendente é também aqui incorporada por referência.

Um projeto alternativo de agulha de cateter adequada para entregar os agentes terapêuticos ou de diagnóstico da presente invenção será descrito a seguir.

Aquele projeto de cateter particular é descrito e reivindicado na Patente dos EUA n ° 7.141.041, a completa divulgação da qual é aqui incorporada por referência. to Referindo-se agora a FIG. 6, um cateter de injeção de agulha (310), construído de acordo com os princípios da presente invenção, compreende um corpo de cateter (312) tendo uma extremidade distal (314) e proximal (316). Geralmente, um fio-guia de lúmen( 313) será fornecido em um nariz distal (352) do cateter, embora incorporações além do fio e que não exigem a colocação do 15 fio-guia também estão no âmbito da presente invenção.

Um cubo de duas portas (320) é unido à extremidade proximal (316) do corpo do cateter (312) e inclui uma primeira porta (322) para a entrega de um fluido hidráulico, por exemplo, usando uma seringa (324), e uma segunda porta (326) para liberar o agente neuromodulador, por exemplo, usando uma seringa (328). Uma agulha 20 reciprocável deflectível (330) é montada perto da extremidade distal do corpo do cateter (312), sendo mostrada em sua configuração lateralmente avançada na FIG. 6. Referindo-se agora a FIG. 7, a extremidade proximal (314) do corpo de cateter (312) tem um lúmen principal (336) que segura a agulha (330), 25 um pistão reciprocante (338) e um tubo de fornecimento de fluido hidráulico (340). O pistão (338) é montado para deslizar sobre um trilho (342) e é fixamente conectado a agulha (330). Assim, através da entrega de um fluido hidráulico pressurizado através de um lúmen (341) tubo (340) em uma estrutura de foles (344), o pistão (338) pode ser avançado axialmente em direção à ponta distal, a 30 fim de fazer com que a agulha passe por um caminho de deflexão (350) formado no nariz do cateter (352).

Como pode ser visto na FIG. 8, o cateter (310) pode ser posicionado em um vaso sanguíneo BV, ao longo de um fio-guia GW de uma forma convencional. Avanço distal do pistão (338) faz com que a agulha (330) avance dentro do tecido T circundante do lúmen adjacente ao cateter quando 5 está presente nos vasos sanguíneos. Os agentes terapêuticos ou de diagnóstico podem ser introduzidos através da porta (326) usando a seringa (328), a fim de introduzir uma quantidade de agente P no tecido cardíaco, como ilustrado na FIG.

8. A quantidade P será dentro ou adjacente à região de dano tecidual, como descrito acima. 10 A agulha (330) pode se estender por todo o comprimento do corpo de cateter (312) ou, mais geralmente, se estenderá apenas parcialmente no lúmen de entrega dos agentes terapêuticos ou de diagnóstico (337) no tubo (340). A extremidade proximal da agulha pode formar uma vedação deslizante com o lúmen (337) para permitir a entrega do agente pressurizado através da 15 agulha. A agulha (330) será composta por um material elástico, geralmente de metal elástico ou super elástico, sendo tipicamente nitinol ou outro metal super elástico. Alternativamente, a agulha (330) poderia ser formada a partir de um metal não elasticamente deformável ou maleável que é moldado à 20 medida que passa através de um caminho de deflexão. O uso de metais não elasticamente deformáveis, no entanto, é menos preferido uma vez que estes metais geralmente não mantêm a sua configuração endireitada depois de passar pelo caminho de deflexão. A estrutura de fole 344 pode ser feita por depósito de camada de 25 Parileno ou outro polímero conformado em um mandril e então dissolver o mandril de dentro da estrutura de casca de polímero. Alternativamente, o fole (344) poderia ser feito a partir de um material elastomérico para formar uma estrutura de balão. Em ainda mais uma alternativa, uma estrutura de mola pode ser utilizada em, dentro, ou sobre o fole, a fim de conduzir o fole para uma 30 posição fechada, na ausência de fluido hidráulico pressurizado no mesmo. Depois que o material terapêutico é entregue através da agulha (330), como mostrado na FIG. 8, a agulha é retirada e o cateter ou é reposicionado para entrega posterior de agente ou é removido.

Em algumas modalidades, a agulha será retirada simplesmente por aspiração do fluido hidráulico do fole (344). Em outras modalidades, a retração de agulha pode ser assistida por uma mola de retorno, por exemplo, travada entre a face distal do pistão (338) e uma parede 5 proximal da ponta distal (352) (não mostrada) e 1 ou por um fio de tração ligado • ao pistão e correndo através do lúmen (341). O espaço perivascular é o espaço potencial sobre a superfície exterior de uma "parede vascular" de uma artéria ou veia.

Referindo-se a FIG. 9, uma parede arterial típica é mostrada em seção transversal onde o endotélio E é io a camada da parede que é exposta ao lúmen do vaso sanguíneo L.

Subjacente ao endotélio está a membrana basal BM, que por sua vez é rodeada pela íntima I.

A íntima, por sua vez, é cercada pelo lâmina elástica interna IEL sobre a qual está localizado o meio M.

Por sua vez, o meio é coberto pela lâmina elástica externa (EEL), que atua como a barreira externa que separa a parede arterial, mostrado 15 coletivamente como W, a partir da camada adventícia A.

Normalmente, o espaço perivascular será considerado qualquer coisa que está além da lâmina elástica externa, incluindo as regiões dentro da adventícia e além.

Voltando agora para FIG. 1OA-C, a localização renal arterial e estrutura são mostradas.

Na FIG. 1OA, a aorta (Ao) é mostrada como a artéria 20 central do corpo, com a artéria renal direita (RRA) e artéria renal esquerda (LRA) ramificando da aorta para levar o sangue para os rins.

Por exemplo, a artéria renal direita leva sangue oxigenado para o rim direito (RK). Na FIG. 10B, os nervos (N) que levam desde a aorta até os rins são exibidos.

Os nervos são mostrados cercando a artéria renal, estendendo mais ou menos paralelos, mas 25 ao longo de um caminho um tanto tortuoso e ramificação da aorta para o rim.

A seção transversal ao longo da linha 1OC-10C da FIG. 10B é, então, mostrada na FIG. 10C.

Como pode ser visto nessa representação transversal de uma artéria renal, os nervos (N) que levam de aorta ao rim correm através da adventícia arterial (A) em grande proximidade mas fora da lâmina elástica externa (EEL). A 30 seção transversal arterial completa é mostrada nesta FIG. 10C, com o lúmen (L) cercado por (de dentro para fora) o endotélio (E), a íntima (I), a lâmina elástica interna (IEL), o meio (M), a lâmina elástica externa (EEL) e, finalmente, a adventícia (A). Como ilustrado nas FIG. 1 lA-F, os métodos da presente invenção podem ser usados para colocar uma injeção ou cateter de infusão semelhantes 5 aos ilustrado pelas figuras 1 a 5 em um vaso, conforme ilustrado na FIG. 10C e para injetar uma pluma (P) de agente neuromodulador na adventícia (A) tal que o agente entra em contato com os nervos (N) que inervam a adventícia da artéria renal.

Como pode ser visto na FIG 11A, um cateter no mesmo estado como na FIG 4A, em que um atuador é blindagem de uma agulha de modo que o atuador lo pode ser navegado através dos vasos do corpo, sem raspar a agulha contra as paredes dos vasos e causar ferimentos, é inserido em uma artéria que tem um meio (M), uma adventícia (A) e nervos (N) dentro da adventícia e apenas fora do meio.

A seção transversal ao longo da linha 11 D-1 1 D da FIG. 1 1A é mostrada na FIG. 11 D.

Pode ser visto a partir desta seção transversal, que um instrumento 15 terapêutico composto, tal como aqueles das figuras 1-3, por um atuador (12) ligado a um cateter (20) e uma agulha (14) disposta dentro do atuador.

Voltando-se para as figuras 11 B e 11 E, vemos o mesmo sistema que nos figuras 11A e 11 D, onde novamente a FIG 11 E é uma vista em seção transversal ao longo da linha 11 E-11 E da FIG. 11B.

Nas Figs. 11B e 11 E, no 20 entanto, o atuador foi preenchido com um fluido, fazendo com que o atuador se desenrole e se expanda e a abertura de agulha penetre no meio e na adventícia onde os nervos estão localizados.

Após a agulha penetrar até a adventícia, uma pluma (P), que consiste ou de um agente de diagnóstico, como um meio de contraste rádio opaco, ou de um agente neuromodulador, tais como a toxina 25 botulínica ou guanetidina, ou uma combinação dos agentes de diagnóstico e terapêuticos, é entregue além da EEL e na adventícia.

A pluma (P) começa a migrar circunferencialmente e longitudinalmente dentro da adventícia e começa a entrar em contato com as fibras nervosas que percorrem a adventícia.

Neste ponto, o médico pode começar a notar os efeitos terapêuticos.

Normalmente, a 30 pluma P que é usada para diagnosticar a presença da injeção e ou local da injeção está na faixa de 10 a 100 p I, com mais freqüência em torno de 50 p I.

A pluma normalmente irá indicar um dos quatro resultados: (1) que a agulha penetrou a adventícia e a plumagem começa a se difundir em um padrão suave ao redor e ao longo do exterior do vaso; (2) que a pluma segue a trilha de uma artéria de ramo lateral, caso em que a abertura da agulha foi localizada no ramo lateral ao invés de na adventícia; (3) que a pluma segue a trilha da artéria em que 5 o cateter está localizado, indicando que a agulha não penetrou o a parede do vaso e o fluido está escapando de volta para o lúmen do vaso principal, ou; (4) que uma pluma bem constrita está se formando e não difundo de forma longitudinal ou cilíndrica em torno do vaso, indicando que a abertura da agulha está localizado dentro da EEL e dentro do meio ou íntima . A pluma é, portanto, io útil para o médico operador determinar a adequação da injeção contínua contra a deflação e reposicionamento do atuador em um novo local de tratamento.

Nas Figs. 11C e 11 F, onde FIG. 11 F é uma vista transversal ao longo da linha 11 F-11 F da FIG. 11C, pode-se ver que depois que a pluma é usada para diagnosticar a localização do tecido apropriado de injeção, injeção 1s adicional pode ser realizada para cercar o vaso com o agente neuromodulador.

A extensão da pluma final * P é geralmente totalmente circunferencial ao redor da artéria e, geralmente, viaja longitudinalmente por pelo menos 1 cm, quando o volume de injeção está entre 300 pI e 1 ml.

Em muitos casos, menos do que estes volumes pode ser necessário a fim de observar um benefício terapêutico 20 para a hipertensão do paciente.

Neste ponto, o agente neuromodulador penetrou os nervos ao redor da artéria inteira, bloqueando a transmissão dos sinais nervosos e assim criando de denervação química, neuromoduladora, ou biológica.

A FIG. 12 ilustra o processo pelo qual toxina botulínica interrompe 25 a transmissão de sinais nervosos.

Na FIG. 12, vê-se que a toxina, aqui identificada como "neurotoxina botulinum", é composta por uma "cadeia leve" e uma "cadeia pesada". A cadeia pesada é fundamental para ligar os receptores de neurotoxina botulinum e permitir que a neurotoxina botulinum entre na célula por endocitose.

Uma vez na célula, a cadeia leve da neurotoxina botulinum separa da cadeia pesada nesta ilustração e cliva proteínas SNARE "sintaxina", "sinaptobrefina" e "SNAP 25". Quando essas proteínas SNARE são clivadas, vesículas contendo acetilcolina não pode ser liberadas a partir do nervo na fenda sináptica. Enquanto isso é mostrado na FIG. 12 que para a junção neuromuscular, este é meramente ilustrativo do mecanismo pelo qual a neurotoxina botulinum interage com as células nervosas, como também tem sido demonstrado que neurotoxinas botulínicas proibem a liberação de acetilcolina e 5 noradrenalina a partir de outras junções nervosas.

Os seguintes experimentos são oferecido a título de ilustração e não a título de limitação.

EXPERIMENTAL 10 Estudos foram realizados em um modelo suíno normal para determinar se a entrega adventícia da guanetidina poderia reduzir norepinefrina renal (NE), um marcador para denervação de sucesso. Denervação bem sucedida é bem conhecida por reduzir a pressão arterial em pacientes hipertensos. 15 A denervação renal evidenciada pela redução NE: monosulfato de Guanetidina foi diluído em 0,9% NaCI a uma concentração de 12,5 mg / ml, em seguida, adicionalmente diluído em meio de contraste iodado para uma concentração final de 10 mg / ml. Esta solução foi injetada através de um cateter Mercator MedSystems Bullfrog Micro Infusion (também descrito no presente 20 pedido e detalhado na FIG 1 lA-F) para a adventícia de ambas as artérias renais, aproximadamente a meio caminho entre a aorta e a hilo do rim. A injeção foi monitorada com visualização de raio X de meio de contraste para confirmar distribuição adventícia, a qual foi confirmada carregar o injetável longitudinalmente e circunferencialmente ao redor da artéria, bem como 25 transversalmente no tecido perivascular. Nenhuma injeção foi feita em animais de controle e os controles históricos de Connors 2004 foram usados como comparadores. Vinte e oito dias após a injeção, os rins e as artérias renais foram colhidos. Amostras de rim foram tomadas usando o método estabelecido por 30 Connors 2004. Resumidamente, as amostras de tecido do córtex dos pólos dos rins foram removidas e seccionadas em segmentos de aproximadamente 100 mg. De cada rim, amostras de cada pólo foram agrupadas para análise. Artérias renais foram fixas em perfusão em 10% neutro tamponado submetido a um exame histopatológico.

Histologia: Artérias pareciam normais em 28 dias, sem sinais de toxicidade vascular.

Indicações perivascular de denervação foram aparentes do 5 macrófago de linfócitos, e infiltração de células plasmáticas em corpos nervo adventícia, com degeneração nervosa caracteriza-se por hiper vacuolização e eosinofilia.

Radioimunoensaio: níveis de NE em tecido renal do córtex revelaram níveis médios de 64 nanogramas (ng) NE por grama (g) do córtex lo renal.

Quando comparados aos controles normais de 450 ng / g, isto representa uma redução no córtex renal NE de 86%. Estes dados são mostrados na FIG. 13. Comparação adicional pode ser feita para a redução no córtex renal NE da denervação cirúrgica, que Connors 2004 relatou como 97% e Krum 2008 relatou como 94%. Além disso, a redução no rim NE relatada com o uso de 15 ablação por cateter por radiofreqüência dos nervos renal tem sido relatada como de 86%. 0 método de radiofreqüência desde então tem sido utilizado em ensaios clínicos e evidências tem mostrado que a ablação dos nervos, resultando em NE reduzido em 86%, se traduz diretamente à hipertensão reduzida em pacientes, com relatos de redução da pressão sistólica de 27 mmHg diastólica e redução de 20 17 mmHg, 12 meses após o tratamento.

Enquanto que o acima é uma descrição completa das concretizações preferidas da invenção, várias alternativas, modificações e equivalentes podem ser usados.

Portanto, a descrição acima não deve ser tomada como uma limitação do âmbito da invenção que é definida pelas 25 reivindicações anexas.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES:

1. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO caracterizada por uso para tratar hipertensão em um paciente humano ao baixar a pressão sanguínea sistêmica, em que a guanetidina 5 administrada em um tecido ao redor de um vaso sanguíneo e ao redor de nervos Por injeção no tecido.

2. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO como reivindicado em 1 e ainda caracterizada por o vaso sanguíneo ser uma artéria ou veia.

3. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO como reivindicado em 2 e ainda caracterizada por o vaso sanguíneo ser uma artéria ou veia renal.

4. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO como reivindicado em 3 e ainda caracterizada por a guanetidina ser administrada em um espaço adventícia em torno de uma artéria renal.

5. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO como reivindicado em 4 e ainda caracterizada por ser administrada em um espaço adventício em torno de cada artéria renal.

6. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e ainda caracterizada por ser administrada por injeção através da parede dos vasos sanguíneos para o espaço adventício em torno dos vasos sanguíneos.

7. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e ainda caracterizada por a hipertensão ser resistente a um tratamento medicamentoso sistémico.

8. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e ainda caracterizada por ser administrada em uma quantidade de cerca de 100 pg a cerca de 100mg.

9. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e ainda caracterizada por ser administrada em seqüência ou simultaneamente com agente de contraste radiopaco.

10. GUANETIDINA PARA USO NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e 5 ainda caracterizada por ser administrada em seqüência ou simultaneamente com um agente estabilizador.

11. SISTEMA DE TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO caracterizado por compreender: um cateter adaptado para ser introduzido na vasculatura renal de um paciente; uma agulha do cateter implantável para penetrar uma parede de um vaso renal na adventícia em torno do vaso renal, e uma fonte de um guanetidina que pode ser entregue através da agulha à adventícia e baixar a pressão arterial sistêmica do paciente de uma quantidade terapeuticamente benéfica, onde a fonte compreende de 10 pg a 200 mg de is guanetidina.

12. SISTEMA DE TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 1 a 13 e ainda caracterizado por a agulha ser avançável em uma direção geralmente normal a uma superfície da parede do vaso sanguíneo até uma profundidade além da parede no intervalo de 300 pm a 3 mm.

13. SISTEMA DE TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO como reivindicado em 14 e ainda caracterizado por a fonte conter de 50 pg a 100 mg de guanetidina.

14. SISTEMA DE TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO como reivindicado em 14 e ainda caracterizado por a fonte conter de 100 pg a 100 mg de guanetidina.