BR112019019245B1

BR112019019245B1 - CANNABINOID FORMULATIONS AND DOSAGE

Info

Publication number: BR112019019245B1
Application number: BR112019019245-0A
Authority: BR
Inventors: Shmuel Cohen; William Z. Levine
Original assignee: Izun Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2017-03-16
Filing date: 2018-03-16
Publication date: 2023-08-29

Abstract

Pelo menos um canabinoide ligado a proteína ligado a uma proteína plasmática para uso como um medicamento para tratamento de uma afecção caracterizado por uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide ligado a proteína, administrada por um período de tempo que compreende múltiplas administrações, ser menor em relação a uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide, quando administrada na forma não ligada para alcançar um mesmo grau de efeito terapêutico para tratar a afecção.At least one protein-bound cannabinoid bound to a plasma protein for use as a medicament for treating a condition characterized in that a total cannabinoid dose of the at least one protein-bound cannabinoid, administered over a period of time comprising multiple administrations, is lower in relation to a total cannabinoid dose of at least one cannabinoid, when administered in unbound form to achieve the same degree of therapeutic effect to treat the condition.

Description

RELATED REQUESTS

[0001] O presente pedido reivindica o benefício disposto no título 35 do U.S.C. §119(e) do Pedido Provisório noU.S. 62/472.329 depositado em 16 de março 2017, cujo conteúdo e revelação estão incorporados a título de referência em sua totalidade.[0001] The present application claims the benefit set forth in title 35 of U.S.C. §119(e) of the Provisional Application in the U.S. 62/472,329 filed on March 16, 2017, the content and disclosure of which are incorporated by reference in their entirety.

BACKGROUND

[0002] A cannabis é um gênero de plantas que compreende as espécies Cannabis sativa, C. indica e C. ruderalis. As plantas de cannabis foram cultivadas para uma variedade de usos, incluindo fabricação de fibras (cânhamo), uso medicinal e uso recreativo de drogas. A cannabis também é comumente conhecida como maconha.[0002] Cannabis is a genus of plants comprising the species Cannabis sativa, C. indica and C. ruderalis. Cannabis plants have been cultivated for a variety of uses, including manufacturing fiber (hemp), medicinal use, and recreational drug use. Cannabis is also commonly known as marijuana.

[0003] Uma das maneiras mais comuns pelas quais a cannabis é usada para uso medicinal em muitos países (também conhecida como maconha medicinal) é através do fumo. Fumar cannabis é tipicamente realizado pelo uso de um cachimbo, pelo uso de um cachimbo de água (também conhecido como bong) que filtra a fumaça pela água antes da inalação, ou enrolando em papel para formar cigarros de maconha, também conhecidos coloquialmente como “becks”. A parte da planta normalmente usada para fumar é a folha inteira de flores e brotações.[0003] One of the most common ways in which cannabis is used for medicinal use in many countries (also known as medical marijuana) is through smoking. Smoking cannabis is typically accomplished by using a pipe, by using a water pipe (also known as a bong) that filters the smoke through water before inhalation, or by rolling it in paper to form marijuana cigarettes, also known colloquially as “becks.” ”. The part of the plant typically used for smoking is the entire leaf of flowers and shoots.

[0004] Os canabinoides são compostos ativos em receptores de canabinoide em humanos. Os canabinoides de origem vegetal, também conhecidos como fito-canabinoides, são abundantes em plantas do gênero Cannabis. Dois canabinoides conhecidos que estão presentes em concentrações relativamente altas na Cannabis sativa são o ácido tetra-hidracanabinol (THCA) ou seu produto descarboxilado tetra-hidracanabinol (THC) e o ácido canabidiólico (CBDA) ou o seu produto descarboxilado canabidiol (CBD). Efeitos psicoativos e outros efeitos médicos de muitos dos canabinoides foram estudados. Por exemplo, constatou-se que o THC possui efeitos psicoativos (calmantes), analgésicos, antioxidantes e aumenta o apetite. Constatou-se que o CBD tem efeitos neuroprotetores e de melhoria em pacientes com esquizofrenia e doença de Parkinson.[0004] Cannabinoids are compounds active in cannabinoid receptors in humans. Cannabinoids of plant origin, also known as phyto-cannabinoids, are abundant in plants of the Cannabis genus. Two known cannabinoids that are present in relatively high concentrations in Cannabis sativa are tetrahydracannabinol acid (THCA) or its decarboxylated product tetrahydracannabinol (THC) and cannabidiolic acid (CBDA) or its decarboxylated product cannabidiol (CBD). Psychoactive and other medical effects of many of the cannabinoids have been studied. For example, THC has been found to have psychoactive (calming), analgesic, antioxidant, and appetite-increasing effects. CBD has been found to have neuroprotective and ameliorative effects in patients with schizophrenia and Parkinson's disease.

[0005] As composições contendo canabinoides compreendendo pelo menos uma proteína canabinoide e pelo menos uma proteína plasmática, e métodos para a fabricação de tais composições foram revelados na publicação do pedido PCT noWO 2015/140736, incorporada aqui a título de referência em sua totalidade.[0005] Cannabinoid-containing compositions comprising at least one cannabinoid protein and at least one plasma protein, and methods for manufacturing such compositions were disclosed in PCT application publication no WO 2015/140736, incorporated herein by reference in its entirety.

SUMMARY

[0006] Constatou-se que composições que compreendem canabinoides ligados a uma proteína plasmática, após administração a mamíferos, prolongam o efeito terapêutico dos canabinoides no mamífero, em comparação com administração dos canabinoides somente, em um estado não ligado. Consequentemente, as modalidades da invenção fornecem métodos para tratamento de doença que compreende administrar a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade de uma composição que compreende canabinoides ligados a proteína plasmática, no qual a dosagem administrada diariamente é uma quantidade reduzida em relação à dosagem diária dos canabinoides não ligados à proteína plasmática, de modo a alcançar o mesmo efeito terapêutico.[0006] It was found that compositions comprising cannabinoids bound to a plasma protein, after administration to mammals, prolong the therapeutic effect of the cannabinoids in the mammal, compared to administration of the cannabinoids alone, in an unbound state. Accordingly, embodiments of the invention provide methods for treating disease which comprise administering to a patient in need thereof, an amount of a composition comprising cannabinoids bound to plasma protein, in which the dosage administered daily is a reduced amount relative to the dosage daily dose of cannabinoids not bound to plasma protein, in order to achieve the same therapeutic effect.

[0007] As modalidades adicionais fornecem métodos para tratamento de doença que compreende administrar a um paciente, que precisa do mesmo, uma quantidade de uma composição que compreende canabinoides ligados a proteína plasmática, no qual a composição é administrada com menos frequência que a administração do canabinoide sozinho, sem ser ligado à proteína plasmática antes da administração, de modo a alcançar o mesmo efeito terapêutico, ou melhor, como uma mesma dose, ou maior, de canabinoide não ligado.[0007] Additional embodiments provide methods for treating disease that comprise administering to a patient, in need thereof, an amount of a composition comprising cannabinoids bound to plasma protein, in which the composition is administered less frequently than administration of the cannabinoid alone, without being bound to plasma protein before administration, in order to achieve the same therapeutic effect, or better, as the same dose, or greater, of unbound cannabinoid.

[0008] De acordo com uma modalidade da revelação, uma composição que compreende canabinoides em uma forma ligada à proteína plasmática são administrados em intervalos de duas a três vezes a duração, em comparação com uma mesma dose de canabinoides em forma não ligada à proteína, de modo que, a título de exemplo, onde canabinoide ligado a proteína não plasmáticas é tipicamente tratado com duas vezes ou três vezes a administração diária para uma dada afecção, um administração diária única da mesma quantidade de canabinoide em forma ligada à proteína plasmática fornece um mesmo efeito terapêutico ou melhor. Como resultado do intervalo de tempo aumentado entre administrações, a quantidade total de canabinoide administrada de acordo com uma modalidade da revelação, na forma de ser ligado a uma proteína, por um período de tempo que compreende múltiplas administrações é reduzida para entre metade e um terço em comparação com canabinoide não ligado, enquanto alcança um mesmo efeito terapêutico ou melhor. Alternativamente ou em combinação, a quantidade de canabinoide por administração para o canabinoide na forma ligada à proteína é reduzida, opcionalmente para contabilizar pela duração mais longa de eficácia ou potência melhorada. Opcionalmente, a quantidade de canabinoide administrada na forma ligada à proteína em cada administração para alcançar um mesmo efeito terapêutico ou melhor é entre 0,7 vezes e 0,5 vezes em comparação com a quantidade de canabinoide não ligado.[0008] According to one embodiment of the disclosure, a composition comprising cannabinoids in a plasma protein-bound form are administered at intervals of two to three times the duration, compared to the same dose of cannabinoids in non-protein-bound form, so that, by way of example, where non-plasma protein-bound cannabinoid is typically treated with twice or three times daily administration for a given condition, a single daily administration of the same amount of cannabinoid in plasma protein-bound form provides a same therapeutic effect or better. As a result of the increased time interval between administrations, the total amount of cannabinoid administered according to one embodiment of the disclosure, in the form of being bound to a protein, for a period of time comprising multiple administrations is reduced to between one half and one third. compared to unbound cannabinoid, while achieving the same or better therapeutic effect. Alternatively or in combination, the amount of cannabinoid per administration for the cannabinoid in protein-bound form is reduced, optionally to account for longer duration of efficacy or improved potency. Optionally, the amount of cannabinoid administered in protein-bound form in each administration to achieve the same or better therapeutic effect is between 0.7 times and 0.5 times compared to the amount of unbound cannabinoid.

[0009] Em uma modalidade da revelação, para administração de um canabinoide ligado a proteína, um intervalo de tempo para administração prolongado, até três vezes, (em comparação com canabinoide não ligado) é combinado com uma quantidade reduzida, até metade, de canabinoide por administração (em comparação com canabinoide não ligado). Como resultado de uma combinação, quando administrada na forma de um canabinoide ligado a proteína de acordo com uma modalidade da revelação, a quantidade total de canabinoide administrada por um período de tempo que compreende múltiplas administrações é entre cerca de um terço e cerca de um sexto da quantidade total de canabinoide não ligado administrado ao longo do mesmo período de tempo de doses múltiplas para alcançar um mesmo efeito terapêutico ou melhor.[0009] In one embodiment of the disclosure, for administration of a protein-bound cannabinoid, a prolonged administration time interval, up to three times, (compared to unbound cannabinoid) is combined with a reduced amount, up to half, of cannabinoid per administration (compared to unbound cannabinoid). As a result of a combination, when administered in the form of a protein-bound cannabinoid according to one embodiment of the disclosure, the total amount of cannabinoid administered over a period of time comprising multiple administrations is between about one-third and about one-sixth. of the total amount of unbound cannabinoid administered over the same time period of multiple doses to achieve the same or better therapeutic effect.

[0010] Em uma modalidade da revelação, a proteína plasmática é não covalentemente ligada ao pelo menos um canabinoide, resultando na formação de um complexo proteína-canabinoide. Opcionalmente, a ligação não covalente é caracterizada por interações lipofílicas e polares não específicas, a título de exemplo, com bolsas de proteínas hidrofóbicas na proteína plasmática.[0010] In one embodiment of the disclosure, the plasma protein is non-covalently linked to at least one cannabinoid, resulting in the formation of a protein-cannabinoid complex. Optionally, the non-covalent bond is characterized by non-specific lipophilic and polar interactions, for example, with hydrophobic protein pockets in the plasma protein.

[0011] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição compreende um dentre, ou uma combinação de mais de um dentre albumina, lipoproteína, glicoproteína, globulinas α, β e Y e plasma sanguíneo diluído.[0011] According to an embodiment of the invention, the composition comprises one of, or a combination of more than one of, albumin, lipoprotein, glycoprotein, α, β and Y globulins and diluted blood plasma.

[0012] De acordo com uma modalidade da invenção, a composição compreende um canabinoide selecionado a partir do grupo que consiste em Δ9-THC, Δ8-THC, ácido tetra- hidrocanabinoico (THCA), CBD, ácido canabidiólico (CBDA), canabinol (CBN), canabigerol (CBG), tetra-hidrocanabivarina (THCV), ácido canabigerólico (CBGA) e canabicromeno (CBC). De acordo com uma modalidade da invenção, a composição compreende uma mistura de canabinoides. De acordo com uma modalidade da invenção, o canabinoide é um canabinoide sintético. O canabinoide sintético pode ser dronabinol, nabilona, HU-210, WIN 55,212-2 ou JWH-133.[0012] According to an embodiment of the invention, the composition comprises a cannabinoid selected from the group consisting of Δ9-THC, Δ8-THC, tetrahydrocannabinoic acid (THCA), CBD, cannabidiolic acid (CBDA), cannabinol ( CBN), cannabigerol (CBG), tetrahydrocannabivarin (THCV), cannabigerolic acid (CBGA) and cannabichromene (CBC). According to one embodiment of the invention, the composition comprises a mixture of cannabinoids. According to one embodiment of the invention, the cannabinoid is a synthetic cannabinoid. The synthetic cannabinoid can be dronabinol, nabilone, HU-210, WIN 55,212-2 or JWH-133.

[0013] De acordo com uma modalidade da invenção, o canabinoide é THC. De acordo com uma modalidade da invenção, a proteína plasmática é uma albumina. A albumina pode compreender albumina sérica humana, albumina sérica bovina ou albumina de ovo (OVA).[0013] According to one embodiment of the invention, the cannabinoid is THC. According to one embodiment of the invention, the plasma protein is an albumin. The albumin may comprise human serum albumin, bovine serum albumin or egg albumin (OVA).

[0014] De acordo com uma modalidade da invenção, o método de tratamento refere-se ao tratamento de uma doença associada com: afecções de dor que se referem à quimioterapia; afecções de dor e síndrome de “perda” em conexão com AIDS; náusea e vômito, náusea e vômitos como efeitos colaterais de uma quimioterapia, bem como em conexão com AIDS ou hepatite; dor neuropática; anorexia ou caquexia; distúrbio de personalidade; psicose; depressão; doença neurodegenerativa; hipoxia, que compreende derrame ou trauma; sintomas paralíticos em conexão com esclerose múltipla ou lesões transversais traumáticas; distúrbio do motor distônico; asma brônquica; ataques epiléticos ou epilepsia generalizada; sintomas de abstinência relacionados à dependência de álcool, dependência de benzodiazepina e dependência de opiáceos; Mal de Parkinson; demência, doença de Alzheimer; artrite; glaucoma; enxaqueca; TEPT; Doença de Crohn; tremor, tremor parkinsoniano; transtorno de déficit de atenção; transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; síndrome do intestino irritável ou dismenorreia. O tratamento de uma doença como aqui utilizado refere-se a reduzir ou eliminar a doença ou, alternativamente, reduzir ou eliminar um ou mais sintomas associados ou causados pela doença.[0014] According to an embodiment of the invention, the treatment method refers to the treatment of a disease associated with: pain conditions relating to chemotherapy; pain disorders and “loss” syndrome in connection with AIDS; nausea and vomiting, nausea and vomiting as side effects of chemotherapy, as well as in connection with AIDS or hepatitis; neuropathic pain; anorexia or cachexia; personality disorder; psychosis; depression; neurodegenerative disease; hypoxia, which comprises stroke or trauma; paralytic symptoms in connection with multiple sclerosis or traumatic transverse injuries; dystonic motor disorder; bronchial asthma; epileptic seizures or generalized epilepsy; withdrawal symptoms related to alcohol dependence, benzodiazepine dependence, and opiate dependence; Parkinson's disease; dementia, Alzheimer's disease; arthritis; glaucoma; migraine; PTSD; Crohn's disease; tremor, parkinsonian tremor; attention deficit disorder; attention deficit hyperactivity disorder; irritable bowel syndrome or dysmenorrhea. Treatment of a disease as used herein refers to reducing or eliminating the disease or, alternatively, reducing or eliminating one or more symptoms associated with or caused by the disease.

[0015] Esse sumário é fornecido para introduzir uma seleção de conceitos de forma simplificada, que são descritos mais abaixo na descrição detalhada. Esse sumário não se destina a identificar os principais recursos ou recursos essenciais do assunto reivindicado, nem se destina a ser usado para limitar o escopo do assunto reivindicado.[0015] This summary is provided to introduce a selection of concepts in a simplified form, which are described further below in the detailed description. This summary is not intended to identify key features or essential features of the subject matter claimed, nor is it intended to be used to limit the scope of the subject matter claimed.

BRIEF DESCRIPTION OF FIGURES

[0016] Exemplos não limitativos de modalidades são descritos abaixo com referência às figuras anexas aqui listadas após este parágrafo. Estruturas, elementos ou partes idênticos que aparecem em mais de uma figura geralmente são rotulados com o mesmo numeral em todas as figuras em que aparecem, e um numeral que rotula um ícone representando um determinado recurso em uma figura pode ser usado para referenciar o recurso especificado. As dimensões dos componentes e recursos mostrados nas figuras são escolhidas por conveniência e clareza da apresentação e não são necessariamente mostradas em escala.[0016] Non-limiting examples of embodiments are described below with reference to the attached figures listed here after this paragraph. Identical structures, elements, or parts that appear in more than one figure are generally labeled with the same numeral in all figures in which they appear, and a numeral that labels an icon representing a particular feature in a figure may be used to reference the specified feature. . The dimensions of components and features shown in the figures are chosen for convenience and clarity of presentation and are not necessarily shown to scale.

[0017] A Fig. 1 mostra um gráfico de linhas que mostra a latência de resposta dos camundongos (em segundos) testados usando um teste de placa quente em vários momentos, administrados com um dos seguintes: uma composição etanólica que compreende canabinoides sem proteína plasmática (Eth-THC), uma composição que compreende canabinoides ligados a proteína plasmática (CannTrap), ou um controle negativo (Controle) que compreende etanol sem canabinoide; A Fig. 2 mostra um gráfico de linhas que mostra a latência de resposta dos camundongos (em segundos) testados usando um teste de placa quente em vários momentos, administrados com um dos seguintes: uma composição etanólica que compreende canabinoides (Eth-THC) sem proteína plasmática e uma composição misturada (Eth-THC + proteína) que compreende a composição de Eth-THC misturada com uma solução de proteína plasmática 5 minutos antes da administração; e[0017] Fig. 1 shows a line graph showing the response latency of mice (in seconds) tested using a hot plate test at various time points, administered with one of the following: an ethanolic composition comprising cannabinoids without plasma protein (Eth-THC), a composition comprising cannabinoids bound to plasma protein (CannTrap), or a negative control (Control) comprising ethanol without cannabinoid; Fig. 2 shows a line graph showing the response latency of mice (in seconds) tested using a hot plate test at various time points, administered with one of the following: an ethanolic composition comprising cannabinoids (Eth-THC) without plasma protein and a mixed composition (Eth-THC + protein) comprising the Eth-THC composition mixed with a plasma protein solution 5 minutes before administration; It is

[0018] A Fig. 3 mostra uma latência de resposta gráfica de camundongos (em segundos) testados usando um teste de placa quente em vários momentos administrados: uma solução que compreende proteína plasmática e canabinoides não ligados (Eth-THC + proteína), uma composição que compreende canabinoides ligados a proteína plasmática (CannTrap).[0018] Fig. 3 shows a graphical response latency of mice (in seconds) tested using a hot plate test at various time points administered: a solution comprising plasma protein and unbound cannabinoids (Eth-THC + protein), a composition comprising cannabinoids bound to plasma protein (CannTrap).

DETAILED DESCRIPTION EXAMPLE 1A: PREPARATION OF AN ETHANOLIC SOLUTION COMPRISING CANNABINOIDS

[0019] A fumaça do material vegetal da cannabis com alto teor de THC era formada pela queima e a fumaça era transmitida através de etanol anidro. A solução foi concentrada por evaporação de etanol até uma concentração total de canabinoide entre 1,5 miligrama (mg) por mililitro (ml) e 5 mg/ml, sendo que a concentração é determinada pelo uso de análises quantitativas baseadas em HPLC (cromatografia líquida de alta pressão).[0019] Smoke from cannabis plant material with a high THC content was formed by burning and the smoke was transmitted through anhydrous ethanol. The solution was concentrated by evaporation of ethanol to a total cannabinoid concentration between 1.5 milligrams (mg) per milliliter (ml) and 5 mg/ml, with the concentration determined using quantitative analyzes based on HPLC (liquid chromatography high pressure).

EXAMPLE 1B: PREPARATION OF "CANNTRAP", A COMPOSITION COMPRISING CANNABINOIDS BOUND TO PLASMA PROTEIN

[0020] 100 microlitros (μl) da solução etanólica concentrada preparada de acordo com Exemplo 1a acima foram lentamente adicionados a 500 μl de uma solução de 2 mg/ml de albumina sérica humana recombinante de arroz (HSA), uma proteína plasmática. As soluções de proteína canabinoide foram formadas usando etanol e água na razão de 1: 5. As soluções de proteína canabinoide foram incubadas sob condições ventiladas a 30 °C por 16 horas para permitir a evaporação lenta do etanol da solução para favorecer a ligação dos canabinoides ao HSA. Após a incubação, as soluções de proteína canabinoide foram carregadas em um filtro de 0,5 ml Amicon 0,3 quilodalton (kDa) (Millipore). As moléculas de HSA, que excedem o ponto de corte de 0,3 kDa do filtro, bem como quaisquer compostos ligados aos HSAs, seriam incapazes de passar pelo filtro, enquanto compostos menores que o ponto de corte de 0,3 kDa, incluindo canabinoides livres e ácidos graxos não ligados aos HSAs , assim como qualquer etanol residual, passaria pelo filtro. O complexo foi lavado duas vezes com 500 μl de água. A proteína, que incluía HSA ligado a canabinoides, foi eluída do filtro de amicon, resultando em uma composição purificada que é enriquecida em canabinoide ligado a HSA. Essa composição resultante é aqui referida como uma composição "CannTrap".[0020] 100 microliters (μl) of the concentrated ethanolic solution prepared according to Example 1a above were slowly added to 500 μl of a 2 mg/ml solution of recombinant human rice serum albumin (HSA), a plasma protein. Cannabinoid protein solutions were formed using ethanol and water in a 1:5 ratio. Cannabinoid protein solutions were incubated under ventilated conditions at 30°C for 16 hours to allow slow evaporation of ethanol from the solution to favor binding of cannabinoids. to the HSA. After incubation, cannabinoid protein solutions were loaded onto a 0.5 ml Amicon 0.3 kilodalton (kDa) filter (Millipore). HSA molecules exceeding the filter's 0.3 kDa cutoff, as well as any compounds bound to HSAs, would be unable to pass through the filter, while compounds smaller than the 0.3 kDa cutoff, including cannabinoids Free and fatty acids not bound to HSAs, as well as any residual ethanol, would pass through the filter. The complex was washed twice with 500 μl of water. The protein, which included cannabinoid-bound HSA, was eluted from the amicon filter, resulting in a purified composition that is enriched in HSA-bound cannabinoid. This resulting composition is referred to herein as a "CannTrap" composition.

[0021] As concentrações de canabinoides e HSA na composição CannTrap foram determinadas usando a quantificação baseada em HPLC e um ensaio com ácido bicinconínico (BCA), respectivamente. A concentração final dos canabinoides em complexo com proteína na composição CannTrap depende do volume final de eluição e pode ser até 70 mg/ml ou mais para HSA, e até 3 mg/ml ou mais para canabinoides, e a quantidade de canabinoide relativa à HSA pode ser entre 20 microgramas (μg) e 100 μg de canabinoide para 1 mg de HSA.[0021] The concentrations of cannabinoids and HSA in the CannTrap composition were determined using HPLC-based quantification and a bicinchoninic acid (BCA) assay, respectively. The final concentration of cannabinoids in complex with protein in the CannTrap composition depends on the final elution volume and can be up to 70 mg/ml or more for HSA, and up to 3 mg/ml or more for cannabinoids, and the amount of cannabinoid relative to HSA it can be between 20 micrograms (μg) and 100 μg of cannabinoid for 1 mg of HSA.

[0022] A quantidade relativa de vários canabinoides em cada solução de Eth-THC e a composição CannTrap, expressa como uma porcentagem da composição total de canabinoides, está listada na Tabela 1 abaixo: TABELA 1: [0022] The relative amount of various cannabinoids in each Eth-THC solution and the CannTrap composition, expressed as a percentage of the total cannabinoid composition, is listed in Table 1 below: TABLE 1:

EXAMPLE 2A: TEST OF THE ANALGESIC EFFECT OF THE CANNTRAP COMPOSITION

[0023] O teste de dor por placa quente é um modelo murino bem estabelecido para testar o efeito analgésico dos compostos testados. Foi feita uma comparação frente a frente do efeito analgésico, conforme testado pelo teste de dor na placa quente, entre composições que compreendem canabinoides extraídos da fumaça da cannabis em etanol sem proteína plasmática (a solução Eth-THC produzida de acordo com o Exemplo 1a) com uma composição que compreende canabinoides ligados a HSA (a composição CannTrap produzida de acordo com o Exemplo 1b) . Camundongos machos C57BL/6JOlaHsd, com idades entre 9 e 10 semanas no início do estudo, foram divididos em 3 grupos com 6 a 7 camundongos por grupo.[0023] The hot plate pain test is a well-established murine model for testing the analgesic effect of tested compounds. A head-to-head comparison of the analgesic effect, as tested by the hot plate pain test, was made between compositions comprising cannabinoids extracted from cannabis smoke in plasma protein-free ethanol (the Eth-THC solution produced according to Example 1a). with a composition comprising cannabinoids linked to HSA (the CannTrap composition produced according to Example 1b). Male C57BL/6JOlaHsd mice, aged 9 to 10 weeks at the start of the study, were divided into 3 groups with 6 to 7 mice per group.

[0024] Os resultados da comparação são mostrados na Figura 1. Um primeiro grupo foi tratado com a solução Eth-THC (indicado na Figura 1 como "Eth-THC", com marcadores quadrados), um segundo grupo foi tratado com a composição CannTrap que compreende canabinoide ligado a HSA (indicado na Figura 1 como “CannTrap”, com marcadores de diamantes), e um terceiro grupo controle recebeu apenas etanol sem nenhum canabinoide (indicado na figura como “Controle”, com marcadores de plotagem triangulares). A dosagem alvo de THC por injeção foi de 5 mg de THC/kg (kg) de peso corporal.[0024] The results of the comparison are shown in Figure 1. A first group was treated with the Eth-THC solution (indicated in Figure 1 as "Eth-THC", with square markers), a second group was treated with the CannTrap composition which comprises cannabinoid linked to HSA (indicated in Figure 1 as “CannTrap”, with diamond plot markers), and a third control group received only ethanol without any cannabinoid (indicated in the figure as “Control”, with triangular plot markers). The target dosage of THC per injection was 5 mg THC/kg (kg) of body weight.

[0025] Os camundongos injetados foram então testados colocando cada camundongo em uma placa quente controlada eletronicamente (medidor de analgesia por placa quente, Columbus Instruments, Columbus, Ohio, EUA) aquecida para 51 °C em 25, 60, 100, 140, 180, 220 e 260 minutos após injeção, para testar a latência de resposta em segundos. Latência foi definida como o tempo entre o animal sendo colocado na superfície da placa aquecedora e o animal mostrando um primeiro sinal de desconforto (lambendo a pata, sacudindo ou pulando para evitar dor térmica). Na tentativa de reduzir o erro na identificação do primeiro sinal de desconforto, o primeiro sinal de desconforto da perna da frente foi desconsiderado e foram registrados os tempos do primeiro sinal de desconforto da parte traseira da perna e da primeira lambida da parte traseira da perna. Os resultados são mostrados como o tempo médio do primeiro sinal de desconforto nas patas traseiras e lamber as patas traseiras.[0025] The injected mice were then tested by placing each mouse on an electronically controlled hot plate (Hot Plate Analgesia Meter, Columbus Instruments, Columbus, Ohio, USA) heated to 51°C at 25, 60, 100, 140, 180 , 220 and 260 minutes after injection, to test response latency in seconds. Latency was defined as the time between the animal being placed on the surface of the heating plate and the animal showing a first sign of discomfort (licking its paw, shaking or jumping to avoid thermal pain). In an attempt to reduce error in identifying the first sign of discomfort, the first sign of discomfort in the front leg was disregarded and the times of the first sign of discomfort in the back of the leg and the first lick of the back of the leg were recorded. The results are shown as the average time from the first sign of discomfort in the hind paws and licking of the hind paws.

[0026] Os resultados mostram que o tratamento com 5 mg/kg de THC na forma de solução etanólica de canabinoide (Eth-THC) proporcionou efeito analgésico, demonstrado na forma de maior latência de resposta no teste de placa quente em comparação com a latência de resposta nos animais controle tratados com etanol veículo foi cerca de 20 segundos. O tratamento com a solução Eth-THC resultou no aumento da latência da resposta para um máximo de mais de 30 segundos (25 minutos após a injeção), representando um aumento de 1,5 vezes no controle. A latência da resposta diminuiu após 25 minutos e retornou aos níveis basais 100 minutos após o tratamento, mostrando assim que a injeção de canabinoide etanólico proporcionou efeito analgésico por um período inferior a 100 minutos.[0026] The results show that treatment with 5 mg/kg of THC in the form of ethanolic cannabinoid solution (Eth-THC) provided an analgesic effect, demonstrated in the form of greater response latency in the hot plate test compared to the latency Response time in control animals treated with ethanol vehicle was about 20 seconds. Treatment with the Eth-THC solution resulted in an increase in response latency to a maximum of over 30 seconds (25 minutes after injection), representing a 1.5-fold increase over control. The response latency decreased after 25 minutes and returned to baseline levels 100 minutes after treatment, thus showing that the ethanolic cannabinoid injection provided an analgesic effect for a period of less than 100 minutes.

[0027] Por outro lado, uma dose de 5 mg/kg de THC na forma de canabinoide ligado a HSA (CannTrap) proporcionou efeito analgésico significativamente mais forte por um período mais longo. O tratamento com a composição CannTrap resultou em uma latência de resposta de cerca de 35 segundos aos 25 minutos após a injeção, equivalente ao canabinoide etanólico (Eth-THC). No entanto, a latência de resposta no grupo tratado com a composição CannTrap continuou a aumentar a partir de então, aumentando para um máximo de mais de 50 segundos a 100 minutos após a injeção, representando um aumento de 2,5 vezes na latência de resposta sobre o controle. Portanto, verificou-se que o canabinoide ligado à HSA era cerca de 1,7 vezes (2,5 dividido por 1,5) mais potente que o canabinoide etanólico na indução de analgesia. Desse modo, seria esperado que administrar a composição CannTrap a uma dose reduzida para administrar cerca de 3 mg/kg de THC (0,58 vezes da dose em comparação com 5 mg/kg THC) resultaria em uma latência máxima de resposta semelhante à administração de 5 mg/kg de THC não ligado.[0027] On the other hand, a dose of 5 mg/kg of THC in the form of HSA-bound cannabinoid (CannTrap) provided a significantly stronger analgesic effect for a longer period. Treatment with the CannTrap composition resulted in a response latency of approximately 35 seconds at 25 minutes after injection, equivalent to the ethanolic cannabinoid (Eth-THC). However, response latency in the group treated with the CannTrap composition continued to increase thereafter, increasing to a maximum of over 50 seconds at 100 minutes after injection, representing a 2.5-fold increase in response latency. about control. Therefore, it was found that the HSA-bound cannabinoid was about 1.7 times (2.5 divided by 1.5) more potent than the ethanolic cannabinoid in inducing analgesia. Therefore, it would be expected that administering the CannTrap composition at a dose reduced to administer about 3 mg/kg THC (0.58 times the dose compared to 5 mg/kg THC) would result in a maximum response latency similar to administration of 5 mg/kg of unbound THC.

[0028] Além do mais, a duração do efeito analgésico do tratamento de canabinoide ligado por HSA foi mais longa em comparação com canabinoide etanólico, sendo que a latência de resposta se aproxima da linha de base aos 260 minutos após a injeção. Portanto, em comparação com canabinoide etanólico, que já havia retornado aos níveis basais 100 minutos após a injeção, verificou-se que o canabinoide ligado ao HSA induz analgesia por uma duração pelo menos 2,6 vezes maior que o canabinoide etanólico.[0028] Furthermore, the duration of the analgesic effect of HSA-bound cannabinoid treatment was longer compared to ethanolic cannabinoid, with the response latency approaching the baseline at 260 minutes after injection. Therefore, compared to ethanolic cannabinoid, which had already returned to baseline levels 100 minutes after injection, the HSA-bound cannabinoid was found to induce analgesia for a duration at least 2.6 times longer than the ethanolic cannabinoid.

EXAMPLE 2B: ANALGESIC EFFECT OF ETHANOLIC CANNABINOID SOLUTION COMPARED TO A MIXTURE OF HSA AND NON-HSA-BOUND CANNABINOID

[0029] Faz-se referência às Figuras 2 e 3. AO usar o mesmo ensaio de placa quente, testou-se o efeito analgésico de uma solução que compreende HSA e canabinoide, em que os canabinoides não tinham condições ideais para se ligar à HSA. A solução de mistura não ligada (Eth-THC + Proteína) foi preparada combinando o canabinoide etanólico (Eth-THC) preparado de acordo com o Exemplo 1a com uma solução aquosa que compreende HSA imediatamente antes da injeção intraperitoneal. A solução foi preparada de modo a que a concentração final de etanol da solução de mistura não ligada fosse inferior a 5% e a concentração de THC fosse de 0,5 mg de THC/ml. A solução de mistura não ligada foi injetada nos 5 minutos seguintes à preparação. Dada a concentração relativamente baixa de etanol da solução de proteína Eth-THC + e o tempo curto entre a preparação e a administração, era esperado que a presença de canabinoide ligado a HSA fosse insignificante. O efeito analgésico da injeção da solução de mistura não ligada (Eth-THC + proteína) foi comparado aos efeitos analgésicos do canabinoide etanólico (Eth-THC) e do canabinoide ligado a HSA (CannTrap). Cada camundongo que recebeu uma composição que compreende THC (Eth-THC, Eth-THC + Proteína ou CannTrap) teve a composição administrada na dose de 5 mg de THC/kg de peso corporal.[0029] Reference is made to Figures 2 and 3. Using the same hot plate assay, the analgesic effect of a solution comprising HSA and cannabinoid was tested, in which the cannabinoids did not have ideal conditions to bind to HSA . The unbound mixture solution (Eth-THC + Protein) was prepared by combining the ethanolic cannabinoid (Eth-THC) prepared according to Example 1a with an aqueous solution comprising HSA immediately before intraperitoneal injection. The solution was prepared so that the final ethanol concentration of the unbound mixture solution was less than 5% and the THC concentration was 0.5 mg THC/ml. The unbound mixing solution was injected within 5 minutes of preparation. Given the relatively low ethanol concentration of the Eth-THC+ protein solution and the short time between preparation and administration, the presence of HSA-bound cannabinoid was expected to be negligible. The analgesic effect of injecting the unbound mixture solution (Eth-THC + protein) was compared to the analgesic effects of ethanolic cannabinoid (Eth-THC) and HSA-bound cannabinoid (CannTrap). Each mouse that received a composition comprising THC (Eth-THC, Eth-THC + Protein or CannTrap) had the composition administered at a dose of 5 mg THC/kg of body weight.

[0030] Uma comparação do efeito analgésico da solução Eth-THC e da solução Eth-THC + Proteína é mostrada na Figura 2. Constatou-se que o efeito analgésico da solução de mistura não ligada (Eth-THC + Proteína, mostrado na Figura 2 com marcadores de plotagem em forma de x) é substancialmente o mesmo que a solução etanólica de canabinoide (Eth-THC), mostrada na Figura 2 com marcadores de plotagem triangular), confirmando que apenas a presença de HSA em uma mesma solução que os canabinoides não confere as propriedades vantajosas dos canabinoides ligados a HSA. O curso temporal do efeito analgésico da solução de mistura não ligada foi essencialmente o mesmo dos canabinoides etanólicos, e o efeito analgésico se dissipou 100 minutos após a injeção nos dois tratamentos. Por outro lado, como mostrado na Figura 3, o canabinoide ligado ao HSA (CannTrap, mostrado com marcadores de plotagem quadrada) manteve o efeito analgésico até 200 minutos após a injeção por, duas vezes mais que a solução de mistura não ligada (Eth-THC + Proteína, mostrada com marcadores de diamantes).[0030] A comparison of the analgesic effect of the Eth-THC solution and the Eth-THC + Protein solution is shown in Figure 2. It was found that the analgesic effect of the unbound mixture solution (Eth-THC + Protein, shown in Figure 2 with x-shaped plot markers) is substantially the same as the ethanolic cannabinoid (Eth-THC) solution shown in Figure 2 with triangular plot markers), confirming that only the presence of HSA in the same solution as the cannabinoids does not confer the advantageous properties of HSA-bound cannabinoids. The time course of the analgesic effect of the unbound mixture solution was essentially the same as that of ethanolic cannabinoids, and the analgesic effect dissipated 100 minutes after injection in both treatments. On the other hand, as shown in Figure 3, the HSA-bound cannabinoid (CannTrap, shown with square plot markers) maintained the analgesic effect up to 200 minutes after injection for twice as long as the unbound mixture solution (Eth- THC + Protein, shown with diamond markers).

[0031] Estes resultados indicam que um efeito prolongado da mesma dosagem de canabinoide pode ser alcançado quando os canabinoides são administrados já ligados a uma proteína plasmática. As vantagens potenciais são muitas e incluem as seguintes vantagens: 1. Dosagens mais baixas de canabinoides podem ser administradas, em composições que compreendem canabinoides ligados a proteínas plasmáticas, a pacientes que necessitam dos mesmos para proporcionar efeitos semelhantes às dosagens mais altas de canabinoides usando composição não ligada a proteínas plasmáticas. 2. Os efeitos colaterais associados com administração de canabinoides podem ser diminuídos pelo uso de composições que compreendem canabinoides ligados a proteína plasmática. 3. A acumulação de canabinoide no tecido dos pacientes pode ser reduzida pelo uso de uma dose diária mais baixa de canabinoide ligado às proteínas plasmáticas 4. A frequência de administração pode ser alterada para fornecer menos administrações de composições que compreendem canabinoides ligados à proteína plasmática para um paciente que precisa das mesmas por dia (ou por outro período de tempo) do que o exigido ao administrar canabinoides sem proteínas plasmáticas.[0031] These results indicate that a prolonged effect of the same dosage of cannabinoid can be achieved when cannabinoids are administered already bound to a plasma protein. The potential advantages are many and include the following advantages: 1. Lower dosages of cannabinoids can be administered, in compositions comprising cannabinoids bound to plasma proteins, to patients who require them to provide effects similar to the higher dosages of cannabinoids using composition not bound to plasma proteins. 2. Side effects associated with the administration of cannabinoids can be reduced by the use of compositions comprising cannabinoids bound to plasma protein. 3. Cannabinoid accumulation in patients' tissue can be reduced by using a lower daily dose of plasma protein-bound cannabinoid 4. The frequency of administration can be altered to provide fewer administrations of compositions comprising plasma protein-bound cannabinoids to a patient who needs them per day (or for another period of time) than is required when administering cannabinoids without plasma proteins.

EXAMPLE 3: CLINICAL USES OF THE COMPOSITION COMPRISING CANNABINOID AND PLASMA PROTEIN

[0032] As composições de CannTrap que compreendem canabinoide ligado a proteína (como HSA) devem ser usados em um ambiente clínico pelo uso de esquemas de dosagem alternativos em relação aos usados para canabinoides administrados sem proteínas plasmáticas. De acordo com uma modalidade da revelação, as composições que compreendem canabinoides em uma forma ligada à proteína plasmática (CannTrap) são administrados com menos frequência, a título de exemplo, com um intervalo de dose que é duas vezes a três vezes mais longo em comparação com mesmo dose de canabinoides em forma não ligada à proteína. Como tal, em que o canabinoide ligado a proteína não plasmáticas é recomendado para duas vezes ou três vezes a administração diária, uma mesma dose de canabinoide ligado a proteína plasmáticas fornece uma mesma eficácia ou melhor quando administrada uma vez ao dia. Alternativamente ou em combinação, a quantidade de canabinoide por administração pode ser reduzida, opcionalmente para contabilizar pela duração mais longa de eficácia e/ou potência melhorada do canabinoide CannTrap ligado à proteína. A Tabela 2 e outros exemplos abaixo detalham métodos exemplares de tratamento de acordo com os esquemas de dosagem que podem ser seguidos usando composições CannTrap que compreendem canabinoide ligado à proteína plasmática. TABELA 2: [0032] CannTrap compositions comprising protein-bound cannabinoid (such as HSA) should be used in a clinical setting by using alternative dosage schedules in relation to those used for cannabinoids administered without plasma proteins. According to one embodiment of the disclosure, compositions comprising cannabinoids in a plasma protein-bound form (CannTrap) are administered less frequently, by way of example, with a dose interval that is two times to three times longer compared to with the same dose of cannabinoids in non-protein-bound form. As such, whereas non-plasma protein-bound cannabinoids are recommended for twice or three times daily administration, the same dose of plasma protein-bound cannabinoids provides the same or better efficacy when administered once daily. Alternatively or in combination, the amount of cannabinoid per administration may be reduced, optionally to account for the longer duration of efficacy and/or improved potency of the protein-bound CannTrap cannabinoid. Table 2 and other examples below detail exemplary treatment methods according to dosage schedules that can be followed using CannTrap compositions comprising plasma protein-bound cannabinoid. TABLE 2:

[0033] Dada sua potência melhorada e/ou duração de ação, espera-se que um canabinoide CannTrap ligado a proteínas, de acordo com uma modalidade da revelação, tenha um mesmo efeito terapêutico ou melhor para estimular o apetite, em comparação com canabinoide não ligado quando administrado com um quantidade total administrada de canabinoide, ao longo de múltiplas doses, que é entre cerca de um sexto e metade da quantidade total administrada do mesmo canabinoide na forma não ligada. Como tal, os seguintes exemplos adicionais também são fornecidos.[0033] Given its improved potency and/or duration of action, a protein-bound CannTrap cannabinoid, according to one embodiment of the disclosure, is expected to have the same or better therapeutic effect in stimulating appetite, compared to non-cannabinoid. bound when administered with a total administered amount of cannabinoid, over multiple doses, that is between about one-sixth and one-half of the total administered amount of the same cannabinoid in the unbound form. As such, the following additional examples are also provided.

EXAMPLE 3A — PROTEIN-BOUND THC TO STIMULATE APPETITE

[0034] Um cronograma de dosagem típico para estimulação do apetite, em indivíduos que sofrem de apetite reduzido associado com, a título de exemplo, quimioterapia ou AIDS, com dronabinol administrado oralmente (Δ-9-THC não ligado) pode ser tão baixo quanto 2,5 mg/dia, que é equivalente a uma dose semanal de cerca de 17,5 mg/semana. A título de exemplo, um Δ-9-THC de CannTrap ligado a HSA de acordo com uma modalidade da revelação, administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 3 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 9 mg/semana de Δ-9-THC, é tão eficaz na estimulação do apetite tão 17,5 mg/semana de dronabinol (Δ-9-THC não ligado).[0034] A typical dosage schedule for appetite stimulation, in individuals suffering from reduced appetite associated with, by way of example, chemotherapy or AIDS, with orally administered dronabinol (unbound Δ-9-THC) may be as low as 2.5 mg/day, which is equivalent to a weekly dose of about 17.5 mg/week. By way of example, a CannTrap Δ-9-THC linked to HSA according to one embodiment of the disclosure, administered orally at a total dosage of between about 3 mg/week of Δ-9-THC and about 9 mg/week week of Δ-9-THC, is as effective in stimulating appetite as 17.5 mg/week of dronabinol (unbound Δ-9-THC).

EXAMPLE 3B — PROTEIN-BOUND THC TO TREAT NAUSEA

[0035] Um cronograma de dosagem típico para tratar náusea (por exemplo associada com quimioterapia) com oralmente administrado Δ-9-THC pode ser tão baixo quanto 2,5 mg/dia quatro vezes por dia, que é equivalente a uma dose semanal de cerca de 70 mg/semana. A título de exemplo, um Δ-9-THC ligado por HSA CannTrap administrado oralmente, em uma dosagem total de entre cerca de 12 mg/semana de Δ-9- THC e cerca de 35 mg/semana de Δ-9-THC, é tão eficaz no tratamento de náusea quanto 70 mg/semana de Δ-9-THC não ligado.[0035] A typical dosage schedule for treating nausea (e.g. associated with chemotherapy) with orally administered Δ-9-THC may be as low as 2.5 mg/day four times per day, which is equivalent to a weekly dose of around 70 mg/week. By way of example, an HSA-bound Δ-9-THC CannTrap administered orally, at a total dosage of between about 12 mg/week of Δ-9-THC and about 35 mg/week of Δ-9-THC, is as effective in treating nausea as 70 mg/week of unbound Δ-9-THC.

EXAMPLE 3C - PROTEIN-BOUND NABILONE TO TREAT NAUSEA

[0036] Um cronograma de dosagem típico para tratar náusea (por exemplo associada com quimioterapia) com nabilona administrada oralmente pode ser tão baixo quanto 1 mg/dia duas vezes por dia, que é equivalente a uma dose semanal de 14 mg/semana. A título de exemplo, uma nabilona ligada por HSA CannTrap administrada oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 2 mg/semana de nabilona e cerca de 7 mg/semana de nabilona é tão eficaz no tratamento de náusea quanto 14 mg/semana de nabilona não ligada.[0036] A typical dosage schedule for treating nausea (e.g. associated with chemotherapy) with orally administered nabilone may be as low as 1 mg/day twice daily, which is equivalent to a weekly dose of 14 mg/week. By way of example, a CannTrap HSA-bound nabilone administered orally at a total dosage of between about 2 mg/week nabilone and about 7 mg/week nabilone is as effective in treating nausea as 14 mg/week nabilone. not connected.

3D EXAMPLE - PROTEIN-BOUND NABILONE TO TREAT PAIN ASSOCIATED WITH FIBROMYALGIA

[0037] Um cronograma de dosagem típico para tratar dor crônica associada com fibromialgia com nabilona administrada oralmente pode ser tão baixo quanto 1 mg/dia duas vezes por dia, que é equivalente a uma dose semanal de 14 mg/semana. A título de exemplo, uma nabilona ligada por HSA CannTrap administrada oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 2 mg/semana de nabilona e cerca de 7 mg/semana de nabilona é tão eficaz no tratamento de dor associada com fibromialgia quanto 14 mg/semana de nabilona não ligada.[0037] A typical dosage schedule for treating chronic pain associated with fibromyalgia with orally administered nabilone may be as low as 1 mg/day twice daily, which is equivalent to a weekly dose of 14 mg/week. By way of example, a CannTrap HSA-bound nabilone administered orally at a total dosage of between about 2 mg/week nabilone and about 7 mg/week nabilone is as effective in treating pain associated with fibromyalgia as 14 mg/week. week of unbound nabilone.

EXAMPLE 3E - PROTEIN-BOUND NABILONE TO TREAT CHRONIC PAIN

[0038] Outro cronograma de dosagem típico para tratar dor crônica (a título de exemplo associada com fibromialgia, síndrome do neurônio motor superior e/ou síndrome da dor central) com nabilona administrada oralmente pode ser tão baixo quanto 0,5 mg antes de dormir, que é equivalente a uma dose semanal de 3,5 mg/semana. A título de exemplo, uma nabilona ligada por HSA CannTrap administrada oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 0,6 mg/semana de nabilona e cerca de 1,75 mg/semana de nabilona é tão eficaz no tratamento de dor associada com fibromialgia quanto 3,5 mg/semana de nabilona não ligada.[0038] Another typical dosage schedule for treating chronic pain (by way of example associated with fibromyalgia, upper motor neuron syndrome and/or central pain syndrome) with orally administered nabilone may be as low as 0.5 mg before bed , which is equivalent to a weekly dose of 3.5 mg/week. By way of example, a CannTrap HSA-bound nabilone administered orally at a total dosage of between about 0.6 mg/week nabilone and about 1.75 mg/week nabilone is as effective in treating pain associated with fibromyalgia. as 3.5 mg/week of unbound nabilone.

EXAMPLE 3F - PROTEIN-BOUND THC TO TREAT CHRONIC PAIN

[0039] Outro cronograma de dosagem típico para tratar dor crônica (a título de exemplo associada com câncer) com THC administrado oralmente pode ser tão baixo quanto 5 mg diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de 35 mg/semana. A título de exemplo, um THC ligado por HSA CannTrap administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 6 mg/semana de THC e cerca de 17.5 mg/semana de THC é tão eficaz no tratamento de dor crônica as 35 mg/semana de THC não ligado.[0039] Another typical dosage schedule for treating chronic pain (for example associated with cancer) with orally administered THC may be as low as 5 mg daily, which is equivalent to a weekly dose of 35 mg/week. By way of example, a CannTrap HSA-bound THC administered orally at a total dosage of between about 6 mg/week of THC and about 17.5 mg/week of THC is as effective in treating chronic pain as 35 mg/week of Unbound THC.

EXAMPLE 3F - PROTEIN-BOUND CBD TO TREAT EPILEPSY

[0040] Um cronograma de dosagem típico para tratar epilepsia com CBD administrado oralmente pode ser cerca de 200 mg diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de 1.400 mg/semana. A título de exemplo, um CBD ligado por HSA de CannTrap administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 233 mg/semana de CBD e cerca de 700 mg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto 1.400 mg/semana de CBD não ligado.[0040] A typical dosage schedule for treating epilepsy with orally administered CBD may be about 200 mg daily, which is equivalent to a weekly dose of 1,400 mg/week. By way of example, CannTrap's HSA-bound CBD administered orally at a total dosage of between about 233 mg/week of CBD and about 700 mg/week of CBD is as effective in treating epilepsy as 1,400 mg/week of Unbound CBD.

EXAMPLE 3G - PROTEIN-BOUND CBD TO TREAT EPILEPSY

[0041] Um cronograma de dosagem típico para tratar epilepsia com CBD administrado oralmente pode ser tão baixo quanto 5 mg/kg diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de 35 mg/kg/semana. A título de exemplo, um CBD ligado por HSA de CannTrap administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 5,5 mg/kg/semana de CBD e cerca de 17,5 mg/kg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto 35 mg/kg/semana de CBD não ligado.[0041] A typical dosage schedule for treating epilepsy with orally administered CBD may be as low as 5 mg/kg daily, which is equivalent to a weekly dose of 35 mg/kg/week. By way of example, an HSA-bound CBD from CannTrap administered orally at a total dosage of between about 5.5 mg/kg/week of CBD and about 17.5 mg/kg/week of CBD is as effective in treating of epilepsy as 35 mg/kg/week of unbound CBD.

EXAMPLE 3H - PROTEIN-BOUND CBD TO TREAT EPILEPSY

[0042] Um cronograma de dosagem típico para tratar Síndrome de Dravet (também conhecido como epilepsia mioclônica grave de infância) ou epilepsia em pacientes de Síndrome Lennox-Gastaut com CBD administrado oralmente pode ser cerca de 20 mg/kg diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de 140 mg/kg/semana. A título de exemplo, um CBD ligado por HSA de CannTrap administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 23 mg/semana de CBD e cerca de 70 mg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto 350 mg/semana de CBD não ligado.[0042] A typical dosage schedule for treating Dravet Syndrome (also known as severe childhood myoclonic epilepsy) or epilepsy in Lennox-Gastaut Syndrome patients with orally administered CBD may be about 20 mg/kg daily, which is equivalent to a weekly dose of 140 mg/kg/week. By way of example, CannTrap's HSA-bound CBD administered orally at a total dosage of between about 23 mg/week of CBD and about 70 mg/week of CBD is as effective in treating epilepsy as 350 mg/week of Unbound CBD.

EXAMPLE 3I - PROTEIN-BOUND CBD AND THC TO TREAT EPILEPSY

[0043] Um cronograma de dosagem típico para dor crônica (a título de exemplo, associada com lesão nervosa, artrite reumatoide, câncer e esclerose múltipla) com uma combinação de THC e CBD via pulverizador bucal ser tão baixo quanto cerca de 2,7 mg de THC e cerca de 2,5 mg de CBD diariamente, o que é equivalente a uma dose semanal de cerca de 19 mg/semana de THC com cerca de 17,5 mg/semana de CBD. A título de exemplo, um CBD ligado por HSA de CannTrap administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com cerca de 8,7 mg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto cerca de 19 mg/semana de THC com cerca de 17,5 mg/semana de CBD.[0043] A typical dosage schedule for chronic pain (by way of example, associated with nerve damage, rheumatoid arthritis, cancer and multiple sclerosis) with a combination of THC and CBD via mouth spray would be as low as about 2.7 mg of THC and about 2.5 mg of CBD daily, which is equivalent to a weekly dose of about 19 mg/week of THC with about 17.5 mg/week of CBD. By way of example, an HSA-bound CBD from CannTrap administered orally at a total dosage of between about 3.2 mg/week of THC with about 2.9 mg/week of CBD and about 9.5 mg/week of THC with about 8.7 mg/week of CBD is as effective in treating epilepsy as about 19 mg/week of THC with about 17.5 mg/week of CBD.

EXAMPLE 3J - PROTEIN-BOUND CBD AND THC TO TREAT CHRONIC PAIN

[0044] Um cronograma de dosagem típico para dor crônica (a título de exemplo associada com lesão nervosa, artrite reumatoide, câncer, e esclerose múltipla) com uma combinação de THC e CBD via pulverizador bucal ser tão baixo quanto cerca de 2,7 mg THC e cerca de 2,5 mg CBD diariamente, que é equivalente a uma dose semanal de cerca de 19 mg/semana de THC com cerca de 17,5 mg/semana de CBD. A título de exemplo, um CBD ligado por HSA de CannTrap administrado oralmente em uma dosagem total de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com cerca de 8,7 mg/semana de CBD é tão eficaz no tratamento de epilepsia quanto cerca de 19 mg/semana de THC com cerca de 17,5 mg/semana de CBD.[0044] A typical dosage schedule for chronic pain (by way of example associated with nerve damage, rheumatoid arthritis, cancer, and multiple sclerosis) with a combination of THC and CBD via mouth spray would be as low as about 2.7 mg THC and about 2.5 mg CBD daily, which is equivalent to a weekly dose of about 19 mg/week of THC with about 17.5 mg/week of CBD. By way of example, an HSA-bound CBD from CannTrap administered orally at a total dosage of between about 3.2 mg/week of THC with about 2.9 mg/week of CBD and about 9.5 mg/week of THC with about 8.7 mg/week of CBD is as effective in treating epilepsy as about 19 mg/week of THC with about 17.5 mg/week of CBD.

[0045] De acordo com uma modalidade da invenção, estimulação do apetite pode ser tratada em pacientes que sofrem de AIDS, incluindo Perda de peso relacionada à AIDS. De acordo com uma modalidade da invenção, êmese pode ser tratada em um paciente que recebe quimioterapia e que sofre de êmese induzida por quimioterapia. De acordo com uma modalidade da invenção, a dor pode ser tratada em pacientes que sofrem de dor neuropática, dor crônica, câncer, esclerose múltipla ou dor pós-operatória.[0045] According to one embodiment of the invention, appetite stimulation can be treated in patients suffering from AIDS, including AIDS-related weight loss. According to one embodiment of the invention, emesis can be treated in a patient receiving chemotherapy and suffering from chemotherapy-induced emesis. According to one embodiment of the invention, pain can be treated in patients suffering from neuropathic pain, chronic pain, cancer, multiple sclerosis or postoperative pain.

[0046] As composições farmacêuticas de acordo com uma modalidade da invenção são convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e são preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmacêutica. Em uma modalidade da invenção, a forma de dosagem unitária é na forma de um comprimido, cápsula, pastilha, wafer, adesivo, ampola, frasco, inalador de dose calibrada (por via oral ou nasal) ou seringa pré-cheia.[0046] The pharmaceutical compositions according to an embodiment of the invention are conveniently presented in unit dosage form and are prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art. In one embodiment of the invention, the unit dosage form is in the form of a tablet, capsule, lozenge, wafer, patch, ampoule, vial, metered dose inhaler (orally or nasally) or pre-filled syringe.

[0047] Em uma modalidade da revelação, o pelo menos um canabinoide ligado a proteína da presente revelação é administrado na forma de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um canabinoide ligado a proteína como um componente ativo junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica é opcionalmente administrada através de administração oral, administração parenteral ou inalação.[0047] In one embodiment of the disclosure, the at least one protein-bound cannabinoid of the present disclosure is administered in the form of a pharmaceutical composition comprising at least one protein-bound cannabinoid as an active component together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The pharmaceutical composition is optionally administered via oral administration, parenteral administration or inhalation.

[0048] De acordo com uma modalidade da invenção, mais que 90% dos canabinoides na composição são ligados à proteína plasmática. De acordo com uma modalidade da invenção, a composição é substancialmente livre de canabinoide não ligado à proteína plasmática.[0048] According to one embodiment of the invention, more than 90% of the cannabinoids in the composition are bound to plasma protein. According to one embodiment of the invention, the composition is substantially free of non-plasma protein-bound cannabinoid.

[0049] Para administração oral, uma composição farmacêutica pode tomar a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pó e similares. Comprimidos contendo vários excipientes, como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, são empregados juntamente com vários desintegrantes, como amido e, de preferência, amido de batata ou tapioca e certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação, como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, agentes lubrificantes como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são frequentemente muito úteis para fins de formação de comprimidos. Também são empregues composições sólidas de um tipo semelhante como carga em cápsulas de gelatina preenchida mole e dura; materiais preferidos neste contexto também incluem lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando suspensões e/ou elixires aquosos são desejados para administração oral, os componentes desta invenção podem ser combinados com vários agentes adoçantes, aromatizantes, corantes, agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão, bem como diluentes como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações semelhantes. Em uma modalidade da revelação, canabinoide ligado a proteína plasmáticas pode ser administrado oralmente junto com um inibidor de protease e/ou um agente de tamponamento. Para administração intranasal, uma composição farmacêutica pode tomar a forma de soluções, suspensões, pó e semelhantes.[0049] For oral administration, a pharmaceutical composition can take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powder and the like. Tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate are employed together with various disintegrants such as starch and preferably potato or tapioca starch and certain complex silicates together with binding agents such as polyvinylpyrrolidone , sucrose, gelatin and acacia. Additionally, lubricating agents such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often very useful for tableting purposes. Solid compositions of a similar type are also employed as fillers in soft and hard filled gelatin capsules; Preferred materials in this context also include lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and/or elixirs are desired for oral administration, the components of this invention may be combined with various sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, emulsifying agents and/or suspending agents, as well as diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and several similar combinations. In one embodiment of the disclosure, plasma protein-bound cannabinoids can be administered orally together with a protease inhibitor and/or a buffering agent. For intranasal administration, a pharmaceutical composition may take the form of solutions, suspensions, powders and the like.

[0050] As composições de acordo com modalidades desta invenção também podem ser administradas em uma formulação de liberação controlada, como uma formulação de liberação lenta ou uma liberação rápida. Essa composição de dosagem de liberação controlada pode ser preparada usando métodos bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica.[0050] The compositions according to embodiments of this invention can also be administered in a controlled-release formulation, such as a slow-release formulation or a rapid release. Such a controlled release dosage composition can be prepared using methods well known to those skilled in the art.

[0051] Para a finalidade de administração parenteral, soluções aquosas podem ser preparadas. Tais soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas, caso necessário, e o diluente líquido primeiro tornado isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Essas soluções aquosas são especialmente adequadas para fins de injeção intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal.[0051] For the purpose of parenteral administration, aqueous solutions can be prepared. Such aqueous solutions can be suitably buffered, if necessary, and the liquid diluent first made isotonic with sufficient saline or glucose. These aqueous solutions are especially suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injection purposes.

[0052] As composições farmacêuticas de acordo com modalidades da invenção podem conter uma quantidade ativa de 0,1% a 95% do canabinoide (ou canabinoides) ligado a proteínas (com base no peso total de canabinoides) preferencialmente 1% a 70%.[0052] Pharmaceutical compositions according to embodiments of the invention may contain an active amount of 0.1% to 95% of the cannabinoid (or cannabinoids) bound to proteins (based on the total weight of cannabinoids) preferably 1% to 70%.

[0053] Em uma modalidade da invenção, a dosagem diária do canabinoide ligado a proteína, é entre 0,1 μg e 1.500 mg. Algumas modalidades da invenção referem-se a tratamentos como monoterapia, na qual um canabinoide ligado a proteína é um agente farmacêutico ativo único usado para tratar uma doença. Algumas modalidades da invenção referem- se a terapias de combinação nas quais um canabinoide ligado a proteína é usado em combinação com outro agente farmacêutico ativo para tratar uma doença. “Em combinação com” refere-se a ambos os fármacos serem substancialmente eficazes no corpo ao mesmo tempo. Ambos os fármacos podem ser administrados substancialmente ao mesmo tempo, ou ambos os fármacos podem ser administrados em instantes diferentes, mas têm efeito no corpo ao mesmo tempo.[0053] In one embodiment of the invention, the daily dosage of the protein-bound cannabinoid is between 0.1 μg and 1,500 mg. Some embodiments of the invention relate to treatments such as monotherapy, in which a protein-bound cannabinoid is a single active pharmaceutical agent used to treat a disease. Some embodiments of the invention relate to combination therapies in which a protein-bound cannabinoid is used in combination with another active pharmaceutical agent to treat a disease. “In combination with” refers to both drugs being substantially effective in the body at the same time. Both drugs can be administered at substantially the same time, or both drugs can be administered at different times but have an effect on the body at the same time.

[0054] É fornecido, portanto, de acordo com a revelação, pelo menos um canabinoide ligado a proteína ligado a uma proteína plasmática para uso como um medicamento para tratamento de uma afecção, em que uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide ligado a proteína, administrado por um período de tempo que compreende múltiplas administrações, é menor em relação a uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide quando administrado na forma não ligada para alcançar um mesmo grau de efeito terapêutico para tratar a afecção. Também é fornecido, de acordo com a revelação, um método para tratar um indivíduo que tem ou que sofre de uma afecção e que precisa do mesmo, sendo que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende pelo menos um canabinoide ligado a uma proteína plasmática ou porção da mesma, na qual uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide, administrado por um período de tempo que compreende múltiplas administrações, é menor em relação a uma dose total de canabinoide do pelo menos um canabinoide na forma não ligada para alcançar um mesmo grau de efeito terapêutico.[0054] There is therefore provided, according to the disclosure, at least one protein-bound cannabinoid bound to a plasma protein for use as a medicament for treating a condition, wherein a total dose of cannabinoid of the at least one bound cannabinoid the protein, administered over a period of time comprising multiple administrations, is lower in relation to a total cannabinoid dose of the at least one cannabinoid when administered in unbound form to achieve the same degree of therapeutic effect to treat the condition. There is also provided, according to the disclosure, a method for treating an individual who has or is suffering from a condition and who is in need thereof, the method comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of a composition comprising at least one cannabinoid bound to a plasma protein or portion thereof, in which a total cannabinoid dose of the at least one cannabinoid, administered over a period of time comprising multiple administrations, is less relative to a total cannabinoid dose of the at least one cannabinoid in unbound form to achieve the same degree of therapeutic effect.

[0055] Em uma modalidade da revelação, intervalos de tempo entre administrações do pelo menos um canabinoide ligado a proteína plasmáticas é entre cerca de duas vezes e cerca de três vezes mais longos em duração em comparação com um cronograma de dosagem para alcançar o mesmo grau de efeito terapêutico com administração do pelo menos um canabinoide na forma não ligada.[0055] In one embodiment of the disclosure, time intervals between administrations of the at least one plasma protein-bound cannabinoid are between about two times and about three times longer in duration compared to a dosing schedule to achieve the same degree of therapeutic effect with administration of at least one cannabinoid in unbound form.

[0056] Em uma modalidade da revelação, a quantidade de canabinoide administrada em cada uma das múltiplas administrações do pelo menos um canabinoide ligado a proteína plasmáticas é entre cerca de 0,7 vezes e cerca de 0,5 vezes mais baixa em comparação com a quantidade do pelo menos um canabinoide administrado na forma não ligada.[0056] In one embodiment of the disclosure, the amount of cannabinoid administered in each of the multiple administrations of the at least one plasma protein-bound cannabinoid is between about 0.7 times and about 0.5 times lower compared to the amount of at least one cannabinoid administered in unbound form.

[0057] Em uma modalidade da revelação, a quantidade total do pelo menos um canabinoide ligado a proteína administrado ao longo das múltiplas administrações é entre um sexto e metade em relação à dose total administrada do pelo menos um canabinoide na forma não ligada para alcançar o mesmo grau de efeito terapêutico.[0057] In one embodiment of the disclosure, the total amount of the at least one protein-bound cannabinoid administered over the multiple administrations is between one-sixth and one-half relative to the total administered dose of the at least one cannabinoid in unbound form to achieve the same degree of therapeutic effect.

[0058] Em uma modalidade da revelação, o pelo menos um canabinoide ligado a proteína é um, ou uma combinação de dois ou mais, do grupo que consiste em: THCA, Δ9-THC, Δ8-THC, CBDA, CBD, CBN, CBG, THCV, CBGA, CBC, HU- 210, WIN 55,212-2 e JWH-133, e nabilona.[0058] In one embodiment of the disclosure, the at least one protein-bound cannabinoid is one, or a combination of two or more, from the group consisting of: THCA, Δ9-THC, Δ8-THC, CBDA, CBD, CBN, CBG, THCV, CBGA, CBC, HU-210, WIN 55,212-2 and JWH-133, and nabilone.

[0059] Em uma modalidade da revelação, a proteína plasmática ou porção da mesma é selecionada a partir do grupo que consiste em: uma albumina, uma lipoproteína, uma glicoproteína e globulinas α, β e Y, e misturas de uma ou mais da mesma.[0059] In one embodiment of the disclosure, the plasma protein or portion thereof is selected from the group consisting of: an albumin, a lipoprotein, a glycoprotein and α, β and Y globulins, and mixtures of one or more thereof .

[0060] Opcionalmente, a afecção é apetite reduzido, o pelo menos um canabinoide compreende Δ-9THC, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 3 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 9 mg/semana de Δ-9 THC.[0060] Optionally, the condition is reduced appetite, the at least one cannabinoid comprises Δ-9THC, and the at least one cannabinoid is administered in a dose of between about 3 mg/week of Δ-9-THC and about 9 mg/week of Δ-9 THC.

[0061] Opcionalmente, a afecção é náusea, o pelo menos um canabinoide compreende Δ-9THC, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 12 mg/semana de Δ-9-THC e cerca de 35 mg/semana de Δ-9 THC.[0061] Optionally, the condition is nausea, the at least one cannabinoid comprises Δ-9THC, and the at least one cannabinoid is administered in a dose of between about 12 mg/week of Δ-9-THC and about 35 mg /week of Δ-9 THC.

[0062] Opcionalmente, a afecção é dor associada com fibromialgia, o pelo menos um canabinoide compreende nabilona, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 2 mg/semana de nabilona e cerca de 7 mg/semana de nabilona.[0062] Optionally, the condition is pain associated with fibromyalgia, the at least one cannabinoid comprises nabilone, and the at least one cannabinoid is administered at a dose of between about 2 mg/week of nabilone and about 7 mg/week of nabilone.

[0063] Opcionalmente, a afecção é dor crônica, o pelo menos um canabinoide compreende nabilona, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 0,6 mg/semana de nabilona e cerca de 1,75 mg/semana de nabilona. Opcionalmente, a dor crônica é associada com um ou mais dentre fibromialgia, síndrome do neurônio motor superior e síndrome da dor central.[0063] Optionally, the condition is chronic pain, the at least one cannabinoid comprises nabilone, and the at least one cannabinoid is administered at a dose of between about 0.6 mg/week of nabilone and about 1.75 mg/week nabilone week. Optionally, chronic pain is associated with one or more of fibromyalgia, upper motor neuron syndrome, and central pain syndrome.

[0064] Opcionalmente, a afecção é dor crônica associada com câncer, o pelo menos um canabinoide compreende THC, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 6 mg/semana de THC e cerca de 17,5 mg/semana de THC.[0064] Optionally, the condition is chronic pain associated with cancer, the at least one cannabinoid comprises THC, and the at least one cannabinoid is administered in a dose of between about 6 mg/week of THC and about 17.5 mg /week of THC.

[0065] Opcionalmente, a afecção é epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreende CBD, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 233 mg/semana de CBD e cerca de 700 mg/semana de CBD.[0065] Optionally, the condition is epilepsy, the at least one cannabinoid comprises CBD, and the at least one cannabinoid is administered at a dose of between about 233 mg/week of CBD and about 700 mg/week of CBD.

[0066] Opcionalmente, a afecção é epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreende CBD, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 5,5 mg/kg/semana de CBD e cerca de 17,5 mg/kg/semana de CBD.[0066] Optionally, the condition is epilepsy, the at least one cannabinoid comprises CBD, and the at least one cannabinoid is administered at a dose of between about 5.5 mg/kg/week of CBD and about 17.5 mg /kg/week of CBD.

[0067] Opcionalmente, a afecção é epilepsia associada com Síndrome de Dravet ou Síndrome Lennox- Gastaut, o pelo menos um canabinoide compreende CBD, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 23 mg/kg/semana de CBD e cerca de 70 mg/kg/semana de CBD.[0067] Optionally, the condition is epilepsy associated with Dravet Syndrome or Lennox-Gastaut Syndrome, the at least one cannabinoid comprises CBD, and the at least one cannabinoid is administered at a dose of between about 23 mg/kg/week of CBD and around 70 mg/kg/week of CBD.

[0068] Opcionalmente, a afecção é epilepsia, o pelo menos um canabinoide compreende CBD e THC, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com cerca de 8,7 mg/semana de CBD.[0068] Optionally, the condition is epilepsy, the at least one cannabinoid comprises CBD and THC, and the at least one cannabinoid is administered in a dose of between about 3.2 mg/week of THC with about 2.9 mg /week of CBD and around 9.5 mg/week of THC with around 8.7 mg/week of CBD.

[0069] Opcionalmente, a afecção é dor crônica, o pelo menos um canabinoide compreende CBD e THC, e o pelo menos um canabinoide é administrado em uma dose de entre cerca de 3,2 mg/semana de THC com cerca de 2,9 mg/semana de CBD e cerca de 9,5 mg/semana de THC com cerca de 8,7 mg/semana de CBD. A dor crônica opcionalmente é associada com um ou mais dentre uma lesão nervosa, artrite reumatoide, um câncer e esclerose múltipla.[0069] Optionally, the condition is chronic pain, the at least one cannabinoid comprises CBD and THC, and the at least one cannabinoid is administered in a dose of between about 3.2 mg/week of THC with about 2.9 mg/week of CBD and about 9.5 mg/week of THC with about 8.7 mg/week of CBD. Chronic pain is optionally associated with one or more of nerve damage, rheumatoid arthritis, cancer and multiple sclerosis.

[0070] Na descrição e reivindicações do presente pedido, cada um dos verbos "compreendem", "incluem" e "têm" e seus conjugados são usados para indicar que o objeto ou objetos do verbo não são necessariamente uma lista completa de componentes, elementos ou partes do sujeito ou sujeitos do verbo.[0070] In the description and claims of the present application, each of the verbs "comprise", "include" and "have" and their conjugates are used to indicate that the object or objects of the verb are not necessarily a complete list of components, elements or parts of the subject or subjects of the verb.

[0071] Descrições de modalidades da invenção no presente pedido são fornecidas a título de exemplo e não se destinam a limitar o escopo da invenção. As modalidades descritas compreendem características diferentes, nem todas necessárias em todas as modalidades da invenção. Algumas modalidades utilizam apenas alguns dos recursos ou combinações possíveis dos recursos. Variações das modalidades da invenção que são descritas e modalidades da invenção que compreendem diferentes combinações de características observadas nas modalidades descritas, ocorrerão às pessoas versadas na técnica. O escopo da invenção é limitado somente pelas reivindicações.[0071] Descriptions of embodiments of the invention in the present application are provided by way of example and are not intended to limit the scope of the invention. The described embodiments comprise different features, not all of which are necessary in all embodiments of the invention. Some embodiments use only some of the resources or possible combinations of resources. Variations of the embodiments of the invention that are described, and embodiments of the invention that comprise different combinations of features observed in the described embodiments, will occur to persons skilled in the art. The scope of the invention is limited only by the claims.

Claims

1. Use of a composition containing a cannabinoid bound to a plasma protein as an active component together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, characterized by comprising an active amount of 0.1% to 95% of the cannabinoid (or cannabinoids) bound to proteins , based on the total weight of cannabinoids from 1% to 70%, to be used to prepare a medicine to treat a condition.

2. Use of a composition, according to claim 1, characterized in that it is for the preparation of a medicine, comprising the following dosages: a. between 3 mg of Δ-9-THC and 9 mg of Δ-9 THC, to treat reduced appetite; B. between 12 mg of Δ-9-THC and 35 mg of Δ-9 THC, to treat nausea; w. between 2 mg nabilone and 7 mg nabilone to treat pain associated with fibromyalgia, d. between 0.6 mg nabilone and 1.75 mg nabilone to treat chronic pain; It is. between 6 mg of THC and 17.5 mg of THC when the condition is chronic pain associated with cancer; f. between 233 mg of CBD and 700 mg of CBD when the condition is epilepsy; g. between 5.5 mg of CBD and 17.5 mg of CBD, when the condition is epilepsy; H. between 23 mg of CBD and 70 mg of CBD, when the condition is epilepsy associated with Dravet Syndrome or Lennox-Gastaut Syndrome, or i. between 3.2 mg of THC with 2.9 mg of CBD and 9.5 mg of THC with 8.7 mg of CBD, when the condition is epilepsy or chronic pain.

3. Use of a protein-bound cannabinoid-containing composition according to claim 1, characterized in that the plasma protein or portion thereof is selected from the group consisting of: an albumin, a lipoprotein, a glycoprotein and α, β globulins and y, and mixtures of one or more thereof.

4. Use of a composition containing protein-bound cannabinoid, according to claim 1, characterized by the condition being epilepsy, reduced appetite, nausea or chronic pain.

5. Use of a protein-bound cannabinoid-containing composition according to claim 1, characterized in that chronic pain is associated with one or more of a nerve injury, fibromyalgia, rheumatoid arthritis, cancer and multiple sclerosis.