BR112021004047A2

BR112021004047A2 - new pharmaceutical composition of lapatinib and process for preparing a new pharmaceutical composition of lapatinib

Info

Publication number: BR112021004047A2
Application number: BR112021004047-1A
Authority: BR
Inventors: Dharmesh Mahendrabhai Shah; Aravind Manappa Badiger; Mukeshkumar Subhashchandra Sharma; Madhavkumar Dilipbhai Trivedi; Harikrishnabhai Vinubhai Patel; Prashant Karamshibhai Patel; Prashant Kanaiyalal Gandhi; Nimitkumar Harishchandra Panchal
Original assignee: Bdr Pharmaceuticals International Private Limited
Priority date: 2018-09-03
Filing date: 2019-08-30
Publication date: 2021-05-25
Also published as: MX2021002441A; EP3846787A4; WO2020049429A1; CL2021000512A1; ZA202101538B; EP3846787A1; PH12021550451A1

Abstract

nova composição farmacêutica de lapatinib e processo para preparar uma nova composição farmacêutica de lapatinib a presente invenção divulga uma nova composição farmacêutica de lapatinib ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo preferivelmente forma de dosagem sólida oral de um comprimido com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e um método de preparação dessa composição. a composição farmacêutica da presente invenção compreende ditosilato de lapatinib monoidratado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo de pelo menos um diluente, pelo menos um desintegrante, pelo menos um ligante, pelo menos um lubrificante, sendo que a composição não compreende celulose microcristalina e glicolato de amido de sódio. a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é econômica e é forma de dosagem avançada em relação às formas de dosagem existentes, com menos efeitos colaterais e rápida, especialmente para produção em larga escala, através do qual a composição farmacêutica mostra um perfil de dissolução desejado e maior estabilidade com uso mínimo de excipientes."new pharmaceutical composition of lapatinib and process for preparing a new pharmaceutical composition of lapatinib" The present invention discloses a new pharmaceutical composition of lapatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof preferably a solid oral dosage form of a tablet having pharmaceutically acceptable excipients and a method of preparing this composition. the pharmaceutical composition of the present invention comprises lapatinib ditosylate monohydrate with one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of at least one diluent, at least one disintegrant, at least one binder, at least one lubricant, wherein the composition does not comprise cellulose microcrystalline and sodium starch glycollate. The pharmaceutical composition according to the present invention is cost-effective and is advanced dosage form over existing dosage forms, with fewer side effects and quick, especially for large-scale production, whereby the pharmaceutical composition shows a dissolution profile. desired and greater stability with minimal use of excipients.

Description

“NOVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LAPATINIB E PROCESSO PARA PREPARAR UMA NOVA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LAPATINIB” Campo da invenção“NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF LAPATINIB AND PROCESS TO PREPARE A NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF LAPATINIB” Field of invention

[0001] A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacêutica de dosagem sólida oral de lapatinib ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente numa forma de dosagem em comprimido. Além disso, a presente invenção divulga o processo para preparar a mesma. A presente invenção provê uma forma de dosagem avançada e econômica em relação às formas de dosagem existentes. Histórico da invençãoThe present invention relates to a novel solid oral dosage pharmaceutical composition of lapatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably in a tablet dosage form. Furthermore, the present invention discloses the process for preparing the same. The present invention provides an advanced and cost-effective dosage form over existing dosage forms. Invention history

[0002] Lapatinib é uma pequena molécula de inibidor duplo de tirosina cinase que interrompe os caminhos de HER2/neu e receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ele é um fármaco oralmente ativo para câncer de mama e usado para o tratamento de pacientes com câncer de mama avançado ou metastático cujos tumores superexpressam HER2 (ErbB2).[0002] Lapatinib is a small molecule dual tyrosine kinase inhibitor that disrupts the pathways of HER2/neu and epidermal growth factor receptor (EGFR). It is an orally active drug for breast cancer and used to treat patients with advanced or metastatic breast cancer whose tumors overexpress HER2 (ErbB2).

[0003] Lapatinib está presente como o monoidrato do sal ditosilato com o nome químico N-{3-cloro-4-[(3-flúor- fenil)metoxi]fenil}-6-(5-{[(2-etano-sulfonil-etil) amino] metil}furan-2-il)quinazolin-4-amina e fórmula molecular C29H26ClFN4O4S(C7H8O3S)2⋅H2O e peso molecular de 943,5.[0003] Lapatinib is present as the monohydrate of the ditosylate salt with the chemical name N-{3-chloro-4-[(3-fluoro-phenyl)methoxy]phenyl}-6-(5-{[(2-ethane- sulfonyl-ethyl)amino]methyl}furan-2-yl)quinazolin-4-amine and molecular formula C29H26ClFN4O4S(C7H8O3S)2⋅H2O and molecular weight of 943.5.

[0004] Abaixo, representa-se a estrutura do ditosilato de lapatinib monoidratado:[0004] The structure of lapatinib ditosylate monohydrate is shown below:

LAPATINIB

[0005] Divulga-se lapatinib na patente U.S. nº WO1999035146 e ele é comercializado com a denominação comercial TYKERB® (por Glaxo Smith Kline) que é um comprimido revestido com película, de forma biconvexa oral, de cor laranja, de 250 mg para administração oral. Cada comprimido de 250 mg de TYKERB® contém ditosilato de lapatinib monoidratado ou 250 mg de base livre juntamente com ingredientes inativos estearato de magnésio, celulose microcristalina, povidona, e glicolato de amido de sódio e para revestir película de revestimento laranja, laca de alumínio FCF FD&C amarelo nº 6/amarelo sol, hipromelose, macrogol/PEG 400, polissorbato 80 e dióxido de titânio.[0005] Lapatinib is disclosed in US patent No. WO1999035146 and it is marketed under the trade name TYKERB® (by Glaxo Smith Kline) which is a 250 mg oral biconvex shaped film-coated tablet of 250 mg for administration oral. Each 250 mg TYKERB® tablet contains lapatinib ditosylate monohydrate or 250 mg free base along with inactive ingredients magnesium stearate, microcrystalline cellulose, povidone, and sodium starch glycolate and to coat orange film coating, aluminum lacquer FCF FD&C yellow #6/sun yellow, hypromellose, macrogol/PEG 400, polysorbate 80 and titanium dioxide.

[0006] A dosagem recomendada de TYKERB® para câncer de mama avançado ou metastático é de 1250 mg (5 comprimidos) administrados por via oral uma vez ao dia nos dias 1-21 continuamente em combinação com capecitabina 200 mg/m2/dia (administrado por via oral em 2 doses com aproximadamente 12 horas de intervalo) nos dias 1-14 em um ciclo repetido de 21 dias.[0006] The recommended dosage of TYKERB® for advanced or metastatic breast cancer is 1250 mg (5 tablets) given orally once daily on days 1-21 continuously in combination with capecitabine 200 mg/m2/day (given orally in 2 doses approximately 12 hours apart) on days 1-14 on a repeated cycle of 21 days.

[0007] O câncer de mama é a forma mais comum de câncer em mulheres em todo o mundo e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer em mulheres americanas. Embora o tratamento com quimioterapia, terapia endócrina e terapia direcionada tenham melhorado significativamente, os resultados para mulheres com doença em estágio inicial, a sobrevida geral para mulheres com doença metastática permanece baixa, com uma taxa de sobrevida em cinco anos de apenas 15%, ressaltando a necessidade de novas estratégias terapêuticas.[0007] Breast cancer is the most common form of cancer in women worldwide and the second leading cause of cancer-related death in American women. Although treatment with chemotherapy, endocrine therapy, and targeted therapy have significantly improved outcomes for women with early-stage disease, overall survival for women with metastatic disease remains low, with a five-year survival rate of just 15%, noting the need for new therapeutic strategies.

[0008] A publicação PCT nº WO2010023187 divulga uma composição farmacêutica com uma alta porcentagem de lapatinib como ingrediente farmacêutico ativo presente numa quantidade de mais que 60% em peso baseada no peso total da composição.[0008] PCT publication No. WO2010023187 discloses a pharmaceutical composition with a high percentage of lapatinib as active pharmaceutical ingredient present in an amount of more than 60% by weight based on the total weight of the composition.

[0009] WO2014128107 exemplifica uma composição farmacêutica que compreende lapatinib como um ingrediente ativo juntamente com um ligante, um desintegrante, um lubrificante e uma carga, sendo que a carga compreende celulose microcristalina numa quantidade de 10 a 30% em peso, em relação ao peso total da composição farmacêutica.[0009] WO2014128107 exemplifies a pharmaceutical composition comprising lapatinib as an active ingredient together with a binder, a disintegrant, a lubricant and a filler, the filler comprising microcrystalline cellulose in an amount of 10 to 30% by weight, relative to weight total pharmaceutical composition.

[0010] WO 2010/023188 divulga composições farmacêuticas compreendendo lapatinib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nas quais uma dose unitária da composição contém 1200 a 1300 mg do ingrediente farmacêutico ativo calculado como base livre.[0010] WO 2010/023188 discloses pharmaceutical compositions comprising lapatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which a unit dose of the composition contains 1200 to 1300 mg of active pharmaceutical ingredient calculated as the free base.

[0011] WO2007143483 revela um método para tratamento de câncer por administração de uma combinação de derivados de pirimidina e derivados de quinazolina, mais particularmente combinação de pazopanib e lapatinib para tratamento de câncer.[0011] WO2007143483 discloses a method for treating cancer by administering a combination of pyrimidine derivatives and quinazoline derivatives, more particularly combination of pazopanib and lapatinib for cancer treatment.

[0012] O pedido de patente indiano 970/MUM/2014 reivindica uma composição farmacêutica compreendendo lapatinib e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, sendo que a composição lapatinib nanodimensionado, tendo o tamanho de partícula uma média menor que cerca de 2000 nm.[0012] Indian patent application 970/MUM/2014 claims a pharmaceutical composition comprising lapatinib and one or more pharmaceutically acceptable excipients, the composition being nanosized lapatinib, having an average particle size of less than about 2000 nm.

[0013] Formulações de lapatinib disponíveis atualmente no mercado usam geralmente celulose cristalina e estearato de magnésio como excipientes. A celulose microcristalina é um excipiente amplamente utilizado em muitas formulações de pílulas e comprimidos. No entanto, existem certas desvantagens e efeitos colaterais da celulose microcristalina.[0013] Lapatinib formulations currently available on the market generally use crystalline cellulose and magnesium stearate as excipients. Microcrystalline cellulose is a widely used excipient in many pill and tablet formulations. However, there are certain disadvantages and side effects of microcrystalline cellulose.

[0014] Deve-se notar que o manitol é um excipiente inerte e prontamente solúvel em água. Os derivados de celulose, quando usados como componente majoritário na formulação, têm tendência a inchar e resultar em maior variação quando os produtos são submetidos a estudos de dissolução e pK. Sendo um excipiente solúvel em água, o manitol não impede a absorção de produto e, portanto, haveria redução na perda do fármaco. O manitol também fornece uma compressibilidade muito boa e confere densidade adequada à formulação, tornando assim o processo de formulação mais robusto e vantajoso e, o que é importante, a escalabilidade torna-se bastante suave. Portanto, o manitol tem definitivamente vantagem sobre o uso de derivados de celulose. Em muitos casos, os derivados de celulose têm parâmetros de processamento mais variáveis e representam desafios no processo de fabricação comercial. A extensão do uso de tais excipientes torna-se um fator limitante e, portanto, excipientes como o manitol têm melhores vantagens.[0014] It should be noted that mannitol is an inert excipient and readily soluble in water. Cellulose derivatives, when used as a major component in the formulation, tend to swell and result in greater variation when the products are subjected to dissolution and pK studies. As a water-soluble excipient, mannitol does not prevent product absorption and, therefore, there would be a reduction in drug loss. Mannitol also provides very good compressibility and gives the formulation adequate density, thus making the formulation process more robust and advantageous and, importantly, the scalability becomes quite smooth. Therefore, mannitol definitely has an advantage over the use of cellulose derivatives. In many cases, cellulose derivatives have more variable processing parameters and pose challenges in the commercial manufacturing process. The extent of use of such excipients becomes a limiting factor and therefore excipients such as mannitol have better advantages.

[0015] O glicolato de amido sódico, também como a maioria dos outros excipientes e aditivos a granel, não é saudável em altas doses. Verificou-se que o glicolato de amido de sódio prolonga o tempo de desintegração quando utilizado em altas concentrações. Além disso, descobriu-se que dependendo da fonte, pode causar efeitos adversos em determinados indivíduos. Pessoas com alergia a milho ou com doença celíaca podem apresentar efeitos adversos.[0015] Sodium starch glycolate, also like most other bulk excipients and additives, is unhealthy in high doses. Sodium starch glycolate has been found to prolong the disintegration time when used in high concentrations. Furthermore, it has been found that depending on the source, it can cause adverse effects in certain individuals. People with corn allergy or celiac disease may experience adverse effects.

[0016] Para superar tais casos, a presente invenção divulga uma nova composição farmacêutica de lapatinib que exclui os excipientes como celulose microcristalina e glicolato de amido de sódio. Portanto, é tecnicamente avançada e melhorada em relação às técnicas anteriores existentes. Objetivo da invenção[0016] To overcome such cases, the present invention discloses a new pharmaceutical composition of lapatinib that excludes excipients such as microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate. Therefore, it is technically advanced and improved over existing prior techniques. Purpose of the invention

[0017] O objetivo principal da presente invenção é prover uma nova composição farmacêutica de lapatinib ou um sal farmaceuticamente do mesmo para forma de dosagem sólida oral.[0017] The main objective of the present invention is to provide a new pharmaceutical composition of lapatinib or a pharmaceutically salt thereof for solid oral dosage form.

[0018] Outro objetivo da presente invenção é prover uma nova composição farmacêutica de lapatinib ou um sal farmaceuticamente do mesmo para forma de dosagem sólida oral, preferivelmente uma forma de dosagem em comprimidos.[0018] Another objective of the present invention is to provide a new pharmaceutical composition of lapatinib or a pharmaceutically salt thereof for solid oral dosage form, preferably a tablet dosage form.

[0019] Outro objetivo da presente invenção é prover uma forma de dosagem avançada em relação às formas de dosagem existentes e com menos efeitos colaterais.[0019] Another objective of the present invention is to provide an advanced dosage form over existing dosage forms and with fewer side effects.

[0020] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica de lapatinib ou um sal farmaceuticamente do mesmo sem o uso de celulose microcristalina e glicolato de amido de sódio.[0020] Yet another objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition of lapatinib or a pharmaceutically salt thereof without the use of microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate.

[0021] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover uma composição do ingrediente ativo lapatinib na qual o lapatinib está em forma microdimensionada tendo uma distribuição de tamanhos de partículas D90 variando de 5 a 50 µm, preferivelmente de 5 a 20 µm e mais preferivelmente de 5- 15 µm.[0021] Yet another object of the present invention is to provide a composition of the active ingredient lapatinib in which the lapatinib is in micro-sized form having a D90 particle size distribution ranging from 5 to 50 µm, preferably from 5 to 20 µm and more preferably from 5- 15 µm.

[0022] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica de lapatinib ou um sal farmaceuticamente do mesmo tendo excelente perfil de dissolução e maior estabilidade com uso mínimo de excipientes.[0022] Yet another objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition of lapatinib or a pharmaceutically salt thereof having excellent dissolution profile and greater stability with minimal use of excipients.

[0023] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover um novo processo para a preparação de uma composição farmacêutica em dosagem sólida oral de lapatinib ou um sal farmaceuticamente do mesmo.[0023] Yet another objective of the present invention is to provide a new process for the preparation of a pharmaceutical composition in solid oral dosage of lapatinib or a pharmaceutically salt thereof.

[0024] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica compreendendo lapatinib para uso em tratamento de câncer de mama metastático ou avançado.[0024] Yet another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising lapatinib for use in treating advanced or metastatic breast cancer.

[0025] Ainda outro objetivo da presente invenção é prover um processo para a preparação de composição farmacêutica compreendendo ditosilato de lapatinib e hidroxil propil metil celulose (apropriada para extrusão de fundido quente) e outros excipientes apropriados, que depois foi encapsulada em forma de dosagem em cápsula de gelatina dura, sendo que se obtém dissolução mais rápida em meios de dissolução recomendados.[0025] Yet another objective of the present invention is to provide a process for the preparation of pharmaceutical composition comprising lapatinib ditosylate and hydroxyl propyl methyl cellulose (suitable for hot melt extrusion) and other suitable excipients, which was then encapsulated in a dosage form in hard gelatin capsule, with faster dissolution in recommended dissolution media.

[0026] Outro objetivo da presente invenção é melhorar a solubilidade de lapatinib por complexação com ciclodextrina e seus vários derivados modificados. O complexo de inclusão obtido foi misturado com outros excipientes apropriados e encapsulado ou comprimido para formar comprimidos de lapatinib de 250 mg/500 mg. Sumário da invenção[0026] Another objective of the present invention is to improve the solubility of lapatinib by complexing with cyclodextrin and its various modified derivatives. The inclusion complex obtained was mixed with other appropriate excipients and encapsulated or compressed to form 250 mg/500 mg lapatinib tablets. Invention Summary

[0027] A presente invenção divulga uma nova composição farmacêutica de lapatinib ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, preferivelmente forma de dosagem sólida oral de um comprimido com excipientes farmaceuticamente aceitáveis e a um método de preparação da mesma. A composição farmacêutica da presente invenção compreende ditosilato de lapatinib monoidratado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo de pelo menos um diluente, pelo menos um desintegrante, pelo menos um ligante, pelo menos um lubrificante, sendo que a composição não compreende celulose microcristalina e glicolato de amido de sódio. Na presente invenção, o ditosilato de lapatinib está em forma microdimensionada tendo uma distribuição de tamanhos de partículas D90 variando de 5 a 50 µm, preferivelmente de 5 a 20 µm e mais preferivelmente de 5-15 µm e o tamanho de partícula é rigidamente controlado que melhora a dissolução de fármaco do produto contendo fármaco.The present invention discloses a new pharmaceutical composition of lapatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably a solid oral dosage form of a tablet with pharmaceutically acceptable excipients and a method of preparing the same. The pharmaceutical composition of the present invention comprises lapatinib ditosylate monohydrate with one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of at least one diluent, at least one disintegrant, at least one binder, at least one lubricant, wherein the composition does not comprise cellulose microcrystalline and sodium starch glycolate. In the present invention, lapatinibditosylate is in microsized form having a D90 particle size distribution ranging from 5 to 50 µm, preferably from 5 to 20 µm and more preferably from 5-15 µm and the particle size is tightly controlled that improves drug dissolution of the drug-containing product.

[0028] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é uma forma de dosagem econômica e avançada em relação às formas de dosagem existentes, com menos efeitos colaterais e rápida, especialmente para produção em larga escala, através da qual a composição farmacêutica mostra um perfil de dissolução desejado e maior estabilidade com uso mínimo de excipientes. Breve descrição das figuras[0028] The pharmaceutical composition according to the present invention is an economical and advanced dosage form compared to existing dosage forms, with fewer side effects and fast, especially for large-scale production, through which the pharmaceutical composition shows a Desired dissolution profile and greater stability with minimal use of excipients. Brief description of the figures

[0029] A Figura 1 ilustra curva de distribuição de tamanhos de partículas de partículas microdimensionadas de ditosilato de lapatinib monoidratado da presente invenção. Descrição detalhada da invenção[0029] Figure 1 illustrates particle size distribution curve of microsized particles of lapatinib ditosylate monohydrate of the present invention. Detailed description of the invention

[0030] A natureza da invenção é claramente descrita no relatório descritivo. A invenção tem vários componentes e eles são claramente descritos nas páginas seguintes do relatório descritivo completo. A presente invenção será agora divulgada através de determinadas incorporações preferidas e opcionais, para facilitar vários aspectos da mesma.[0030] The nature of the invention is clearly described in the descriptive report. The invention has several components and they are clearly described in the following pages of the full descriptive report. The present invention will now be disclosed through certain preferred and optional embodiments to facilitate various aspects of the invention.

[0031] A presente invenção divulga uma nova composição farmacêutica de lapatinib ou de um sal farmaceuticamente do mesmo preferivelmente forma de dosagem sólida oral de um comprimido. A composição farmacêutica da presente invenção compreende lapatinib preferivelmente ditosilato de lapatinib monoidratado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo de pelo menos um diluente, pelo menos um desintegrante, pelo menos um ligante, pelo menos um lubrificante, sendo que a composição não compreende celulose microcristalina e glicolato de amido de sódio.The present invention discloses a novel pharmaceutical composition of lapatinib or a pharmaceutically salt thereof preferably in the solid oral dosage form of a tablet. The pharmaceutical composition of the present invention preferably comprises lapatinib monohydrated lapatinib ditosylate with one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from the group consisting of at least one diluent, at least one disintegrant, at least one binder, at least one lubricant, wherein the composition does not comprises microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate.

[0032] De acordo com a presente invenção, uma nova composição farmacêutica compreendendo lapatinib como um ingrediente ativo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo diluentes/carga, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, mas não limitado aos mesmos.[0032] According to the present invention, a new pharmaceutical composition comprising lapatinib as an active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable excipients including diluents/filler, disintegrants, binders, lubricants, but not limited thereto.

[0033] Uma incorporação preferida da presente invenção compreende ditosilato de lapatinib monoidratado como um ingrediente ativo juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados de lactose, manitol, SOLUPLUS® (copolímero enxertado de (poli(vinil- caprolactama)-poli(acetato de vinila)-poli(glicol etilênico)), povidona, croscarmelose sódica, estearato de magnésio.[0033] A preferred embodiment of the present invention comprises lapatinib ditosylate monohydrate as an active ingredient together with pharmaceutically acceptable excipients selected from lactose, mannitol, SOLUPLUS® ((poly(vinyl-caprolactam)-poly(vinyl acetate))-graft copolymer- poly(ethylene glycol)), povidone, croscarmellose sodium, magnesium stearate.

[0034] A composição geral para comprimido de 250 mg de lapatinib da presente invenção é como abaixo: Sr. nº Ingredientes para dosagem sólida Faixa (% oral de lapatinib em peso) 1 Ingrediente ativo 25-50% 2 Diluente/carga 35-50% 3 Ligante 2-10% 4 Desintegrante 2-10% 5 Lubrificante 0,25-1,5% 6 Revestimento 2-4% 7 Água purificada Q.S.[0034] The general composition for lapatinib 250 mg tablet of the present invention is as below: Mr. No. Ingredients for solid dosage Range (% oral lapatinib by weight) 1 Active ingredient 25-50% 2 Diluent/load 35-50 % 3 Binder 2-10% 4 Disintegrant 2-10% 5 Lubricant 0.25-1.5% 6 Coating 2-4% 7 QS Purified Water

[0035] A composição farmacêutica da presente invenção compreende lapatinib como ingrediente ativo na forma de dosagem na faixa de 25% a 50% em peso.[0035] The pharmaceutical composition of the present invention comprises lapatinib as an active ingredient in the dosage form in the range of 25% to 50% by weight.

[0036] Outra incorporação da presente invenção divulga comprimido de 500 mg de lapatinib. A composição geral para comprimido de 250 mg de lapatinib da presente invenção é como abaixo: Sr. nº Ingredientes para dosagem sólida Faixa (% oral de lapatinib em peso) 1 Ingrediente ativo 55-80% 2 Diluente/carga 15-30% 3 Ligante 2-10% 4 Desintegrante 2-10% 5 Lubrificante 0,25-1,5% 6 Revestimento 2-4% 7 Água purificada Q.S.[0036] Another embodiment of the present invention discloses lapatinib 500 mg tablet. The general composition for lapatinib 250 mg tablet of the present invention is as below: Mr. No. Ingredients for solid dosage Range (% oral lapatinib by weight) 1 Active ingredient 55-80% 2 Diluent/filler 15-30% 3 Binder 2-10% 4 Disintegrant 2-10% 5 Lubricant 0.25-1.5% 6 Coating 2-4% 7 QS Purified Water

[0037] A nova composição farmacêutica de forma de dosagem oral de lapatinib compreende lapatinib, mais preferivelmente ditosilato de lapatinib monoidratado como um ingrediente ativo juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados de lactose, SOLUPLUS®, PHARMABURST® 500, fosfato dicálcico, POLYPLASDONE® XL, povidona, hipromelose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio.The novel pharmaceutical composition of lapatinib oral dosage form comprises lapatinib, more preferably lapatinib ditosylate monohydrate as an active ingredient together with pharmaceutically acceptable excipients selected from lactose, SOLUPLUS®, PHARMABURST® 500, dicalcium phosphate, POLYPLASDONE® XL, povidone, hypromellose, croscarmellose sodium, magnesium stearate.

[0038] A presente invenção divulga uma formulação de liberação imediata de ditosilato de lapatinib monoidratado para forma de dosagem oral. Como lapatinib tem muito menos solubilidade em água, o ingrediente ativo usado na presente invenção é micronizado e o tamanho de partícula é rigidamente controlado, o que aumenta a dissolução do fármaco no produto. Além disso, na presente invenção, usa-se o sal ditosilato por exibir boas características de compressão.[0038] The present invention discloses an immediate release formulation of lapatinib ditosylate monohydrate for oral dosage form. As lapatinib has much less solubility in water, the active ingredient used in the present invention is micronized and the particle size is tightly controlled, which increases drug dissolution in the product. Furthermore, in the present invention, the ditosylate salt is used because it exhibits good compression characteristics.

[0039] Os inventores da presente invenção provêm uma composição farmacêutica de lapatinib que seria considerada compatível com o paciente devido ao seu melhor perfil de dissolução que, em última análise, leva a uma maior biodisponibilidade.[0039] The inventors of the present invention provide a pharmaceutical composition of lapatinib that would be considered patient compatible due to its better dissolution profile which ultimately leads to greater bioavailability.

[0040] Os inventores da presente invenção desenvolveram a formulação de lapatinib que compreende, lapatinib, preferivelmente ditosilato de lapatinib, mais preferivelmente em sua forma monoidratada com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados de pelo menos um diluente, pelo menos um desintegrante, pelo menos um ligante, pelo menos um lubrificante; sendo que o diluente é preferivelmente selecionado de lactose, manitol, SOLUPLUS®; o ligante é preferivelmente selecionado de povidona, HPMC; o desintegrante é preferivelmente selecionado de croscarmelose sódica, POLYPLASDONE® (crospovidona); e o lubrificante é preferivelmente selecionado de estearato de magnésio, estearato de sacarose ou estearil fumarato de sódio.[0040] The inventors of the present invention have developed the formulation of lapatinib which comprises, lapatinib, preferably lapatinib ditosylate, more preferably in its monohydrate form with one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from at least one diluent, at least one disintegrant, at least a binder, at least one lubricant; wherein the diluent is preferably selected from lactose, mannitol, SOLUPLUS®; the binder is preferably selected from povidone, HPMC; the disintegrant is preferably selected from croscarmellose sodium, POLYPLASDONE® (crospovidone); and the lubricant is preferably selected from magnesium stearate, sucrose stearate or sodium stearyl fumarate.

[0041] A quantidade do lubrificante estearato de magnésio no comprimido da presente invenção é ajustada para evitar pegajosidade nas ferramentas formadoras do comprimido. Além disso, o comprimido revestido com película da presente invenção facilita a deglutição e complacência do paciente.[0041] The amount of magnesium stearate lubricant in the tablet of the present invention is adjusted to avoid sticking on the tablet forming tools. Furthermore, the film-coated tablet of the present invention facilitates swallowing and patient compliance.

[0042] Esta composição da presente invenção carece de excipientes incluindo celulose microcristalina e glicolato de amido de sódio que estão presentes no produto inovador. A celulose microcristalina é insolúvel em água e evita-la aumenta a solubilidade e a biodisponibilidade da composição da presente invenção. Portanto, aumenta a solubilidade do ingrediente ativo. A presente invenção resultou em atingir bom perfil de dissolução com uso mínimo de excipientes. Portanto, a estabilidade de formas de dosagem sólidas da presente invenção é bem mais alta.[0042] This composition of the present invention lacks excipients including microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate that are present in the innovative product. Microcrystalline cellulose is insoluble in water and avoiding it increases the solubility and bioavailability of the composition of the present invention. Therefore, it increases the solubility of the active ingredient. The present invention resulted in achieving a good dissolution profile with minimal use of excipients. Therefore, the stability of solid dosage forms of the present invention is much higher.

[0043] Em outro aspecto da presente invenção, os diluentes podem ser selecionados do grupo consistindo de dextratos, dextrina, dextrose, frutose, 1-O-α-D-glicopiranosil-D- manitol, palmito-estearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, caulim, lactitol, lactose, lactose monoidratada, maltitol, manitol, maltodextrina, maltose, SOLUPLUS® (copolímero enxertado de (poli(vinil-caprolactama)- poli(acetato de vinila)-poli(glicol etilênico)), amido pré- gelatinizado, cloreto de sódio, sorbitol, amidos, sacarose, talco e xilitol ou uma mistura de um ou mais dos referidos diluentes.[0043] In another aspect of the present invention, diluents may be selected from the group consisting of dextrates, dextrin, dextrose, fructose, 1-O-α-D-glycopyranosyl-D-mannitol, glyceryl palm heart stearate, hydrogenated vegetable oil , kaolin, lactitol, lactose, lactose monohydrate, maltitol, mannitol, maltodextrin, maltose, SOLUPLUS® (grafted copolymer of (poly(vinyl-caprolactam)-poly(vinyl acetate)-poly(ethylene glycol)), pregelatinized starch , sodium chloride, sorbitol, starches, sucrose, talc and xylitol or a mixture of one or more of said diluents.

[0044] Os desintegrantes usados para a preparação de forma de dosagem oral sólida são selecionados do grupo consistindo de carboximetil celulose, hidroxipropil celulose pouco substituída, celulose em pó, croscarmelose sódica, POLYPLASDONE® (crospovidona), metil celulose, polacrilina potássica, alginato de sódio ou uma mistura de um ou mais dos referidos desintegrantes.[0044] The disintegrants used for the preparation of solid oral dosage form are selected from the group consisting of carboxymethyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, powdered cellulose, croscarmellose sodium, POLYPLASDONE® (crospovidone), methyl cellulose, potassium polacriline, alginate sodium or a mixture of one or more of said disintegrants.

[0045] Os lubrificantes podem ser selecionados do grupo consistindo de estearato de sódio, palmito-estearato de glicerila, benzoato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, talco, estearato de zinco e estearato de magnésio ou uma mistura de um ou mais dos referidos lubrificantes.[0045] Lubricants may be selected from the group consisting of sodium stearate, glyceryl palmito-stearate, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, talc, zinc stearate and magnesium stearate or a mixture of one or more of said lubricants.

[0046] Os ligantes podem ser selecionados do grupo consistindo de hidroxil propil metil celulose (HPMC ou hipromelose), polivinilpirrolidona (povidona), hidroxil propil celulose, poli(álcool vinílico), metil celulose, etil celulose, goma arábica, ácido algínico, poli(glicol etilênico) (PEG), amido pré-gelatinizado (PGS) e similares.[0046] Binders may be selected from the group consisting of hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC or hypromellose), polyvinylpyrrolidone (povidone), hydroxyl propyl cellulose, poly(vinyl alcohol), methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, alginic acid, poly (ethylenic glycol) (PEG), pregelatinized starch (PGS) and the like.

[0047] Deslizantes (ou agentes de deslizamento), se usados,[0047] Slippers (or slip agents), if used,

podem ser selecionados do grupo consistindo de sílica coloidal, sílica coloidal hidrofóbica e trissilicato de magnésio, tal como talco; preferivelmente, os deslizantes são selecionados do grupo consistindo de sílica coloidal e sílica coloidal hidrofóbica.can be selected from the group consisting of colloidal silica, hydrophobic colloidal silica and magnesium trisilicate such as talc; preferably, the glidants are selected from the group consisting of colloidal silica and hydrophobic colloidal silica.

[0048] Os solventes podem ser selecionados do grupo consistindo de álcoois de cadeia curta e de cadeia longa, acetona e dicloreto de metileno (MDC).[0048] Solvents can be selected from the group consisting of short-chain and long-chain alcohols, acetone and methylene dichloride (MDC).

[0049] Mistura de revestimento (OPADRY® ou TABCOAT®) da presente invenção consiste de hipromelose como agente formador de película, macrogol como plastificante e polissorbato 80 como agente umectante. Além disso, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho são usados como colorantes.[0049] Coating mixture (OPADRY® or TABCOAT®) of the present invention consists of hypromellose as a film-forming agent, macrogol as a plasticizer and polysorbate 80 as a wetting agent. Additionally, titanium dioxide, yellow ferric oxide and red ferric oxide are used as colorants.

[0050] Os excipientes usados estão listados acima; no entanto, não estão limitados apenas aos referidos excipientes.[0050] The excipients used are listed above; however, they are not limited to just said excipients.

[0051] Na presente invenção, o termo “lapatinib” não se limita apenas a “lapatinib” per se, mas inclui também de modo mais amplo seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. Esses derivados incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, hidratos farmaceuticamente aceitáveis, anidratos farmaceuticamente aceitáveis, isômeros farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, complexos farmaceuticamente aceitáveis, etc. Preferivelmente, na presente invenção, o lapatinib está presente na forma de ditosilato de lapatinib monoidratado.In the present invention, the term "lapatinib" is not limited only to "lapatinib" per se, but also more broadly includes its pharmaceutically acceptable derivatives. Such derivatives include pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, pharmaceutically acceptable hydrates, pharmaceutically acceptable anhydrates, pharmaceutically acceptable isomers, pharmaceutically acceptable prodrugs, pharmaceutically acceptable enantiomers, pharmaceutically acceptable polymorphs, pharmaceutically acceptable esters, pharmaceutically acceptable tautomers, pharmaceutically acceptable complexes, etc. Preferably, in the present invention, the lapatinib is present in the form of lapatinib ditosylate monohydrate.

[0052] Na presente invenção, o ingrediente ativo lapatinib tem uma distribuição de tamanhos de partículas D90 variando de 5 a 50 µm, preferivelmente de 5 a 15 µm.[0052] In the present invention, the active ingredient lapatinib has a D90 particle size distribution ranging from 5 to 50 µm, preferably from 5 to 15 µm.

[0053] Assim, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo lapatinib na qual o tamanho de partículas de ditosilato de lapatinib é juntamente com a formulação única projetada de maneira que leva a prover melhor perfil de dissolução e solubilidade do fármaco. De acordo com a observação do inventor da presente invenção, o tamanho de partícula na faixa de 5 a 50 µm, preferivelmente na faixa de 5 a 15 µm, dá melhor perfil de dissolução que o tamanho de partícula muito reduzido.[0053] Thus, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising lapatinib in which the particle size of lapatinib ditosylate is together with the unique formulation designed in a way that leads to providing better dissolution profile and drug solubility. According to the inventor's observation of the present invention, particle size in the range of 5 to 50 µm, preferably in the range of 5 to 15 µm, gives better dissolution profile than very small particle size.

[0054] No cenário geral, relata-se que quando o tamanho de partícula é muito reduzido dá melhor perfil de dissolução do fármaco. No entanto, de acordo com os inventores da presente invenção contradiz com a declaração acima e observaram que a composição da presente invenção e tamanho de partícula moderadamente reduzido e tamanho de partículas não muito reduzido do presente produto, isto é, de 5 a 50 µm, são complementares entre si em termos de obter melhor perfil de pureza e dissolução sob estabilidade.[0054] In the general scenario, it is reported that when the particle size is greatly reduced it gives better drug dissolution profile. However, according to the inventors of the present invention contradict the above statement and observed that the composition of the present invention and moderately reduced particle size and not much reduced particle size of the present product, i.e., from 5 to 50 µm, they are complementary to each other in terms of obtaining better purity and dissolution profile under stability.

[0055] A composição farmacêutica compreendendo lapatinib de acordo com a presente invenção é administrada oralmente através de formas de dosagem sólidas incluindo comprimidos, cápsulas (cheias com pós, pelotas, contas, minicomprimidos, pílulas, micropelotas, pequenas unidades de comprimido), MUPS (sistema de pelotas de unidades múltiplas), comprimidos de desintegração, comprimidos dispersáveis, grânulos e microesferas, microparticulados, saches (cheios com pós, pelotas, contas, minicomprimidos, pílulas, micropelotas,[0055] The pharmaceutical composition comprising lapatinib according to the present invention is administered orally through solid dosage forms including tablets, capsules (filled with powders, pellets, beads, mini-tablets, pills, micropellets, small tablet units), MUPS ( multiple unit pellet system), disintegrating tablets, dispersible tablets, granules and microspheres, microparticulates, sachets (filled with powders, pellets, beads, mini-tablets, pills, micropellets,

etc.), pós para reconstituição e salpicos, no entanto, outras formas de dosagem tais como formulações de liberação controlada, formulações liofilizadas, formulações de liberação modificada, formulações de liberação atrasada, formulações de liberação dupla e similares.etc.), powders for reconstitution and splashing, however, other dosage forms such as controlled release formulations, lyophilized formulations, modified release formulations, delayed release formulations, double release formulations and the like.

[0056] Preferivelmente, a composição farmacêutica compreendendo lapatinib de acordo com a presente invenção pode ser administrada numa forma de dosagem oral sólida de um comprimido incluindo comprimido revestido com película, comprimido revestido com açúcar, comprimido mastigável, comprimido de liberação retardada, comprimido de compressão múltipla, comprimido com revestimento entérico, comprimido efervescente, comprimido dispensador. Método de fabricação[0056] Preferably, the pharmaceutical composition comprising lapatinib according to the present invention can be administered in a solid oral dosage form of a tablet including film coated tablet, sugar coated tablet, chewable tablet, delayed release tablet, compression tablet multiple, enteric coated tablet, effervescent tablet, dispenser tablet. manufacturing method

[0057] A presente invenção divulga também um método para fabricar a composição farmacêutica em forma de dosagem sólida oral de lapatinib ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.The present invention also discloses a method for making the pharmaceutical composition in solid oral dosage form of lapatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0058] No presente processo, usa-se um processo de granulação úmida, preferivelmente com água como agente granulador.[0058] In the present process, a wet granulation process is used, preferably with water as the granulating agent.

[0059] O processo da presente invenção está dividido nas seguintes etapas diferentes: (a) Peneiração e misturação a seco[0059] The process of the present invention is divided into the following different steps: (a) Sieving and dry mixing

[0060] Lapatinib API e outros excipientes são peneirados usando peneira de tamanho apropriado e transferidos para granulador misturador rápido (RMG) ou para qualquer outro granulador apropriado. Depois faz-se a misturação a seco da mistura por 5 minutos. (b) Preparação da solução de ligante[0060] Lapatinib API and other excipients are sieved using an appropriately sized sieve and transferred to a rapid mixer granulator (RMG) or to any other suitable granulator. Afterwards, the mixture is dry-mixed for 5 minutes. (b) Preparation of the binder solution

[0061] Adiciona-se o ligante à água fluida de granulação sob agitação. A agitação continua até formar uma solução uniforme. (c) Granulação[0061] The binder is added to the fluid granulation water under agitation. Stirring is continued until a uniform solution is formed. (c) Granulation

[0062] Durante a etapa de granulação, a mistura a seco da mistura preparada na etapa (a) é misturada em granulador misturador rápido (RMG) adicionando a solução de ligante preparada na etapa (b) numa velocidade de impulsor de 80-100 rpm e velocidade de picador de 1000-2000 rpm. Os grânulos úmidos são amassados por 30 segundos no granulador misturador rápido (RMG). (d) Secagem[0062] During the granulation step, the dry mix of the mixture prepared in step (a) is mixed in a rapid mixer granulator (RMG) adding the binder solution prepared in step (b) at an impeller speed of 80-100 rpm and 1000-2000 rpm chopper speed. The wet granules are kneaded for 30 seconds in the rapid mixer granulator (RMG). (d) Drying

[0063] Após completar o processo de granulação, os grânulos úmidos preparados na etapa (c) são secados no processador de leito fluido (FBP) em temperatura de ar de entrada de 45 a 65°C até a perda na secagem (LOD) dos grânulos ser menor que 2%. O solvente é evaporado durante a etapa de secagem. (e) Peneiração e Misturação[0063] After completing the granulation process, the wet granules prepared in step (c) are dried in the fluid bed processor (FBP) at an inlet air temperature of 45 to 65°C until the loss on drying (LOD) of the granules be less than 2%. The solvent is evaporated during the drying step. (e) Sieving and Mixing

[0064] Os grânulos secos preparados na etapa (d) são peneirados usando peneira #20, executa-se a moagem dos grânulos de tamanho grande usando moinho. Depois os grânulos moídos e peneirados são misturados juntamente com o desintegrante durante 10 minutos. (f) LubrificaçãoThe dry granules prepared in step (d) are sieved using sieve #20, milling of the large size granules using mill is carried out. Then the ground and sieved granules are mixed together with the disintegrant for 10 minutes. (f) Lubrication

[0065] Adiciona-se o lubrificante na mistura preparada na etapa (e) e se executa a lubrificação por 3 minutos. (g) Compressão[0065] The lubricant is added to the mixture prepared in step (e) and lubrication is carried out for 3 minutes. (g) Compression

[0066] A mistura lubrificada preparada na etapa (f) é comprimida usando um conjunto de punção apropriado em peso de comprimido de 900 mg.[0066] The lubricated mixture prepared in step (f) is compressed using an appropriate punch set at 900 mg tablet weight.

(h) Revestimento(h) Coating

[0067] Depois, executa-se o revestimento dos comprimidos- núcleos usando uma mistura de revestimento apropriada (OPADRY®) até o ganho de peso do comprimido-núcleo ser de 3%.[0067] Afterwards, coating of the core tablets is performed using an appropriate coating mixture (OPADRY®) until the weight gain of the core tablet is 3%.

[0068] A presente invenção pode ser descrita apenas por meio de exemplo ou estratégia, Deve-se reconhecer que as modificações que caem dentro dos limites da abrangência e do espírito da descrição ou reivindicações, que seriam óbvias para uma pessoa versada na técnica com base na divulgação aqui, também são consideradas incluídas dentro dos limites da abrangência desta divulgação. Exemplos Exemplo 1: Preparação de formulação de lapatinib 1 Tabela 1. Fórmula de comprimido de lapatinib 1 Ingredientes Quantidade por comprimido Misturação a seco Ditosilato de lapatinib monoidratado 405,00 mg Lactose monoidratada 387,00 mg Solução de ligante POVIDONA K30 58,50 mg Água purificada Q.S. Misturação Croscarmelose sódica 40,50 mg Lubrificação Estearato de magnésio 9,00 mg Peso total 900,00 mg Processo de fabricação da composição de lapatinib (Exemplo 1) (1) Lapatinib API e lactose monoidratada foram peneirados usando peneira de tamanho apropriados e transferidos para um granulador misturador rápido (RMG). Depois, executou-se a misturação a seco da mistura por 5 minutos. (2) A mistura seca foi granulada em granulador misturador rápido (RMG) adicionando a solução de ligante de povidona K30 numa velocidade de impulsor de 80-100 rpm e velocidade de picador de 1000-2000 rpm.[0068] The present invention can be described only by way of example or strategy. It should be recognized that modifications that fall within the scope and spirit of the description or claims, which would be obvious to a person skilled in the art on the basis of in the disclosure herein, are also considered to be included within the scope of this disclosure. Examples Example 1: Preparation of Lapatinib 1 Formulation Table 1. Lapatinib 1 Tablet Formula 1 Ingredients Amount Per Tablet Dry Mix Lapatinib Ditosylate Monohydrate 405.00 mg Lactose Monohydrate 387.00 mg POVIDONE K30 Binder Solution 58.50 mg Water purified QS Mixture Croscarmellose Sodium 40.50 mg Lubrication Magnesium Stearate 9.00 mg Total Weight 900.00 mg Manufacturing Process of Lapatinib Composition (Example 1) (1) Lapatinib API and lactose monohydrate were sieved using an appropriate sized sieve and transferred to a rapid mixing granulator (RMG). Then, dry blending of the mixture was carried out for 5 minutes. (2) The dry mixture was granulated in rapid mixer granulator (RMG) adding povidone K30 binder solution at an impeller speed of 80-100 rpm and a chopper speed of 1000-2000 rpm.

Os grânulos úmidos preparados foram amassados por 30 segundos em granulador misturador rápido (RMG). (3) Após completar a granulação, os grânulos úmidos foram secados no processador de leito fluido (FBP) em temperatura de ar de entrada de 45 a 65°C até a perda na secagem (LOD) dos grânulos ser menor que 2%. (4) Em seguida, os grânulos secos preparados foram peneirados usando peneira #20, e se executou a moagem dos grânulos grandes usando um moinho. (5) Depois, os grânulos secos moídos e peneirados foram misturados com o desintegrante croscarmelose sódica durante 10 minutos. (6) Adicionou-se o lubrificante estearato de magnésio na mistura preparada na etapa (5) e se executou a lubrificação por 3 minutos. (7) A mistura lubrificada foi comprimida usando um conjunto de punção apropriado em peso de comprimido de 900 mg. (8) Depois, executou-se o revestimento dos comprimidos- núcleos usando uma mistura de revestimento de OPADRY® até que o ganho de peso no comprimido-núcleo fosse de 3%.The prepared wet granules were kneaded for 30 seconds in a rapid mixer granulator (RMG). (3) After completing the granulation, the wet granules were dried in the fluid bed processor (FBP) at an inlet air temperature of 45 to 65°C until the loss on drying (LOD) of the granules was less than 2%. (4) Next, the prepared dry granules were sieved using a #20 sieve, and milling of the large granules was carried out using a mill. (5) Then, the ground and sieved dry granules were mixed with the disintegrant croscarmellose sodium for 10 minutes. (6) Magnesium stearate lubricant was added to the mixture prepared in step (5) and lubrication was carried out for 3 minutes. (7) The lubricated mixture was compressed using an appropriate punch set in 900 mg tablet weight. (8) Thereafter, coating of the core tablets was performed using a coating mixture of OPADRY® until the weight gain in the core tablet was 3%.

Exemplo 2: Preparação de formulação de lapatinib 2 Tabela 2: Fórmula de comprimido de lapatinib 2 Ingredientes Quantidade por comprimido Misturação a seco Ditosilato de lapatinib monoidratado 405,00 mg Manitol 387,00 mg Solução de ligante POVIDONA K30 58,50 mg Água purificada Q.S.Example 2: Preparation of Lapatinib 2 Formulation Table 2: Lapatinib 2 Tablet Formula 2 Ingredients Amount Per Tablet Dry Blend Lapatinib Ditosylate Monohydrate 405.00 mg Mannitol 387.00 mg POVIDONE K30 Binder Solution 58.50 mg Purified Water Q.S.

Misturação Croscarmelose sódica 40,50 mg Lubrificação Estearato de magnésio 9,00 mg Peso total 900,00 mg Processo de fabricação da composição de lapatinib (Exemplo 2) (1) Lapatinib API e manitol foram peneirados usando peneira de tamanho apropriados e transferidos para um granulador misturador rápido (RMG). Depois, executou-se a misturação a seco da mistura por 5 minutos. (2) A mistura seca foi então granulada em granulador misturador rápido (RMG) adicionando a solução de ligante de povidona K30 numa velocidade de impulsor de 80-100 rpm e velocidade de picador de 1000-2000 rpm.Mixture Croscarmellose Sodium 40.50 mg Lubrication Magnesium Stearate 9.00 mg Total Weight 900.00 mg Manufacturing Process of Lapatinib Composition (Example 2) (1) Lapatinib API and mannitol were sieved using appropriately sized sieve and transferred to a rapid mixer granulator (RMG). Then, dry blending of the mixture was carried out for 5 minutes. (2) The dry mixture was then granulated in rapid mixer granulator (RMG) adding the K30 povidone binder solution at an impeller speed of 80-100 rpm and a chopper speed of 1000-2000 rpm.

Os grânulos úmidos preparados foram amassados por 30 segundos em granulador misturador rápido (RMG). (3) Após completar a granulação, os grânulos úmidos foram secados no processador de leito fluido (FBP) em temperatura de ar de entrada de 45 a 65°C até a perda na secagem (LOD) dos grânulos ser menor que 2%. (4) Em seguida, os grânulos secos preparados foram peneirados usando peneira #20, e se executou a moagem dos grânulos grandes usando um moinho. (5) Depois, os grânulos secos moídos e peneirados foram misturados com o desintegrante croscarmelose sódica durante 10 minutos. (6) Adicionou-se o lubrificante estearato de magnésio na mistura preparada na etapa (5) e se executou a lubrificação por 3 minutos. (7) A mistura lubrificada foi comprimida usando um conjunto de punção apropriado em peso de comprimido de 900 mg. (8) Depois, executou-se o revestimento dos comprimidos- núcleos usando uma mistura de revestimento de OPADRY® até que o ganho de peso no comprimido-núcleo fosse de 3%. Exemplo 3: Preparação de formulação de lapatinib 3 Tabela 3: Fórmula de comprimido de lapatinib 3 Ingredientes Quantidade por comprimido Misturação a seco Ditosilato de lapatinib monoidratado 405,00 mg Lactose monoidratada 349,70 mg SOLUPLUS® 37,30 mg Solução de ligante POVIDONA K30 58,50 mg Água purificada Q.S.The prepared wet granules were kneaded for 30 seconds in a rapid mixer granulator (RMG). (3) After completing the granulation, the wet granules were dried in the fluid bed processor (FBP) at an inlet air temperature of 45 to 65°C until the loss on drying (LOD) of the granules was less than 2%. (4) Next, the prepared dry granules were sieved using a #20 sieve, and milling of the large granules was carried out using a mill. (5) Then, the ground and sieved dry granules were mixed with the disintegrant croscarmellose sodium for 10 minutes. (6) Magnesium stearate lubricant was added to the mixture prepared in step (5) and lubrication was carried out for 3 minutes. (7) The lubricated mixture was compressed using an appropriate punch set in 900 mg tablet weight. (8) Thereafter, coating of the core tablets was performed using a coating mixture of OPADRY® until the weight gain in the core tablet was 3%. Example 3: Preparation of Lapatinib 3 Formulation Table 3: Lapatinib 3 Tablet Formula 3 Ingredients Amount Per Tablet Dry Mix Lapatinib Ditosylate Monohydrate 405.00 mg Lactose Monohydrate 349.70 mg SOLUPLUS® 37.30 mg POVIDONE K30 Binder Solution 58.50 mg QS purified water

Misturação Croscarmelose sódica 40,50 mg Lubrificação Estearato de magnésio 9,00 mg Peso total 900,00 mg Processo de fabricação da formulação de lapatinib (Exemplo 3) (1) Lapatinib API, lactose monoidratada e SOLUPLUS® foram peneirados usando peneira de tamanho apropriados e transferidos para um granulador misturador rápido (RMG). Depois, executou-se a misturação a seco da mistura por 5 minutos. (2) A mistura seca foi granulada em granulador misturador rápido (RMG) adicionando a solução de ligante de povidona K30 numa velocidade de impulsor de 80-100 rpm e velocidade de picador de 1000-2000 rpm.Mixture Croscarmellose Sodium 40.50 mg Lubrication Magnesium Stearate 9.00 mg Total Weight 900.00 mg Manufacturing Process for Lapatinib Formulation (Example 3) (1) Lapatinib API, lactose monohydrate and SOLUPLUS® were sieved using an appropriately sized sieve and transferred to a rapid mixer granulator (RMG). Then, dry blending of the mixture was carried out for 5 minutes. (2) The dry mixture was granulated in rapid mixer granulator (RMG) adding povidone K30 binder solution at an impeller speed of 80-100 rpm and a chopper speed of 1000-2000 rpm.

Exemplo 4: Preparação da formulação de lapatinib 4 Tabela 4: Fórmula de comprimido de lapatinib 4 Ingredientes Quantidade por comprimido Misturação a seco Ditosilato de lapatinib monoidratado 405,00 mg Manitol 349,70 mg SOLUPLUS® 37,30 mg Solução de ligante POVIDONA K30 58,50 mg Água purificada Q.S.Example 4: Preparation of Lapatinib 4 Formulation Table 4: Lapatinib 4 Tablet Formula 4 Ingredients Amount Per Tablet Dry Blend Lapatinib Ditosylate Monohydrate 405.00 mg Mannitol 349.70 mg SOLUPLUS® 37.30 mg POVIDONE K30 58 Binder Solution .50 mg QS purified water

Misturação Croscarmelose sódica 40,50 mg Lubrificação Estearato de magnésio 9,00 mg Peso total 900,00 mg Processo de fabricação da composição de lapatinib (Exemplo 2) (1) Lapatinib API, manitol e SOLUPLUS® foram peneirados usando peneira de tamanho apropriados e transferidos para um granulador misturador rápido (RMG). Depois, executou-se a misturação a seco da mistura por 5 minutos. (2) A mistura seca foi então granulada em granulador misturador rápido (RMG) adicionando a solução de ligante de povidona K30 numa velocidade de impulsor de 80-100 rpm e velocidade de picador de 1000-2000 rpm.Mixture Croscarmellose Sodium 40.50 mg Lubrication Magnesium Stearate 9.00 mg Total Weight 900.00 mg Manufacturing Process of Lapatinib Composition (Example 2) (1) Lapatinib API, mannitol and SOLUPLUS® were sieved using appropriate sized sieve and transferred to a rapid mixer granulator (RMG). Then, dry blending of the mixture was carried out for 5 minutes. (2) The dry mixture was then granulated in rapid mixer granulator (RMG) adding the K30 povidone binder solution at an impeller speed of 80-100 rpm and a chopper speed of 1000-2000 rpm.

Os grânulos úmidos preparados foram amassados por 30 segundos em granulador misturador rápido (RMG). (3) Após completar a granulação, os grânulos úmidos foram secados no processador de leito fluido (FBP) em temperatura de ar de entrada de 45 a 65°C até a perda na secagem (LOD) dos grânulos ser menor que 2%. (4) Em seguida, os grânulos secos preparados foram peneirados usando peneira #20, e se executou a moagem dos grânulos grandes usando um moinho. (5) Depois, os grânulos secos moídos e peneirados foram misturados com o desintegrante croscarmelose sódica durante 10 minutos. (6) Adicionou-se o lubrificante estearato de magnésio na mistura preparada na etapa (5) e se executou a lubrificação por 3 minutos. (7) A mistura lubrificada foi comprimida usando um conjunto de punção apropriado em peso de comprimido de 900 mg. (8) Depois, executou-se o revestimento dos comprimidos- núcleos usando uma mistura de revestimento de OPADRY® até que o ganho de peso no comprimido-núcleo fosse de 3%. Exemplo 5: Preparação da formulação de lapatinib 5 Tabela 5: Fórmula do comprimido de lapatinib 5 Ingredientes Quantidade por comprimido Misturação a seco Ditosilato de lapatinib monoidratado 405,00 mg Lactose (FLOWLAC® 100) 387,00 mg Povidona K30 58,50 mg Misturação Croscarmelose sódica 40,50 mg Lubrificação Estearato de magnésio 9,00 mg Peso total 900,00 mg Processo de fabricação da formulação de lapatinib (Exemplo 5) (1) Lapatinib API, lactose (FLOWLAC® 100) e povidona K30 foram peneirados usando peneira de tamanho apropriados e transferidos para misturador seguido de misturação por 30 minutos. (2) Depois, adicionou-se o desintegrante croscarmelose sódica na mistura acima e se misturou durante 10 minutos. (3) Adicionou-se o lubrificante estearato de magnésio na mistura preparada na etapa (2) e se executou a lubrificação por 3 minutos. (4) A mistura lubrificada foi comprimida usando um conjunto de punção apropriado em peso de comprimido de 900 mg. (5) Depois, executou-se o revestimento dos comprimidos- núcleos usando uma mistura de revestimento de OPADRY® até que o ganho de peso no comprimido-núcleo fosse de 3%. Exemplo 6: Preparação da formulação de lapatinib 6 Tabela 6: Fórmula do comprimido de lapatinib 6 Ingredientes Quantidade por comprimido Misturação a seco Ditosilato de lapatinib monoidratado 405,00 mg ® PHARMABURST 500 387,00 mg Povidona K30 58,50 mg Misturação Croscarmelose sódica 40,50 mg Lubrificação Estearato de magnésio 9,00 mg Peso total 900,00 mg Processo de fabricação da formulação de lapatinib (Exemplo 6) (1) Lapatinib API, PHARMABURST® 500 e povidona K30 foram peneirados usando peneira de tamanho apropriados e transferidos para misturador seguido de misturação por 30 minutos. (2) Depois, adicionou-se o desintegrante croscarmelose sódica na mistura acima e se misturou durante 10 minutos. (3) Adicionou-se o lubrificante estearato de magnésio na mistura preparada na etapa (2) e se executou a lubrificação por 3 minutos. (4) A mistura lubrificada foi comprimida usando um conjunto de punção apropriado em peso de comprimido de 900 mg. (5) Depois, executou-se o revestimento dos comprimidos- núcleos usando uma mistura de revestimento de OPADRY® até que o ganho de peso no comprimido-núcleo fosse de 3%.The prepared wet granules were kneaded for 30 seconds in a rapid mixer granulator (RMG). (3) After completing the granulation, the wet granules were dried in the fluid bed processor (FBP) at an inlet air temperature of 45 to 65°C until the loss on drying (LOD) of the granules was less than 2%. (4) Next, the prepared dry granules were sieved using a #20 sieve, and milling of the large granules was carried out using a mill. (5) Then, the ground and sieved dry granules were mixed with the disintegrant croscarmellose sodium for 10 minutes. (6) Magnesium stearate lubricant was added to the mixture prepared in step (5) and lubrication was carried out for 3 minutes. (7) The lubricated mixture was compressed using an appropriate punch set in 900 mg tablet weight. (8) Thereafter, coating of the core tablets was performed using a coating mixture of OPADRY® until the weight gain in the core tablet was 3%. Example 5: Preparation of Lapatinib 5 Formulation Table 5: Lapatinib 5 Tablet Formula Ingredients Amount Per Tablet Dry Blend Lapatinib Ditosylate Monohydrate 405.00 mg Lactose (FLOWLAC® 100) 387.00 mg Povidone K30 58.50 mg Blend Croscarmellose sodium 40.50 mg Lubrication Magnesium stearate 9.00 mg Total weight 900.00 mg Lapatinib formulation manufacturing process (Example 5) (1) Lapatinib API, lactose (FLOWLAC® 100) and povidone K30 were sieved using a sieve of appropriate size and transferred to mixer followed by mixing for 30 minutes. (2) Then, croscarmellose sodium disintegrant was added to the above mixture and mixed for 10 minutes. (3) Magnesium stearate lubricant was added to the mixture prepared in step (2) and lubrication was carried out for 3 minutes. (4) The lubricated mixture was compressed using an appropriate punch set in 900 mg tablet weight. (5) Thereafter, coating of the core tablets was performed using a coating mixture of OPADRY® until the weight gain in the core tablet was 3%. Example 6: Preparation of Lapatinib 6 Formulation Table 6: Lapatinib 6 Tablet Formula Ingredients Amount Per Tablet Dry Blend Lapatinib Ditosylate Monohydrate 405.00 mg ® PHARMABURST 500 387.00 mg Povidone K30 58.50 mg Blend Croscarmellose Sodium 40 .50 mg Lubrication Magnesium Stearate 9.00 mg Total Weight 900.00 mg Manufacturing Process for Lapatinib Formulation (Example 6) (1) Lapatinib API, PHARMABURST® 500 and povidone K30 were sieved using appropriate sized sieve and transferred to mixer followed by mixing for 30 minutes. (2) Then, croscarmellose sodium disintegrant was added to the above mixture and mixed for 10 minutes. (3) Magnesium stearate lubricant was added to the mixture prepared in step (2) and lubrication was carried out for 3 minutes. (4) The lubricated mixture was compressed using an appropriate punch set in 900 mg tablet weight. (5) Thereafter, coating of the core tablets was performed using a coating mixture of OPADRY® until the weight gain in the core tablet was 3%.

Exemplo 7: Preparação da formulação de lapatinib 7 Tabela 7: Fórmula do comprimido de lapatinib 7 Ingredientes Quantidade por comprimido Misturação a seco Ditosilato de lapatinib monoidratado 405,00 mg Fosfato dicálcico 387,00 mg Solução de ligante POVIDONA K30 58,50 mg Água purificada Q.S.Example 7: Preparation of Lapatinib 7 Formulation Table 7: Lapatinib Tablet Formula 7 Ingredients Amount Per Tablet Dry Mix Lapatinib Ditosylate Monohydrate 405.00 mg Dicalcium Phosphate 387.00 mg POVIDONE K30 Binder Solution 58.50 mg Purified Water QS

Misturação Croscarmelose sódica 40,50 mg Lubrificação Estearato de magnésio 9,00 mg Peso total 900,00 mg Processo de fabricação da formulação de lapatinib (Exemplo 7) (1) Lapatinib API e fosfato dicálcico foram peneirados usando peneira de tamanho apropriados e transferidos para um granulador misturador rápido (RMG). Depois, executou-se a misturação a seco da mistura por 5 minutos. (2) A mistura seca foi então granulada em granulador misturador rápido (RMG) adicionando a solução de ligante de povidona K30 numa velocidade de impulsor de 80-100 rpm e velocidade de picador de 1000-2000 rpm.Blend Croscarmellose Sodium 40.50 mg Lubrication Magnesium Stearate 9.00 mg Total Weight 900.00 mg Manufacturing Process of Lapatinib Formulation (Example 7) (1) Lapatinib API and dicalcium phosphate were sieved using appropriate sized sieve and transferred to a rapid mixing granulator (RMG). Then, dry blending of the mixture was carried out for 5 minutes. (2) The dry mixture was then granulated in rapid mixer granulator (RMG) adding the K30 povidone binder solution at an impeller speed of 80-100 rpm and a chopper speed of 1000-2000 rpm.

Os grânulos úmidos preparados foram amassados por 30 segundos em granulador misturador rápido (RMG). (3) Após completar a granulação, os grânulos úmidos foram secados no processador de leito fluido (FBP) em temperatura de ar de entrada de 45 a 65°C até a perda na secagem (LOD) dos grânulos ser menor que 2%. (4) Em seguida, os grânulos secos preparados foram peneirados usando peneira #20, e se executou a moagem dos grânulos grandes usando um moinho. (5) Depois, os grânulos secos moídos e peneirados foram misturados com o desintegrante croscarmelose sódica durante 10 minutos. (6) Adicionou-se o lubrificante estearato de magnésio na mistura preparada na etapa (5) e se executou a lubrificação por 3 minutos. (7) A mistura lubrificada foi comprimida usando um conjunto de punção apropriado em peso de comprimido de 900 mg. (8) Depois, executou-se o revestimento dos comprimidos- núcleos usando uma mistura de revestimento de OPADRY® até que o ganho de peso no comprimido-núcleo fosse de 3%. Exemplo 8: Preparação da formulação de lapatinib 8 Tabela 8: Fórmula do comprimido de lapatinib 8 Ingredientes Quantidade por comprimido Misturação a seco Ditosilato de lapatinib monoidratado 405,00 mg Lactose monoidratada 423,00 mg HPMC 22,50 mg Granulação Água purificada Q.S.The prepared wet granules were kneaded for 30 seconds in a rapid mixer granulator (RMG). (3) After completing the granulation, the wet granules were dried in the fluid bed processor (FBP) at an inlet air temperature of 45 to 65°C until the loss on drying (LOD) of the granules was less than 2%. (4) Next, the prepared dry granules were sieved using a #20 sieve, and milling of the large granules was carried out using a mill. (5) Then, the ground and sieved dry granules were mixed with the disintegrant croscarmellose sodium for 10 minutes. (6) Magnesium stearate lubricant was added to the mixture prepared in step (5) and lubrication was carried out for 3 minutes. (7) The lubricated mixture was compressed using an appropriate punch set in 900 mg tablet weight. (8) Thereafter, coating of the core tablets was performed using a coating mixture of OPADRY® until the weight gain in the core tablet was 3%. Example 8: Preparation of Lapatinib 8 Formulation Table 8: Lapatinib 8 Tablet Formula Ingredients Amount Per Tablet Dry Blend Lapatinib Ditosylate Monohydrate 405.00 mg Lactose Monohydrate 423.00 mg HPMC 22.50 mg Granulation Purified Water Q.S.

Misturação Croscarmelose sódica 40,50 mg Lubrificação Estearato de magnésio 9,00 mg Peso total 900,00 mg Processo de fabricação da formulação de lapatinib (Exemplo 8) (1) Lapatinib API, lactose monoidratada e HPMC foram peneirados usando peneira de tamanho apropriados e transferidos para um granulador misturador rápido (RMG). Depois, executou-se a misturação a seco da mistura por 5 minutos. (2) A mistura seca foi então granulada em granulador misturador rápido (RMG) adicionando a solução de ligante de povidona K30 numa velocidade de impulsor de 80-100 rpm e velocidade de picador de 1000-2000 rpm.Mixture Croscarmellose Sodium 40.50 mg Lubrication Magnesium Stearate 9.00 mg Total Weight 900.00 mg Manufacturing Process of Lapatinib Formulation (Example 8) (1) Lapatinib API, lactose monohydrate and HPMC were sieved using an appropriate sized sieve and transferred to a rapid mixer granulator (RMG). Then, dry blending of the mixture was carried out for 5 minutes. (2) The dry mixture was then granulated in rapid mixer granulator (RMG) adding the K30 povidone binder solution at an impeller speed of 80-100 rpm and a chopper speed of 1000-2000 rpm.

Os grânulos úmidos preparados foram amassados por 30 segundos em granulador misturador rápido (RMG). (3) Após completar a granulação, os grânulos úmidos foram secados no processador de leito fluido (FBP) em temperatura de ar de entrada de 45 a 65°C até a perda na secagem (LOD) dos grânulos ser menor que 2%. (4) Em seguida, os grânulos secos preparados foram moídos fazendo a moagem dos grânulos grandes usando um moinho. (5) Depois, os grânulos secos moídos e peneirados foram misturados com o desintegrante croscarmelose sódica durante 10 minutos. (6) Adicionou-se o lubrificante estearato de magnésio na mistura preparada na etapa (5) e se executou a lubrificação por 3 minutos. (7) A mistura lubrificada foi comprimida usando um conjunto de punção apropriado em peso de comprimido de 900 mg. (8) Depois, executou-se o revestimento dos comprimidos- núcleos usando uma mistura de revestimento de OPADRY® até que o ganho de peso no comprimido-núcleo fosse de 3%.The prepared wet granules were kneaded for 30 seconds in a rapid mixer granulator (RMG). (3) After completing the granulation, the wet granules were dried in the fluid bed processor (FBP) at an inlet air temperature of 45 to 65°C until the loss on drying (LOD) of the granules was less than 2%. (4) Next, the prepared dry granules were milled by milling the large granules using a mill. (5) Then, the ground and sieved dry granules were mixed with the disintegrant croscarmellose sodium for 10 minutes. (6) Magnesium stearate lubricant was added to the mixture prepared in step (5) and lubrication was carried out for 3 minutes. (7) The lubricated mixture was compressed using an appropriate punch set in 900 mg tablet weight. (8) Thereafter, coating of the core tablets was performed using a coating mixture of OPADRY® until the weight gain in the core tablet was 3%.

Exemplo 9: Preparação da formulação de lapatinib 9 Tabela 9: Fórmula do comprimido de lapatinib 9 Ingredientes Quantidade por comprimido Misturação a seco Ditosilato de lapatinib monoidratado 810,00 mg Manitol 208,12 mg Croscarmelose sódica 50,00 mg Solução de ligante Hipromelose E5 27,88 mg Água purificada Q.S.Example 9: Preparation of Lapatinib 9 Formulation Table 9: Lapatinib 9 Tablet Formula Ingredients Amount Per Tablet Dry Blend Lapatinib Ditosylate Monohydrate 810.00 mg Mannitol 208.12 mg Croscarmellose Sodium 50.00 mg Binding Solution Hypromellose E5 27 .88 mg QS purified water

Misturação Croscarmelose sódica 10,00 mg Lubrificação Estearato de magnésio 9,00 mg Peso total 1115,00 mg Processo de fabricação da formulação de lapatinib (Exemplo 9) (1) Lapatinib API, manitol e croscarmelose sódica foram peneirados usando peneira de tamanho apropriados e transferidos para um granulador misturador rápido (RMG). Depois, executou-se a misturação a seco da mistura por 5 minutos. (2) A mistura seca foi então granulada em granulador misturador rápido (RMG) adicionando a solução de ligante de hipromelose E5 numa velocidade de impulsor de 80-100 rpm e velocidade de picador de 1000-2000 rpm.Mixture Croscarmellose Sodium 10.00mg Lubrication Magnesium Stearate 9.00mg Total Weight 1115.00mg Manufacturing Process for Lapatinib Formulation (Example 9) (1) Lapatinib API, mannitol and croscarmellose sodium were sieved using appropriate sized sieve and transferred to a rapid mixer granulator (RMG). Then, dry blending of the mixture was carried out for 5 minutes. (2) The dry mixture was then granulated in rapid mixer granulator (RMG) by adding the E5 hypromellose binder solution at an impeller speed of 80-100 rpm and a chopper speed of 1000-2000 rpm.

Os grânulos úmidos preparados foram amassados por 30 segundos em granulador misturador rápido (RMG). (3) Após completar a granulação, os grânulos úmidos foram secados no processador de leito fluido (FBP) em temperatura de ar de entrada de 45 a 65°C até a perda na secagem (LOD) dos grânulos ser menor que 2%. (4) Em seguida, os grânulos secos preparados foram peneirados usando peneira #20, e se executou a moagem dos grânulos grandes usando um moinho.The prepared wet granules were kneaded for 30 seconds in a rapid mixer granulator (RMG). (3) After completing the granulation, the wet granules were dried in the fluid bed processor (FBP) at an inlet air temperature of 45 to 65°C until the loss on drying (LOD) of the granules was less than 2%. (4) Next, the prepared dry granules were sieved using a #20 sieve, and milling of the large granules was carried out using a mill.

(5) Depois, os grânulos secos moídos e peneirados foram misturados com o desintegrante croscarmelose sódica durante 10 minutos. (6) Adicionou-se o lubrificante estearato de magnésio na mistura preparada na etapa (5) e se executou a lubrificação por 3 minutos. (7) A mistura lubrificada foi comprimida usando um conjunto de punção apropriado em peso de comprimido de 1115 mg. (8) Depois, executou-se o revestimento dos comprimidos- núcleos usando uma mistura de revestimento de OPADRY® até que o ganho de peso no comprimido-núcleo fosse de 3%. Estudo de dissolução(5) Then, the ground and sieved dry granules were mixed with the disintegrant croscarmellose sodium for 10 minutes. (6) Magnesium stearate lubricant was added to the mixture prepared in step (5) and lubrication was carried out for 3 minutes. (7) The lubricated mixture was compressed using an appropriate punch set in tablet weight of 1115 mg. (8) Thereafter, coating of the core tablets was performed using a coating mixture of OPADRY® until the weight gain in the core tablet was 3%. dissolution study

[0069] A taxa de dissolução é uma propriedade crítica que precisa ser estudada para a forma de dosagem final. Estudou- se o perfil de dissolução comparativo do produto da presente invenção com um produto de referência (comprimido). O estudo de dissolução da dosagem farmacêutica da presente invenção foi executado por HPLC.[0069] Dissolution rate is a critical property that needs to be studied for the final dosage form. The comparative dissolution profile of the product of the present invention with a reference product (tablet) was studied. The dissolution study of the pharmaceutical dosage of the present invention was performed by HPLC.

[0070] O método de dissolução empregado na presente invenção é aparelho USP II (espátula) com lastro em 55 rpm em 2% de TWEEN 80 em HCl 0,1N durante 45 minutos a (37 ± 0,5)°C. As amostras foram retiradas aos 10, 15, 30 e 45 minutos. As amostras foram filtradas através de um filtro de seringa de 0,45 µm, transferidas frascos de HPLC e analisadas por HPLC.[0070] The dissolution method employed in the present invention is USP II apparatus (spatula) with ballast at 55 rpm in 2% TWEEN 80 in 0.1N HCl for 45 minutes at (37 ± 0.5)°C. Samples were taken at 10, 15, 30 and 45 minutes. Samples were filtered through a 0.45 µm syringe filter, transferred to HPLC vials and analyzed by HPLC.

[0071] A seguir estão os dados de dissolução comparativos do comprimido de ditosilato de lapatinib monoidratado do produto inovador de referência e do produto final da presente invenção.[0071] The following are the comparative dissolution data of lapatinib ditosylate monohydrate tablet of the innovative reference product and the end product of the present invention.

Tabela 10: Estudo de dissolução comparativo de comprimido de lapatinib da presente invenção com o produto inovador Comprimido de lapatinib de 250 mg Meio 2% de TWEEN 80 em HCl 0,1N Volume 900 mL Aparelho USP Tipo II (espátula) com lastro RPM 55 Tempo Dissolução de produto Produto da presente (minutos) de referência (%) invenção (%) 10 53,4 77 15 77,2 83 30 89,2 92 45 92,4 95 Recuperação 99,5 100Table 10: Comparative dissolution study of lapatinib tablet of the present invention with innovative product 250 mg lapatinib tablet Medium 2% TWEEN 80 in 0.1N HCl Volume 900 ml USP Apparatus Type II (spatula) with ballast RPM 55 Time Product dissolution Product of the present (minutes) reference (%) invention (%) 10 53.4 77 15 77.2 83 30 89.2 92 45 92.4 95 Recovery 99.5 100

[0072] Surpreendentemente, descobriu-se a partir dos dados acima fornecidos na Tabela 10 que os comprimidos de lapatinib da presente invenção sofreram dissolução rápida e completa inicialmente em comparação com o produto inovador e mesmo após 1 mês quando testados usando o aparelho USP (II) em comparação com o produto de referência do inovador. Um aumento nas taxas de solubilidade e dissolução leva à melhoria na biodisponibilidade do fármaco com consistência e uniformidade. Estudo de estabilidade[0072] Surprisingly, it was found from the above data provided in Table 10 that the lapatinib tablets of the present invention underwent rapid and complete dissolution initially compared to the innovative product and even after 1 month when tested using the USP apparatus (II ) compared to the innovator's reference product. An increase in solubility and dissolution rates leads to improved drug bioavailability with consistency and uniformity. stability study

[0073] Submeteu-se a composição de acordo com a presente invenção a estudo de estabilidade em condição de análise de estabilidade de 25°C ± 2°C e umidade relativa de 60% ± 5%. Verificou-se que era adequadamente estável, de acordo com o requisito geral de estabilidade sob certas condições. Além disso, o produto também é estável de maneira semelhante em condições aceleradas de estabilidade.[0073] The composition according to the present invention was subjected to stability study under stability analysis condition of 25°C ± 2°C and relative humidity of 60% ± 5%. It was found to be adequately stable, in accordance with the general requirement for stability under certain conditions. Furthermore, the product is also similarly stable under accelerated stability conditions.

Tabela 11: Estudo de estabilidade comprimido de lapatinib da presente invenção e sua comparação com produto de referência inovador Sr. Descrição Inicial Após 1 Após 2 Após 3 Após 6 Produto de nº mês meses meses meses referência após 6 meses 1 Ensaio (por 101,7% 99,1% 102,4% 103,5% 101,4% 99,64% HPLC) 2 Substâncias relacionadas Impureza A ND ND ND ND ND 0,037% Impureza B ND ND ND ND ND 0,122% Impureza C ND ND ND ND ND 0,003% Impureza de ND 0,15% 0,15% 0,02% ND 0,069% dímero Impureza 0,08% 0,05% 0,06% 0,11% 0,09% 0,036% desconhecida máx. única Impurezas 0,21% 0,23% 0,30% 0,27% 0,21% 0,4% totais 3 Média de 90,1% 92,2% 90,1% 90,6% 90,3% 91,40% dissolução *ND = Não detectadaTable 11: Tablet stability study of lapatinib of the present invention and its comparison with innovative reference product Sr. Description Initial After 1 After 2 After 3 After 6 Product of # month months months months reference after 6 months 1 Assay (by 101.7 % 99.1% 102.4% 103.5% 101.4% 99.64% HPLC) 2 Related substances Impurity A NA NA NA NA NA 0.037% Impurity B NA NA NA NA NA 0.122% Impurity C NA NA NA NA ND ND 0.003% ND impurity 0.15% 0.15% 0.02% ND 0.069% dimer Impurity 0.08% 0.05% 0.06% 0.11% 0.09% 0.036% unknown max. single Impurities 0.21% 0.23% 0.30% 0.27% 0.21% 0.4% total 3 Average 90.1% 92.2% 90.1% 90.6% 90.3% 91.40% dissolution *ND = Not detected

[0074] A invenção aqui descrita compreende em vários objetivos mencionados acima, e sua descrição em relação às características, composições e processos adotados. Embora esses aspectos sejam enfatizados na invenção, quaisquer variações da invenção descritas acima não devem ser consideradas como um afastamento do espírito e da abrangência da invenção descrita.[0074] The invention described herein comprises several objectives mentioned above, and its description in relation to the characteristics, compositions and processes adopted. While these aspects are emphasized in the invention, any variations of the invention described above are not to be considered as a departure from the spirit and scope of the described invention.

Claims

1. New pharmaceutical composition of lapatinib, in oral solid dosage form, characterized by the fact that it comprises lapatinib or a pharmaceutically acceptable salt or polymorph thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients selected from diluents/fillers, disintegrants, binders, lubricants, agent coating, but not limited to, the composition being free of excipients including microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate.

2. New pharmaceutical composition of lapatinib, according to claim 1, characterized in that it comprises: Ingredients for solid dosage Oral range of lapatinib (% by weight) Active ingredient 25-50% Diluent/load 35-50% Binder 2- 10% Disintegrant 2-10% Lubricant 0.25-1.5% Coating 2-4% QS Purified Water

3. New pharmaceutical composition of lapatinib, according to claim 1, characterized in that it comprises: Ingredients for solid dosage Oral range of lapatinib (% by weight) Active ingredient 55-80% Diluent/load 15-30% Binder 2- 10% Disintegrant 2-10% Lubricant 0.25-1.5%

Coating 2-4% Q.S.

4. New pharmaceutical composition of lapatinib, according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it is in solid dosage form selected preferably from tablet, capsule, MUPS (multiple unit pellet system), powder, granules , sachets, pellets, reconstitution powders and splashes.

5. New pharmaceutical composition of lapatinib, according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it is in solid dosage form, preferably a tablet dosage form.

6. New pharmaceutical composition of lapatinib, according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the content of lapatinib in the dosage form is in the range of 25% by weight to 80% by weight.

7. New pharmaceutical composition of lapatinib, according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the dosage concentration of the composition is 250 mg and 500 mg tablets.

8. New pharmaceutical composition of lapatinib, according to any one of claims 1 to 7, characterized in that lapatinib has a D90 particle size ranging from 5 to 50 µm.

9. New pharmaceutical composition of lapatinib, according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the pharmaceutically acceptable diluent/filler is selected from lactose, lactose monohydrate, mannitol, sorbitol, sucrose, dextrates, dextrin, dextrose, fructose, SOLUPLUS® ((poly(vinyl-caprolactam)-grafted copolymer)-

poly(vinyl acetate)-poly(ethylenic glycol)), dicalcium phosphate, 1-O-α-D-glycopyranosyl-D-mannitol, palmito-glyceryl stearate, hydrogenated vegetable oil, kaolin, lactitol, maltitol, maltodextrin, maltose , pregelatinized starch, sodium chloride, sorbitol, starches, sucrose, talc and xylitol or a mixture of one or more of said diluents, preferably lactose monohydrate, whereby no microcrystalline cellulose is used in the composition.

10. New pharmaceutical composition of lapatinib, according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the pharmaceutically acceptable disintegrant is selected from carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, powdered cellulose, croscarmellose sodium, POLYPLASDONE® XR (crospovidone), methyl cellulose, potassium polacrylin, sodium alginate or a mixture of one or more of said disintegrants, preferably croscarmellose sodium, no sodium starch glycolate being used in the composition.

11. Process to prepare a new pharmaceutical composition of lapatinib, characterized by the fact that it comprises the following steps: (a) sieving and dry mixing: sieving lapatinib and other excipients using a sieve of appropriate size and transferred to a rapid mixer granulator ( RMG) or to any suitable granulator; dry blend the mixture for 5 minutes; (b) preparing the binder solution: binder is added to the fluid granulation water under continuous agitation until a uniform solution is formed; (c) granular: the dry mix of the mixture prepared in step (a) is mixed in a rapid mixer granulator (RMG) adding the binder solution prepared in step (b) at an impeller speed of 80-100 rpm and speed of 1000-2000 rpm chopper; the wet granules are kneaded for 30 seconds in the rapid mixer granulator (RMG); (d) drying: after completing the granulation process, the wet granules prepared in step (c) are dried in a fluid bed processor (FBP) at inlet air temperature from 45 to 65°C until loss on drying (LOD ) of the granules is less than 2% and the solvent is evaporated for drying; (e) sieving and mixing: dry granules prepared in step (d) are sieved using a #20 sieve, large size granules are milled using mill; the sieved and ground granules are mixed together with the disintegrant for 10 minutes; (f) lubricate: the lubricant is added to the mixture prepared in step (e) and lubrication is carried out for 3 minutes; (g) compressing: the lubricated mixture prepared in step (f) is compressed using a tablet weight punch assembly; (h) coating: the core tablets are coated using an appropriate coating mixture until the core tablet weight gain is up to 3%.

12. Process for preparing a new pharmaceutical composition of lapatinib, according to claim 11, characterized in that the coating mixture is OPADRY® or TABCOAT®.