BRPI0618067A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso e processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

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Abstract

<b>COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITAVEL DO MESMO<d> São descritos compostos da Fórmula (I): (fórmula) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são usados no tratamento profilático e terapêutico de hiperglicemia e diabete.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO E PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO OU UM SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O presente invenção diz respeito a compostos de amidasubstituídos por tri(ciclo). Em particular, a presente invenção diz respeito acompostos de amida substituídos i) no carbono do carbonila com um etilaanexado a um anel fenila e um anel heterocíclico, e ii) no amino com um anelheteroarila que leva um nitrogênio, que são moduladores de glicoquinase esão usados no tratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemia ediabetes, particularmente diabetes tipo II.
Acredita-se que glicoquinase ("GK") seja importante naregulação de seu nível de glicose plasmática do corpo. GK, encontradoprincipalmente no fígado e pâncreas, é um dos quatro hexoquinases quecatalisam o metabolismo inicial de glicose. A via de GK é saturada em níveismaiores de glicose que os outras vias de hexoquinase (ver R.L. Printz et al.,Annu. Rev. Nutr., 13:463-496 (1993)). GK é crítico para manter o equilíbriode glicose em mamíferos. Animais que não expressam GK morrem logo apóso nascimento com diabetes, ao passo que animais que sobrexpressam GK têmtolerância a glicose melhorada. Ativação de GK pode levar a hipoglicemiahiperinsulinêmica (ver, por exemplo, H.B.T. Christesen et al., Diabetes,51:1240-1246 (2002)). Adicionalmente, diabetes com início de ação damaturidade tipo II do jovem é causado pela perda de mutações de função nogene GK, sugerindo que GK opera como um sensor de glicose em humanos(Y. Liang et al., Biochem. J., 309:167-173 (1995)). Assim, compostos queativam GK aumentam a sensibilidade do sistema sensorial do GK e podem serusados no tratamento de hiperglicemia, particularmente a hiperglicemiaassociada com diabetes tipo II. E portanto desejável fornecer compostosinéditos que ativam GK para tratar diabetes, em compostos particulares quedemonstram propriedades melhoradas desejáveis para produtosfarmacêuticos, comparados com ativadores de GK conhecidos.
O pedido de patente internacional W02001/044216 e a patenteU.S. 6.353.111 descrevem N-heteroarilacriamidas-(E)-2,3-di-substituídascomo ativadores de GK. O pedido de patente internacional No.W02002/014312 e as patentes U.S. 6.369.232, 6.388.088 e 6.441.180descrevem ativadores de GK tetrazolilfenilacetamida. O pedido de patenteinternacional No. W02000/058293, pedido de patente europeu EP 1169312 epatente U.S. 6.320.050 descrevem ativadores de GKarilcicloalquilpropionamida. O pedido de patente internacional No.W02002/008209 e patente U.S. 6.486.184 descrevem ativadores de GK alfa-acila e benzeno substituído com alfa-heteroátomo acetamida como agentesantidiabéticos. O pedido de patente internacional No. W02001/083478descreve ativadores de GK contendo hidantoína. O pedido de patenteinternacional No. W02001/083465 e patente U.S. 6.388.071 descrevemativadores de GK alquinilfenila heteroaromático. O pedido de patenteinternacional No. W02001/085707 e patente U.S. 6.489.485 descrevemativadores de GK fenilamida substituído com para-amina. Pedido de patenteinternacional No. W02002/046173 e patentes U.S. 6.433.188, 6.441.184 e6.448.399 descrevem ativadores de GK heteroaromáticos fundidos. O pedidode patente internacional No. W02002/048106 e a patente U.S. 6.482.951descrevem ativadores de GK isoindolin-l-ona. O pedido de patenteinternacional No. W02001/085706 descreve ativadores de GK fenilacetamidasubstituído para tratar diabetes tipo II. A patente U.S. 6.384.220 descreveativadores de GK para-arila ou fenil substituído heteroarila. A patentefrancesa 2.834.295 descreve métodos para a purificação e estrutura cristal deGK humano. O pedido de patente internacional No. W02003/095438descreve N-heteroarila fenilacetamidas e compostos relacionados comoativadores de GK para o tratamento de diabetes tipo II. A patente U.S.6.610.846 descreve a preparação de cicloalquileteroarila propionamidas comoativadores de GK. O pedido de patente internacional No. W02003/000262descreve ativadores de GK vinil fenila. O pedido de patente internacional No.W02003/000267 descreve aminonicotinato derivados como moduladores deGK. O pedido de patente internacional No. W02003/015774 descrevecompostos como moduladores de GK. O pedido de patente internacional No.W02003047626 descreve o uso de um ativator GK em combinação com umantagonista de glucagon para tratar diabetes tipo II. O pedido de patenteinternacional No. W02003/055482 descreve derivados de amida comoativadores de GK. O pedido de patente internacional No. W02003/080585descreve derivados de aminobenzamida com atividade GK para o tratamentode diabetes e obesidade. O pedido de patente internacional No.W02003/097824 descreve cristais GK fígado humano e seu uso para projetarmedicamento com base na estrutura. O pedido de patente internacional No.W02004/002481 revela derivados de arilcarbonila como ativadores de GK.Os pedidos de patente internacionais Nos. W02004/072031 eW02004/072066 revelam compostos de amida substituídos por tri(ciclo)como ativadores de GK. O pedido de patente internacionalPCT/GB2005/050129 (publicado após os dados de prioridade do presentepedido) revela compostos amida substituído i) no carbono do carbonila comum etila/etenila anexado a um anel fenila e um anel carbocíclico, e ii) noamino com um nitrogênio que leve a heteroarila ou anel heterociclilainsaturado, que são moduladores de glicoquinase e são usados no tratamentoprofilático ou terapêutico de hiperglicemia e diabetes, particularmentediabetes tipo II.
A presente invenção diz respeito a ativadores de GK inéditosque podem demonstrar propriedades melhoradas desejáveis para produtosfarmacêuticos, comparados com ativadores de GK conhecidos, tais comomaior potência, maior eficácia in vivo e/ou maior meia vida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Compostos representados pela Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são usadosno tratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemia e diabetes,particularmente diabetes tipo II.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a compostos da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que A é um anel heteroarila contendo nitrogênioselecionado de 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-cloropirid-2-ila,pirid-2-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, isoxazol-3-ila, 5-metiltiazol-2-ila, 6-metilpiridazin-3-ila, l-metilpirazol-3-ila e pirimidin-4-ila;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.A é preferivelmente 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-cloropirid-2-ila, pirid-2-ila ou 5-metiltiazol-2-ila, mais preferivelmente 5-metilpirazin-2-ila ou pirid-2-ila, especialmente 5-metilpirazin-2-ila.
Em uma modalidade da presente invenção, A representa 5-metilpirazin-2-ila:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em uma segunda modalidade da presente invenção, Arepresenta 5-metilpirid-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma terceira modalidade da presente invenção, Arepresenta 5-cloropirid-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma quarta modalidade da presente invenção, A representapirid-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma quinta modalidade da presente invenção, A representa5-metilisoxazol-3-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma sexta modalidade da presente invenção, A representaisoxazol-3-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma sétima modalidade da presente invenção, Arepresenta 5-metiltiazol-2-ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma oitava modalidade da presente invenção, A representa6-metilpiridazin-3 -ila:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma nona modalidade da presente invenção, A representa15 l-metil-pirazol-3-ila:<formula>formula see original document page 7</formula>
Em uma décima modalidade da presente invenção, Arepresenta 4-pirimidinila:
<formula>formula see original document page 7</formula>
O átomo de carbono que liga o anel fenila e a cadeia lateralcontendo tetraidropirano ao carbono do carbonil-amida é um centro quiral.
Conseqüentemente, neste centro, o composto pode estar presente tanto comoum racemato quanto como um enantiômero simples na configuração (R) ou(S). Os enantiômeros (R) são preferidos.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui saispreparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindoácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem, por exemplo, ácidoacético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico,etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico,isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico,nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares. Particularmente preferidos são ácidos cítrico,bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfurico, metanossulfônico, etartárico.
Quando o composto das fórmulas anteriores e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos existem na forma de solvatos ouformas polimórficas, a presente invenção inclui quaisquer solvatos e formaspolimórficas possíveis. O tipo de solvente que forma o solvato não éparticularmente limitado desde que o solvente seja farmacologicamenteaceitável. Por exemplo, água, etanol, propanol, acetona ou similares podemser usados.
Uma vez que os compostos da Fórmula (I) são destinados aouso farmacêutico, eles são preferivelmente fornecidos em formasubstancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% puro, maisadequadamente pelo menos 75% puro, pelo menos 95% puro e especialmentepelo menos 98% puro (% são em um peso para base de peso).
A invenção também engloba uma composição farmacêuticaque compreende um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em combinação com um carreador farmaceuticamenteaceitável.
Preferivelmente, a composição é compreendida de umcarreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamenteeficaz não tóxica de um composto da Fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo
Além disso, dentro desta modalidade, a invenção engloba umacomposição farmacêutica para a profilaxia ou tratamento de hiperglicemia ediabetes, particularmente diabetes tipo II, pela ativação de GK,compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidadeterapeuticamente eficaz não tóxica de composto da Fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um produtofarmacêutico.
Os compostos e composições da presente invenção sãoeficazes para tratar hiperglicemia e diabetes, particularmente diabetes tipo II,em mamíferos, tais como, por exemplo, humanos.
A invenção também fornece um método de tratamentoprofilático ou terapêutico de uma condição onde a ativação de GK é desejávelcompreendendo uma etapa de administrar uma quantidade eficaz de umcomposto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também fornece um método de tratamentoprofilático ou terapêutico de hiperglicemia ou diabetes, particularmentediabetes tipo II, compreendendo uma etapa de administrar uma quantidadeeficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
A invenção também fornece um método para prevenção dediabetes, particularmente diabetes tipo II, em um ser humano demonstrandohiperglicemia pré-diabética ou tolerância a glicose prejudicadacompreendendo uma etapa de administrar uma quantidade profilática eficazde um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ativador deGK.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamentoprofilático ou terapêutico de hiperglicemia ou diabetes, particularmentediabetes tipo II.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a prevenção dediabetes, particularmente diabetes tipo II, em um ser humano demonstrandohiperglicemia pré-diabética ou tolerância a glicose prejudicada.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para a ativação de GK.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de hiperglicemia oudiabetes, particularmente diabetes tipo II.
A invenção também provê o uso de um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de ummedicamento para a prevenção de diabetes, particularmente diabetes tipo II,em um ser humano demonstrando hiperglicemia pré-diabética ou tolerância aglicose prejudicada.
Os compostos e composições da presente invenção podem seropcionalmente empregados em combinação com um ou mais outros agentesantidiabéticos ou agentes anti-hiperglicêmicos, que incluem, por exemplo,sulfoniluréias (por exemplo, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida,clorpropamida, gliclazida, glisoxepid, acetoexamida, glibomurida,tolbutamida, tolazamida, carbutamida, gliquidona, gliexamida, fenbutamida,tolciclamida, etc.), biguanidas (por exemplo, metformina, fenformina,buformina, etc.), antagonistas de glucagon (por exemplo, um antagonista deglucagon peptídeo ou não peptídeo), inibidores de glicosidase (por exemplo,acarbose, miglitol, etc.), secetagogos de insulina, sensibilizadores de insulina(por exemplo, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, etc.) e similares; ouagentes antiobesidade (por exemplo, sibutramina, orlistat, etc.) e similares. Oscompostos e composições da presente invenção e outros agentesantidiabéticos ou agentes anti-hiperglicêmicos podem ser administradossimultaneamente, seqüencialmente ou separadamente.
As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, um carreadorfarmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes ouadjuvantes terapêuticos. As composições incluem composições adequadaspara administração oral, retal, tópica e parenteral (incluindo subcutânea,intramuscular e intravenosa), bem como administração através de inalação,embora a via mais adequada em qualquer caso dado dependerá do hospedeiroparticular, e natureza e gravidade das condições para que o ingrediente ativoseja administrado. As composições farmacêuticas podem serconvenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadaspor qualquer dos métodos bem conhecidos na tecnologia farmacêutica.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãopreferivelmente adaptadas para administração oral.
Na prática, os compostos da Fórmula (I), ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser combinados como oingrediente ativo em mistura íntima com um carreador farmacêutico deacordo com técnicas do composto farmacêutico convencionais. O carreadorpode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma depreparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral(incluindo intravenosa). Assim, as composições farmacêuticas da presenteinvenção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas paraadministração oral, tais como cápsulas, sachês ou comprimidos, cada qualcontendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo.Adicionalmente, as composições podem ser apresentadas na forma de um pó,na forma de grânulos, na forma de uma solução, na forma de uma suspensãoem um líquido aquoso, na forma de um líquido não aquoso, na forma de umaemulsão óleo em água, ou na forma de uma emulsão líquida água em óleo.Além das formas de dosagem comuns apresentadas anteriormente, oscompostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,podem também ser administrados por meio de liberação controlada e/oudispositivos de distribuição. As composições podem ser preparadas porqualquer dos métodos farmacêuticos. De um modo geral, tais métodosincluem uma etapa de ligar em associação o ingrediente ativo com o carreadorque constitui um ou mais ingredientes necessários. De um modo geral, ascomposições são preparadas misturando uniformemente e intimamente oingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamentedivididos ou ambos. O produto pode em seguida ser convenientementeformado na apresentação desejada.
Assim, as composições farmacêuticas desta invenção podemincluir um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos daFórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podemtambém ser incluídos em composições farmacêuticas em combinação com umou mais outros compostos terapeuticamente ativos.
As composições farmacêuticas desta invenção incluemformulações lipossomais farmaceuticamente aceitáveis contendo umcomposto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O carreador farmacêutico empregado pode ser, por exemplo,um sólido, líquido, ou gás. Exemplos de carreadores sólidos incluem lactose,carbonato de cálcio, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearatode magnésio, e ácido esteárico. Exemplos de carreadores líquidos são xaropede açúcar, óleo de amendoim, óleo de oliva, e água. Exemplos de carreadoresgasosos incluem dióxido de carbono e nitrogênio.
Na preparação das composições para forma de dosagem oral,qualquer meio farmacêutico conveniente pode ser empregado. Por exemplo,água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentescolorantes, e similares podem ser usados para formar preparações líquidasorais tais como suspensões, elixires e soluções; ao passo que carreadores talcomo amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes degranulação, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração, e similarespodem ser usados para formar preparações sólidas orais tais como pós,cápsulas, e comprimidos. Em virtude de sua facilidade de administração,comprimidos e cápsulas são as unidades de dosagem orais preferidas atravésdo qual carreadores farmacêuticos sólidos são empregados. Opcionalmente,comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosaspadrões.
Um comprimido contendo a composição desta invenção podeser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou maisingredientes acessórios ou adjuvantes. Comprimidos compactados podem serpreparados compactando-se, em uma máquina adequada, o ingrediente ativoem uma forma de fácil escoamento, tais como pó ou grânulos, opcionalmentemisturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente de superfícieativa ou de dispersão ou outro excipiente como esses. Estes excipientespodem ser, por exemplo, diluente inertes, tais como carbonato de cálcio,carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes degranulação e desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico;agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina, ou acácia; e agentes delubrificação, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, ou talco.
Os comprimidos podem ser não revestidos, ou eles podem ser revestidos portécnicas conhecidas para atrasar desintegração e absorção no tratogastrintestinal e fornecer assim uma ação prolongada durante um tempomaior. Por exemplo, um material de atraso de tempo tais como monoestearatode glicerila ou diestearato de glicerila pode ser usado.
Em cápsulas de gelatina dura, o ingrediente ativo é misturadocom um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato decálcio, ou caulim. Em cápsulas de gelatina macia, o ingrediente ativo émisturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim,parafina líquida, ou óleo de oliva. Comprimidos moldados podem ser feitosmoldando em uma máquina adequada, uma mistura de o compostopulverizado umedecidos com um diluente líquido inerte. Cada comprimidopreferivelmente contém cerca de 0,05 mg a cerca de 5 g do ingrediente ativo ecada cachê ou cápsula preferivelmente contém cerca de 0,05 mg a cerca de 5g do ingrediente ativo.
Por exemplo, uma formulação destinada a administração oralem humanos pode conter cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo,composta com uma quantidade apropriada e conveniente de materialcarreador que pode variar cerca de 5 a cerca de 95% da composição total.Formas de dosagem unitária de um modo geral conterão entre cerca de 1 mg acerca de 2g do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg,300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1.000 mg.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara administração parenteral podem ser preparadas na forma de soluções oususpensões dos compostos ativos em água. Um agente tensoativo adequadopode ser incluído tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. Dispersõespodem também ser preparadas em glicerol, líquido polietileno glicóis, emisturas destes em óleos. Adicionalmente, um conservante pode ser incluídopara impedir o crescimento detrimental de microorganismos.
Composições farmacêuticas da presente invenção adequadaspara uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis. Além domais, as composições podem ser na forma de pós estéreis para a preparaçãoextemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos oscasos, a forma injetável final deve ser estéril e deve ser eficazmente fluídapara facilitar o uso de seringa. As composições farmacêuticas devem serestáveis sob as condições de fabricação e armazenamento e assim,preferivelmente deve ser preservado contra a ação contaminante demicroorganismos tal como bactéria e fungo. O carreador pode ser um solventeou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (porexemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), óleosvegetais, e misturas adequadas destes.
Composições farmacêuticas da presente invenção podem serde uma forma adequada para uso tópico tais como, por exemplo, um aerossol,creme, ungüento, loção, talco, ou similares. Adicionalmente, as composiçõespodem ser de uma forma adequada para uso em dispositivos transdérmicos.Estas formulações podem ser preparadas, utilizando um composto da Fórmula(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por meios de métodosde processamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou ungüentoé preparado misturando material hidrofílico e água, juntamente com cerca de5% a cerca de 10% do composto da Fórmula (I), para produzir um creme ouungüento tendo uma consistência desejada.
Composições farmacêuticas desta invenção pode ser de umaforma adequada para administração retal em que o carreador é um sólido.Prefere-se que a mistura forme supositórios de dose única. Carreadoresadequados incluem manteiga de cacau e outros materiais normalmente usadosna tecnologia. Os supositórios podem ser convenientemente formadosprimeiro misturando a composição com o(s) carreador(s) amaciado(s) oufundido(s) seguido(s) por resfriamento e modelagem em moldes.
Composições farmacêuticas desta invenção podem ser de umaforma adequada para administração de inalação. Tal administração pode sernas formas e com uso de carreadores descritos, por exemplo, em 1) ParticulateInteractions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al,2000, Tailor and Francis, 2) Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology,Anthony Hickey, 1992, Mareei Dekker, 3) Respiratory Drug Delivery, 1990,Editor: P.R. Byron, CRC Press.
Além dos ingredientes do carreador supramencionados, ascomposições farmacêuticas descritas anteriormente podem incluir, da maneiraapropriada, um ou mais ingredientes do carreador adicionais tais comodiluentes, tampões, agentes flavorizantes, ligantes, agente de superfície ativa,agente de espessamento, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes)e similares. Além do mais, outros adjuvantes podem ser incluídos para tornara formulação isotônica com o sangue do recipiente destinado. Composiçõescontendo um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, podem também ser preparadas em forma concentrada depó ou líquida.
De um modo geral, níveis de dosagem da ordem de cerca de0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg em peso corpóreo por dia são usados notratamento das condições indicadas anteriormente, ou alternativamente cercade 0,5 mg a cerca de 10 g por paciente por dia. Por exemplo, diabetes tipo IIpode ser eficazmente tratada pela administração de cerca de 0,01 a 100 mg docomposto por quilograma em peso corpóreo por dia, ou alternativamentecerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia.
Entretanto, entende-se que o nível de dose específico paraqualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindoa idade, peso corpóreo, saúde geral sexo, dieta, tempo de administração, viade administração, taxa de excreção, combinação do medicamento e agravidade da doença no paciente diabético particular submetendo a terapia.Adicionalmente, entende-se que os compostos e seus sais desta invençãopodem ser administrados em níveis profilaticamente subterapêuticos emantecipação de uma condição hiperglicêmica.
Os compostos da Fórmula (I) podem apresentarpropriedades vantajosas, comparadas com ativadores de glicoquinaseconhecidos, e tais propriedades podem ser ilustradas nos ensaios aquidescritos ou em outros ensaios conhecidos pelos versados na tecnologia.Em particular, compostos da invenção podem apresentar valoresmelhorados para ativação máxima Km, EC50, (concentração de glicose = 5mM), redução máxima de glicose sangüínea em níveis glicose sangüíneabasal e/ou redução de pico de glicose pós prandial em uma tolerância orala teste de glicose (OGTT), ou outras propriedades farmacológicasvantajosas tais como maior solubilidade aquosa, e/ou maior estabilidademetabólica, comparados com ativadores de GK conhecidos. Os compostosda invenção podem também demonstrar uma ou mais das propriedadesseguintes, comparadas com compostos conhecidos: menorneurotoxicidade, maior duração de ação (por exemplo, maior meiavida/maior ligação de proteína plasmática), maior biodisponibilidade e /oumaior potência (por exemplo, in vitro ou in vivo).EXPERIMENTAL
De acordo com esta invenção, os compostos da Fórmula (I)podem ser preparados seguindo o protocolo ilustrado no Esquema 1 a seguir:
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 17</formula>
O ácido carboxílico II, ou um derivado ativado do mesmo,pode ser condensado com o amina III, ou um sal do mesmo por exemplo, osal de cloridrato, usando uma variedade de condições de acoplamentoconhecidos pelos versados na tecnologia. Por exemplo, é possível condensar oácido carboxílico II enantiopuro com amina III, ou um sal do mesmo, usandoum reagente que causa racemização desprezível, por exemplo,hexafluorfosfato de benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)fosfônio (J. Coste etal., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 205-208), para fornecer amidas enantiopurasda Fórmula (I). Alternativamente o ácido carboxílico ácido carboxílico IIpode ser tratado com (COCl)2 e DMF em diclorometano por exemplo, a -45°C, seguido pela adição do amina III e piridina.
Alternativamente, uma mistura racêmica de amidas pode serpreparada a partir de ácido carboxílico II racêmico e em seguida separada pormeio de cromatografia líquida de alto desempenho de quiral empregando umafase estacionária de quiral (que pode ser adquirida por exemplo, de DaicelChemical Industries, Ltd, Tóquio, Japão) para fornecer o composto daFórmula (I) desejado.
Os aminas III encontram-se comercialmente disponíveis ousão facilmente preparados usando técnicas conhecidas.
O ácido carboxílico II pode ser preparado seguindo oprotocolo ilustrado no Esquema 2ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
O composto da Fórmula IV serão tipicamente convertidos noácido carboxílico V enantiomericamente puro (ilustrado como o isômero (R))por hidrogenação catalítica (i), seguido pela reação com um agente quiralenantiomericamente puro, separação de diasteriômeros usando técnicasconvencionais, e finalmente a remoção do agente de resolução quiral (ii).
Hidrogenação catalítica utilizará tipicamente um catalisador depaládio. Compostos V racêmicos podem ser condensados, por exemplo, comum derivado de oxazolidinona quiral (ver, por exemplo, F. T. Bizzarro et al.WO 00/58293) para gerar uma mistura de imidas diastereoisoméricas que sãoseparáveis por qualquer método convencional, por exemplo, cromatografia decoluna. Hidrólise dos imidas puros disponibiliza os ácidos carboxílicos (R) e(S) estereopuros que podem em seguida ser condensados com heteroarilaaminas III.
Alternativamente, o composto da Fórmula IV pode serconvertido no ácido carboxílico II enantiomericamente puro diretamente pormeio de uma redução assimétrica (iii).
A síntese de composto IV podem ser preparadas seguindo oprotocolo ilustrado no Esquema 3 a seguir:ESQUEMA 3
<formula>formula see original document page 19</formula>
Ciclopropilação de composto Vi podem ser realizados pormeios tais como aqueles descritos em J. Am. Chem. Soe. 1977 99:3080-3087para fornecer o composto VII. Resumidamente, isto envolve tratamento comBr(CH2)3Cl na presença de hidróxido de potássio, seguido por tratamento comKNH2 na presença de FeNOs-
Subseqüentemente, o composto VII pode ser convertido noácido da Fórmula IV por um processo de quatro etapas (reação de Friedel-Crafts, oxidação, reação de Wittig, saponificação). A etapa de reação deFriedel-Crafts inicial pode ser realizada de uma maneira análoga àdescrita em W003/95438, a saber, composto VII pode ser tratado comclorooxoacetato de etila na presença de AICI3 em um solvente tal comoclorofórmio para render éster etílico do ácido (3-cloro-4-ciclopropilsulfanil-fenil)oxoacético. As etapas subseqüentes podem serrealizadas por meios análogos aos descritos em W02004/072031 para apreparação do equivalente não clorado de composto IV (Preparações 22 e23 nela).
Alternativamente o composto da Fórmula V pode serpreparado da maneira mostrada no Esquema 4:
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 19</formula>Éster etílico do ácido (3-cloro-4-ciclopropilsulfanilfenil)oxoacético mencionado anteriormente é saponificadopara dar o ácido carboxílico correspondente. O grupo oxo deste composto éconvertido em um metileno através do protocolo de Wolff-Kishner. O ácidofenilacético resultante é acoplado com (lR,2R)-(-)-pseudo-efedrina para darVin. Alquilação assimétrica deste composto com 4-iodometiltetraidropiranofornece amida IX, que é em seguida hidrolisado com ácido aquoso pararender um enantiopuro ácido tioéter que é em seguida oxidado com o ácido Venantiopuro.
Detalhes adicionais para a preparação dos compostos daFórmula (I) são encontrados nos exemplos.
Durante a síntese dos compostos da Fórmula (I), gruposfuncionais lábeis nos compostos intermediários, por exemplo, grupos hidróxi,oxo, carbóxi e amino, podem ser protegidos. Os grupos de proteção podemser removidos em qualquer estágio na síntese dos compostos da Fórmula (I)ou podem estar presentes no composto final da Fórmula (I). Uma discussãoextensiva da maneira nas quais vários grupos funcionais lábeis podem serprotegidos e métodos para clivar os derivados protegidos resultantes é dada,por exemplo, em Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene andP.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, Nova Iorque, 2a edição.
Quaisquer intermediários inéditos descritos anteriormente sãotambém incluídos na presente invenção. Assim, a invenção também fornece ointermediário inédito da Fórmula (II) e derivado protegidos ou ativados destae o uso de tal composto na síntese de ativadores de GK inéditos. Emparticular, a invenção fornece o composto do ácido (2R)-2-(3-cloro-4-ciclopropanossulfonilfenil)-3 -(tetraidropiran-4-il)propiônico e derivadosprotegidos ou ativados deste.
Todas as publicações, incluindo, mas sem limitações, patentese pedidos de patentes citados nesta especificação, são aqui incorporadas pelareferência como se cada publicação individual fosse de um modo específico eindividualmente indicado para ser incorporado aqui pela referência como seestivesse apresentado na íntegra.
EXEMPLOS
Abreviações e acrônimos: Ac: Acetila; tBME: terc-butilmetiléter; ATP: Adenosina 5 '-trifosfato; DMF: Dimetilformamida; Et:Etila; GK: Glicoquinase; Glc: Glicose; G6P: Glicose-6-fosfato; G6PDH:Glicose-6-fosfato deidrogenase; GST-GK: Proteína de fusão Glitationa S-transferase-Glicoquinase; NADP(H): fosfato de P-Nicotinamida adeninadinucleotídeo (reduzido); rt: Temperatura ambiente; THF: Tetraidrofurano.Preparação 1: l-cloro-2-(3-cloropropilsulfanil)benzeno
<formula>formula see original document page 21</formula>
Cloreto de tetrabutilamônio (1 g, 0,0035 mol, 0,002 eq) foiadicionado a uma mistura de 2-bromo-3-cloropropano (262 g, 1,660 mol, 1,2eq), KOH (508 g, 3,680 mol, 2,66 eq) e tBME (3,0 L). Uma solução de 2-clorotiofenol (200 g, 1,383 mol, 1 eq.) em tBME (0,2 L) foi adicionado a rtseguido por uma primeira porção de H2O (0,003 L) que disponibilizouevolução de gás e um aumento da temperatura da reação. Uma quantidadeadicional de H2O (0,027 L) foi cuidadosamente adicionada mantendo atemperatura abaixo de 30°C. A mistura da reação foi agitada por toda a noitee a suspensão separada por filtração sobre uma frita. O filtrado foiconcentrado sob vácuo para render o composto título.δΗ (CDCI3): 2,10-2,20(m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,35 (d, 1H),7,41 (d, 1H).
Preparação 2: l-cIoro-2-ciclopropilsulfanilbenzeno
<formula>formula see original document page 21</formula>
Preparados a partir da Preparação 1 de acordo com o métodode W.E. Truce et al, J. Org. Chem., 1968, 33(1) 43. δΗ (CDCl3): 0,70-0,80(m, 2H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,12-2,21 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,23-7,36 (m,2H), 7,58 (d, 1H).
Preparação 3: oxoacetato de etil (3-cloro-4-ciclopropilsulfanilfenil)
<formula>formula see original document page 22</formula>
Uma suspensão de A1C13 (70 g, 0,525 mol, 1,5 eq) emdicloroetano (0,8 L) foi resfriada até 5°C. Cloreto de oxaliléster (71,7 g, 0,525mol, 1,5 eq) foi adicionado para disponibilizar uma solução. Uma solução dePreparação 2 (48,5 g, 0,262 mol, 1 eq) em dicloroetano (0,1 L) foi adicionadapor um período de 10 minutos mantendo a temperatura abaixo de 5°C. O10 banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada a rt por 1,5 hora. Areação foi finalizada com gelo e acidificada com solução de HCl aquosa (1M) e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com H2O (2 χ 100 mL)secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (SiO2, 650 g) e concentrado sob vácuo paradisponibilizar o composto título.ôH (CDCl3): 0,77-0,83 (m, 2H), 1,21-1,29(m, 2H), 1,48 (t, 3H), 2,13-2,22 (m,lH), 4,44 (q, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,94 (d,1H), 7,99 (s, 1H).
Preparação 4: ácido (3-cloro-4-ciclopropilsuIfanilfenil)oxoacético
<formula>formula see original document page 22</formula>
NaOH aquoso (0,358 L, 2 M, 2 eq) foi adicionado àPreparação 3 (102 g, 0,358 mol, 1 eq) em etanol (0,5 L) e a mistura dareação foi agitada a rt por 1 hora. O etanol foi em seguida separado pordestilação e H2O gelado (80,5 mL) foi adicionado. A suspensão foi lavadacom acetato de isopropila (3 χ 100) e a fase aquosa acidificada com HClaquoso. O produto foi extraído com acetato de isopropila (3 χ 200 mL), afração orgânica coletada e lavada com H2O (0,05 L) e salmoura (0,05 L)seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. Adição de um mínimo de tBMEseguido por Heptano e semeadura deu uma suspensão cristalina que foiresfriada a 0°C. O material cristalino foi filtrado e seco a rt por toda a noitepara render o composto título. O licor mãe foi concentrado sobre levevácuo, permitindo a precipitação de uma segunda colheita do compostotítulo.δΗ (CDCl3): 0,78-0,84 (m, 2H), 1,22-1,30 (m, 2H), 2,15-2,23 (m,1H), 7,73 (d, 1H), 8,38-8,41 (m, 2H).
Preparação 5: ácido (3-cloro-4-ciclopropilsulfanilfenil)acético
<formula>formula see original document page 23</formula>
Preparação 4 (19,3 g, 0,075 mol, 1 eq) e hidrato dehidrazina (18,8 g, 0,376 mol, 5 eq) foram aquecidos a 80°C. A suspensãofoi adicionado KOH (3,37g, 0,05 1 mol, 0,68 eq) e a mistura agitada a80°C. Em intervalos de 20 minutos, 3 porções de KOH (cada 3,37 g,0,051 mol, 0,68 eq) foram adicionadas e a temperatura aumentada até110°C. Após agitação por toda a noite a mistura da reação foi acidifícadacom porções frias de HCl aquoso concentrado. O produto foi extraídocom tBME (2 χ 100 mL), as frações orgânicas combinadas lavadas comH2O (2 χ 50 mL) e salmoura (25 mL) e concentradas sob vácuo. Istopermitiu a cristalização espontânea do produto desejado que foi filtradosobre uma frita para render o composto título.δΗ (CDCl3): 0,75-0,80 (m,2H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 7,20 (d, 1H),7,25 (s, 1H), 7,56 (d, 1H).
Preparação 6: 3-cloro-N-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletil]-N-metil-4-(cicIopropiltio)benzenoacetamida
<formula>formula see original document page 23</formula>1,1-Carbonidiimidazol (50,4 g, 0,311 mol, 1,2 eq) foi
adicionado à Preparação 5 (63,1 g, 0,260 mol, 1 eq) e THF (0,5 L) e a reaçãofoi agitada a rt por 2 horas antes da adição de (lR,2R)-(-)-pseudo-efedrina(42,9 g, 0,260 mol, 1 eq) e a mistura da reação foi agitada por toda a noite. OTHF foi em seguida evaporado sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido emEtOAc (0,4 L) e lavado com uma solução de ácido cítrico aquosa (1 M, 0,3L), H2O (2 χ 100 mL), NaHCO3 aquoso (100 mL), H2O (50 mL) e salmoura(50 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO^ e concentrada sob baixa pressãopara render uma espuma. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sempurificação adicional.ôH (CDCl3): 0,70-0,80 (m, 2H), 0,82 (d, 1H), 1,00-1,10(m, 4H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,76 (s, 2,25H), 2,84 (s, 0,75H), 3,54 (s,l,5H),3,67 (s, 0,5H), 3,92-4,02 (m, 0,5H), 4,38-4,60 (m, 1,5H), 6,96-7,36 (m, 7H),7,40 (d, 1H).
Preparação 7: (aR)-3-cloro-A-(tetraidropiran-4-ilmetil)-N-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-metil-2-feniletiI]-N-metil-4-(ciclopropiltio)benzenoacetamida
<formula>formula see original document page 24</formula>
Preparação 6 (52,0 g, 0,133 mol, 1 eq) e THF (0,5 L) foramresfriados a -50°C e uma solução de lítio diisopropilamida (200 mL, 2 M,0,400 mol, 3 eq) foi adicionada. A reação foi agitada a -40°C e umasolução de 4-iodometiltetraidropirano (W02004/072031, 30,2 g, 0,133mol, 1 eq) em THF (0,15 L) foi adicionada. O banho de resfriamento foiremovido e a reação foi agitada por toda a noite. O THF foi evaporadosob baixa pressão e o produto bruto triturado com ácido cítrico aquoso (1L, 0,2 M) e em seguida extraída com tBME (0,5 L). As camadas sãoseparadas e a fração orgânica lavada com H2O (2 χ 100) e salmoura (50mL), seca (MgSO^ e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado porcromatografía de coluna (1 kg SiO2, CH2Cl2/EtOAc 1:1) para dar ocomposto título, m/z (ES+) = 488, 490 [M+H]+.
Preparação 8: ácido (R)-2-(3-cloro-4-ciclopropilsuIfaniIfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)propiônico
<formula>formula see original document page 25</formula>
Preparação 7 (12,6 g, 0,0242 mol) em dioxano (65 mL) e HClaquoso concentrado (65 mL, 12 M) foi aquecida por 3 horas a 100°C. Amistura da reação foi resinada a rt e diluída por adição de H2O (200 mL). Amistura foi extraída com EtOAc, as camadas separadas e a fase orgânicalavada com H2O (50 mL) e salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentradasob baixa pressão para disponibilizar o composto título.δΗ (CDCl3): 0,70-0,78 (m, 2H), 1,12-1,80 (m, 9H), 1,99-2,09 (m, 1H), 3,29-3,39 (m, 2H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,54 (d, 1H).
Preparação 9: ácido (R)-2-(3-cloro-4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)propiônico
<formula>formula see original document page 25</formula>
A uma solução agitada de Preparação 8 (9,2 g, 0,0216 mol) emácido acético (95 mL) foi adicionado monoperftalato de magnésio (16,7g, 27mmol) em uma porção. Agitação continuou à temperatura ambiente por 20horas. Agua (100 mL) foi adicionada, seguida por adição de solução de sulfitode sódio saturada aquosa até nenhum peróxido ser detectável na mistura dareação. Agua (500 mL) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (3 χ500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 χ100) e salmoura (1 χ 100 mL), secas (MgSO^ e evaporadas. O resíduo foipurificado por cromatografia Flash (EtOAc / ácido acético = 50 / 1) seguidapor cristalização do produto parcialmente evaporado contendo as frações pararender o composto título.ôH (CDCl3): 0,95-1,05 (m, 2H), 1,20-1,45 (m, 5H),1,50-1,60 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H),3,20-3,30 (m, 2H), 3,75-3,80 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,46(s, 1H), 7,91 (d, 1H); [a]D20 - 49,4 (c = 0,91, DMSO).
Exemplos
Ácido (2R)-2-(3 -cloro-4-ciclopropanossulfonilfenil)-3 -(tetraidropiran-4-il)propiônico (Preparação 9) foi acoplado com aminasselecionado de 2-amino-5-metilpirazina, 3-amino-5-metilisoxazol, 3-aminoisoxazol, 2-amino-5-metiltiazol, 3-amino-6-metilpiridazina, 1-metil-3-aminopirazol, 2-aminopirazina e 4-aminopirimidina usando o procedimentoseguinte para fornecer Exemplos 1-8.
CH2Cl2 (60 mL) e DMF (0,08 mL, 1,064 mmol, 1,2 eq) foramresfriados a -10°C e cloreto de oxalila lentamente adicionado (0,09 mL, 0,465mol, 1,2 eq). Após agitação por 15 minutos a mistura da reação foi resinada a-3 0°C e (2R)-2-(4-ciclopropanossulfonilfenil)-3- (tetraidropiran-4-il)propiônico ácido (Preparação 8, 0,300 g, 0.886mmol, 1,0 eq) foiadicionado. A reação foi agitada a -30°C por 45 minutos em seguida piridina(1,395 mol, 0,31 mL em CH2Cl2 1 mL, 4,5 eq) e o amina (4,43 mmol, 5,0 eq)foram lentamente adicionados em paralelo a -40°C. A mistura da reação foiagitada por 15 minutos em seguida o banho gelado foi removido. A misturada reação foi agitada por 2 horas até que ela atingisse sua rt. O solvente foiremovido sobre vácuo parcial e a mistura bruta dissolvida em EtOAc (10 mL)e HCl aquoso (1,5 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraídacom EtOAc (5 mL). As frações orgânicas foram combinadas e lavadas comH2O (10 mL), NaHCO3 aquoso saturado (2x10 mL), água (5 mL) e salmoura(5 mL) e secas (MgSO4). Purificação foi por cromatografia Flash(EtOAc:Heptano, 2:1) e/ou recristalização.<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Acido (2R)-2-(3-cloro-4-ciclopropanossulfonilfenil)-3-(tetraidropiran-4-il)propiônico (Preparação 9) pode também ser acoplado com aminas selecionado de 2-amino-5-metilpiridina, 2-amino-5-cloropiridina e 2- aminopiridina usando o procedimento 5 descrito anteriormente para fornecer. <table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
ENSAIOS
In vitro atividade GK
Usando um protocolo similar ao descrito em W02000/58293,atividade GK pode ser medida acoplando a produção de G6P por GST-GKcom a geração de NADH com G6PDH como a enzima de acoplamento.
O ensaio é realizado a temperatura ambiente (23 °C) em placasde 96 poços de base plana limpa em um volume total de 100 μΐ consistindo deHepes 25 mM (pH 7,4), KCl 25 mM, D-glicose 5 mM, ATP 1 mM, NADP 1mM, MgCl2 2 mM, ditiotreitol 1 mM, derivado GST-GK purificado 0,2 μg deGK de fígado humano e uma faixa de concentrações de ativador em umconcentração final de DMSO 5%. O tempo de incubação é 15 minutos, tempono qual a reação mostrou ser linear. A geração de NADH, como umadeterminação indireta de atividade GK, é medida em OD340 em umespectrofotômetro de microplaca SpectraMAX 190 (Molecular DevicesCorp).
Tipicamente, compostos são testados em uma faixa de 10diluições de 100 μΜ a 0,004 μΜ em um concentração de DMSO final de 5%.O grau de ativação é calculado como uma razão sobre uma reação de controlecom apenas DMSO 5%. Valores quotados representam a concentração decomposto exigidos para produzir uma ativação de GK 2 vezes derivada deuma curva de resposta de dose construída usando um modelo logístico de 4parâmetros. Adicionalmente, a ativação máxima e um EC50 (concentraçãoexigida para produzir metade da ativação máxima) podem ser calculados apartir da mesma curva de resposta de dose.Atividade GK (I) In vivo
Depois de um período de jejum de 4,5 horas, camundongosC57BL/6 são dosados oralmente por meio de gavagem com ativador de GK a10 mg/kg peso corpóreo seguido por uma carga de glicose de 2 g/kg.Determinações de Glc sangüíneo são feitas 3 vezes durante o período de 2,5horas de estudo da dose.
Camundongos (n = 9) são pesados e jejuados por 4,5 horasantes de tratamento oral. Ativadores de GK são dissolvidos em Gelucire44/14-água (1:9 v/v) em uma concentração de 1 mg/mL. Camundongos sãodosados oralmente com formulação 10 mL por kg em peso corpóreo paraigualar a uma dose de 10 mg/kg. Quinze minutos antes da dosagem, umaleitura do Glc sangüíneo da pré-dose é obtida cortando fora uma pequenaporção das caudas dos animais (<1 mm) e coletando 20 μΐ, de sangue paraanálise. Após tratamento do ativador de GK, leituras adicionais do Glcsangüíneo são feitas a 0,5, 1,0, e 2,5 horas pós-dose da mesma cauda ferida.Resultados são interpretados comparando os valores de Glc sangüíneo médiodos camundongos tratados pelo veículo com os camundongos tratados comativador de GK enquanto durou o estudo. Compostos são considerados ativosquando eles apresentam uma diminuição estatisticamente significativa em Glcsangüíneo, comparados com o veículo por 2 pontos de tempo de ensaioconsecutivos depois da administração do composto.Atividade GK (II) In vivo
Os efeitos anti-hiperglicêmicos de exemplos dos ativadores deGK da invenção podem ser avaliados em tolerância oral a testes de glicose emcamundongos C57B1/6 ob/ob machos de 7 a 8 semanas de idade.Resumidamente, camundongos (n = 6) são pesados e seus níveis de glicosesangüínea basal determinados de 20 pL de sangue extraídos de uma caudaferida (T - 27 horas). Após 22 horas (T - 5 horas), o alimento é removido e oscamundongos são colocados em gaiolas frescas com acesso a água ad libitum.Os níveis de glicose sangüínea são determinados a T - 0,75 horas de 20 yLde sangue extraídos da cauda ferida. Os ativadores de GK são dissolvidos emum Gelucire 44/14-água (1:9 v/v) mistura em uma concentração de 1 mg/mL,em seguida, a T - 0,5 hora, os camundongos são dosados oralmente comformulação 10 mL por kg em peso corpóreo para igualar um dose de 10mg/kg. Em T = O hora, os camundongos são sangrados (20 pL) para análisede níveis de glicose sangüínea, em seguida imediatamente dosados oralmentecom glicose (2 g/kg). Amostras de sangue adicionais (20 pL) são tiradas decada animal a T = +0,5, +1,0, +1,5, +2,0, +3,0, e +4,0 horas pra a análise deníveis de glicose. Ativadores de GK tipicamente reduzem a área sobre a curvade glicose por pelo menos 20% nas 2 horas depois da administração deglicose.

Claims (12)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula (I):<formula>formula see original document page 32</formula>em que A é um anel heteroarila contendo nitrogênioselecionado de 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-cloropirid-2-ila,pirid-2-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, isoxazol-3-ila, 5-metiltiazol-2-ila, 6-metilpiridazin-3-ila, l-metilpirazol-3-ila, pirazin-2-ila e pirimidin-4-ila.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que oátomo de carbono que liga o anel fenila e a cadeia lateral contendotetraidropirano ao carbono do carbonil-amida está na configuração (R).
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Arepresenta 5-metilpirazin-2-ila, 5-metilpirid-2-ila, 5-metilisoxazol-3-ila, 5-metiltiazol-2-ila, 6-metilpiridazin-3-ila, ou l-metilpirazol-3-ila.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Arepresenta pirid-2-ila, isoxazol-3-ila, pirazin-2-ila, ou pirimidin-4-ila.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Arepresenta 5-cloropirid-2-ila.
6. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de quecompreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fatode ser para uso no tratamento terapêutico de hiperglicemia ou diabetes.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser para uso emcombinação com um ou mais outros agentes anti-hiperglicêmicos ou agentesantidiabéticos.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fatode ser para uso em prevenção de diabetes em um humano demonstrandohiperglicemia pré-diabética ou tolerância a glicose prejudicada.
10. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5,
11. Processo para a preparação de um composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo da Fórmula (I):<formula>formula see original document page 33</formula>caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para otratamento terapêutico de hiperglicemia ou diabetes.condensação de um composto da Fórmula (II) ou um derivado ativado domesmo:<formula>formula see original document page 33</formula>com um composto da Fórmula (III):<formula>formula see original document page 34</formula>ou um sal do mesmo, em que A é da maneira definida nareivindicação 1.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula (II):<formula>formula see original document page 34</formula>
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