BR112019011740A2 - composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária - Google Patents

Abstract

a presente invenção proporciona um composto terapêutico para a prevenção e para o tratamento de colangite biliar primária (pbc). especificamente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de pbc.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE COLANGITE BILIAR PRIMÁRIA”

Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de um composto terapêutico para a prevenção e para o tratamento de colangite biliar primária (primary biliary cholangitis = PBC). Especificamente, a presente invenção proporciona o uso de Saroglitazar e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de colangite biliar primária.

[002] A colangite biliar primária (PBC) é uma doença auto-imune inflamatória crônica que principalmente tem como alvo os colangitócitos dos dutos interlobulares da bílis no fígado. A condição principalmente afeta mulheres de meia idade. Sem o tratamento, a colangite biliar primária geralmente progride até uma cirrose e eventualmente a uma insuficiência hepática durante um período de 10 a 20 anos.

[003] A colangite biliar primária é uma doença rara com uma prevalência de menos de 1/2000. Pensa-se que colangite biliar primária resulta a partir de uma combinação de fatores genéticos múltiplos e de gatilhos ambientais sobrepostos. A combinação da predisposição genética é evidenciada por intermédio de agregação familiar. Vários fatores de risco, incluindo exposição a agentes infecciosos e xenobióticos químicos, foram sugeridos como causa.

[004] A detecção de soro de anticorpos antimitocondriais (serum antimitochondrial antibodies = AMA) e níveis crescentes de imune globulina M (IgM) são características bioquímicas desta doença em conjunto com evidência bioquímica de colestase com a elevação de atividade de fosfatase alcalina.

[005] Histopatologicamente, a mesma é caracterizada por intermédio de inflamação portal e a lenta destruição progressiva dos dutos portais interlobulares de bílis devido a colangite crônica supurativa. A perda de dutos de bílis acarreta em colestase, algo que acarreta em danos hepáticos adicionais, fibrose, cirrose, e finalmente, a insuficiência hepática (Kaplan MM, Gershwin ME. Primary Biliary Cirrhosis. N Engl J Med,

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353, 2005, 1261 a 1273).

[006] Há três formas principais de colangite biliar primária. A forma típica ou clássica é representada por intermédio do declínio lento e progressivo de pequenos dutos de bílis e um aumento paralelo em fibrose hepática, acarretando em cirrose biliar durante um período de 10 a 20 anos. A segunda forma a qual afeta 10 a 20% de pacientes são caracterizadas por intermédio da presença flutuante ou persistente das características de hepatite auto-imune (Autoimmune Hepatitis = AIH) (R. Poupon Autoimmune Overlapping Syndromes, ClinLiver Dis, 7, 2003, pp. 865-878). Esses pacientes têm um curso mais severo da doença, com um desenvolvimento precoce de fibrose hepática e insuficiência hepática. Uma terceira forma, a qual afeta 5 a 10% de pacientes são representadas por intermédio da assim chamada variante ductopênica prematura (F.P. Vleggaar, H.R. van Buuren, P.E. Zondervan, F.J. ten Kate, W.C. Hop, Jaundice in Non-Cirrhotic Primary Biliary Cirrhosis: the Premature Ductopenic Variant, Gut, 49, 2001, 276 a 281). A sua marca registrada é um início muito rápido de ductopenia e colestase ictérica severa, progredindo muito rapidamente em um sentido a cirrose em menos de 5 anos. ] [007] Ácido ursodeoxicólico (Ursodeoxycholic Acid = UDCA) [(Ikegami T, Matsuzaki Y. Acid Ursodeoxycholic: Mechanism of Action and Novel Clinical Applications. Hepatol Res, 38, 2008, 123- 131] e ácido obeticólico (obeticholic acid) [FDA approves Ocaliva for rare, chronic liver disease, Food and Drug Administration Press Release, May 31, 2016] são, correntemente, os únicos tratamentos médicos aprovados pela Food and Drug Administration.

[008] Quando administrados em doses de 13 a 15 mg/kg/dia, uma maioria de pacientes com colangite biliar primária tem uma expectativa de vida normal sem medidas terapêuticas adicionais. Um de cada três pacientes não responde adequadamente a terapia de ácido ursodeoxicólico (UDCA) e pode precisar terapia médica adicional e/ou um transplante de fígado.

[009] Certos fibratos tais como Bezafibratos foram testados em

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3/53 pacientes que não respondem suficientemente a uma mono terapia com ácido ursodeoxicólico (UDCA) (Honda, A., Ikegami, T., Nakamuta, M., Miyazaki, T., Iwamoto, J., Hirayama, T., Saito, Y., Takikawa, H., Imawari, M. and Matsuzaki, Y. Anticholestatic Effects of Bezafibrate in Patients with Primary Biliary Cirrhosis Treated with Ursodeoxycholic Acid. Hepatology, 57, 2013, 1931-1941), mas com sucesso limitado.

[010] A medicação imuno supressiva não é recomendada como a primeira escolha e droga alternativa para colangite biliar primária, mas Budesonide, um glicocorticóide não halogenado com uma alta primeira passagem metabólica e/ou mofetil micofenolato, um inibidor da passagem purina bio-sintética a qual é crítica para proliferação e ativação linfocitária, são às vezes usados em pacientes que falham quando da resposta a ácido ursodeoxicólico (UDCA) (Leuschner M, Maier KP, Schlichting J, Strahl S, Herrmann G, Dahm HH, et al. Oral Budesonide and Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Primary Biliary Cirrhosis: Results of a Prospective Double-Blind Trial. Gastroenterology 1999; 117: 918- 925; Rabahi N, Chretien Y, Gaouar F, Wendum D, Serfaty L, Chazouilleres 0, etal. Triple Therapy with Ursodeoxycholic Acid, Budesonide and Mycophenolate Mofetil in Patients with Features of Severe Primary Biliary Cirrhosis Not Responding To Ursodeoxycholic Acid Alone. Gastroenterol Clin. Biol. 34, 2010, 283- 287). Todavia os efeitos desses agentes imuno supressivos permanecem algo controverso (Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD, Oral Budesonide in the Treatment of Patients with Primary Biliary Cirrhosis with a Suboptimal Response to Ursodeoxycholic, Hepatology, 31,2000, 318- 323; AIWalkar JA, Angulo P, Keach JC, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mycophenolate Mofetil for the Treatament of Primary Biliary Cirrhosis in Patients with an Incomplete Response to Ursodeoxycholic Acid, J Clin Gastroenterol 39, 2005, 168- 171).

[011] Para mencionar algumas, várias outras terapias foram testadas, por exemplo, patente alemã DE 10 2010 012223, pedido de patente norte-americana publicado sob o No. US 2015 132289, e os pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 2016/127019, WO 2012/145569. Todavia, olhando para a substancial

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4/53 necessidade ainda pendente, há uma necessidade para terapias novas para o tratamento de colangite biliar primária.

[012] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 03009841 revela compostos da seguinte fórmula geral (A)

R⁴ (A) [013] Esses compostos são relatados como sendo agentes hipolipidêmicos. Esse documento também revela sais de sódio e de cálcio de alguns dos compostos aqui revelados.

[014] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2012/104869 revela Saroglitazar (I) e seu sal de magnésio sendo eficientes no tratamento de lipohipertrofia, lipoatrofia e anormalidades metabólicas em pacientes HIV.

O

(l) [015] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2014/174524 revela o uso de Saroglitazar (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de doença hepática gordurosa não hepatica (Non-alcoholic Fatty Liver Diseases = NAFLD) & esteato hepatite não alcoólica (Nonalcoholic Steatohepatitis = NASH).

[016] O pedido de patente provisório Indiano 1850/MUM/2015 revela o uso de Saroglitazar e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de quilomicronemia.

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5/53 [017] O pedido de patente provisório Indiano 4430/MUM/2015 revela o uso do composto (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de nefropatia.

[018] O pedido de patente provisório Indiano 4431/MUM/2015 revela o uso do composto (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de retinopatia. É aqui revelado o uso do composto (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de colangite biliar primária.

Sumário da Invenção [019] Em uma realização, a presente invenção revela uma composição farmacêutica contendo o composto da fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis

para o tratamento de colangite biliar primária (PBC) em um paciente com a necessidade de tal tratamento.

[020] Em outra realização, a presente invenção proporciona um método e uma formulação compreendendo uma quantidade efetiva e eficiente do composto da Fórmula (I) ou se seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de colangite biliar primária (PBC). O método compreende a administração a um indivíduo uma quantidade efetiva e eficiente de um composto da fórmula (I), como uma formulação farmacêutica, conforme é aqui revelado incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula (I).

[021] Em ainda outras realizações, a invenção adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica contendo uma quantidade efetiva e eficiente do composto da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados para o

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6/53 tratamento de colangite biliar primária (PBC).

[022] Em ainda outra realização, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de colangite biliar primária (PBC) em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade efetiva e eficiente de um composto de acordo com a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como uma composição farmaceuticamente aceitável.

[023] Em uma realização adicional é proporcionado o uso do composto da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de colangite biliar primária (PBC).

[024] As aqui acima mencionadas e outras realizações da presente invenção são adicionalmente reveladas daqui por diante.

Breve Descrição dos Desenhos [025] Figura 1. Efeito na histologia do fígado usando coloração tri cromo de Masson (20X) em ratos SD de duas semanas administrados com CCI4 tratados com magnésio de Saroglitazar em conjunto com a administração de CCI4 por 4 semanas. Descrição Detalhada da Invenção [026] A presente invenção descreve uma composição farmacêutica para a redução e a remoção de lipídeos acumulados nas células do fígado (hepatócitos), requerido para o tratamento e para a prevenção de certas doenças e condições em um indivíduo sofrendo de colangite biliar primária (PBC) e métodos para melhorar e/ou tratar tais condições ou doenças. Também são aqui proporcionados compostos para a redução e a remoção de lipídeos acumulados nas células do fígado (hepatócitos), requerido para o tratamento e para a prevenção de certas doenças e condições em um indivíduo sofrendo de colangite biliar primária (PBC) e métodos para melhorar e/ou tratar tais condições ou doenças.

[027] Em certos aspectos, a formulação compreende o composto da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e o método compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade efetiva e

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7/53 eficiente do composto de acordo com a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[028] Em uma realização preferida os sais farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir de cations de metal. Em uma realização preferida adicional, os sais farmaceuticamente aceitáveis são selecionados a partir de Na+, K+, Ca+2, Mg+2 e os similares. Em uma realização particularmente preferida, o composto é sal de magnésio tendo a fórmula 1 (a)

i

1(a)

Definições e abreviações [029] Conforme é aqui acima usado, e por toda esta revelação, os seguintes termos, a não ser que indicado de outra maneira, deverão ser subentendidos como tendo os seguintes significados:

[030] “Paciente” inclui ambos os seres humanos e animais. “Mamíferos” significam seres humanos e outros animais mamíferos.

[031] Um “indivíduo” é um mamífero, preferivelmente um ser humano mas também pode ser um animal com necessidade de tratamento veterinário, por exemplo, animais de companhia (por exemplo, cães, gatos, e os similares), animais de fazenda (por exemplo, vacas, ovelhas, porcos, cavalos, e os similares) e animais de

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8/53 laboratório (por exemplo, ratazanas, ratos, porcos de Guiné, e os similares).

[032] Conforme é aqui usado, “tratamento” inclui conseguir, parcialmente ou substancialmente, um ou mais dos seguintes resultados: parcialmente ou totalmente reduzir a extensão da doença, desordem ou síndrome (por exemplo, a redução de depósitos de gordura, o aumento da atividade/sensibilidade a insulina, redução de peso); a melhoria ou a intensificação de um sintoma ou indicador clínico associado com a desordem, o atraso, a inibição ou a prevenção da progressão da doença, desordem ou síndrome; ou parcialmente ou totalmente atrasar, inibir ou prevenir o início ou o desenvolvimento da desordem. O atraso, a inibição ou a prevenção da progressão da doença, desordem ou síndrome inclui, por exemplo, o atraso, a inibição ou a prevenção da progressão de colangite biliar primária, e o atraso, a inibição ou a prevenção da progressão de pré-diabetes para diabetes.

[033] Um ou mais compostos da invenção podem existir em uma forma insolúvel assim com em uma forma solúvel com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e os similares, e é aqui intencionado que a invenção englobe e abrace ambas as formas: insolúvel e solúvel. “Solúvel/solvato” significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas solventes. Esta associação física envolve vários graus de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em alguns casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na estrutura cristal do material sólido cristalino. “Solvato” engloba ambos a fase em solução e os solvatos isoláveis.

[034] Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente ser convertidos em solvatos. A preparação de solvatos é geralmente conhecida. Assim sendo,

M. Caíra et al, J. Pharmaceutical Sei, 93(3), 601-611 (2004) descreve a preparação de solvatos do Fluconazole anti-fungos em acetato de etila assim como a partir de água. As preparações de solvatos similares, hemisolvatos, hidratos e os similares são descritos por intermédio de E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech, 5(1), article 12 (2004); e A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001).

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9/53 [035] Os compostos da Fórmula (I) podem formar sais os quais também se encontram dentro do escopo desta invenção. A referência a um composto da fórmula (I) é aqui subentendido que inclui os sais dos mesmos, a não ser que seja indicado de outra maneira. O termo “sal/sais” conforme é aqui empregado denota sais de ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais de base formado com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Adicionalmente, quando um composto da fórmula (I) contém ambas: uma metade básica, tal como, mas não limitado a piridino ou imizadole, e uma metade de ácida, tal como, mas não limitado a ácido carboxílico, zwitterions (“sais internos”) pode ser formado e também está incluso dentro do termo “sal/sais” conforme é aqui usado.

[036] Sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, não tóxico, fisiologicamente aceitável) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis. Os sais do composto da Fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, por intermédio da reação de um composto da fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou de base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um no qual o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

[037] As formas polimórficas dos compostos da Fórmula (I), and dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos da Fórmula (I) são intencionados como sendo inclusos na presente invenção.

[038] Conforme é aqui usado, o termo “composição” é intencionado como algo que engloba um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto o qual resulta, direta ou indiretamente, a partir da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

Aplicações Terapêuticas [039] A invenção proporciona o uso dos compostos e das composições farmacêuticas aqui descritas no tratamento de colangite biliar primária. Os compostos são um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do

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10/53 mesmo. A invenção também proporciona métodos para o tratamento de colangite biliar primária por intermédio da administração de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em uma realização preferida, o composto é sal de magnésio de Saroglitazar. Vários aspectos e realizações do aqui acima mencionado são descritos aqui abaixo em maiores detalhes. Usos Médicos Exemplares [040] Um aspecto da invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de colangite biliar primária; no qual a fórmula (I) é representada por:

[041] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com, por exemplo, a identidade dos componentes na composição farmacêutica, a rota por intermédio da qual a composição farmacêutica é administrada a um indivíduo, o uso da composição farmacêutica em combinação com agentes terapêuticos adicionais, a quantidade de dosagem de um composto da fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a freqüência de dosagem da composição farmacêutica, os pacientes a serem tratados, e outras características conforme aqui abaixo descrito em maiores detalhes.

Identidade dos Componentes na Composição Farmacêutica [042] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a identidade dos componentes na composição farmacêutica. Por exemplo, em certas realizações, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Em certas realizações o composto é um sal de cátion de metal

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11/53 do composto da fórmula (I). Em certas realizações, o composto é sal de magnésio de Saroglitazar.

[043] Sal de magnésio de Saroglitazar é representado por intermédio de:

[044] Em certas outras realizações, a composição farmacêutica adicionalmente compreende um ou mais excipientes farmacêuticos. Em certas realizações, a formulação farmacêutica se encontra na forma de um comprimido ou uma cápsula.

Rota de Administração [045] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a rota da administração para a composição farmacêutica. Por exemplo, em certas realizações, a composição é administrada oralmente.

Combinação de Terapia [046] Em certas outras realizações, a composição é para o uso em combinação com pelo menos outro agente terapêutico. Em certas realizações, o agente terapêutico é ácido ursodeoxicólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas realizações, o agente terapêutico é ácido obeticólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas realizações, o agente terapêutico é Pioglitazone ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Efeitos Terapêuticos [047] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com efeitos terapêuticos. .Por exemplo, em certas realizações, o

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12/53 uso é caracterizado por intermédio da inibição da progressão de colangite biliar primária. Indivíduos a serem Tratados [048] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada pelo fato que o seu uso é para a administração para um tipo de indivíduo em particular. Em certas realizações, a composição é para a administração em um indivíduo humano. Em certas realizações a composição é para a administração em um ser humano adulto. Em certas outras realizações, a composição é para a administração veterinária de um animal.

[049] Em ainda outras realizações, a composição é para a administração em um indivíduo apresentando um declínio lento e progressivo de pequenos dutos de bílis e um aumento paralelo em fibrose hepática. Em certas realizações, a composição é para a administração em um indivíduo apresentando um início muito rápido de ductopenia e colestase ictérica severa que progride a cirrose em menos de 5 anos.

[050] Em certas realizações, a composição é para a administração e um indivíduo tendo uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 160 U/L. Em certas realizações, o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 200 U/L. Em certas realizações, o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 300 U/L. Em certas realizações, o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 400 U/L, 500 U/L, 600 U/L, ou 700 U/L [051] Em certas realizações, a composição é para a administração a um indivíduo que é pelo menos parcialmente refratário a ácido ursodeoxicólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas outras realizações, a composição é para a administração a um indivíduo que é pelo menos parcialmente refratário a ácido obeticólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Quantidade de Dosagem [052] Em certas realizações, a composição para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a dose do composto administrado a um

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13/53 indivíduo. Por exemplo, em certas realizações, a composição farmacêutica para o uso é adicionalmente caracterizada de acordo com a característica que a composição farmacêutica proporciona o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose na taxa de 0,5 mg a 5 mg no que diz respeito a Saroglitazar.

[053] Em certas realizações, o composto é Sal de magnésio de Saroglitazar, e a composição é para a administração para um indivíduo humano para proporcionar sal de magnésio de Saroglitazar em uma dose de 4 mg.

[054] Em certas outras realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg a cada dia que a composição é administrada ao indivíduo.

[055] Em certas outras realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[056] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 0,5 a cerca de 1,0 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[057] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[058] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 1,5 a cerca de 2,0 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

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14/53 [059] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 2,0 a cerca de 2,5 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[060] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 2,5 a cerca de 3,0 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[061] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 3,0 a cerca de 3,5 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[062] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 3,5 a cerca de 4,0 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[063] Em certas realizações, a composição a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 4,0 a cerca de 4,5 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[064] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 4,5 a cerca de 5,0 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[065] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 1,75 a cerca de 2,25 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

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15/53 [066] Em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 3,75 a cerca de 4,25 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[067] Em certas realizações, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de Saroglitazar, e a composição farmacêutica é administrada oralmente para proporcionar o sal farmaceuticamente aceitável de Saroglitazar em uma quantidade de cerca de 2,0 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[068] Em certas realizações, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de Saroglitazar, e a composição farmacêutica é administrada oralmente para proporcionar o sal farmaceuticamente aceitável de Saroglitazar em uma quantidade de cerca de 4,0 mg em cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

[069] Em certas outras realizações, a composição farmacêutica é administrada oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 0,1 a cerca del mg, cerca de 1 a cerca de 2 mg, cerca de 2 a cerca de 3 mg, cerca de 3 a cerca de 4 mg, cerca de 4 a cerca de 5 mg, cerca de 5 a cerca de 6 mg, cerca de 6 a cerca de 7 mg, cerca de 8 a cerca de 9 mg, ou cerca de 9 a cerca de10 mg, cada dia que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo.

Cronograma de Dosagem [070] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com um cronograma de dosagem por intermédio do qual a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo. Por exemplo, em certas realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo na manhã antes do indivíduo consumir qualquer alimento.

[071] Em certas outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia. Em ainda outras realizações a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia durante pelo menos uma

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16/53 semana.

[072] Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 2 semanas.

[073] Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 3 semanas.

[074] Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 4 semanas.

[075] Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 6 semanas.

[076] Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 8 semanas.

[077] Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 10 semanas.

[078] Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 12 semanas.

[079] Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 14 semanas.

[080] Em ainda outras realizações, a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 16 semanas.

[081] Redução na Quantidade de Bílis no Fígado de um Indivíduo [082] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a redução na quantidade de bílis em um fígado do indivíduo. Por exemplo, em certas realizações, há uma redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[083] Em certas realizações, há pelo menos 5% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[084] Em certas realizações, há pelo menos 10% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

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17/53 [085] Em certas realizações, há pelo menos 15% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[086] Em certas realizações, há pelo menos 20% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[087] Em certas realizações, há pelo menos 25% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[088] Em certas realizações, há pelo menos 30% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[089] Em certas realizações, há pelo menos 40% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[090] Em certas realizações, há pelo menos 50% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[091] Em certas realizações, há pelo menos 60% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[092] Em certas realizações, há pelo menos 70% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[093] Em certas realizações, há pelo menos 80% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[094] Em certas realizações, há pelo menos 90% em peso de redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[095] Redução na Concentração de Fosfatase Alcalina no Soro do Indivíduo [096] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a redução na concentração de fosfatase alcalina no soro de um indivíduo devido a administração de uma composição farmacêutica ao indivíduo. Por exemplo, em certas realizações, há uma redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[097] Em certas realizações, há pelo menos 5% U/L de redução na

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18/53 concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[098] Em certas realizações, há pelo menos 10% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[099] Em certas realizações, há pelo menos 15% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[100] Em certas realizações, há pelo menos 20% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[101] Em certas realizações, há pelo menos 25% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[102] Em certas realizações, há pelo menos 30% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[103] Em certas realizações, há pelo menos 40% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[104] Em certas realizações, há pelo menos 50% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[105] Em certas realizações, há pelo menos 60% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[106] Em certas realizações, há pelo menos 70% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[107] Em certas realizações, há pelo menos 80% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[108] Em certas realizações, há pelo menos 90% U/L de redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[109] Redução na Concentração de Anticorpos Antimitocondriais no Soro do Indivíduo [110] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro de um indivíduo devido a administração de uma composição farmacêutica. Por

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19/53 exemplo, em certas realizações, há uma redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[111] Em certas realizações, há pelo menos 5% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[112] Em certas realizações, há pelo menos 10% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[113] Em certas realizações, há pelo menos 15% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[114] Em certas realizações, há pelo menos 20% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[115] Em certas realizações, há pelo menos 25% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[116] Em certas realizações, há pelo menos 30% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[117] Em certas realizações, há pelo menos 40% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[118] Em certas realizações, há pelo menos 50% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[119] Em certas realizações, há pelo menos 60% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[120] Em certas realizações, há pelo menos 70% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[121] Em certas realizações, há pelo menos 80% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[122] Em certas realizações, há pelo menos 90% de redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[123] Redução na Quantidade de Inflamação no Fígado do indivíduo [124] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente

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20/53 caracterizada de acordo com a redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo devido a administração de uma composição farmacêutica. Por exemplo, em certas realizações, há uma redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[125] Em certas realizações, há pelo menos 5% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[126] Em certas realizações, há pelo menos 10% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[127] Em certas realizações, há pelo menos 15% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[128] Em certas realizações, há pelo menos 20% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[129] Em certas realizações, há pelo menos 25% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[130] Em certas realizações, há pelo menos 30% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[131] Em certas realizações, há pelo menos 40% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[132] Em certas realizações, há pelo menos 50% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[133] Em certas realizações, há pelo menos 60% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[134] Em certas realizações, há pelo menos 70% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[135] Em certas realizações, há pelo menos 80% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[136] Em certas realizações, há pelo menos 90% de redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[137] Redução na Quantidade de Qualquer Cicatrização no Fígado

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21/53 do Indivíduo [138] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a redução na quantidade de qualquer cicatrização no fígado do indivíduo devido à administração da composição farmacêutica. Por exemplo, em certas realizações, há uma redução na quantidade de qualquer cicatrização no fígado do indivíduo.

[139] Em certas realizações, há pelo menos 5% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[140] Em certas realizações, há pelo menos 10% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[141] Em certas realizações, há pelo menos 15% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[142] Em certas realizações, há pelo menos 20% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[143] Em certas realizações, há pelo menos 25% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[144] Em certas realizações, há pelo menos 30% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[145] Em certas realizações, há pelo menos 40% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[146] Em certas realizações, há pelo menos 50% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[147] Em certas realizações, há pelo menos 60% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[148] Em certas realizações, há pelo menos 70% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[149] Em certas realizações, há pelo menos 80% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

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22/53 [150] Em certas realizações, há pelo menos 90% em volume de redução na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[151] Duração do Efeito [152] A composição farmacêutica para o uso pode ser adicionalmente caracterizada de acordo com a duração do efeito proporcionado, tal como a duração da redução na quantidade de qualquer cicatrização no fígado do indivíduo. Por exemplo, em certas realizações, há uma redução para a duração de pelo menos 3 dias depois da última administração do composto.

[153] Em certas realizações, há uma redução para uma duração de pelo menos 5 dias depois da última administração do composto.

[154] Em certas realizações, há uma redução para uma duração de pelo menos 1 semana depois da última administração do composto.

[155] Em certas realizações, há uma redução para uma duração de pelo menos 2 semanas depois da última administração do composto.

[156] Em certas realizações, há uma redução para uma duração de pelo menos 3 semanas depois da última administração do composto.

[157] Em certas realizações, há uma redução para uma duração de pelo menos 4 semanas depois da última administração do composto.

[158] Em certas realizações, há uma redução para uma duração de pelo menos 5 semanas depois da última administração do composto.

Métodos Terapêuticos Exemplares [159] Outro aspecto da invenção proporciona um método para o tratamento de colangite biliar primária. O método compreende a administração a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade efetiva e eficiente do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento da colangite biliar primária; no qual a Fórmula (I) é representada por intermédio de:

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[160] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com, por exemplo, a identidade do composto administrado ao paciente, a rota por intermédio da qual o composto é administrado ao paciente, administração de agentes terapêuticos adicionais, quantidade de dosagem de um composto da fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a freqüência de dosagem de um composto da fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pacientes a serem tratados, e outras características conforme aqui abaixo descrito em maiores detalhes.

Identidade do Composto a Ser Administrado [161] Método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a identidade do composto administrado ao paciente. Em certas realizações, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Em certas realizações, o composto é sal de cátion de metal do composto da fórmula (I). Em certas realizações, o composto é sal de magnésio de Saroglitazar.

[162]

Sal de magnésio de Saroglitazar é representado por intermédio de:

Rota de Administração [163]

O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo

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24/53 com a rota por intermédio da qual o composto é administrado ao paciente. Por exemplo, em certas realizações, o composto é oralmente administrado ao indivíduo.

Ingrediente Ativo Formulado como uma Formulação Farmacêutica [164] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com o composto da fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sendo formulado como uma formulação farmacêutica para a administração a um indivíduo. Por exemplo, em certas realizações, o composto é administrado na forma de uma formulação farmacêutica. Em certas realizações, o composto é administrado na forma de uma formulação farmacêutica contendo um ou mais excipientes farmacêuticos. Em certas realizações, a formulação farmacêutica se encontra na forma de um comprimido ou cápsula.

Aspectos do Impacto Terapêutico [165] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com os aspectos do impacto terapêutico da administração do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, em certas realizações, a administração inibe a progressão de colangite biliar primária no indivíduo.

Terapia de Combinação [166] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com o fator de se um ou mais agentes terapêuticos são administrados ao paciente para o suporte do tratamento de colangite biliar primária. Por exemplo, em certas realizações, o método adicionalmente compreende a administração ao indivíduo de pelo menos outro agente terapêutico. Em certas realizações, o agente terapêutico é ácido ursodeoxicólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas realizações, o agente terapêutico é ácido obeticólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Indivíduos a serem Tratados [167] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a identidade dos indivíduos a serem tratados. Por exemplo, em certas realizações, o indivíduo é um ser humano. Em certas realizações, o indivíduo é um ser humano adulto.

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Em certas realizações, o indivíduo é um animal veterinário.

[168] Em certas outras realizações, o indivíduo apresenta um declínio lento progressivo de pequenos dutos de bílis e um aumento paralelo de fibrose hepática. Em certas outras realizações, o indivíduo apresenta um início muito rápido de ductopenia e colestase ictérica severa que progride até cirrose em menos de 5 anos.

[169] Em certas realizações, o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 160 U/L. Em certas realizações, o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 200 U/L. Em certas realizações, o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 300 U/L. Em certas realizações, o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 400 U/L, 500 U/L, 600 U/L, ou 700 U/L.

[170] Em certas realizações, o indivíduo é parcialmente refratário a ácido ursodeoxicólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas realizações, o indivíduo é pelo menos parcialmente refratário to ácido obeticólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Dose do Composto a Ser Administrado ao indivíduo [171] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a dosagem do composto a ser administrado ao indivíduo. Por exemplo, em certas realizações, o composto é administrado numa dose em uma taxa de 0,5 mg a 5 mg no que diz respeito a Saroglitazar.

[172] Em certas outras realizações, o composto é sal de magnésio de Saroglitazar, o qual é administrada ao indivíduo numa dose de 4 mg, quando o indivíduo é um ser humano.

[173] Em certas outras realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 10mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo. Por exemplo, em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar

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26/53 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[174] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 0,5 a cerca del ,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[175] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[176] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 1,5 a cerca de 2,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[177] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 2,0 a cerca de 2,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[178] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 2,5 a cerca de 3,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[179] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 3,0 a cerca de 3,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[180] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável

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27/53 do mesmo em uma taxa de cerca de 3,5 a cerca de 4,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[181] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 4,0 a cerca de 4,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[182] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 4,5 a cerca de 5,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[183] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 1,75 a cerca de 2,25 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[184] Em certas realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 3,75 a cerca de 4,25 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[185] Em certas realizações, o composto farmaceuticamente aceitável de Saroglitazar, e o referido sal de Saroglitazar farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente em uma quantidade de cerca de 2,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[186] Em certas realizações, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de Saroglitazar, and o referido sal de Saroglitazar farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente em uma quantidade de cerca de 4,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

[187] Em certas outras realizações, o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal

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28/53 farmaceuticamente aceitavel do mesmo em uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 1 mg, cerca de 1 a cerca de 2 mg, cerca de 2 a cerca de 3 mg, cerca de 3 a cerca de 4 mg, cerca de 4 a cerca de 5 mg, cerca de 5 a cerca de 6 mg, cerca de 6 a cerca de 7 mg, cerca de 8 a cerca de 9 mg, ou cerca de 9 a cerca de10 mg, a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

Cronograma de Dosagem [188] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com o cronograma de dosagem por intermédio do qual o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado ao indivíduo. Por exemplo, em certas realizações, o composto é administrado ao indivíduo na manhã antes de o indivíduo consumir qualq [189] Em indivíduo uma vez por dia.

[190]Em indivíduo uma vez por dia por [191]Em indivíduo uma vez por dia por [192]Em indivíduo uma vez por dia por [193]Em indivíduo uma vez por dia por [194]Em indivíduo uma vez por dia por [195]Em indivíduo uma vez por dia por [196]Em indivíduo uma vez por dia por [197]Em uer alimento.

certas outras realizações, o ainda outras realizações, o pelo menos 1 semana.

ainda outras realizações, o pelo menos 2 semanas.

ainda outras realizações, o pelo menos 3 semanas.

ainda outras realizações, o pelo menos 4 semanas.

ainda outras realizações, o pelo menos 6 semanas.

ainda outras realizações, o pelo menos 8 semanas.

ainda outras realizações, o pelo menos 10 semanas.

ainda outras realizações, o composto é administrado ao composto é administrado ao composto é administrado ao composto é administrado ao composto é administrado ao composto é administrado ao composto é administrado ao composto é administrado ao composto é administrado ao

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29/53 indivíduo uma vez por dia por pelo menos 12 semanas.

[198] Em ainda outras realizações, o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 14 semanas.

[199] Em ainda outras realizações, o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 16 semanas.

Redução na Quantidade de Bílis no Fígado do Indivíduo [200] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a redução na quantidade de bílis em um fígado de um indivíduo devido ao método terapêutico (por exemplo, a administração de um composto da Fórmula ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao indivíduo). Por exemplo, em certas realizações, o método proporciona a redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[201] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 5% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[202] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 10% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[203] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 15% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[204] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 20% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[205] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 25% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[206] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 30% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[207] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 40% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[208] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 50% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[209] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de

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30/53 pelo menos 60% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[210] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 70% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[211] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 80% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

[212] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 90% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.

Redução na Concentração de Soro de Fosfatase Alcalina do Indivíduo [213] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a redução na concentração de fosfatase alcalina no soro de um indivíduo devido ao método terapêutico (por exemplo, a administração de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo). Por exemplo, em certas realizações, o método proporciona a redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo. Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 5% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[214] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 10% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[215] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 15% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[216] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 20% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[217] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 25% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[218] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 30% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[219] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 40% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[220] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de

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31/53 pelo menos 50% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[221] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 60% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[222] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 70% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[223] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 80% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

[224] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 90% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

Redução na Concentração de Anti Corpos Antimitocondriais no Soro do Indivíduo [225] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro de um indivíduo devido ao método terapêutico (por exemplo, a administração de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo). Por exemplo, em certas realizações, o método proporciona a redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[226] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 5% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[227] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 10% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[228] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 15% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[229] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 20% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[230] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 25% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo [231] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 30% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

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32/53 [232] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 40% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[233] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 50% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[234] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 60% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[235] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 70% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[236] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 80% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

[237] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 90% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

Redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo [238] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo devido ao método terapêutico (por exemplo, a administração de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo). Por exemplo, em certas realizações, o método proporciona a redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[239] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 5% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[240] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 10% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[241] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 15% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[242] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 20% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[243] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 25% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

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33/53 [244] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 30% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[245] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 40% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[246] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 50% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[247] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 60% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[248] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 70% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[249] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 80% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

[250] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 90% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.

Redução na Quantidade de Qualquer Cicatrização no Fígado do Indivíduo [251] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a redução na quantidade de qualquer cicatrização no fígado do paciente devido ao método terapêutico (por exemplo, a administração de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo). Por exemplo, em certas realizações, o método proporciona uma redução na quantidade de qualquer cicatrização no fígado do indivíduo.

[252] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 5% em volume na quantidade de cicatrização no fígado do indivíduo.

[253] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 10% em volume na quantidade de cicatrização no fígado do indivíduo.

[254] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 15% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[255] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de

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34/53 pelo menos 20% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[256] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 25% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[257] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 30% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[258] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 40% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[259] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 50% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[260] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 60% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[261] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 70% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[262] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 80% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

[263] Em certas realizações, o método proporciona uma redução de pelo menos 90% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

Duração do Efeito [264] O método pode ser adicionalmente caracterizado de acordo com a duração do efeito proporcionado por intermédio do método terapêutico, tal como a duração da redução na quantidade de qualquer cicatrização no fígado do indivíduo devido ao método terapêutico (por exemplo, a administração de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo). Por exemplo, em certas realizações, o método proporciona a referida redução por uma duração de pelo menos 3 dias depois da última administração do composto.

[265] Em certas realizações, o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 5 dias depois da última administração do composto.

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35/53 [266] Em certas realizações, o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 1 semana depois da última administração do composto.

[267] Em certas realizações, o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 2 semanas depois da última administração do composto.

[268] Em certas realizações, o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 3 semanas depois da última administração do composto.

[269] Em certas realizações, o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 4 semanas depois da última administração do composto.

[270] Em certas realizações, o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 5 semanas depois da última administração do composto.

Composições Farmacêuticas [271] Outro aspecto da invenção proporciona uma composição farmacêutica.

[272] Em certas realizações, a composição farmacêutica compreende um composto aqui descrito (por exemplo, um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um ou mais excipientes farmacêuticos.

[273] Em certas realizações, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica adequada dos compostos da fórmula (I) ou os seus derivativos, os quais compreendem um ou mais excipientes farmacêuticos, antioxidantes e agentes quelantes, nos quais o pH oda composição se encontra acima de 6, preferivelmente em uma taxa de cerca de pH 6 a cerca de pH 10.

[274] Em tais realizações, a composição farmacêutica da presente invenção essencialmente compreende:

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36/53 [275] - a substância farmaceuticamente ativa;

[276] - aditivos adequados;

[277] - um estabilizador adequado;

[278] - opcionalmente com um ou mais excipients farmaceuticamente aceitáveis.

[279] Em uma realização, os estabilizadores adequados podem ser selecionados a partir das classes de antioxidantes ou agentes quelantes.

[280] Em uma realização os excipientes farmacêuticos de acordo com a presente invenção podem ser selecionados a partir de solubilizadores, diluentes, enchimentos, desintegrantes, ligadura, lubrificantes, glidantes, agentes umidificadores, solventes e os similares como é do conhecimento na técnica.

[281] Em uma realização os aditivos adequados são selecionados a partir de benzoato de sódio, hidróxido de sódio, sulfeto de sódio and carboneto de sódio.

[282] Em uma realização, os antioxidantes usados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a ácido nítrico, alfa tocoferol, sulfeto de sódio, meta bisulfeto de sódio, anisolo hidróxi butilado (butylated hydroxy anisole = BHA), BHT (2,6-di-tert-butila-4-metila fenol), mono tio glicerol, Vitamina C (ácido ascórbico), e gaiato de propila e as combinações dos mesmos e outros materiais similares conhecidos por aqueles indivíduos com especialização na técnica.

[283] Os agentes quelantes usados de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a Disodium EDTA, ácido cítrico e ou seus sais, ácido maleico, cloro ambutol, cloro hexidino ou seus sais, cloro cresol, as combinações dos mesmos e outros materiais similares conhecidos por aqueles indivíduos com especialização ordinária na técnica.

[284] Conforme é aqui usado, o termo ligaduras é intencionado como algo que significa substâncias usadas para causar a adesão de partículas de pó quando das granulações de comprimidos. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, ácido de acácia algínica, tragacanto, carboximetilacelulose de sódio,

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37/53 poli(vinila pirrolidona), açúcar compressível (por exemplo, NuTab), celulose de etila, gelatina, glicose líquida, celulose de metila, povidone, e amido pré gelatinizado, as combinações dos mesmos outros materiais similares conhecidos por aqueles indivíduos com especialização ordinária na técnica [285] Quando necessário for, outras ligaduras também podem ser incluídas na presente invenção. As ligaduras exemplares incluem amido, glicol polietileno, goma de Guam, polissacarídeo, bentonita, açucares, açucares invertidos poloxâmeros (PLURONIC F68, PLURONIC F127), colágeno, albumina, celuloses e solventes não aquosos, e os similares ou as suas combinações adequadas. Outras ligaduras as quais podem ser incluídas podem ser, por exemplo, poli(glicol propileno), copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietileno sorbitan, poli(óxido etileno), celulose micro cristalina, poli(vinila pirrolidona), as combinações dos mesmos e outros tais materiais conhecidos por aqueles indivíduos com especialização na técnica.

[286] Conforme é aqui usado, o termo diluente ou enchimento é intencionado para significar substâncias inertes usadas como enchimento para criar a massa desejada, as propriedades de fluxo, e as características de compressão na preparação de comprimidos e de cápsulas. Tais compostos incluem, por intermédio de exemplos e sem limitação, fosfato dibásico de cálcio, caulino, sucrose, manitol, celulose micro cristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol, amido, e as combinações dos mesmos e outros tais materiais conhecidos por aqueles indivíduos com especialização ordinária na técnica.

[287] Conforme é aqui usado, o termo glidante é intencionado para significar agentes usados nas formulações de comprimidos e de cápsulas para intensificar as propriedades de fluxo durante a compressão de comprimidos e para produzir um efeito anti-aglomerante. Tais compostos incluem, por intermédio de exemplos e sem limitação, silica coloidal, silicato de cálcio, silicato de magnésio, hidrogel de silicone, amido de milho, talco, e as combinações dos mesmos e outros tais materiais conhecidos por aqueles indivíduos com especialização ordinária na técnica.

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38/53 [288] Em uma realização, o termo lubrificante é intencionado para significar substâncias usadas nas formulações de comprimidos para reduzir a fricção durante a compressão dos comprimidos.. Tais compostos incluem, por intermédio de exemplos e sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico, estearato de zinco, as combinações adequadas dos mesmos e outros tais materiais conhecidos por aqueles indivíduos com especialização ordinária na técnica.

[289] Em uma realização, o termo desintegrante é intencionado para significar um composto usado em formas de dosagem sólida para promover o rompimento da massa sólida em pequenas partículas as quais são mais prontamente dispersas ou dissolvidas. Os desintegrantes exemplares incluem, por intermédio de exemplos e sem limitação, amidos tais como amido de milho, amido de batata, e material de amido pré gelatinizado e modificado dos mesmos, adoçantes, argilas, tais como bentonita, celulose micro cristalina (por exemplo, AviceITM.), Carsium (por exemplo, Amberlite.TM.), alginatos, glicolato de amido de sódio, gomas, tais como de Agar, Guar, fruta da alfarroba, karaya, pectina, tragacanto, as combinações dos mesmos e outros tais materiais conhecidos por aqueles indivíduos com especialização ordinária na técnica.

[290] Em uma realização, o termo agente de umidificador é intencionado para significar um composto usado para auxiliar alcançar e conseguir um contato íntimo entre partículas sólidas e líquidas. Os agentes umidificadores exemplares incluem, por intermédio de exemplo e sem limitação, poloxâmeros, gelatina, caseína, mono oleato de glicerol, lecitina (fosfatidos), goma de acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, mono estearato de glicerol, álcool ceto estearila, sulfato de sódio laurila, sulfato de sódio dedecila, sais de ácidos de bílis (taurocolato, glicocolato, colato, deoxicolato, etc.) cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitan, éteres polioxi etileno alquila, (por exemplo, éteres macrogol tais como cetomacrogol 1000), derivativos de óleo de rícino polioxi etileno, ésteres de ácido graxo de sorbitan polioxi etileno (por exemplo TWEEN), glicóis polietileno, dióxido de silicone coloidal de estearatos polioxi etileno, fosfatos, dodecila sulfato de sódio, cálcio

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39/53 carboximetilacelulose, sódio carboximetilacelulose, celulose de metila, hidroximetilacelulose, hidroxilaproprilacelulose, hidroxi propila metila celulose ftalato, celulose não cristalina, silicato de alumínio magnésio, tri etanol amino, álcool de polivinila, e polivinila pirrolidona (PVP) e suas combinações adequadas e outros tais materiais conhecidos por aqueles indivíduos com especialização ordinária na técnica. Tyloxapol (um polímero líquido não iônico do tipo de álcool alquila arila poliéter, também conhecido como Superinone ou Triton) é outro agente umidificador o qual pode ser usado. A composição farmacêutica estável de acordo com a presente invenção pode ser na forma de um comprimido ou de uma cápsula ou um pó ou uma suspensão em uma formulação líquida ou em aerossol ou soluções, preferivelmente na forma de comprimido ou cápsula.

[291] Em outra realização da presente invenção, é descrito um processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável dos compostos da fórmula (I) ou os seus derivativos.

[292] A composição farmacêutica estável pode ser feita por intermédio de compressão direta, métodos de granulação úmida ou de granulação seca por intermédio de técnicas conhecidas por aqueles indivíduos com especialização na técnica. Assim sendo, por exemplo, no processo de granulação úmida, a droga é misturada com um ou mais excipientes farmacêuticos e é granulada com uma solução de ligação adequada conforme aqui acima anteriormente descrito, para formar grãos úmidos, os grãos úmidos são secos e opcionalmente peneirados. Os grãos secos são misturados com um ou mais excipientes adequados a partir daqueles aqui descritos em outro lugar e então compressos para formar comprimidos ou são cheios em cápsulas.

[293] No processo de compressão direta, a droga é misturada com todos os excipientes farmacêuticos requeridos e então é tanto compressa para formar o comprimido ou é cheia nas cápsulas.

[294] No processo de granulação seca a droga é misturada com um ou mais excipientes farmacêuticos e é compressa em balas e essas balas são passadas através da peneira requerida. Os grãos peneirados são misturados com um ou mais

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40/53 excipientes a partir daqueles aqui descritos em outro lugar e então compressos em comprimidos ou cheios nas cápsula.

[295] Um ou mais solventes usados na formulação são selecionados a partir de acetona, clorofórmio, diclorometano, álcool de etila, acetato de etila, álcool de metila, álcool de isopropila e as combinações dos mesmos e outros tais materiais conhecidos por aqueles indivíduos com especialização ordinária na técnica.

Regimes de Dosagem Exemplares Adicionais [296] Em uma realização, o composto da fórmula (10 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis conforme é aqui descrito ou a composição farmacêutica contendo o composto da fórmula (I) é dado a um indivíduo em necessidade do mesmo em uma dose de cerca de 0,5 mg a 5 g. Um indivíduo com especialização na técnica é consciente de como decidir a dosagem otimizada com base no perfil do paciente, na severidade da doença, na presença de medicinas secundárias e os similares.

Regimes de Tratamentos Exemplares e Terapias de Combinação Adicionais [297] Em uma realização, o composto de acordo com a fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados só ou em combinação, por exemplo, como uma terapia adjunta, com pelo menos um outro agente terapêutico.

[298] Os compostos de acordo com fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser dados só a um indivíduo colangite biliar primária, ou pode ser co-administrado com um agente terapêutico incluindo, mas não limitado a ácido ursodeoxicólico (UDCA) e seus vários derivativos e equivalentes funcionais, ácido obeticólico (OCA), um agonista de FXR tal como aqueles descritos no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2016/127019, um agente usado para controla níveis de glicose no sangue, um agente para controlar níveis de lipídeos, por exemplo, um agente usado para baixar ou para controlar colesterol, um antioxidante, um agente supressor de apetite, um agente anti obesidade, para controlar níveis de glicose no sangue, tais como sulfonila uréia, um agente antibiótico/ pró-biótico ou um anti inflamatório.

[299] Os exemplos de tais agentes são aqui listados e incluem cloro

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41/53 propamido, glipizido, gliburido e glimepirido; meglitinidos, tais como, repaglinide e nateglinide; biguanidos, tais como metformin e acarbose; tiazolidinediones, tais como, rosiglitazone, e pioglitazone; e insulina e seus derivativos, tais como pramlintido, exenatide, humalog, novolog, humilin, novolin, ultralente e lanrus; um agente usado para controlar níveis de lipideos, tais como, Vytorin, Clofibrate e Gemfibrozil, um agente de elevação de HDL em plasma, um agente abaixador de colesterol, um inibidor de biosintese de colesterol, por exemplo, um inibidor de reductase HMG-CoA (tai como urn estatino, tai como Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin); um inibidor de sintase de HMG-CoA, uma acila co enzima A; um inibidor de acila transferase de colesterol (cholesterol acyltransferase = ACAT), tai como, melinamido; probucol, niacin (ácido nicotínico, vitamina B-3), ácido nicotínico e os sais dos mesmo e niacinamido; um inibidor de absorção de colesterol tal como Ezetimibe, um seqüestrador de ácido de bílis, tai como, Colestiramino, Colestipol, e Colesevelam; fibratos tais como Clofibrate, fenofibrato, e Gemfibrizol, vitamina B6 (também conhecida como piridoxina) e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, tais como sal de HCI; vitamina B12 (também conhecida como cianocobalamina), e antagonista de angiotensina II convertendo um inibidor de enzima, urn bloqueador beta; um agente usado para reduzir peso ou suprimir o apetite, tal como sibutramina, orlistat e os similares.

Características Adicionais [300] O composto da fórmula (I) é comercialmente conhecido como Saroglitazar. Este composto (Saroglitazar) é dosado para pacientes com necessidade do mesmo como o seu sal de magnésio (Ia) para o tratamento de uma ou mais das doenças aqui acima descritas.

[301] O composto da fórmula (1a) foi preparado conforme os processos revelados na técnica anterior tais como aqueles mencionados em outras partes desta especificação. A eficácia do composto no tratamento de colangite biliar primária pode ser avaliado in vivo conforme é aqui descrito nos Exemplos.

Exemplos

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42/53 [302] A invenção agora sendo geralmente descrita, será mais prontamente subentendida por intermédio de referência aos seguintes exemplos, os quais são aqui inclusos meramente com o propósito de ilustração de certos aspectos e realizações da presente invenção, e não são intencionados como algo limitante da invenção.

[303] Exemplo 1; Eficácia do Composto da fórmula (Ia) em Fibrose Hepática Induzida por Tetra cloreto de Carbono em Ratazanas Machos Sprague Dawley [304] Propósito [305] O objetivo deste estudo foi o de avaliar a eficácia do composto da fórmula (Ia) em fibrose hepática induzida por intermédio da administração de tetra cloreto de carbono em ratazanas machos Sprague Dawley.

[306] O método [307] Para avaliar o efeito do composto da fórmula (Ia) no que diz respeito à progressão de fibrose hepática estabelecida, a fibrose foi induzida nas ratazanas por intermédio de injeções, duas vezes por semana, de tetra cloreto de carbono (carbon tetrachloride = CCI4) por duas semanas via uma rota intraperitoneal. O composto (Ia) (0.4 e 4 mg/kg/dia), pioglitazone (10 mg/kg/dia), fenofibrato (100 mg/kg/dia) ou o veículo (Tween 80 e 0,5% sal de sódio de carboximetilacelulose em uma razão de 0,5:99,5) foi então oralmente administrado por 4 semanas a animais concomitantemente com injeções contínuas de CCI4.

[308] Depois de 4 semanas de tratamento, amostras de sangue foram coletadas 1 hora depois da dose, para estimar o soro ALT não jejuado e outros parâmetros de soro. Todos os animais foram sacrificados; o fígado foi rapidamente removido, pesado e fixado em formalina (formol) a 10% para uma análise histológica ou foram congelados de forma relâmpago em nitrogênio líquido para outros estudos. Um exame de luz microscópica do tecido do fígado foi realizado usando coloração padrão de hematoxilina e eosina (hematoxylin and eosin = H&E). A fibrose hepática foi acessada por intermédio do método de coloração tri cromo de Masson.

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43/53 [309] Resultados [310] Quando administrado de forma intraperitoneal a ratazanas Sprague Dawley por um período de 6 semanas, CCI4 produziu fibrose hepática. O composto da fórmula (Ia) protegeu os animais a partir de deterioração adicional e exibiu uma reversão dependente de dosagem de fibrose hepática induzida por intermédio de CCI4. A quantificação microscópica da fibrose demonstrou que o composto (Ia) parou a progressão da fibrose hepática estabelecida e acelerou a recuperação do fígado, conforme indicado nas melhorias histológicas observadas na Figura 1, hematoxilina e eosina H&E e coloração de tri cromo de Masson dos tecidos do fígado.

[311] Conclusões [312] Tetra cloreto de carbono quando administrado de forma intraperitoneal a ratazanas SD por um período de 6 semanas produziu fibrose hepática. O composto da fórmula (Ia) protegeu os animais a partir de deterioração adicional e mostrou uma reversão dependente de dosagem da fibrose hepática induzida por intermédio de CCI4.

[313] Exemplo 2:

[314] Atividade Anti Fibrótica do Composto da Fórmula (Ia) será avaliada no modelo tio acetamido (thioacetamide = TAA) de fibrose hepática em ratazanas.

[315] Propósito [316] O objetivo deste estudo foi o de avaliar a eficácia do composto da fórmula (Ia) em fibrose hepática e induzido por intermédio da administração de tio acetamido (TAA) em ratazanas machos Sprague Dawley. Em segundo lugar, a fibrose hepática causa aumento na pressão portal, portanto o efeito sobre a pressão portal também será avaliada neste estudo.

[317] O método [318] Para avaliar o efeito do composto da fórmula (Ia) no que diz respeito à progressão de fibrose hepática estabelecida, a fibrose será induzida nas ratazanas por intermédio de injeções de forma intraperitoneal de TAA (50-150 mg/kg) ou

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44/53 e os animais serão tratados com o composto (la) com 0.4 mg//kg ou veículo de acordo com o desenho do estudo a seguir. O primeiro TAA e/ou o composto de teste será dado simultaneamente por um período de 6 semanas e em um segundo desenho de estudo o primeiro TAA foi administrado e por um período de 6 semanas e então por 6 semanas a seguir o tratamento será iniciado com uma dosagem de 4 mg/kg do composto da fórmula (Ia).

[319] Depois de 6 semanas de tratamento, amostras de sangue serão coletadas 1 hora depois da dose, para estimar o soro ALT não jejuado e outros parâmetros de soro e os animais serão sujeitos a medições de parâmetro hemodinâmico in vivo para medir a pressão portal. Todos os animais serão sacrificados; o fígado foi rapidamente removido, pesado e fixado em formalina (formol) a 10% para uma análise histológica ou foram congelados de forma relâmpago em nitrogênio líquido para outros estudos. Um exame de luz microscópica do tecido do fígado foi realizado usando coloração padrão de hematoxilina e eosina (hematoxylin and eosin = H&E). A fibrose hepática foi acessada por intermédio do método de coloração tri cromo de Masson.

[320] Resultados [321] O controle de doença nos animais administrados com TAA e veículo podem mostrar fibrose e pode ser cirrótico ao passo que animais administrados TAA mais o composto (Ia) podem mostrar uma fibrose leve e podem ter reduções estatisticamente significativas em pressão portal, comparada aos respectivos grupos de controle.

[322] A quantificação microscópica da fibrose demonstrou que o composto (Ia) parou a progressão da fibrose hepática estabelecida e acelerou a recuperação do fígado, conforme indicado nas melhorias histológicas observadas segundo a H&E e coloração de tri cromo de Masson dos tecidos do fígado.

[323] Exemplo 3 [324] Estudo da Fase 2, Prospectiva, Multicentro, Aleatória, Rótulo Aberto para Avaliar Segurança, Tolerância e Eficácia de Saroglitazar (como o seu sal de

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45/53 magnésio) em Pacientes com Colangite Biliar Primária.

[325] Objetivos:

[326] O propósito deste estudo é o de avaliar a segurança, tolerância, e a eficácia do Saroglitazar (como o seu sal de magnésio) em pacientes sofrendo de colangite biliar primária.

[327] Critério de Avaliação Principal:

[328] Investigar o efeito de um regime de tratamento de 16 semanas com Saroglitazar (como seu sal de magnésio), 4 mg sobre níveis de fosfatase alcalina (alkaline phosphatase = ALP) em pacientes sofrendo com colangite biliar primária.

[329] Pontos de Extremidade Secundários [330] Comparar o efeito de Saroglitazar (como seu sal de magnésio) comparado ao ácido obeticólico no que diz respeito aos seguintes parâmetros seguindo um regime de tratamento de 16 semanas:

[331] Fosfatase alcalina [332] Prurido [333] Perfil de lipídeo: TG, TC, HDL, LDL, e VLDL [334] Teste de função hepática: GGT, ALT, AST, bilirrubina e albumina [335] Qualidade de vida [336] Segurança e tolerância de magnésio de Saroglitazar [337] Segurança [338] Freqüência e severidade de eventos adversos e eventos adversos sérios [339] Testes clínicos laboratoriais (hematologia, química clínica e análise urinária) [340] Eletrocardiograma de doze condutores (Twelve-lead electrocardiogram = ECG) [341] Sinais vitais

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46/53 [342] Critério de Inclusão [343] Machos ou fêmeas entre 18 e 75 anos de idade, inclusive [344] Dosagem estável de ácido ursodeoxicólico (UDCA) por >3 antes da triagem (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD] e European Association for study of the Liver [EASL] Practice Guidelines; [Lindor 2009; EASL 2009]), conforme demonstrado por intermédio da presença de >2 dos seguintes 3 fatores de diagnóstico:

[345] Histórico de níveis elevados de fosfatase alcalina por pelo menos 6 meses antes do Dia 0.

[346] Título positivo de anticorpos antimitocondriais (antimitochondrial antibodies = AMA) ou se AMA é negativo ou de baixo título (<1:80) anticorpos específicos de colangite biliar primária (anti GP210 e/ou anti-SP100 e/ou anticorpos contra os principais componentes M2 (PDC-E2, complexo dehidrogenase de ácido 2-oxo-glutárico) [347] Biópsia do fígado consistente com colangite biliar primária.

[348] ALP >1,67x limite superior normal (upper limit of normal = ULN) [349] Indivíduos devem ter um índice de massa corporal (body mass index = BMI) dentro de uma taxa de 18 a 35 kg/m2.

[350] Contracepção:

[351] Os pacientes fêmeas devem ser pós-menopausa, cirurgicamente estéreis, ou se pré-menopausa, ser preparada para usar> 1 método efetivo e eficiente de contracepção durante o estudo. Os métodos efetivos e eficientes de contracepção são considerados como sendo hormonal (por exemplo, pílula anticoncepcional, remendo, implante intramuscular ou injeção); ou método de barreira dupla, por exemplo, (a) preservativo (masculino ou feminino) ou (b) diafragma, com espermicida; ou dispositivo intra-uterino (Intrauterine device = UD); ou vasectomia (sócio/cônjuge) [352] Deve proporcionar consentimento informado por escrito e

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47/53 concordar com o atendimento ao protocolo do estudo.

[353] Critério de Exclusão [354] Consumo de >3 unidades de álcool por dia (>21 unidades por semana) se macho e >2 unidades por dia ((>14 unidades por semana) se fêmea por pelo menos 3 meses consecutivos nos últimos 5 anos (Observação: 1 unidade = 12 onças de cerveja, 4 onças de vinho, ou 1 onça de destilados/licores fortes.

[355] Histórico ou presença de outras doenças hepáticas concomitantes incluindo:

[356] Infecção viral de Hepatite B ou C (HCV, HBV) [357] Colangite esclerosante primária (Primary sclerosing cholangitis = PSC) [358] Doença alcoólica hepática [359] Doença hepática auto imune definitiva ou hepatite de sobreposição [360] Esteato-hepatite não alcoólica (Non-alcoholic steatohepatitis = NASH) [361] Cirrose com complicações, incluindo histórico ou presença de peritonite bacteriana espontânea, carcinoma hepatocelular, bilirrubina > 2x ULN, ascites, encefalopatia.

[362] Histórico de qualquer tromboembolismo venoso, TIA, hemorragia intracraniana, neoplasma, má formação arteriovenosa, vasculite, distúrbio hemorrágico, distúrbios de coagulação ou teste de sangue de triagem que indicam coagulação alterada (por exemplo, contagem de plaquetas, aPTT, PTT ou testes de TT).

[363] Doença cardiovascular instável, incluindo:

[364] Angina instável (por exemplo, sintomas novos ou em piora de doença coronária do coração dentro dos últimos 3 meses), síndrome aguda coronária aguda dentro dos últimos 6 meses, infarto agudo do miocárdio nos últimos 3 meses ou insuficiência cardíaca de acordo com a New York Heart Association class (Illa IV) ou piora

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48/53 de insuficiência cardíaca congestiva, ou intervenção da artéria coronária dentro dos últimos 6 meses.

[365] Histórico de (dentro dos últimos 3 passados meses) ou disritmia cardíaca instável corrente.

[366] Hipertensão descontrolada (pressão sanguínea sistólica [BP] >160 mmHg e/ou diastólica BP >100 mmHg).

[367] Acidente vascular encefálico ou ataque isquêmico transitório dentro dos últimos 6 meses.

[368] Histórico de malignidade nos últimos 5 anos e/ou neoplasma ativo com a exceção de câncer de pele superficial não melanoma.

[369] Contra indicações ao magnésio de Saroglitazar ou tem quaisquer condições afetando a habilidade de avaliar os efeitos do magnésio de Saroglitazar.

[370] Uso de tiazolidinedione (pioglitazone, rosiglitazone).

[371] Alergia, sensibilidade ou intolerância conhecida aos ingredientes da formulação da droga do estudo ou do comparador ativo.

[372] Participação em quaisquer outros estudos clínicos terapêuticos nos últimos 3 meses, incluindo a participação em quaisquer outros estudos clínicos de colangite biliar primária.

[373] Abuso de substâncias ilícitas dentro dos últimos 12 meses.

[374] Histórico ou outras evidências de doenças severas ou quaisquer outras condições que tornariam o paciente, na opinião do investigador, inadequado para o estudo (tal como doença psiquiátrica mal controlada, HIV, doença coronária arterial ou condições gastrintestinais ativas que podem interferir com a absorção da droga).

[375] Exemplo 4 [376] Estudo da Fase 2, Prospectiva, Multicentro, Aleatória, Rótulo Aberto para Avaliar Segurança, Tolerância e Eficácia de Saroglitazar (como o seu sal de

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49/53 magnésio) em Pacientes com Colangite Biliar Primária.

[377] Os pacientes humanos sofrendo a partir de colangite biliar primária serão administrados sal de magnésio de Saroglitazar uma vez por dia durante as manhãs antes de receber qualquer alimento. O sal de magnésio de Saroglitazar será administrado em uma dose de 2 mg ou 4 mg. O sal de magnésio de Saroglitazar será administrado diariamente por uma duração de 16 semanas. Os níveis de fosfatase alcalina (ALP) nos pacientes serão monitorados. Adicionalmente, as seguintes extremidades secundárias serão monitoradas:

[378] Fosfatase alcalina [379] Prurido [380] Perfil de lipídeo: TG, TC, HDL, LDL, e VLDL [381] Teste de função hepática: GGT, ALT, AST, bilirrubina e albumina [382] Qualidade de vida [383] Segurança e tolerância de magnésio de Saroglitazar [384] Segurança [385] Freqüência e severidade de eventos adversos e eventos adversos sérios.

[386] Critério de seleção de pacientes inclui:

[387] Machos ou fêmeas entre 18 e 75 anos de idade, inclusive [388] Pacientes administrados com dosagens terapêuticas de ácido ursodeoxicólico (UDCA) por >12 meses e com terapia estável por >3 meses antes da matrícula [389] Histórico de diagnose de colangite biliar primária confirmado, com base na American Association for the Study of Liver Disease [AASLD] e na European Association for Study of the Liver [EASL] Practice Guidelines; [Lindor 2009; EASL 2009], conforme demonstrado por intermédio da presença de pelo menos 2 dos seguintes 3 fatores de diagnóstico:

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50/53 [390] Histórico de níveis elevados de fosfatase alcalina por pelo menos 6 meses antes da Visita de Triagem 1.

[391] Título positivo de anticorpos antimitocondriais (antimitochondrial antibodies = AMA) ou se AMA é negativo ou de baixo título (<1:80) anticorpos específicos de colangite biliar primária (anti GP210 e/ou anti-SP100 e/ou anticorpos contra os principais componentes M2 (PDC-E2, complexo dehidrogenase de ácido 2-oxo-glutárico) [392] Biópsia do fígado consistente com colangite biliar primária.

[393] ALP >1,67x limite superior normal (upper limit of normal = ULN) na Visita 1 e Visita 2 com uma variância de < 30% entre os níveis a partir da Visita 1 até a Visita 2.

[394] Indivíduos devem ter um índice de massa corporal (body mass index = BMI) dentro de uma taxa de 18 a 35 kg/m2.

[395] Contracepção:

[396] Os pacientes fêmeas devem ser pós-menopausa, cirurgicamente estéreis, ou se pré-menopausa, ser preparada para usar> 1 método efetivo e eficiente de contracepção durante o estudo. Os métodos efetivos e eficientes de contracepção são considerados como sendo hormonal (por exemplo, pílula anticoncepcional, remendo, implante intramuscular ou injeção); ou método de barreira dupla, por exemplo, (a) preservativo (masculino ou feminino) ou (b) diafragma, com espermicida; ou dispositivo intra-uterino (Intrauterine device = UD); ou vasectomia (sócio/cônjuge) [397] Deve proporcionar consentimento informado por escrito e concordar com o atendimento ao protocolo do estudo.

[398] Critério de Exclusão [399] Consumo de >3 unidades de álcool por dia (>21 unidades por semana) se macho e >2 unidades por dia ((>14 unidades por semana) se fêmea por pelo menos 3 meses consecutivos nos últimos 5 anos (Observação: 1 unidade = 12 onças de

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51/53 cerveja, 4 onças de vinho, ou 1 onça de destilados/licores fortes.

[400] Histórico ou presença de outras doenças hepáticas concomitantes incluindo:

[401] Infecção viral de Hepatite B ou C (HCV, HBV) [402] Colangite esclerosante primária (Primary sclerosing cholangitis = PSC) [403] Doença alcoólica hepática [404] Doença hepática auto-imune definitiva ou hepatite de sobreposição [405] Esteato-hepatite não alcoólica (Non-alcoholic steatohepatitis = NASH) [406] Cirrose com complicações, incluindo histórico ou presença de peritonite bacteriana espontânea, carcinoma hepatocelular, bilirrubina > 2x ULN, ascites, encefalopatia, varizes do esôfago conhecidos ou histórico de sangramento de varizes ou historio de ou síndrome hepatorrenal ativa.

[407] Histórico de qualquer tromboembolismo venoso, TIA, hemorragia intracraniana, neoplasma, má formação arteriovenosa, vasculite, distúrbio hemorrágico, distúrbios de coagulação ou teste de sangue de triagem que indicam coagulação alterada (por exemplo, contagem de plaquetas, aPTT, PTT ou testes de TT).

[408] Pacientes com linha de base total anormal de bilirrubina e INR.

[409] Pacientes com Doença/Mal de Gilbert.

[410] Pacientes com uma variância de > 30% nos níveis de AST, ALT, bilirrubina total (total bilirubin = TB) e INR a partir da Visita 1 até a Visita 2.

[411] Pacientes sofrendo de insuficiência renal leve, moderada e severa, por exemplo, taca de filtração glomerular estimada (estimated glomerular filtration rate = eGFR) de < 90 mL/min/1,73m2 na Visita 1 (calculado usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).

[412] Creatina Quinase (creatine kinase = CK), lipase e amilase total

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52/53 anormal na Visita 1.

[413] Doença cardiovascular instável, incluindo:

[414] Angina instável (por exemplo, sintomas novos ou em piora de doença coronária do coração dentro dos últimos 3 meses), síndrome aguda coronária aguda dentro dos últimos 6 meses, infarto agudo do miocárdio nos últimos 3 meses ou insuficiência cardíaca de acordo com a New York Heart Association class (Illa IV) ou piora de insuficiência cardíaca congestiva, ou intervenção da artéria coronária dentro dos últimos 6 meses.

[415] Histórico de (dentro dos últimos 3 passados meses) ou disritmia cardíaca instável corrente.

[416] Hipertensão descontrolada (pressão sanguínea sistólica [BP] >160 mmHg e/ou diastólica BP >100 mmHg).

[417] Acidente vascular encefálico ou ataque isquêmico transitório dentro dos últimos 6 meses.

[418] Histórico de malignidade nos últimos 5 anos e/ou neoplasma ativo com a exceção de câncer de pele superficial não melanoma.

[419] Contra indicações ao magnésio de Saroglitazar ou tem quaisquer condições afetando a habilidade de avaliar os efeitos do magnésio de Saroglitazar.

[420] Pacientes que estão recebendo tratamento com Cerivastatin quando da matrícula.

[421] Alergia, sensibilidade ou intolerância conhecida aos ingredientes da formulação da droga do estudo ou do comparador ativo.

[422] Participação em quaisquer outros estudos clínicos terapêuticos nos últimos 3 meses, incluindo a participação em quaisquer outros estudos clínicos de colangite biliar primária.

[423] Abuso de substâncias ilícitas dentro dos últimos 12 meses.

[424] Histórico ou outras evidências de doenças severas ou

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53/53 quaisquer outras condições que tornariam o paciente, na opinião do investigador, inadequado para o estudo (tal como doença psiquiátrica mal controlada, HIV, doença coronária arterial ou condições gastrintestinais ativas que podem interferir com a absorção da droga).

[425] O estudo analisará três grupos de pacientes. O primeiro grupo de pacientes deverá receber sal de magnésio de Saroglitazar uma vez por dia oralmente em uma dose de 2 mg. O segundo grupo de pacientes deverá receber sal de magnésio de Saroglitazar uma vez por dia oralmente em uma dose de 4 mg. O terceiro grupo deverá receber placebo.

[426] Incorporação por intermédio de referência [427] A revelação total de cada um dos documentos de patente e artigos científicos aqui referidos é aqui incorporada por intermédio de referência para todos os propósitos.

[428] Equivalentes [429] A invenção pode ser realizada em outras formas especificas sem partir a partir do espírito ou características essenciais da mesma. Portanto, as realizações aqui acima mencionadas devem ser consideradas em todos os aspectos ilustrativas ao invés de limitante da invenção aqui descrita. Assim sendo, o escopo da invenção é indicado por intermédio das reivindicações apensadas ao invés de por intermédio da descrição aqui acima mencionada, e todas as mudanças que se encontram dentro do significado e alcance de equivalência devem ser intencionados como algo que as engloba.

Claims (136)

1. Reivindicações

   1. Composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de colangite biliar primária; caracterizada pelo fato que a Fórmula (I) é representada por:
2. 2. Composição para o uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I).
3. 3. Composição para o uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o composto é um sal de cátion de metal do composto da fórmula (I).
4. 4. Composição para o uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que o composto é sal de magnésio de Saroglitazar.
5. 5. Composição para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato que adicionalmente compreende um ou mais excipientes farmacêuticos.
6. 6. Composição para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato que a formulação farmacêutica se encontra na forma de um comprimido ou cápsula.
7. 7. Composição para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato que o uso é caracterizado por

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   2/18 intermédio da inibição da progressão de colangite biliar primária.
8. 8. Composição para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato que a composição é para o uso em combinação com pelo menos outro agente terapêutico.
9. 9. Composição para o uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato que o agente terapêutico é ácido ursodeoxicólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. 10. Composição para o uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato que o agente terapêutico é ácido obeticólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. 11. Composição para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato que a composição é administrada oralmente.
12. 12. Composição para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato que a composição é para a administração a um indivíduo humano.
13. 13. Composição para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato que a composição farmacêutica proporciona o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose em uma taxa de 0,5 mg a 10 mg no que diz respeito a Saroglitazar.
14. 14. Composição para o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato que o composto é sal de magnésio de Saroglitazar, e a composição é para a administração em um indivíduo humano para proporcionar sal de magnésio de Saroglitazar em uma dose de 4 mg.
15. 15. Método para o tratamento de colangite biliar primária,

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    3/18 caracterizado pelo fato que compreende a administração a um indivíduo em necessidade uma quantidade efetiva e eficiente do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento da colangite biliar primária; no qual a Fórmula (I) é representada por intermédio de:

    OEt ch₃ sch₃
16. 16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I).
17. 17. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato que o composto é um sal de cátion de metal do composto da fórmula (I).
18. 18. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato que o composto é sal de magnésio de Saroglitazar.
19. 19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente ao indivíduo.
20. 20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 19, caracterizado pelo fato que o composto é administrado na forma de uma formulação farmacêutica.
21. 21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 19, caracterizado pelo fato que o composto é administrado na forma de uma formulação farmacêutica contendo um ou mais excipientes farmacêuticos.
22. 22. Método de acordo com a reivindicação 20 ou 21,

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    4/18 caracterizado pelo fato que a formulação farmacêutica se encontra na forma de um comprimido ou cápsula.
23. 23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 22, caracterizado pelo fato que a administração inibe a progressão de colangite biliar primária no indivíduo.
24. 24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 23, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende a administração ao indivíduo pelo menos outro agente terapêutico.
25. 25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato que o agente terapêutico é ácido ursodeoxicólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. 26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato que o agente terapêutico é ácido obeticólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. 27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 26, caracterizado pelo fato que o indivíduo é um ser humano.
28. 28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado em uma dose em uma taxa de 0,5 mg a 10 mg no que diz respeito a Saroglitazar.
29. 29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 26, caracterizado pelo fato que o composto é sal de magnésio de Saroglitazar, o qual é administrado ao indivíduo em uma dosagem de 4 mg, caracterizado pelo fato que o indivíduo é um ser humano.
30. 30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente

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    5/18 aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
31. 31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 0,5 a cerca de 1,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
32. 32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
33. 33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 1,5 a cerca de 2,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
34. 34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 2,0 a cerca de 2,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
35. 35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 2,5 a cerca de 3,0 mg a cada dia

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    6/18 que o composto é administrado ao indivíduo.
36. 36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, na qual o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 3,0 a cerca de 3,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
37. 37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, na qual o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de3,5 a cerca de4,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
38. 38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 4,0 a cerca de 4,5 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
39. 39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 4,5 a cerca de 5,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
40. 40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 1,75 a cerca de 2,25 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.

    Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 65/88

    7/18
41. 41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é administrado oralmente em uma quantidade para proporcionar Saroglitazar ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma taxa de cerca de 3,75 a cerca de 4,25 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
42. 42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de Saroglitazar, e o referido sal de Saroglitazar farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente em uma quantidade de cerca de 2,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
43. 43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 19 a 27, caracterizado pelo fato que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de Saroglitazar, e o referido sal de Saroglitazar farmaceuticamente aceitável é administrado oralmente em uma quantidade de cerca de 4,0 mg a cada dia que o composto é administrado ao indivíduo.
44. 44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 43, caracterizado pelo fato que o composto é sal de magnésio de Saroglitazar.
45. 45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, na qual o composto é administrado ao indivíduo pelas manhãs antes de o indivíduo consumir qualquer alimento.
46. 46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia.
47. 47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 1 semana.

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    8/18
48. 48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 2 semanas.
49. 49. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 3 semanas.
50. 50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 4 semanas.
51. 51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 6 semanas.
52. 52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 8 semanas.
53. 53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 10 semanas.
54. 54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 12 semanas.
55. 55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma vez por dia por pelo menos 14 semanas.
56. 56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 45, caracterizado pelo fato que o composto é administrado ao indivíduo uma

    Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 67/88

    9/18 vez por dia por pelo menos 16 semanas.
57. 57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona a redução na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
58. 58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 5% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
59. 59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 10% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
60. 60. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 15% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
61. 61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 20% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
62. 62. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 25% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
63. 63. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 30% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
64. 64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 40% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
65. 65. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 68/88

    10/18

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 50% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
66. 66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 60% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
67. 67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 70% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
68. 68. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 80% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
69. 69. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 56, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 90% em peso na quantidade de bílis no fígado do indivíduo.
70. 70. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona a redução na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
71. 71. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 5% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
72. 72. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 10% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
73. 73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 15% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.

    Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 69/88

    11/18
74. 74. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 20% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
75. 75. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 25% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
76. 76. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 30% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
77. 77. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 40% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
78. 78. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 50% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
79. 79. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 60% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
80. 80. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 70% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
81. 81. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 80% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
82. 82. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações

    15 a 69, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo

    Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 70/88

    12/18 menos de 90% U/L na concentração de fosfatase alcalina no soro do indivíduo.
83. 83. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
84. 84. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 5% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
85. 85. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 10% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
86. 86. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 15% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
87. 87. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 20% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
88. 88. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 25% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
89. 89. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo

    Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 71/88

    13/18 menos de 30% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
90. 90. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 40% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
91. 91. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 50% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
92. 92. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 60% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
93. 93. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 70% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
94. 94. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 80% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.
95. 95. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 82, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 90% na concentração de anticorpos antimitocondriais no soro do indivíduo.

    Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 72/88

    14/18
96. 96. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona a redução na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
97. 97. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 5% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
98. 98. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 10% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
99. 99. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 15% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
100. 100. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 20% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
101. 101. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 25% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
102. 102. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 30% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
103. 103. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 40% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
104. 104. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de

     Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 73/88

     15/18

     50% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
105. 105. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 60% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
106. 106. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 70% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
107. 107. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 80% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
108. 108. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 95, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 90% na quantidade de inflamação no fígado do indivíduo.
109. 109. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona a redução na quantidade de qualquer cicatrização no fígado do indivíduo.
110. 110. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 5% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
111. 111. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 10% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
112. 112. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 15% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
113. 113. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108,

     Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 74/88

     16/18 caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 20% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
114. 114. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 25% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
115. 115. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 30% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
116. 116. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 40% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
117. 117. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 50% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
118. 118. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 60% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
119. 119. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 70% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
120. 120. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 80% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.
121. 121. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 108, caracterizado pelo fato que o método proporciona uma redução de pelo menos de 90% em volume na quantidade cicatrização no fígado do indivíduo.

     Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 75/88

     17/18
122. 122. Método de qualquer uma das reivindicações 57 a 121, caracterizado pelo fato que o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 3 dias depois da última administração do composto.
123. 123. Método de qualquer uma das reivindicações 57 a 121, caracterizado pelo fato que o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 5 dias depois da última administração do composto.
124. 124. Método de qualquer uma das reivindicações 57 a 121, caracterizado pelo fato que o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 1 semana depois da última administração do composto.
125. 125. Método de qualquer uma das reivindicações 57 a 121, caracterizado pelo fato que o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 2 semanas depois da última administração do composto.
126. 126. Método de qualquer uma das reivindicações 57 a 121, caracterizado pelo fato que o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 3 semanas depois da última administração do composto.
127. 127. Método de qualquer uma das reivindicações 57 a 121, caracterizado pelo fato que o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 4 semanas depois da última administração do composto.
128. 128. Método de qualquer uma das reivindicações 57 a 121, caracterizado pelo fato que o método proporciona a referida duração por uma duração de pelo menos 5 semanas depois da última administração do composto.
129. 129. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 128, caracterizado pelo fato que o indivíduo apresenta um declínio lento e progressivo de pequenos dutos de bílis e um aumento paralelo em fibrose hepática.
130. 130. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 128, caracterizado pelo fato que o indivíduo apresenta o desenvolvimento precoce de

     Petição 870190053172, de 11/06/2019, pág. 76/88

     18/18 fibrose hepática e insuficiência hepática.
131. 131. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 128, caracterizado pelo fato que o indivíduo apresenta um início muito rápido de ductopenia e colestase ictérica severa que progride a cirrose em menos de 5 anos.
132. 132. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 131, caracterizado pelo fato que o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 160 U/L.
133. 133. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 131, caracterizado pelo fato que o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 200 U/L.
134. 134. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 131, caracterizado pelo fato que o indivíduo tem uma concentração de soro de fosfatase alcalina de pelo menos 300 U/L.
135. 135. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 134, caracterizado pelo fato que o indivíduo é pelo menos parcialmente refratário to ácido ursodeoxicólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
136. 136. Método de qualquer uma das reivindicações 15 a 134, caracterizado pelo fato que o indivíduo é pelo menos parcialmente refratário a ácido obeticólico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.