BRPI1001367A2 - composition for topical application - Google Patents
composition for topical application Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI1001367A2 BRPI1001367A2 BRPI1001367A BRPI1001367A2 BR PI1001367 A2 BRPI1001367 A2 BR PI1001367A2 BR PI1001367 A BRPI1001367 A BR PI1001367A BR PI1001367 A2 BRPI1001367 A2 BR PI1001367A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- composition
- topical application
- testosterone
- application according
- weight
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
COMPOSICãO PARA APLICACãO TóPICA. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica, para aplicação tópica, útil na administração de hormónios sexuais para o tratamento de hipogonadismo feminino. A composição da presente invenção apresenta uma formulação eficaz na liberação adequada de hormónios sexuais, mediante hidratação da pele no local de aplicação, promovendo a liberação de hormónios e evitando o ressecamento dos locais de aplicação.COMPOSITION FOR TOPICAL APPLICATION. The present invention provides a pharmaceutical composition, for topical application, useful in the administration of sex hormones for the treatment of female hypogonadism. The composition of the present invention presents a formulation effective in the adequate release of sex hormones, by hydrating the skin at the application site, promoting the release of hormones and preventing the drying out of the application sites.
Description
COMPOSIÇÃO PARA APUCACAO TÓPICAComposition for topical application
CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF INVENTION
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de uso tópico, para administração de hormônios sexuais, útil no tratamento de hipogonadismo feminino. Mais particularmente a presente invenção compreende uma composição farmacêutica eficaz na liberação adequada de hormônios sexuais, estrogênios (estradiol) e/ou androgênios (testosterona), promovendo ainda a hidratação da pele, evitando ressecamento dos locais de aplicação.The present invention relates to a topical pharmaceutical composition for the administration of sex hormones useful in the treatment of female hypogonadism. More particularly the present invention comprises a pharmaceutical composition effective in the proper release of sex hormones, estrogens (estradiol) and / and androgens (testosterone), further promoting skin hydration, preventing dryness of application sites.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION
Os hormônios sexuais, em especial os estrogênios e os androgênios, desempenham funções estruturais periféricas e centrais, tal como modulação e funcionalidade de tecidos genitais (útero, vagina, glândulas periuretrais, vestíbulo vaginal, clitóris, pequenos e grandes lábios) e ainda, atuam no sistema nervoso central (córtex, em estruturas hipotalâmicas e límbicas) na liberação de neurotransmissores controlando funções relacionadas à sensibilidade e ao prazer.Sex hormones, especially estrogens and androgens, perform peripheral and central structural functions, such as modulation and functionality of genital tissues (uterus, vagina, periurethral glands, vaginal vestibule, clitoris, small and large lips) and also act on the central nervous system (cortex, in hypothalamic and limbic structures) in the release of neurotransmitters controlling functions related to sensitivity and pleasure.
Os estrogênios são hormônios esteroides formados por 18 átomos de carbono.Estrogens are steroid hormones made up of 18 carbon atoms.
<formula>formula see original document page 2</formula><formula> formula see original document page 2 </formula>
Os androgênios referem-se, de maneira geral, a esteróides compostos por 19 átomos de carbono, tais como testosterona, androstenediona, dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), que atuam como precursores para a síntese de estrogênios. <formula>formula see original document page 3</formula> TestosteronaAndrogens generally refer to steroids composed of 19 carbon atoms, such as testosterone, androstenedione, dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), which act as precursors for estrogen synthesis. <formula> formula see original document page 3 </formula> Testosterone
Esses esteroides sexuais são os mais abundantes na circulação sangüínea, tanto em homens quanto em mulheres, sendo que a testosterona é tida como a principal representante da androgenicidade plasmática em mulheres.These sex steroids are the most abundant in blood circulation in both men and women, and testosterone is considered to be the major representative of plasma androgenicity in women.
Na circulação a testosterona é, em grande parte, ligada a proteínas carreadoras, principalmente ò SHBG (Sex Hormone-Building Globulin}, sendo que a fração não ligada às proteínas transportadoras é a porção biologicamente ativa, referente à fração livre de testosterona. A SHBG é uma proteína produzida pelo fígado e se liga aos hormônios sexuais, e quando se dá essa ligação, os hormônios sexuais não são funcionais para exercer ação biológica nos receptores de hormônio sexual nos tecido alvo.In the circulation, testosterone is largely linked to carrier proteins, mainly to SHBG (Sex Hormone-Building Globulin), and the non-carrier protein fraction is the biologically active portion, referring to the testosterone free fraction. It is a protein produced by the liver that binds to sex hormones, and when it does, sex hormones are not functional to exert biological action on sex hormone receptors in target tissues.
A fração da testosterona ligada à albumina é facilmente dissociada dessa, assim, presume-se que seja bioativa.The albumin-bound testosterone fraction is easily dissociated from this, so it is presumed to be bioactive.
A porção da testosterona ligada ao SHBG não é considerada biologicamente ativa. As taxas de SHBG no soro e os níveis de testosterona total irão determinar a distribuição da parte bioativa e a não bioativa do androgênio.The SHBG-bound portion of testosterone is not considered biologically active. Serum SHBG rates and total testosterone levels will determine the distribution of the bioactive and non-bioactive part of androgen.
A capacidade de ligação ao SHBG é alta na idade pré-puberbal, diminui durante a puberdade e vida adulta aumentando novamente durante décadas mais tardias da vida.SHBG binding capacity is high at prepubertal age, decreases during puberty and adulthood increasing again during later decades of life.
Aproximadamente 40% da testosterona no plamsa estão ligadas ao SHBG, sendo que 2% permanecem livres e o restante esta ligada à albumina e a outras proteínas.Approximately 40% of testosterone in plamsa is bound to SHBG, with 2% remaining free and the remainder bound to albumin and other proteins.
A testosterona é metabolizada em vários 17-cetoesteróides por meio de duas vias diferentes, tendo como metabólitos mais ativos o estradiol e a dihidrotestosterona (DHT).Testosterone is metabolised to several 17-keto steroids via two different pathways, with the most active metabolites being estradiol and dihydrotestosterone (DHT).
A Dihidrotestosterona (DHT) possui uma maior atividade de ligação aos hormônios SHBG quando comparada a testosterona, assim, em diversos tecidos a atividade da testosterona depende de sua redução a dihidrotestosterona, a qual se liga ao citosol das proteínas receptoras.Dihydrotestosterone (DHT) has a higher binding activity to SHBG hormones compared to testosterone, so in several tissues the activity of testosterone depends on its reduction to dihydrotestosterone, which binds to the receptor protein cytosol.
Esse complexo esteroide receptor é transportado até o núcleo onde se inicia a transcrição e as alterações celulares relacionadas à ação androgênica.This steroid receptor complex is transported to the nucleus where transcription and androgenic action-related cellular changes begin.
Nos tecidos reprodutivos a Dihidrotestosterona é posteriormente metabolizada em 3a e 3P-androstenediol.In reproductive tissues Dihydrotestosterone is further metabolised to 3α and 3β-androstenediol.
Nas mulheres essa classe de compostos é sintetizada pelas glândulas adrenais e ovários, sendo que com o avançar da idade, os níveis circulantes de androgênios se reduz significativamente, como implicação da redução da produção adrenal e da diminuição do pico de secreção ovariana.In women this class of compounds is synthesized by the adrenal and ovarian glands, and with advancing age, circulating androgen levels are significantly reduced, as a consequence of reduced adrenal production and decreased ovarian secretion peak.
Em mulheres saudáveis, cada uma das fontes desse hormônio androgênico - glândulas adrenais ou ovários, contribuem com cerca de 50% para a produção de aproximadamente 300 Mg de testosterona diária.In healthy women, each of the sources of this androgen hormone - adrenal or ovarian glands, contributes about 50% to the production of approximately 300 mg of testosterone daily.
Sabe-se que os níveis plasmáticos de testosterona reduzem progressivamente ao longo do ciclo reprodutivo da mulher, levando a uma síndrome de insuficiência androgênica.Plasma testosterone levels are known to progressively decrease throughout a woman's reproductive cycle, leading to a syndrome of androgen failure.
Causas da deficiência androgênica em mulheres estão relacionadas com envelhecimento, ooforectomia, falências dos ovários, acarretando sintomas como disfunção sexual feminina, perda de desejo e enfraquecimento muscular.Causes of androgen deficiency in women are related to aging, oophorectomy, ovarian failure, leading to symptoms such as female sexual dysfunction, loss of desire and muscle weakness.
A redução dos níveis de androgênios afeta igualmente a produção de estrogênios pelos ovários e pelos tecidos extragonadais, assim a testosterona é tida tanto como um hormônio, como um pré-hormônio.Reducing androgen levels also affects estrogen production in the ovaries and extragonadal tissues, so testosterone is regarded as both a hormone and a pre-hormone.
Essas substâncias ainda são responsáveis por promover a retenção de nitrogênio, sódio, potássio e fósforo, além de diminuírem a excreção de cálcio pela urina, sendo responsável pelo anabolismo de proteínas, com a estimulação da produção de células vermelhas do sangue.These substances are still responsible for promoting the retention of nitrogen, sodium, potassium and phosphorus, in addition to decreasing urinary calcium excretion, being responsible for protein anabolism, with stimulation of red blood cell production.
Estudos apreciados do estado da técnica demonstram que a reposição de testosterona pode trazer alívio aos sintomas acima relacionados, assim, tem sido propostos métodos de administração desse esteróide, tais como adesivos transdérmicos, injeções intramusculares, administração oral e na forma de géis.State-of-the-art studies have shown that testosterone replacement may bring relief to the symptoms listed above. Thus, methods of administration of this steroid have been proposed, such as transdermal patches, intramuscular injections, oral and gel administration.
Contudo todos esses métodos apresentam problemas e inconvenientes. No caso das injeções, por exemplo, há a necessidade de procedimento cirúrgico com acompanhamento médico, além de serem muito dolorosos.However, all these methods have problems and drawbacks. In the case of injections, for example, there is a need for surgical procedure with medical monitoring, in addition to being very painful.
A testosterona, administrada por via oral, é absorvida no trato intestinal, metabolizada e inativada no fígado, de modo que não atinge níveis sangüíneos suficientes para gerar o efeito terapêutico desejado, além de poder acarretar efeitos colaterais, principalmente no metabolismo lipídico e lipoproteico.Testosterone, taken orally, is absorbed in the intestinal tract, metabolized and inactivated in the liver, so that it does not reach enough blood levels to generate the desired therapeutic effect, and may cause side effects, especially in lipid and lipoprotein metabolism.
As fitas para administração transdérmicas, tais como patches, podem originar irritação sobre a pele, além de muitas vezes não serem farmacocineticamente efetivas e causarem certo embaraço pelo seu uso visível, ou ainda, não serem muito eficientes em sua adesão à pele, causando diversos desconfortos ao usuário. Os géis, de maneira geral, provocam um efeito refrescante sobre a pele, apresentando rápida secagem, o que acarreta a formação de películas quebradiças quando aplicadas à epiderme, desprotegendo-a.Transdermal patches, such as patches, may cause skin irritation, are often not pharmacokinetically effective, may cause some embarrassment from their visible use, or may not be very effective in adhering to the skin, causing several discomforts. to the user. Gels generally have a refreshing effect on the skin, showing quick drying, which causes the formation of brittle films when applied to the epidermis, unprotecting it.
Nas peles ressacadas ocorre o espessamento da camada córnea, causa do baixo teor aquoso epidérmico, sendo que essa desidratação pode ocasionar o aparecimento de rachaduras, servindo de porta de entrada para infecções, além de ser esteticamente desconfortável.In dry skin there is thickening of the corneal layer, which causes low epidermal aqueous content, and this dehydration can cause the appearance of cracks, serving as a gateway to infections, besides being aesthetically uncomfortable.
Ainda que muitas preparações de géis incluam compostos que tem a função de proteger melhor a pele, na grande maioria das vezes estas preparações não apresentam poder de penetração cutânea.Although many gel preparations include compounds that have the function of better protecting the skin, most of the time these preparations have no penetrating power.
Assim os géis atualmente conhecidos para liberação de testosterona, além de não apresentarem formas muito consistentes, ainda causam irritação e ressecamento da pele, muitas vezes não sendo capazes de distribuir quantidades necessárias de testosterona pela pele.Thus, gels currently known for testosterone release, in addition to not being very consistent forms, still cause skin irritation and dryness, often not being able to distribute necessary amounts of testosterone throughout the skin.
Ponto de destaque na preparação de géis contendo androgênios é referente ao intensificador utilizado nas fórmulas, uma vez que a eficácia em distribuir o composto ativo é dependente do material utilizado e, se esse é capaz de ativar a passagem do composto ativo pela pele.Highlight in the preparation of androgen-containing gels refers to the intensifier used in the formulas, since the effectiveness in distributing the active compound is dependent on the material used and if it is able to activate the passage of the active compound through the skin.
Devido ao fato de que os androgênios, mais especificamente a testosterona, serem praticamente insolúveis em água, é de fundamental importância que se escolha um veículo apropriado, bem como seus constituintes, pois as características desses compostos podem afetar grandemente a absorção e desempenho da substância ativa.Because androgens, specifically testosterone, are virtually insoluble in water, it is of paramount importance to choose an appropriate vehicle as well as its constituents, as the characteristics of these compounds can greatly affect the absorption and performance of the active substance. .
Assim, nas preparações tópicas o grau de penetração de um medicamento pode ser largamente afetado pela fórmula que a contem.Thus, in topical preparations the degree of penetration of a drug can be greatly affected by the formula containing it.
Desse modo, persiste a necessidade de uma composição farmacêutica tópica que possibilite um sistema de liberação da droga farmaceuticamente aceitável e que agregue vantagens de absorção cutânea, liberação transdérmica aceitável, proporcionando ainda um adequado potencial de sensibilização, tolerância dérmica, ao mesmo tempo que supera as desvantagens dos sistemas atuais.Thus, there remains a need for a topical pharmaceutical composition which enables a pharmaceutically acceptable drug delivery system and which adds advantages of dermal absorption, acceptable transdermal release while still providing adequate sensitization potential, dermal tolerance while overcoming disadvantages of current systems.
A presente invenção, de uma forma geral, provê uma composição farmacêutica estável para aplicação tópica, contendo pelo menos um androgênio ou um estrogênio ou a mistura dos mesmos, um intensificador - tal como um composto que aumente a passagem do composto ativo pela pele, e ainda um componente capaz de promover a hidratação da pele onde a referida composição é aplicada, superando assim os inconvenientes anteriormente apontados.The present invention generally provides a stable pharmaceutical composition for topical application containing at least one androgen or an estrogen or mixture thereof, an enhancer - such as a compound that increases the passage of the active compound through the skin, and It is further a component capable of promoting skin hydration where said composition is applied, thus overcoming the drawbacks noted above.
A composição da presente invenção, para aplicação tópica, libera quantidades ideais de testosterona a qual é absorvida através da pele para a corrente sangüínea, mantendo os níveis normais no organismo.The composition of the present invention, for topical application, releases optimal amounts of testosterone which is absorbed through the skin into the bloodstream while maintaining normal levels in the body.
E um objetivo principal da presente invenção gerar uma composição ativa, atuando sinergicamente para promover a absorção e as ações de um composto ou combinação de ativos, a absorção e as ações de um componente para hidratação da pele, assim como dos demais componentes relacionados.It is a principal object of the present invention to generate an active composition acting synergistically to promote absorption and actions of a compound or combination of actives, absorption and actions of a skin moisturizing component as well as other related components.
De acordo com a presente invenção foi verificado que com a utilização de um veículo peculiar contendo uma associação de Dimetilsulfóxido (DMSO) e um agente de hidratação, é possível obter um meio de difusão tópica para a testosterona, garantindo uma melhoria em termos de estabilidade final do produto e funcionalidade melhorada, além da sinergia entre as substâncias com relação a penetração cutânea e liberação do(s) hormônio(s).According to the present invention it has been found that by using a peculiar carrier containing a Dimethylsulfoxide (DMSO) combination and a moisturizing agent, it is possible to obtain a topical diffusion medium for testosterone, ensuring an improvement in final stability. product and improved functionality, as well as synergy between substances with respect to skin penetration and hormone release (s).
O Dimetilsulfóxido (DMSO) é um composto químico orgânico, com a fórmula (CH3)2SO, apresentando uma conformidade estrutural relativamente pequena e compacta, com átomo de enxofre ao centro, ligado a dois grupamentos metila e a um átomo de oxigênio, possuindo ainda um par de elétrons livres, o que lhe confere natureza polar e habilidade em aceitar ligações de hidrogênio, fatos esses, que estão diretamente relacionados com a sua capacidade de penetrar tecidos vivos sem causar danos.Dimethylsulfoxide (DMSO) is an organic chemical compound of the formula (CH3) 2SO, having a relatively small and compact structural compliance, with sulfur atom in the center, bonded to two methyl groups and one oxygen atom. pair of free electrons, which gives it a polar nature and ability to accept hydrogen bonds, which are directly related to its ability to penetrate living tissue without causing damage.
O Dimetilsufóxido (DMSO) aplicado sobre a pele acarreta a desnaturação da queratina, resultando na abertura da matriz proteica, com o aumento da fluidez lipídica e consequentemente aumentando a permeação e difusão.Dimethylsufoxide (DMSO) applied to the skin causes keratin denaturation, resulting in the opening of the protein matrix, increasing lipid flow and consequently increasing permeation and diffusion.
O agente de hidratação deve, em um primeiro momento, ajudar a hidratar a pele no local de aplicação, e restaurá-la, impedindo seu ressecamento e mantendo o tecido mais suave.The moisturizing agent should, at first, help moisturize the skin at the application site, and restore it, preventing it from drying out and keeping the tissue smoother.
A formulação proposta é capaz de originar condições ótimas para o carreamento, difusão e absorção da substância ativa, além de propiciar a hidratação e proteção do local de aplicação.The proposed formulation is capable of creating optimal conditions for the transport, diffusion and absorption of the active substance, as well as providing hydration and protection of the application site.
Assim foi verificado que com a formulação da presente invenção foi possível uma maior penetração cutânea e absorção do principio ativo, comparado aos géis atualmente disponíveis, uma vez que temos um efeito imediato e prolongado por causa dos dois processos de ação diferentes, contudo afins, do Dimetilsulfóxido e agente de hidratação.Thus it was found that with the formulation of the present invention it was possible a greater skin penetration and absorption of the active principle compared to the currently available gels, since we have an immediate and prolonged effect because of the two different but related action processes of the Dimethyl sulfoxide and moisturizing agent.
As propriedades únicas adicionais dessa composição são devido a particular combinação proposta, pois a ação emoliente do componente de hidratação complementa a funcionalidade do Dimetilsulfóxido (DMSO), garantindo a eficácia terapêutica, pois é possível alcançar uma estabilidade físico-química com uma viscosidade ideal, que garante a ótima espalhabilidade do produto, propicia condições que facilitam o transporte do principio ativo para o interior da derme, além de se mostrar conveniente em termos de aparência final, o que é determinante para adesão do paciente ao tratamento.The additional unique properties of this composition are due to the particular combination proposed, as the emollient action of the hydration component complements the functionality of Dimethylsulfoxide (DMSO), ensuring therapeutic efficacy, as it is possible to achieve physicochemical stability with an ideal viscosity, which ensures optimum product spreadability, provides conditions that facilitate the transport of the active ingredient into the dermis, and is convenient in terms of final appearance, which is crucial for patient adherence to treatment.
A presente invenção verificou que com a utilização da formulação composta por DMSO e um agente de hidratação é possível potencializar não somente o efeito do princípio ativo, mas também a ação hidratante sobre o local de aplicação, e esta por sua vez conjuga também um efeito potencializador de liberação e carreamento do principio ativo, fato que evidencia o sinergismo alcançado pela presente invenção.The present invention has found that by using the formulation composed of DMSO and a moisturizing agent it is possible to potentiate not only the effect of the active ingredient, but also the moisturizing action on the application site, which in turn combines a potentiating effect. release and carry over of the active principle, a fact that shows the synergism achieved by the present invention.
Foi verificado que a ação do composto de hidratação não somente prove a hidratação da pele no local de aplicação, mas, sobretudo, suplementa a ação do Dimetilsufóxido (DMSO) resultando em uma maior absorção terapêutica das composições tópicas.It has been found that the action of the moisturizing compound not only proves skin hydration at the site of application, but above all supplements the action of Dimethylsulfoxide (DMSO) resulting in greater therapeutic absorption of topical compositions.
A funcionalidade da presente composição é uma função direta não somente da ação carreadora do DMSO, mas também da difusão acelerada que é adicionalmente obtida através do aumento da hidratação da pele pelo componente de hidratação utilizado, pois à medida que a pele encontra-se mais hidratada ocorre a maior absorção cutânea.The functionality of the present composition is a direct function not only of the carrier action of DMSO, but also of the accelerated diffusion that is additionally obtained through increased hydration of the skin by the hydration component used, as as the skin becomes more hydrated. the greatest skin absorption occurs.
Surpreendentemente foi observado que o DMSO e o componente de hidratação não só atuam paralelamente no aumento da penetração cutânea e promoção da hidratação do local, respectivamente, mas, principalmente, ocorre uma atuação conjunta e cooperada dos citados componentes, pela atenuação da permeação da pele ao principio ativo e maior hidratação.Surprisingly, it was observed that the DMSO and the hydration component not only act in parallel to increase skin penetration and promote local hydration, respectively, but mainly, there is a joint and cooperative action of these components, by attenuation of skin permeation to the skin. Active ingredient and greater hydration.
Assim o Dimetilsulfóxido potencializa a ação do principio ativo e também da ação umectante do composto de hidratação, e esse último, em sinergia, propicia a permeabilidade da pele permitindo complementarmente a passagem do principio ativo, além é claro de garantir a hidratação e maciez do local de aplicação.Thus Dimethyl Sulfoxide enhances the action of the active ingredient and also the moisturizing action of the moisturizing compound, and the latter, in synergy, provides skin permeability allowing the passage of the active ingredient, in addition to ensuring the hydration and softness of the site. of application.
O Dimetilsulfóxido deve estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 50% em peso da composição farmacêutica, preferencialmente entre 5 a 40% em peso da composição.Dimethyl sulfoxide should be present in an amount from about 0.1 to 50% by weight of the pharmaceutical composition, preferably from 5 to 40% by weight of the composition.
Foi verificado que o efeito resultante da ação do Dimetilsulfóxido com a agente de hidratação, os quais atuam de forma suplementar, apresentam um valor superior ao valor do conjunto desses agentes, se os mesmos atuassem individualmente.It was found that the effect resulting from the action of Dimethylsulfoxide with the moisturizing agent, which act in a supplementary way, present a value higher than the value of all these agents, if they acted individually.
Os agentes de hidratação do presente invento devem ser capazes de promover a maciez e suavidade aos locais de aplicação, mediante a intensificação da hidratação e da circulação local.The moisturizing agents of the present invention should be capable of promoting softness and softness to the application sites by enhancing hydration and local circulation.
O agente de hidratação usado na presente invenção pode ser selecionado entre siloxanos polimerizados, de cadeia linear ou suas formas de cadeias cíclicas, podendo ser selecionados entre (Trimetil(trimetilsililoxi) silano), (2,2,4,4,6,6-hexametil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrisilinano), (dimetil-bis trimetilsililoxi)silano), (2,2,4,4,6,6,8,8-octametil- 1,3,5,7,2,4,6,8-tetraoxatetrasilocano), ([dimethil(trimethilsilyloxi)silil]oxi-dimethil- trimethilsililoxisilano) e (2,2,4,4,6,6,8,8,10,10-decametil-l ,3,5,7,9,2,4,6,8,10- pentaoxapentasilecano) bem como a mistura dos mesmos, presentes em uma quantidade de cerca de 0.1 a 50% em peso da composição.The moisturizing agent used in the present invention may be selected from straight chain polymerized siloxanes or cyclic chain forms thereof, and may be selected from (Trimethyl (trimethylsilyloxy) silane), (2,2,4,4,6,6- hexamethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatrisilinane), (dimethyl bis trimethylsilyloxy) silane), (2,2,4,4,6,6,8,8-octamethyl-1,3,5 , 7,2,4,6,8-tetraoxatetrasilocane), ([dimethyl (trimethylsilyloxy) silyl] oxy-dimethyl trimethylsilyloxysilane) and (2,2,4,4,6,6,8,8,10,10- decamethyl-1,2,5,7,9,2,4,6,8,10-pentaoxapentasilecane) as well as a mixture thereof present in an amount of from about 0.1 to 50% by weight of the composition.
O uso de uma molécula composta por siloxano também contribui grandemente para a estabilidade final do produto, devido a sua inércia química, relacionada especialmente à oxidação, uma vez que sua cadeia pouco oxigenada minimiza esses efeitos, quando comparado a moléculas que contêm grupos hidroxila que facilitam a oxidação, como também torna-se importante a conformação espacial que a cadeia de siloxano pode adotar, de forma a expor grupos metila para o exterior, com a conseqüente formação de barreiras hidrofóbicas protetoras.The use of a siloxane molecule also contributes greatly to the product's final stability due to its chemical inertness, especially related to oxidation, as its low oxygen chain minimizes these effects when compared to molecules containing hydroxyl groups that facilitate oxidation, as well as the spatial conformation that the siloxane chain can adopt in order to expose methyl groups to the outside, with the consequent formation of protective hydrophobic barriers.
Outra característica, que se mostrou interessante quanto a aplicação dos polímeros siloxanos nessa composição, foi notadamente seu desempenho em relação à proteção contra luz solar, mais especificamente na região do ultravioleta, onde observa-se uma diminuição na transmissão, devido a absorção que o esses compostos realizam.Another feature, which was interesting regarding the application of siloxane polymers in this composition, was its performance in relation to the protection against sunlight, more specifically in the ultraviolet region, where there is a decrease in transmission due to the absorption of these compounds. compounds perform.
Com a utilização desses agentes hidratantes é possível garantir a formulação da presente invenção diferenciais sobre as demais formulações em gel, ao fornecer maior suavidade, emoliência e umectância, com a redução de irritabilidade da pele, fornecendo composições com toque seco e menos pegajosas, com excelente espalhabilidade e um grau de proteção solar.By using such moisturizing agents it is possible to ensure the formulation of the present invention differentials over the other gel formulations by providing greater smoothness, emollience and moisturizing, reducing skin irritability, providing less sticky, dry-touch compositions with excellent spreadability and a degree of sun protection.
Persiste como diferencial da presente invenção a utilização dos compostos evidenciados como agente de hidratação, os quais apresentam um baixo valor de calor de vaporização o que não acarreta o resfriamento e ardor da pele quando de sua aplicação, como ocorre com outros fluídos voláteis, a exemplo dos alcoóis.The differential of the present invention persists in the use of the disclosed compounds as a moisturizing agent, which have a low vaporization heat value which does not lead to cooling and burning of the skin when applied, as occurs with other volatile fluids, for example. of alcohols.
Além disso, a utilização desses agentes de hidratação nessa formulação ainda permite a obtenção de formulações sedosas, com sensação de suavidade, sem deixar resíduos oleosos.In addition, the use of such moisturizing agents in this formulation further enables the production of silky, smoother formulations without leaving oily residues.
Conforme já evidenciado, essa composição tópica apresenta um ótimo grau de espalhabilidade, bem como formação de um filme fino e uniforme, isso foi observado devido à baixa tensão superficial proporcionada pelos agentes de hidratação utilizados o que irá acarretar em uma maior cobertura da área superficial quando de sua aplicação garantindo assim maior eficácia.As already evidenced, this topical composition presents an excellent degree of spreadability, as well as formation of a thin and uniform film. This was observed due to the low surface tension provided by the hydrating agents used which will result in a greater coverage of the surface area when its application thus ensuring greater effectiveness.
Essa formulação ainda agrega outras vantagens, tais como a consistência, que permite a facilidade de aplicação sobre a área desejada, ótima adesividade em função da viscosidade da composição, obtida através de seus excipientes uma vez que os agentes de hidratação promovem a redução da viscosidade, além de promoverem α iubrificação da pele.This formulation also adds other advantages, such as consistency, which allows ease of application over the desired area, excellent adhesion as a function of the viscosity of the composition, obtained through its excipients since the moisturizing agents promote the reduction of viscosity, besides promoting α skin lubrication.
Outro ponto que merece destaque, quanto a aplicação tópica de testosterona, diz respeito a problemas associados com a transferência não pretendida de uma formulação farmacêutica.Another noteworthy point regarding topical application of testosterone concerns problems associated with unintended transfer of a pharmaceutical formulation.
Muitos dos produtos disponíveis no mercado destacam em suas informações ao paciente, o potencial de transferência de testosterona para outras pessoas e até mesmo para a roupa.Many of the products on the market highlight in their patient information the potential for transferring testosterone to others and even to clothing.
Há que se destacar que esses efeitos são grandemente minimizados pela presente composição farmacêutica, uma vez que é obtido um produto final com alto grau de penetração cutânea, além de uma ótima adesividade com um toque seco e menos pegajoso, reduzindo em grande parte os efeitos não desejados de uma forma de administração não oclusiva.It should be noted that these effects are greatly minimized by the present pharmaceutical composition, since a final product with a high degree of skin penetration is obtained, as well as excellent adhesion with a dry and less sticky feel, greatly reducing the unintended effects. desired in a non-occlusive form of administration.
A formulação da presente invenção contém ainda um álcool C2-C6 como etanol, propanol. isopropanol. propan-2-ol. n-propanol, butanol, butan-l-ol. butan-2-ol. terc-butanol, pentanóis e hexanóis, que devem estar presentes e uma quantidade de cerca de 40.0 a 80.0% em peso da composição farmacêutica.The formulation of the present invention further contains a C 2 -C 6 alcohol such as ethanol, propanol. isopropanol. propan-2-ol. n-propanol, butanol, butan-1-ol. butan-2-ol. tert-butanol, pentanols and hexanols, which should be present and an amount of about 40.0 to 80.0% by weight of the pharmaceutical composition.
Adicionalmente a composição final obtida deve apresentar um pH de cerca de 3 a 8, sendo que pode ser utilizada uma base para conseguir esse ajuste. As bases utilizáveis na presente invenção são aminas orgânicas de alto poder neutralizante, tais como alcanolaminas primárias, as quais ainda agregam vantagens sobre a solubilidade, estabilização de pH e suavidade a pele. Preferencialmente é utilizada a AMP-95® (registrada por Angus Chemical Co.), em uma concentração que varia de 0.01 a 0,1% em peso da composição.In addition the final composition obtained should have a pH of about 3 to 8, and a base may be used to achieve this adjustment. The bases usable in the present invention are high neutralizing organic amines, such as primary alkanolamines, which further add advantages over solubility, pH stabilization and skin smoothness. Preferably, AMP-95® (recorded by Angus Chemical Co.) is used in a concentration ranging from 0.01 to 0.1% by weight of the composition.
Os compostos ativos da presente invenção podem ser selecionados entre androgênios, estrogênios ou ainda a mistura dos mesmos, presente em uma quantidade de cerca de 0.5 a 5.0% em peso da composição.The active compounds of the present invention may be selected from androgens, estrogens or a mixture thereof, present in an amount of about 0.5 to 5.0% by weight of the composition.
Os androgênios passíveis de utilização podem ser selecionados entre: testosterona, dihidrostestosterona (DHT), como também seus precursores, sais, complexos e análogos de testosterona e dihidrostestosterona (DHT), tais como DHEA, pregnenolona, progesterona, 17-OH-progesterona, androsterona, ésteres de testosterona, por exemplo etanoato de testosterona, propionato de testosterona, undecanoato de testosterona.Usable androgens can be selected from: testosterone, dihydrostestosterone (DHT), as well as their precursors, salts, complexes and testosterone and dihydrostestosterone (DHT) analogs such as DHEA, pregnenolone, progesterone, 17-OH-progesterone, androsterone , testosterone esters, for example testosterone etanoate, testosterone propionate, testosterone undecanoate.
Os estrogênios da presente invenção podem ser selecionados entre estradiol, 17P-estradiol, etinilestradiol, valerato de 17£-estradiol, sendo preferido o uso do estradiol.The estrogens of the present invention may be selected from estradiol, 17β-estradiol, ethinyl estradiol, 17β-estradiol valerate, with the use of estradiol being preferred.
Essa formulação pode ainda conter agentes geleificantes, capazes de gerar a viscosidade desejada para essa aplicação, bem como pH específico da composição.Such a formulation may further contain gelling agents capable of generating the desired viscosity for such application as well as the specific pH of the composition.
Atuam como agentes geleificantes da presente invenção, compostos de natureza polimérica, a exemplos dos polímeros preferencialmente utilizáveis temos os carboxivinílicos, sob a designação de Carbopol® (registrada por Goodrich Chemical Co.), por exemplo Carbopol 980, 940, 981, 941, derivados de celulose, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximeticelulose (CMC); demais agentes geleificantes como quitosanas, dextranas e pectinas, podendo ser utilizados sozinhos em combinação.As gelling agents of the present invention, compounds of a polymeric nature, as examples of the preferably usable polymers we have the carboxyvinyls, under the designation of Carbopol® (registered by Goodrich Chemical Co.), for example Carbopol 980, 940, 981, 941, derivatives cellulose such as hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC); Other gelling agents such as chitosans, dextrans and pectins can be used alone in combination.
Os agentes geleificantes devem estar presentes em quantidade de cerca de 0.1 a 4.0% em peso da composição.Gelling agents should be present in an amount from about 0.1 to 4.0% by weight of the composition.
A formulação da presente invenção pode ser feita em várias formas de aplicação tópica, tal como gel, uma solução, um creme, uma loção, uma pomada, sendo preferivelmente na forma de um gel.The formulation of the present invention may be made in various forms of topical application, such as gel, a solution, a cream, a lotion, an ointment, preferably in the form of a gel.
Adicionalmente, referida formulação pode compreender aditivos farmacêuticos, como sais, estabilizador (es), antimicrobiais, fragrância(s), etc.Additionally, said formulation may comprise pharmaceutical additives such as salts, stabilizer (s), antimicrobials, fragrance (s), etc.
A referida composição farmacêutica é útil no tratamento de hipogonadismo feminino, se mostrando adequada na liberação transdermica de testosterona.Said pharmaceutical composition is useful in the treatment of female hypogonadism and is suitable for transdermal release of testosterone.
Vantajosamente a composição proposta pela presente invenção pode ser aplicada pelo próprio paciente, não sendo necessárias intervenções médicas, cirurgias e/ou injeções.Advantageously the composition proposed by the present invention may be applied by the patient himself, with no need for medical interventions, surgeries and / or injections.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica tópica para o tratamento de uma condição associada a uma deficiência de hormonais sexuais, bem como uma etapa para administrar o composto ativo.In another aspect, the invention relates to the use of the topical pharmaceutical composition for treating a condition associated with a sex hormone deficiency as well as a step for administering the active compound.
A composição farmacêutica, de aplicação tópica, deve preferencialmente ser aplicada sobre área limpa e seca da pele, como em regiões como braços, antebraços, coxas, abdômen e nádegas, não sendo recomendável sua aplicação sobre a região das mamas e/ou mucosas, e, não é necessário realizar massagem após a aplicação.The topically applied pharmaceutical composition should preferably be applied to a clean and dry area of the skin, such as regions such as the arms, forearms, thighs, abdomen and buttocks, and its application to the breast and / or mucosa region is not recommended. , it is not necessary to perform massage after application.
Mediante a aplicação diária e contínua da composição tópica aqui proposta é possível manter os níveis normais de testosterona sistêmica, uma vez que são liberadas quantidades fisiológicas resultando em concentrações de testosterona circulante semelhantes dos níveis normais encontrados em indivíduos saudáveis, promovendo a melhora das alterações de humor em 30 dias, sendo que os pacientes se mostram mais alertas, dispostos, com mais energia e melhor sensação de bem-estar, além da restauração da satisfação, desempenho e motivação sexual, e ainda a partir do sexto mês de tratamento ainda é observado um aumento da densidade mineral óssea.By daily and continuous application of the topical composition proposed here it is possible to maintain normal levels of systemic testosterone as physiological amounts are released resulting in similar circulating testosterone concentrations of normal levels found in healthy individuals, promoting the improvement of mood swings. In 30 days, patients are more alert, willing, more energetic and have a better sense of well-being, restoration of satisfaction, performance and sexual motivation, and from the sixth month of treatment onwards, there is still a increased bone mineral density.
Em estudo com doses todos os pacientes demonstraram um aumento dos níveis de testosterona sérica em 30 minutos, sendo que após 4 horas foram verificados níveis normais de testosterona. A absorção de testosterona para a corrente sangüínea é contínua por 24 horas, sendo que ao final das primeiras 24 horas as concentrações séricas se aproximam do estado de equilíbrio, permanecendo neste estado até o segundo ou terceiro dia de dosagem.In a dose study all patients showed an increase in serum testosterone levels by 30 minutes, and after 4 hours normal testosterone levels were found. Testosterone absorption into the bloodstream is continuous for 24 hours, and at the end of the first 24 hours serum concentrations approach steady state, remaining in this state until the second or third day of dosing.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1001367 BRPI1001367A2 (en) | 2010-01-04 | 2010-01-04 | composition for topical application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1001367 BRPI1001367A2 (en) | 2010-01-04 | 2010-01-04 | composition for topical application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1001367A2 true BRPI1001367A2 (en) | 2012-07-17 |
Family
ID=46491807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1001367 BRPI1001367A2 (en) | 2010-01-04 | 2010-01-04 | composition for topical application |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI1001367A2 (en) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10206932B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-02-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10258630B2 (en) | 2014-10-22 | 2019-04-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471148B2 (en) | 2012-06-18 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable PK profile |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10639375B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-05-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations |
| US10675288B2 (en) | 2011-11-23 | 2020-06-09 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10888516B2 (en) | 2012-12-21 | 2021-01-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11103516B2 (en) | 2011-11-23 | 2021-08-31 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
-
2010
- 2010-01-04 BR BRPI1001367 patent/BRPI1001367A2/en not_active IP Right Cessation
Cited By (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11793819B2 (en) | 2011-11-23 | 2023-10-24 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US11103516B2 (en) | 2011-11-23 | 2021-08-31 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10675288B2 (en) | 2011-11-23 | 2020-06-09 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10639375B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-05-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations |
| US11865179B2 (en) | 2012-06-18 | 2024-01-09 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable PK profile |
| US11529360B2 (en) | 2012-06-18 | 2022-12-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US11166963B2 (en) | 2012-06-18 | 2021-11-09 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US11110099B2 (en) | 2012-06-18 | 2021-09-07 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10471148B2 (en) | 2012-06-18 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable PK profile |
| US11033626B2 (en) | 2012-06-18 | 2021-06-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11351182B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-06-07 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11622933B2 (en) | 2012-12-21 | 2023-04-11 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10835487B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10888516B2 (en) | 2012-12-21 | 2021-01-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11497709B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-11-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11065197B2 (en) | 2012-12-21 | 2021-07-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11304959B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-04-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11116717B2 (en) | 2012-12-21 | 2021-09-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11123283B2 (en) | 2012-12-21 | 2021-09-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11241445B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11103513B2 (en) | 2014-05-22 | 2021-08-31 | TherapeuticsMD | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10206932B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-02-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10398708B2 (en) | 2014-10-22 | 2019-09-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10258630B2 (en) | 2014-10-22 | 2019-04-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10912783B2 (en) | 2015-07-23 | 2021-02-09 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10532059B2 (en) | 2016-04-01 | 2020-01-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI1001367A2 (en) | composition for topical application | |
| ES2685313T3 (en) | Transdermal pharmaceutical compositions comprising active agents | |
| ES2548723T3 (en) | Testosterone-based gels comprising propylene glycol and isopropyl myristate as penetration promoters | |
| ES2227523T3 (en) | THERAPEUTIC USES AND SYSTEMS OF SUPPLY OF DEHYDROEPIANDROSTERONE. | |
| ES2586122T3 (en) | Testosterone Formulations | |
| US20110245215A1 (en) | Transdermal delivery systems for active agents | |
| ES2949053T3 (en) | Gel compositions for transdermal administration to maximize drug concentrations in the stratum corneum and serum, and methods of use thereof | |
| US20080095831A1 (en) | Topical formulation of multilamellar vesicles composition for percutaneous absorption of pharmaceutically active agent | |
| BR112015022223B1 (en) | TOPICAL COMPOSITION, ITS USE, AND KIT | |
| PT1322336E (en) | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women | |
| JP2007530498A (en) | Chemically stable composition of 4-hydroxy tamoxifen | |
| ES2283446T3 (en) | COMPOSITION OF GEL BASED ON ALCOHOL FOR THE TREATMENT OF HYPOGONADISM BY TRANSESCROTAL ADMINISTRATION. | |
| US20080220068A1 (en) | Treatment and prevention of excessive scarring | |
| JP5189093B2 (en) | Treatment and prevention of excessive scarring | |
| JP2018016615A (en) | Composition for percutaneous absorption | |
| BRPI0515040B1 (en) | TESTOSTERONE GELS INCLUDING PROPYLENE GLYCOL AS A PENETRATION Enhancer | |
| JP5069469B2 (en) | Use of 4-hydroxy tamoxifen in the manufacture of drugs for the treatment of gynecomastia | |
| ES2376865T3 (en) | Treatment and prevention of excessive healing | |
| KR100871531B1 (en) | Topical preparation of testosterone | |
| Vermeulen | Topical androgen substitution: Experience to date | |
| NZ613029B (en) | Testosterone formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of an application: publication of a patent application or of a certificate of addition of invention | ||
| B08F | Application fees: dismissal - article 86 of industrial property law |
Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE. |
|
| B08K | Lapse as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi (acc. art. 87) |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2287 DE 04/11/2014. |