BR112015000459B1 - Inibidores da enzima fosfodiesterase 10, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, seus processo de preparação e produto - Google Patents

Inibidores da enzima fosfodiesterase 10, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, seus processo de preparação e produto Download PDF

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Abstract

inibidores da enzima fosfodiesterase 10. a presente invenção refere-se a novos derivados imidazo[1,2-b]-piridazina e imidazo[1,2-a]-pirazina que são inibidores da enzima fosfodiesterase 10 (pde10) e que podem ser úteis para o tratamento ou a prevenção de transtornos neurológicos, psiquiátricos e metabólicos nos quais está envolvido a enzima pde10. a invenção também é dirigida para composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, a processos para preparação de tais composições e compostos, para a utilização desses compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de transtornos e doenças neurológicas, psiquiátricas e metabólicas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a novos derivados imi- dazo[1,2-b]-piridazina e imidazo[1,2-a]-pirazina que são inibidores da enzima fosfodiesterase 10 (PDE10) e que podem ser úteis para o tratamento ou a prevenção de transtornos neurológicos, psiquiátricos e metabólicos nos quais está envolvida a enzima PDE10. A invenção também é dirigida para composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, para processos para preparação de tais composições e compostos, para a utilização desses compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de transtornos e doenças neurológicas, psiquiátricas e metabólicas.
TÉCNICA ANTECEDENTES
[002] As fosfodiesterases (PDEs) são uma família de enzimas codificadas por 21 genes e subdivididas em 11 famílias distintas de acordo com propriedades estruturais e funcionais. Essas enzimas ina- tivam metabolicamente segundos mensageiros intracelulares que ocorrem amplamente, adenosina monofosfato 3‘,5‘-cíclico (cAMP) e guano- sina monofosfato 3‘,5‘-cíclico (cGMP). Estes dois mensageiros regulam uma ampla variedade de processos biológicos, incluindo produção e ação de mediadores pró-inflamatórios, função do canal de íons, contração muscular, aprendizagem, diferenciação, apoptose, lipogênese, glicogenólise, e gluconeogênese. Eles fazem isto através da ativação da proteína cinase A (PKA) e da proteína cinase G (PKG), que por seu turno fosforilam uma ampla variedade de substratos incluindo fatores de transcrição e canais de íon que regulam inumeráveis respostas fisi-ológicas. Nos neurônios, isto inclui a ativação de cinases dependentes de cAMP e cGMP e fosforilação subsequente de proteínas envolvidas na regulação aguda da transmissão sináptica bem como na diferenciação e sobrevivência neural.
[003] As concentrações intracelulares de cAMP e cGMP são es- tritamente reguladas pela taxa de biossíntese por ciclases e pela taxa de degradação por PDEs. As PDEs são hidrolases que inativam cAMP e cGMP por hidrólise catalítica da ligação 3'-éster, formando o 5'- monofosfato inativo (Esquema A). Esquema A
Figure img0001
[004] Com base da especificidade do substrato, as famílias de PDE podem ser divididas em três grupos: i) as PDEs específicas de cAMP, que incluem PDE4, 7 e 8; ii) as enzimas seletivas quanto a cGMP PDE5, 6, e 9; e iii) as PDEs com substrato dual, PDE1, 2 e 3, bem como PDE10 e 11.
[005] Além do mais, as PDEs são expressas diferencialmente ao longo do organismo, incluindo o sistema nervoso central. Diferentes isozimas de PDE podem portanto ter diferentes funções fisiológicas. Os compostos que inibem seletivamente famílias ou isozimas de PDE podem exibir atividade terapêutica particular, menos efeitos secundários, ou ambos.
[006] A descoberta da fosfodiesterase 10A (PDE10A) foi relatada em 1999. De todas as 11 famílias de PDE conhecidas, a PDE10 tem a distribuição mais restrita com elevada expressão somente no cérebro e nos testículos.
[007] No cérebro, o mARN de e proteína PDE10A são altamente expressos em uma maioria dos Neurônios Espinhosos Médios do estriado (MSNs). Esta distribuição única da PDE10A no cérebro, em conjunto com a sua caracterização farmacológica crescente, indica um uso potencial de inibidores da PDE10A para tratamento de transtornos neurológicos e psiquiátricos como a esquizofrenia.
[008] Nos gânglios basais, os MSNs constituem o maior sítio de acolhimento e integração das entradas glutamatérgicas corticais e do- paminérgicas mesencéfala, e formam as vias de saída chave que auxiliam a discriminar e atuar sobre os padrões cognitivos e motores relevantes e irrelevantes.
[009] Os MSNs são neurônios de projeção GABAergica distribuí dos uniformemente entre duas vais distintas. Os MSNs estriatonigrais (na via direta) expressam o receptor de dopamina DI e a dinorfina neu- ropeptídea e a substância P; os MSNs estriatopalidais (na via indireta) expressam os receptores de dopamina D2 e a encefalina neuropeptí- dea. Os receptores de dopamina D1 estão acoplados positivamente com a produção de cAMP, enquanto os receptores de dopamina D2 estão negativamente acoplados com a produção de cAMP. Estas vias afetam a concentração de dopamina extracelular e modulam as reações motoras e comportamentais. Inibidores PDE10 e esquizofrenia
[0010] Devido à localização predominante da PDE10 nos MSNs, a maioria da investigação sobre os inibidores PDE10 tem sido focada em modelos de psicose pré-clínicos.
[0011] Com base nos estudos realizados em camundongos knockout, os efeitos da inibição da PDE10 na expressão do gene estriado foram comparados com os efeitos induzidos por um agonista D1 e por um agonista D2.
[0012] A esquizofrenia é uma doença mental grave e crônica que afeta aproximadamente 1% da população. Os sintomas clínicos são aparentes relativamente cedo na vida, aparecendo geralmente durante a adolescência ou no início da idade adulta. Os sintomas da esquizofrenia são geralmente divididos entre aqueles descritos como positivos, incluindo alucinações, delírios e desorganização do pensamento e aqueles referidos como negativos, que incluem retraimento social, diminuição do afeto, pobreza de expressão e incapacidade de sentir prazer. Além disso, os pacientes com esquizofrenia sofrem de defici-ências cognitivas, tais como atenção e memória diminuída. A etiologia da doença ainda é desconhecida, mas as ações de neurotransmissores aberrantes foram colocadas como hipótese para serem a base dos sintomas da esquizofrenia. A hipótese dopaminêrgica é aquela considerada mais vezes, que propõe que a hiperatividade da transmissão dopaminêrgica seja responsável pelos sintomas positivos observados em pacientes com esquizofrenia.
[0013] A eficácia dos antipsicóticos atualmente comercializados está correlacionada com a sua capacidade para bloquear os receptores de dopamina D2. A administração aguda e crônica de antipsicóticos tais como o haloperidol tem efeitos característicos sobre a expressão gênica do estriado. A inibição da PDE10A também foi observada como produtora de alteração na expressão de genes estriados semelhante às exercidas pelo haloperidol.
[0014] Os antipsicóticos atípicos, tais como clozapina, olanzapina, risperidona e paliperidona apresentam um perfil mais vantajoso de efeitos secundários extrapiramidais (EPS) e discinesia tardia associado com o bloqueio agudo e a longo prazo do receptor D2. No entanto, continua a existir uma necessidade para desenvolver novos antipsicóticos com um perfil terapêutico prolongado e menos efeitos secundários, por exemplo, utilizando abordagens além do bloqueio do receptor de dopamina D2.
[0015] Assim sendo, os inibidores da PDE10 podem possuir um perfil farmacológico similar àquele de antipsicóticos correntes que tratam principalmente sintomas positivos da esquizofrenia, mas tendo também o potencial de melhorar os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia, enquanto lhes faltam os efeitos secundários relacionados não alvo tais como a liberação de EPS ou prolactina, que são fre-quentemente observados com os antipsicóticos correntemente disponíveis.
[0016] Uma vez que os inibidores da PDE10 podem ser utilizados para aumentar os níveis de cAMP e /ou cGMP dentro de células que expressam a enzima PDE10, por exemplo neurônios que compreendem o gânglio basal, os inibidores da PDE10 podem ser úteis no tratamento da esquizofrenia e adicionalmente, de uma variedade de condições como descritas neste documento, tais como, Doença de Parkinson, Doença de Huntington, adição e depressão. Os inibidores da PDE10 também podem ser úteis em outras condições tais como obesidade, diabetes não dependente de insulina, transtorno bipolar, transtorno obsessivo compulsivo e dor.
[0017] A eficácia da inibição da PDE10A em modelos de cognição e contra os sintomas negativos da esquizofrenia também tem sido sugerida pelos estudos in vivo recentemente relatados, em que este mecanismo tem sido associado com o aumento da sociabilidade no ensaio da Abordagem Social/Evitação social, efeito revertido do tratamento crônico MK-801 em um teste de natação forçado, Intensificação de reconhecimento de odor social em camundongos e melhoria do reconhecimento de objetos novos em ratos.
TÉCNICA ANTECEDENTE
[0018] O documento WO 2011/051342, publicado em 5 de maio de 2011, divulga compostos de imidazo[1,2-b]-piridazina e a sua atividade como inibidores da enzima fosfodiesterase 10.
[0019] O documento WO 2011/110545, publicado em 15 de se tembro de 2011, divulga derivados de imidazo[1,2-a]-piridazina e a sua atividade como inibidores da enzima fosfodiesterase 10.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0020] É o objetivo da presente invenção conferir novos compos tos substituintes de hidroxilo que são inibidores da PDE10.
[0021] Assim, em um aspeto, a presente invenção se destina a um composto da Fórmula (I)
Figure img0002
[0022] ou uma respetiva forma estereoisomérica, em que
[0023] R1 é H e R2 é
Figure img0003
;
[0024] ou em que R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um radical de Fórmula
Figure img0004
[0025] o duplo ciclo
Figure img0005
[0026] é um duplo ciclo da Fórmula a)
Figure img0006
ou da Fórmu la b) ' ;
Figure img0007
[0027] ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente acei tável.
[0028] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto da Fórmula (I) ou uma sua forma estereoisoméri- ca ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0029] Adicionalmente, a invenção se refere a um composto da Fórmula (I) ou uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento, e a um composto da Fórmula (I) ou uma sua forma estereoisomérica, ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento ou na prevenção de transtornos e doenças neurológicas, psiquiátricas ou metabólicas.
[0030] Adicionalmente, a invenção se refere à utilização de um composto da Fórmula (I) ou uma sua forma estereoisomérica, ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente farmacêutico para utilização no tratamento ou prevenção de transtornos e doenças neurológicas, psiquiátricas ou metabólicas.
[0031] Além disso, a invenção se refere a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizada pelo fato de um veículo farmaceuticamente aceitável estar intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto da Fórmula (I) ou uma forma estereoisomérica do mesmo, ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
[0032] A invenção também se refere ao produto compreendendo um composto da Fórmula (I) ou uma sua forma estereoisomérica, ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e um agente farmacêutico adicional, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento ou pre-venção de transtornos e doenças neurológicas, psiquiátricas ou metabólicas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0033] Os nomes químicos dos compostos da presente invenção foram gerados de acordo com as regras de nomenclatura acordadas pelo Chemical Abstracts Service (CAS), utilizando "software" da Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Nome, versão do produto 10.01; Modelo 15494, 1 dezembro 2006).
DEFINIÇÕES
[0034] O termo "alquila C1-4" conforme utilizado neste documento sozinho ou como parte de outro grupo, define um radical hidrocarbo- nado saturado, linear ou ramificado tendo, salvo se indicado em contrário, de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, 1-propila, 1- metiletila, butila, 1-metil-propila, 2-metil-1-propila, 1,1-dimetiletila e semelhantes.
[0035] O termo "halogênio" ou "halo" conforme utilizado neste do cumento sozinho ou como parte de outro grupo, se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo, com flúor ou cloro sendo os preferidos.
[0036] O termo "sujeito", conforme utilizado neste documento, se refere a um animal, preferencialmente um mamífero (por ex. gato, cão, primata ou ser humano), mais preferencialmente um ser humano, que é, ou foi, o objeto do tratamento, observação ou experiência.
[0037] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme utilizado neste documento, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecidos, animal ou humano que está sendo procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio ou reversão dos sintomas da doença ou transtorno sendo tratado.
[0038] Conforme utilizado neste documento, o termo "composição" se destina a englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produ- to que resulte, diretamente ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0039] Conforme utilizado neste documento, é pretendido que o termo "tratamento" se refira a todos os processos, nos quais possa ocorrer um abrandamento, interrupção, paragem, ou terminação da progressão de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.
[0040] O termo "compostos da invenção" define compostos da Fórmula (I), as suas formas estereoisoméricas e os seus sais e os seus solvatos.
[0041] Para utilização em medicina, os sais dos compostos desta invenção se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Outros sais podem, no entanto, ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados através da mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico.
[0042] Por outro lado, as referidas formas de sais podem ser con vertidas na forma de base livre através do tratamento com uma base apropriada.
[0043] Adicionalmente, onde os compostos da invenção transpor tarem uma fração ácida, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalinoterrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.
[0044] Ácidos representativos que podem ser utilizados na prepa ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos seguintes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ami- noácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4- aceta- midobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido cápri- co, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidroxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactári- co, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido D-glucônico, ácido D- glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido beta-oxo-glutárico, ácido glicóli- co, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L- láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido (- )-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossul- fônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluorometilsulfônico, e ácido undecilênico.
[0045] Bases representativas que podem ser utilizadas na prepa ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitadas às seguintes: amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilami- na, 2-(dietil-amino)-etanol, etanolamina, etileno-diamina, N- metil- glucamina, hidrabamina, 1H- imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2- hidroxietil)-pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietano- lamina, trometamina e hidróxido de zinco.
[0046] Por outro lado, as referidas formas de sais podem ser convertidas nas forma de ácido livre através do tratamento com um ácido apropriado.
[0047] O termo solvato compreende as formas de adição de sol vente, bem como os seus sais, que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes.
[0048] No enquadramento deste pedido, um elemento, em particu lar quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas deste elemento, quer ocorrendo naturalmente, quer produzidos sinteticamente, quer com abundância natural, quer em uma forma isotopicamente enriquecida. Os compostos radiomarcados da Fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado a partir do grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado a partir do grupo de 3H, 11C e 18F.
[0049] Um composto da Fórmula (I) conforme definido neste do- cumento, em que R1 é H e R2 é
Figure img0008
como o composto da Fórmula (I'), tem um trico, conforme ilustrado abaixo, em que trico é identificado por um *:
Figure img0009
[0050] Desse modo, o composto da Fórmula (I) tal como definido neste documento, em que R1 é H e R2 é x
Figure img0010
, referido neste do cumento como o composto da Fórmula (I'), pode formar dois enantiô- meros diferentes, ou seja, os estereoisômeros, que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro, e que podem existir quer co mo enantiômeros puros ou como misturas dos mesmos.
[0051] Desse modo, a definição de "composto da Fórmula (I)" in clui os enantiômeros do composto da Fórmula (I) quer como um enan- tiômero puro ou como uma mistura dos dois enantiômeros. Uma mistura particular de acordo com a invenção é uma mistura de 1:1 do par de enantiômeros, também referido como um racemato ou uma mistura racêmica.
[0052] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual eles rodam a luz polarizada plana. Quando um enantiômero específico é identificado, isto significa que o referido enantiômero está substancialmente livre, isto é, associado a menos do que 50 %, preferencialmente menos do que 20 %, mais preferencialmente menos do que 10 %, ainda mais preferencialmente menos do que 5 %, em particular menos do que 2 % e o mais preferencialmente menos do que 1 % dos outros enantiômeros.
[0053] Assim sendo, quando um composto da Fórmula (I) está por exemplo especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do enantiômero (S); quando um composto da Fórmula (I) é por exemplo especificada como (+), isto significa que o composto está substancialmente isento do enantiômero (-).
[0054] A configuração estereoquímica absoluta dos compostos da Fórmula (I) e dos intermediários utilizados na sua preparação pode ser determinada pelos entendidos na técnica, através da utilização de métodos conhecidos, tais como, por exemplo, difração de raios X.
[0055] Conforme utilizado neste documento, a notação "RS" deno ta uma mistura racémica, a menos que indicado de outra forma; a notação "*R" ou "*S" é utilizada quando a estereoquímica absoluta é in- determinada embora o próprio composto tenha sido isolado na forma de um único estereoisômero é seja enantiomericamente puro.
[0056] Desse modo, em uma forma de realização particular, a in venção se destina a um composto da Fórmula (I').
Figure img0011
[0057] ou uma respetiva forma estereoisomérica, em que
[0058] o o duplo ciclo
Figure img0012
[0059] é um duplo ciclo da Fórmula a)
Figure img0013
ou da Fórmu la b)
Figure img0014
; ou um seu sal ou um seu solvato farmaceutica mente aceitável.
[0060] Assim, em uma outra modalidade particular, a invenção se refere a um composto da Fórmula (I') selecionado a partir de compos tos da Fórmula (I'-a) e (I'-b), conforme definido abaixo:
Figure img0015
[0061] ou uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
[0062] Em uma outra modalidade, a invenção se refere a um com posto da Fórmula (I'-a), sob a forma de enantiômero substancialmente puro (+)-(I'-a) ([a]20D = +40.8 ° (c = 0.5, DMF)) ou na forma de enantiômero substancialmente puro (-)-(I'-a) ([a]20D = -44.7° (c = 0.5, DMF)), ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável. Uma notação alternativa para cada um dos enantiômeros é * R -(I'-a) ou * S -(I'-a)
Figure img0016
[0063] tendo uma rotação ótica [a] = -44.7° (589 nm, c 0.5 g/100mL, DMF, 20 °C); ou
Figure img0017
[0064] tendo uma rotação ótica [a] = +40.8° (589 nm, c 0.5 g/100mL, DMF, 20 °C).
[0065] De acordo com uma modalidade adicional, a invenção é destinada a um composto da Fórmula (I) conforme definido neste documento, em que R1 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados de modo a formarem um radical da Fórmula
Figure img0018
, referido neste documento como composto da Fórmula (I"), representado abaixo
Figure img0019
[0066] em que o duplo ciclo
Figure img0020
[0067] é um duplo ciclo da Fórmula a)
Figure img0021
ou da Fórmula b)
Figure img0022
ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
[0068] Assim, em uma outra modalidade particular, a invenção se refere a um composto da Fórmula (I') selecionado a partir de compostos da Fórmula (I''-a) e (I''-b), conforme definido abaixo:
Figure img0023
[0069] ou um seu sal ou um seu solvato farmaceuticamente acei tável.
PREPARAÇÃO
[0070] Os compostos da invenção podem ser geralmente prepara dos através de uma sucessão de etapas, cada uma das quais é conhecida de um versado na técnica. Em particular, os compostos podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos sintéticos.
[0071] O composto da Fórmula (I) sempre que apropriado, podem ser sintetizados na forma de mistura racêmica de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo os procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos da Fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de sal diastere- omêrico através da reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais diastereomêricos podem ser subsequentemente separadas, por exemplo, através da cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são libertados por alcali. Um modo alternativo de separação das formas enantioméricas dos compostos da Fórmula (I) envolve cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. Tais formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra de modo estereoespecífico.
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 1
[0072] O composto final da Fórmula (I) pode ser preparado através de um acoplamento de Suzuki, por reação de um composto intermediário da Fórmula (II) em que o halo representa bromo ou iodo com um ácido borónico ou um éster borónico da Fórmula (III), em que R3 e R4 podem ser, cada um, independentemente selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-4, ou podem ser tomados em conjunto de modo a formar, por exemplo, um radical bivalente de Fórmula -CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2-, ou -C(CH3)2C(CH3)2-, na presença de um catalisador adequado, tal como tetraquis (trifenil-fosfina) paládio (0), na presença de uma base adequada, tal como carbonato de sódio, em um solvente inerte adequado, tal como uma mistura de 1, 4-dioxano e água, sob condições de reação adequadas, tais como aquecimento a uma temperatura conveniente, ou por aquecimento convencional ou sob irradi-ação de micro-ondas durante um período de tempo de forma a assegurar a conclusão da reação. ESQUEMA DE REAÇÃO 1
Figure img0024
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 1A
[0073] O composto final da Fórmula (I), em que o -CR1R2(OH) substituinte é
[0074]
Figure img0025
, por este meio referido como composto da Fór-mula (I'), pode ser preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Procedimento Experimental 1, em que o composto da Fórmula (III) tem a Fórmula (IIIa) em que R3 e R4 são conforme definido para o composto da Fórmula (III) acima. ESQUEMA REACIONAL 1A
Figure img0026
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 1B
[0075] O composto final da Fórmula (I), em que o-CR1R2(OH) substituinte é
[0076]
Figure img0027
, por este meio referido como composto da Fórmu la (I''), pode ser preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Procedimento Experimental 1, em que o composto da Fórmula (III) tem a Fórmula (IIIb) em que R3 e R4 são conforme definido para o composto da Fórmula (III) acima. ESQUEMA REACIONAL 1B
Figure img0028
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 2A
[0077] O composto intermediário de acordo com a Fórmula (II), em que,
[0078]
Figure img0029
é um duplo ciclo da Formula a)
Figure img0030
, referido neste documento como (IIa), pode ser preparado seguindo as etapas de reação descritas no documento WO 2011/051342, mostrado no esquema reacional (2a) abaixo ESQUEMA REACIONAL 2A ESQUEMA REACIONAL 2A
Figure img0031
A: Bromação B: Reação com 2-cloropropanona C: Reação com morfolina D: Desalogenação E: Halogenação
[0079] Os compostos da Fórmula (II), no esquema reacional (2a) acima podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis através de um procedimento de cinco etapas (etapas A-E).
[0080] Na etapa E, um composto da Fórmula (lIa) pode ser prepa rado por reação de um intermediário da Fórmula A4 com N-bromo- ou N-iodo-succinimida, em um solvente inerte adequado, tal como diclo- rometano, na presença de um catalisador ácido adequado, tal como ácido acético, sob condições reacionais adequadas, tais como a uma temperatura conveniente, variando normalmente entre -10 °C e 40 °C. Um exemplo particular da etapa E é descrito abaixo neste documento para a síntese do intermediário A5.
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 2B
[0081] O composto intermediário de acordo com a Fórmula (II), em que,
[0082]
Figure img0032
é um duplo ciclo da Formula b)
Figure img0033
, referido neste documento como (IIb), pode ser preparado seguindo as etapas de reação descritas no documento WO 2011/110545, mostradas no esquema reacional (2b) abaixo ESQUEMA REACIONAL 2B ESQUEMA REACIONAL 2B
Figure img0034
F: Reação com 2-cloropropanona G: Halogenação H: Reação com morfolina
[0083] Os compostos da Fórmula (IIb), no esquema reacional (2b) acima podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis através de um procedimento de três etapas (etapas F-H).
[0084] As etapas F-H podem ser efetuadas sob condições reacio- nais, conforme descrito no documento WO 2011/051342. Na etapa G, 8-cloro-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina é feita reagir com N-bromo- ou N-iodossuccinimida em um solvente inerte adequado, tal como DCM, sob condições reacionais adequadas, tais como a uma temperatura conveniente, variando normalmente entre -10 °C e 60 °durante um período de tempo de modo a assegurar a conclusão da reação. A etapa H, pode ser efetuada através da reação de um composto da Fórmula (IV) com morfolina em um solvente inerte adequado, tal como CH3CN, sob condições reacionais adequadas, tais como aquecimento a uma temperatura conveniente, tanto através de aquecimento convencional ou de irradiação de micro-ondas durante um período de tempo de modo a assegurar a conclusão da reação. Um exemplo particular da etapa H é descrito a seguir neste documento para a síntese do intermedi-ário A8.
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 3
[0085] O composto intermediário de acordo com a Fórmula (IIIa) pode ser preparado seguindo as etapas reacionais mostradas no esquema reacional (3) abaixo. ESQUEMA REACIONAL 3
Figure img0035
J: Formação de Cetona K: Redução de Cetona L: Ácido borónico ou formação de éster borónicos
[0086] Os compostos da Fórmula (IIIa) no esquema reacional (3) acima, em que R3 e R4 podem ser hidrogênio ou alquila C1-4, ou podem ser tomados em conjunto de modo a formar, por exemplo, um radical bivalente da Fórmula -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, ou - C(CH3)2C(CH3)2-, podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis através de um procedimento de três etapas (etapas J, K, L), descrito neste documento abaixo.
[0087] Na etapa J, um composto da Fórmula A10 pode ser prepa rado através da reação de um composto da Fórmula (V) com um reagente adequado, tal como o reagente de Grignard derivado a partir de 5-bromo-2-iodo-piridina, e, por exemplo, um reagente halogeneto de alquilmagnésio C1-4, tal como por exemplo cloreto de isopropilmagné- sio, sob condições reacionais que são conhecidas dos entendidos na técnica, tal como em TTHF a 0 °C sob uma atmosfera inerte. Os compostos da Fórmula (V), em que R5 pode ser selecionado opcionalmente a partir, por exemplo, de alquila -O-C1-4, -N(C1-4alquil)(OC1-4alquil), - O-arila substituída, e forma, em conjunto com o grupo (C=O) um composto carbonilo ativado, tal como, por exemplo, um éster ou uma ami- da, tal como por exemplo, uma amida de Weinreb, podem ser obtidos comercialmente ou ser preparados de acordo com as condições reaci- onais conhecidas do versado na técnica, tais como aquelas descritas abaixo na síntese do A9 intermediário.
[0088] Na etapa K, um composto da Fórmula A11 pode ser prepa rado por reação de um intermediário da Fórmula A10 com um reagente de redução, tal como borohidreto de sódio, em um solvente inerte adequado, tal como metanol, sob condições reacionais adequadas, tais como a uma temperatura conveniente, variando normalmente entre -10 °C e 25 °C. Um exemplo particular da etapa K é descrito abaixo neste documento para a síntese do intermediário A11.
[0089] Na etapa L, um composto da Fórmula (IIIa) pode ser prepa rado através da reação de um intermediário da Fórmula A11 com um alquilborato tri-C1-4 adequado, tal como borato de triisopropilo, na presença de uma base adequada, tal como n -butil-lítio em um solvente inerte adequado tal como Et2O, sob condições reacionais adequadas, tais como uma temperatura conveniente, variando tipicamente entre - 78 °C e 25 °C, alternativamente, um composto da Fórmula (IIIa) pode ser preparado através da reação de um intermediário da Fórmula A8 com um derivado de dioxaborolano apropriado, tal como, por exemplo, 4,4,4‘,4‘,5,5,5‘,5‘-octametil-2,2‘-bi-1,3,2-dioxaborolano, na presença de uma base adequada, tal como acetato de potássio, em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, na presença de um catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (Il), sob condições reacionais adequadas, tais como uma temperatura conveni- ente variando de 60 a 100 °C. Um exemplo particular da etapa L é descrito a seguir neste documento para a síntese do intermediário A12.
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 4
[0090] O composto intermediário de acordo com a Fórmula (IIIb) pode ser preparado seguindo as etapas reacionais mostradas no esquema reacional (4) abaixo. ESQUEMA DE REAÇÃO 4
Figure img0036
M: Ácido borónico ou formação de éster borónicos
[0091] Os compostos da Fórmula (IIIb) no esquema reacional (4) acima, em que R3 e R4 podem ser hidrogênio ou alquila C1-4, ou podem ser tomados em conjunto de modo a formar, por exemplo, um radical bivalente da Fórmula -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, ou - C(CH3)2C(CH3)2-, podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis através de um procedimento de etapa única, descrito neste documento abaixo.
[0092] Na etapa M, um composto da Fórmula (IIIb) pode ser pre parado através da reação de um intermediário da Fórmula A13 com um alquilborato tri-C1-4 adequado, tal como borato de triisopropilo, na presença de uma base adequada, tal como n -butil-lítio em um solvente inerte adequado tal como Et2O, sob condições reacionais adequadas, tais como uma temperatura conveniente, variando tipicamente entre - 78 °C e 25 °C, alternativamente, um composto da Fórmula (IIIb) pode ser preparado através da reação de um intermediário da Fórmula A13 com um derivado de dioxaborolano apropriado, tal como, por exemplo, 4,4,4‘,4‘,5,5,5‘,5‘-octametil-2,2‘-bi-1,3,2-dioxaborolano, na presença de uma base adequada, tal como acetato de potássio, em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, na presença de um catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (Il), sob condições reacionais adequadas, tais como uma temperatura conveniente variando de 60 a 100 °C. Um exemplo particular da etapa L é descrito a seguir neste documento para a síntese do intermediário A14.
[0093] O composto da Fórmula A13 [CAS 1206912-74-4] e o ácido borónico do mesmo [CAS 1207759-01-0] são conhecidos na técnica. Um procedimento exemplificativo para a síntese de A13 através da reação de 2,5-dibromopiridina com tetra-hidro-4 H-piran-4-ona é descrito neste documento a seguir.
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 5A
[0094] Do acima exposto, conclui-se que, os compostos particulares da Fórmula (I), em que
[0095] o -CR1 R2(OH) substituinte é
[0096]
Figure img0037
é um duplo ciclo da Fórmula a)
Figure img0038
, referido neste documento como (I'-a), podem ser preparados através da reação de um composto da Fórmula (IIa) e de um composto da Fórmula (IIIa), sob as condições reacionais descritas anteriormente neste documento no Procedimento experimental 1. ESQUEMA REACIONAL 5A
Figure img0039
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 5B
[0097] Do mesmo modo, um composto da Fórmula (I), em que o - CR1R2(OH) substituinte é
[0098]
Figure img0040
é um duplo ciclo da Fórmula b)
Figure img0041
, referido neste documento como (I'-b), pode ser preparado através da reação de um composto da Fórmula (IIb) e de um composto da Fórmula (IIIa), sob as condições reacionais descritas anteriormente neste documento no Procedimento experimental 1. ESQUEMA REACIONAL 5B
Figure img0042
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 5C
[0099] Do acima exposto, conclui-se que os compostos particula res da Fórmula (I) em que o –CR1R2(OH) substituinte, é
Figure img0043
Figure img0044
é um duplo ciclo da Fórmula a)
Figure img0045
neste documento como (I''-a), podem ser preparados através da reação de um composto da Fórmula (IIa) e de um composto da Fórmula (IIIb), sob as condições reacionais descritas anteriormente neste documento no Procedimento experimental 1. ESQUEMA REACIONAL 5C
Figure img0046
PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL 5D
[00100] Do acima exposto, conclui-se que os compostos particula res da Fórmula (I) em que o –CR1R2(OH) substituinte, é
Figure img0047
Figure img0048
é um duplo ciclo da Fórmula b)
Figure img0049
referido neste documento como (I''-b), podem ser preparados através da reação de um composto da Fórmula (IIb) e de um composto da Fórmula (IIIb), sob as condições reacionais descritas anteriormente neste documento no Procedimento experimental 1. ESQUEMA REACIONAL 5D
Figure img0050
FARMACOLOGIA
[00101] Os compostos de acordo com a invenção inibem a atividade enzimática da PDE10, em particular, a atividade da enzima PDE10A e, desse modo, aumentam os níveis de cAMP ou cGMP nas células que expressam a PDE10. Desse modo, a inibição da atividade da enzima PDE10 pode ser útil no tratamento de doenças causadas por quantidades deficientes de cAMP ou cGMP nas células. Os inibidores da PDE10 também podem ter benefício em casos nos quais a elevação da quantidade de cAMP ou cGMP acima de níveis normais re- suite em um efeito terapêutico. Assim, os inibidores da PDE10 podem ser utilizados para tratamento de transtornos do sistema nervoso periférico e central, doenças cardiovasculares, cancro, doenças gastrointestinais, doenças endócrinas ou metabólicas e doenças urológicas.
[00102] Consequentemente, a presente invenção se destina a um composto de acordo com a presente invenção, para utilização como um medicamento, bem como com a utilização de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento. A presente invenção também se destina a um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para utilização no tratamento ou prevenção de, em particular no tratamento de, uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, em que o tratamento ou a prevenção da qual é afetado ou facilitado pela inibição da enzima fosfodiesterase 10. A presente invenção também se destina à utilização de um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de, em particular no tratamento de, uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, em que o tratamento ou a prevenção da qual é afetado ou facilitado pela inibição da enzima fosfodiesterase 10.
[00103] A presente invenção também se destina à utilização de um composto de acordo com a invenção, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para utilização no tratamento, prevenção, melhoria, controle ou redução do risco de vários transtornos neurológicos, psiquiátricas e metabólicas associadas à fosfodiesterase 10 em um mamífero, incluindo um ser humano, em que o tratamento ou prevenção dos quais é afetado ou facilitado pela inibição da fosfodiesterase 10.
[00104] Igualmente, a presente invenção se destina à utilização de um composto de acordo com a presente invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção, melhoria, controle ou redução do risco de vários transtornos neurológicos e psiquiátricas associadas à fosfodiesterase 10 em um mamífero, incluindo um ser humano, em que o tratamento ou prevenção dos quais é afetado ou facilitado pela inibição da fosfodiesterase 10.
[00105] Onde se diz que a invenção se destina à utilização de um composto ou composição de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para por exemplo o tratamento de um sujeito, tal como um mamífero, em particular um ser humano, se entende que essa utilização deve ser interpretada em certas jurisdições como um método de por exemplo tratamento de um sujeito, tal como um mamífero, em particular um ser humano, compreendendo a administração a um sujeito com necessidade desse, por exemplo, tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção.
[00106] Em particular, as indicações que podem ser tratadas com os inibidores da PDE10, tanto sozinhos como em combinação com outros fármacos, incluem, mas não estão limitados, àquelas doenças que se pensa que são mediadas em parte pelo gânglio basal, córtex pré- frontal e hipocampo.
[00107] Estas indicações incluem transtornos neurológicos e psiquiátricos selecionadas a partir de transtornos e condições psicóticas; transtornos de ansiedade; transtornos de movimento; abuso de drogas; transtornos de humor; transtornos neurodegenerativos; transtornos cognitivos; dor; transtornos do espectro do autismo ou autismo; e transtornos metabólicos.
[00108] Em particular, os transtornos e condições psicóticas asso- ciadas com a disfunção de PDE10 incluem uma ou mais das seguintes condições ou doenças: esquizofrenia, por exemplo do tipo paranoide, desorganizado, catatônico, indiferenciado ou residual; transtorno es- quizofreniforme; transtorno esquizoafetivo, tal como do tipo delirante ou depressivo; transtorno delirante; transtorno psicótico induzido por substâncias tal como psicose induzida pelo álcool, anfetamina, câna- bis, cocaína, alucinogênios, inalantes, opioides, ou fenciclidina; transtorno de personalidade do tipo paranoide; e transtorno de personalidade do tipo esquizoide.
[00109] Em particular, os transtornos de ansiedade incluem transtorno do pânico; agorafobia; fobia específica; fobia social; transtorno obsessivo compulsivo; transtorno de estresse pós-traumático; transtorno de estresse agudo; e transtorno de ansiedade generalizada.
[00110] Em particular, os transtornos do movimento incluem doença de Huntington e discinesia; doença de Parkinson; síndrome das pernas inquietas e tremor essencial. Adicionalmente, podem ser incluídos síndrome de Tourette e outros transtornos de tique.
[00111] Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno relacionado com substâncias selecionadas do grupo de abuso de álcool; dependência de álcool; abstinência de álcool; delírio de abstinência de álcool; transtorno psicótico induzido pelo álcool; dependência de anfetaminas; abstinência de anfetaminas; dependência de cocaína; abstinência de cocaína; dependência de nicotina; abstinência de nicotina; dependência de opioides e abstinência de opioides.
[00112] Em particular, os transtornos de humor e episódios de humor incluem depressão, mania e transtornos bipolares. Preferencialmente, o transtorno de humor é selecionado a partir do grupo dos transtornos bipolares (I e II), transtorno ciclotímico, depressão, transtorno distímico, transtorno depressivo maior, depressão resistente a tratamento e transtorno de humor induzido por substâncias.
[00113] Em particular, os transtornos neurodegenerativos incluem doença de Parkinson; doença de Huntington; demência tal como, por exemplo, doença de Alzheimer; demência multi-infarto; demência relacionada com AIDS ou demência fronto-temporal. o transtorno ou condição neurodegenerativa compreende disfunção das respostas dos neurônios espinhosos médios do estriado.
[00114] Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno cognitivo selecionado a partir do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substâncias, demência, demência do tipo Alzheimer, demência vascular, demência devida a doença do HIV, demência devida a tumores intracranianos, trauma cerebral ou traumatismo craniano, demência devida a acidente vascular cerebral, demência devida a doença de Parkinson, demência devida à doença de Hun-tington, demência devida à doença de Pick, demência devida a doença de Creutzfeldt-Jakob, demência devida à doença de corpos de Lewy, demência persistente induzida por substâncias, demência devida a múltiplas etiologias, demência não especificada de outro modo, comprometimento cognitivo leve, comprometimento cognitivo relacionado com a idade, senilidade, transtorno de amnésia, transtorno de estresse traumático, atraso mental, transtorno na aprendizagem, deficit de atenção/ hiperatividade (TDAH), e síndrome de Down.
[00115] Em particular, a dor inclui estados agudos e crônicos, dor intensa, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática.
[00116] Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é transtorno do espectro do autismo ou autismo.
[00117] Em particular, os transtornos metabólicos incluem diabetes, em particular diabetes do tipo 1 ou do tipo 2, e transtornos relacionados tais como a obesidade. Os transtornos relacionados adicionais incluem síndrome X, tolerância à glucose comprometida, glicemia de jejum comprometida, diabetes gestacional, diabetes da maturidade com início na juventude (MODY), diabetes autoimune latente do adulto (LADA), dislipidemia diabética associada, hiperglicemia, hiperinsuline- mia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, e resistência à insulina.
[00118] Além disso, o crescimento de algumas células de cancro é inibida por cAMP e cGMP, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento do cancro, tal como no carcinoma das células renais e cancro da mama.
[00119] Preferencialmente, o transtorno psicótico é selecionado a partir do grupo da esquizofrenia, transtorno delirante, transtorno esqui- zoafetivo, transtorno esquizofreniforme e transtorno psicótico induzido por substâncias.
[00120] Preferencialmente, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno de personalidade selecionado a partir do grupo do transtorno obsessivo compulsivo e do transtorno esquizoide, esquizo- típica.
[00121] Preferencialmente, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno de humor selecionado a partir do grupo dos transtornos bipolares (I & II), transtorno ciclotímico, depressão, transtorno dis- tímico, transtorno depressivo maior, depressão resistente a tratamento e transtorno de humor induzido por substâncias.
[0100] Preferencialmente, o transtorno do sistema nervoso central é o transtorno de deficit de atenção/hiperatividade.
[0101] Preferencialmente, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno cognitivo selecionado a partir do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substâncias, demência, demência do tipo Alzheimer, demência vascular, demência devida a doença do HIV, demência devida a traumatismo craniano, demência devida a acidente vascular cerebral, demência devida a doença de Parkinson, demência devida à doença de Huntington, demência devida à doença de Pick, demência devida a doença de Creutzfeldt-Jakob, demência devida à doença de corpos de Lewy, demência persistente induzida por substâncias, demência devida a múltiplas etiologias, demência não especificada de outro modo, comprometimento cognitivo leve, senilidade, e síndrome de Down.
[0102] Outros transtornos do sistema nervoso central incluem transtorno de esquizoansiedade, e depressão e ansiedade comórbida, em particular transtorno depressivo maior com transtorno de ansiedade generalizado comórbido, transtorno de ansiedade social, ou transtorno de pânico; se entende que a depressão e a ansiedade comórbi- das também podem ser referidas pelos termos depressão ansiosa, depressão de ansiedade mista, transtorno de ansiedade depressivo misto, ou transtorno depressivo maior com sintomas de ansiedade, que são utilizados indistintamente neste documento.
[0103] Preferencialmente, os transtornos tratados pelos compostos da presente invenção são selecionados a partir de esquizofrenia, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de ansiedade generalizada, doença de Huntington, discinesia, doença de Parkinson, depressão, transtornos bipolares, demência tal como doença de Alzheimer, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, abuso de drogas, dor, diabetes e obesidade.
[0104] Dos transtornos mencionados acima, o tratamento da ansi edade, transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, depressão, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, doença de Alzheimer, doença de Huntington e diabetes são de particular importância.
[0105] Preferencialmente, os transtornos tratados pelos compostos da presente invenção são esquizofrenia, incluindo os seus sintomas positivos e negativos, e deficits cognitivos, tais como atenção ou memória comprometida.
[0106] No presente, a quarta edição do Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) da Associação Psiquiátrica Ame- ricana confere uma ferramenta de diagnóstico para a identificação dos transtornos descritos neste documento. O versado na técnica reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias, e sistemas de classificação alternativos para transtorno neurológicos e psiquiátricos descritos neste documento, e que esses evoluem com progressos médicos e científicos.
[0107] Portanto, a invenção também se destina a um composto de acordo com a invenção, para utilização no tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.
[0108] A invenção também se destina a um composto de acordo com a invenção, para utilização para tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.
[0109] A invenção também se destina a um composto de acordo com a invenção, para o tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.
[0110] A invenção também se destina à utilização de um composto de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente neste documento.
[0111] A invenção também se destina à utilização de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente neste documento.
[0112] Os compostos da presente invenção podem ser administra dos a mamíferos, de preferência seres humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.
[0113] Considerando a utilidade dos compostos de acordo com a invenção, é apresentado um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, sofrendo de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento, e um método para prevenção nos animais de sangue quente, incluindo os seres humanos, qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.
[0114] Os referidos métodos compreendem a administração, i.e., a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente a administração oral, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção a animais de sangue quente, incluindo seres humanos.
[0115] Desse modo, a invenção também se destina a um método de tratamento ou prevenção de um transtorno mencionado anteriormente neste documento compreendendo a administração a um sujeito com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou de uma quantidade terapeuticamente eficaz das composições farmacêuticas descritas neste documento.
[0116] Os compostos de acordo com a presente invenção descri tos neste documento podem ser utilizados sozinhos, em combinação ou em combinação com outros agentes farmacêuticos tais como outros agentes utilizados no tratamento de psicoses, tais como esquizofrenia e transtorno bipolar, transtorno obsessivo compulsivo, doença de Par-kinson, comprometimento cognitivo e/ou perda de memória, por exemplo agonistas de α-7 nicotínicos, e modulares alostéricos, inibidores da PDE4, outros inibidores da PDE10, bloqueadores do canal de cálcio, moduladores M1 e M2 muscarínicos, moduladores do receptor de adenosina, ampaquinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores canabinoides, e inibidores de colinesterase (por exemplo donepezil, rivastigmina, e galantamina). Em tais combinações, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais fármacos no tratamento, prevenção, con- trole, melhoria, ou redução do risco de doenças ou condições para as quais os compostos da Fórmula (I) e as suas formas estereoisomérica, e os seus sais e os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou os outros fármacos possam ter utilidade, onde a combinação dos fárma- cos em conjunto é mais segura ou mais eficaz do que qualquer um dos fármacos sozinhos.
[0117] Um versado na técnica reconhecerá que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção é a quantidade suficiente para inibir a enzima PDE10 e que esta quantidade varia inter alia, dependendo do tipo de doença, da concentração do composto na formulação terapêutica, e da condição do paciente. Geralmente, uma quantidade do inibidor da PDE10 a ser administrada como um agente terapêutico para o tratamento de doenças nas quais a inibição da enzima PDE10 é benéfica, tais como os transtornos descritos neste documento, será determinada caso a caso por um médico assistente.
[0118] Geralmente, uma dose adequada é aquela que resulta em uma concentração do inibidor de PDE10 no local de tratamento na gama de 0,5 nM a200 μM, e mais usualmente de 5 nM a 50 μM.
[0119] Os entendidos no tratamento de tais doenças podem de terminar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste apresentados em seguida neste documento. Uma quantidade diária terapêutica eficaz será desde cerca de 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, em particular de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais em particular de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, de preferência entre cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 15 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2,50 mg/kg, ainda mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, mais preferivelmente de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal e mais pre- ferencialmente de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido neste documento como o ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico irá, como é lógico, variar em uma base caso a caso, com o composto particular, a rota de administração, a idade e a condição do recipiente, e o transtorno ou doença particular a ser tratada. Um método de tratamento também pode incluir a administração do ingrediente ativo em um regime de entre uma e quatro tomas por dia. Nesses métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da admissão. Conforme descrito abaixo neste documento, as formulações farmacêuticas adequadas são preparadas através de procedimentos conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0120] A presente invenção também confere composições para prevenção ou tratamento de doenças nas quais a inibição da enzima PDE10 pode ser benéfica, tais como os transtornos descritos neste documento. Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado sozinho, é preferencial apresentar o mesmo como uma composição farmacêutica. Por conseguinte, a presente invenção também se destina a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I), um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu solvato ou uma sua forma estereoisomérica. O veículo ou diluente tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério para os seus recipientes.
[0121] Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de acordo com a Fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos e as suas formas estereoisoméri- cas, ou qualquer subgrupo ou combinação dos mesmos, podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins da administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições normalmente utilizadas para a administração sistêmica de fármacos.
[0122] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia, por exemplo, utilizando métodos tais como aqueles descritos em Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, é combinada uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de um sal, tal como o ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, cujo veículo ou diluente pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composi-ções farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária apropriada, em particular, para administração oral, tópica (por exemplo através de um spray nasal, gotas para os olhos ou através de um creme, gel, champô ou semelhante), retal ou percutânea, através de injeção parentérica através de inalação, tais como um spray para o nariz. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como, por exemplo, amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade na administração, é preferida a administração oral, e os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, nos casos em que são utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo irá usualmente compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, surfatantes para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser utilizados veí-culos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Também estão incluídas preparações em forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente potenci- ador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmen-te combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não introduzem efeitos deletérios significativos na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias formas, por exemplo, como um curativo transdérmico, como um tratamento com adesivo, como uma pomada.
[0123] É especialmente vantajoso formular as composições farma cêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária conforme utilizada neste documento se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma predeterminada quantidade de ingrediente ativo calculada de forma a produzir o efeito terapêutico desejado em combinação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes, colheres de chá, colheres de sopa e múltiplos segregados dos mesmos.
[0124] Uma vez que os compostos de acordo com a invenção são compostos de administração oral potentes, as composições farmacêuticas compreendendo esses compostos para administração oral são especialmente vantajosas.
[0125] De modo a aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos da Fórmula (I) em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar α-, β- ou Y-ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas com hidroxialquila, por exemplo, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina ou sulfobutil-β-ciclodextrina. Cossolven- tes, como álcoois, também podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas.
[0126] A dosagem e frequência de administração exatas depen dem do composto particular da Fórmula (I) ou da sua forma estere- oisomérica, ou do seu sal farmaceuticamente aceitável ou do seu solvato utilizada, da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada, da idade, do peso, do sexo, da extensão do transtorno e da condição física geral do paciente particular bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido pelos entendidos na técnica. Além do mais, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser baixada ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção.
[0127] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá compreender de 0,05 a 99% por peso, preferencialmente de 0,1 a 70% por peso, mais preferencialmente de 0,1 a 50% por peso do ingrediente ativo, e de 1 a 99,95% por peso, preferencialmente de 30 a 99,9% por peso, mais preferencialmente de 50 a 99,9% por peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.
[0128] A quantidade de um composto da Fórmula (I) ou da sua forma estereoisomérica, ou do seu sal ou do seu solvato farmaceuticamente aceitável, que pode ser combinada com um material veículo de forma a produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo da doença tratada, da espécie de mamífero, e do modo particular de administração. No entanto, como um guia geral, doses unitárias adequadas para os compostos da presente invenção podem, por exemplo, preferencialmente conter entre 0,1 mg e cerca de 1000 mg do composto ativo. Uma dose unitária preferencial é entre 1 mg e cerca de 500 mg. Uma dose unitária mais preferencial é entre 1 mg e cerca de 300 mg. Uma dose unitária ainda mais preferencial é entre 1 mg e cerca de 100 mg. Essas doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez por dia, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia, mas preferencialmente 1 ou 2 vezes por dia, tal que a dosagem total para um adulto de 70 kg esteja na gama de 0,001 a cerca de 15 mg por kg de peso do sujeito por administração. Uma dosagem preferencial é 0,01 a cerca de 1,5 mg por kg de peso do sujeito por administração, e tal terapia pode se estender durante um número de semanas ou meses, e em alguns casos, anos. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo sendo tratado; o tempo e a rota de administração; a taxa de excreção; outros fármacos que tenham sido previamente administrados; e a gravidade da doença particular sendo submetida a terapia, como é bem entendido pelos entendidos na técnica.
[0129] Uma dosagem típica pode ser um comprimido de 1 mg a cerca de 100 mg ou de 1 mg a cerca de 300 mg tomado uma vez por dia, ou múltiplas vezes por dia, ou uma cápsula ou comprimido de liberação ao longo do tempo tomado uma vez por dia e contendo um conteúdo proporcionalmente mais elevado de ingrediente ativo. O efeito de liberação ao longo do tempo pode ser obtido através de materiais de cápsula que se dissolvam a diferentes valores de pH, através de cápsulas que liberem lentamente por pressão osmótica, ou por qualquer outro meio conhecido de liberação controlada.
[0130] Pode ser necessário utilizar dosagens fora destas gamas em alguns casos como será aparente para os entendidos na técnica. Adicionalmente, se note que o clínico ou médico saberá como e quando começar, interromper, ajustar, ou terminar a terapia em conjunto com a reposta individual do paciente.
[0131] Como já foi mencionado, a invenção também é destinada a uma composição farmacêutica compreendendo os compostos de acordo com a invenção e um ou mais de outros fármacos para utilização como um medicamento ou para utilização no tratamento, prevenção, controle, melhoria ou redução do risco de doenças ou condições para as quais os compostos da Fórmula (I) e as suas formas estere- oisoméricas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos, ou os outros fármacos também podem ter utilidade. A utilização de tal composição para a fabricação de um medicamento, bem como a utilização de tal composição para a fabricação de um medica-mento no tratamento, prevenção, controle, melhoria ou redução do risco de doenças ou condições para as quais os compostos da Fórmula (I) e as suas formas estereoisoméricas, e os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis e os seus solvatos, ou os outros fármacos podem ter utilidade também são contemplados. A presente invenção também se destina a uma combinação de um composto de acordo com a presente invenção e um agente farmacêutico adicional. A presente invenção também se destina a essa combinação para utilização como um medi-camento. A presente invenção também se destina a um produto compreendendo (a) um composto de acordo com a presente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, e (b) um agente farmacêutico adicional, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, cujo tratamento ou prevenção é afetado ou facilitado pelo efeito dos inibidores da PDE10, em particular, os inibidores da PDE10A. Os diferentes fármacos dessa combinação ou produto podem ser combinados em uma única preparação juntamente com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, ou podem estar ambos presentes em uma preparação separada, juntamente com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0132] Os seguintes exemplos se destinam a ilustrar mas não a limitar o escopo da presente invenção.
QUÍMICA
[0133] Vários métodos para preparação dos compostos desta in venção são ilustrados nos seguintes exemplos. A não ser que mencionado de outro modo, todos os materiais de início foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional.
[0134] Daqui em diante, "DCM" significa diclorometano, "DIPE" significa éter diisopropílico, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "Et2O" significa éter dietílico, "h" significa hora(s), "LCMS" significa es- petrometria de massa de cromatografia líquida, "MeCN "significa acetonitrilo," MeOH "significa metanol,"min" significa minuto(s),"pf"significa ponto de fusão," MS" significa espetrometria de mas- sa,"Pd(PPh3)4"significa tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), "TA" ou "ta." significa te temperatura ambiente, "sat." significa saturado, "SFC" significa cromatografia de fluido supercrítico, "THF" significa tetra- hidrofurano.
[0135] A cromatografia de camada fina (TLC) foi efetuada em pla cas de sílica gel 60 F254 (Merck) utilizando solventes com grau de reagentes. A cromatografia em coluna aberta foi efetuada em sílica gel, tamanho das partículas 60 Á, malha = 230-400 (Merck) utilizando técnicas padrão. A cromatografia em coluna flash automatizada foi efetuada utilizando cartuchos prontos-a-conetar da Merck, em sílica gel irregular, tamanho das partículas 15-40 μm (colunas flash descartáveis de camada normal) em um sistema SPOT da Armen Instrument. A. PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS EXEMPLO A1 Intermediário 1
Figure img0051
[0136] A uma solução de 3-amino-6-cloropiridazina ([CAS 5469 69-2], (200 g, 1538 mmol) e NaHCOs (258 g, 3076 mmol) em CH3OH (2000 mL) foi adicionado Br2 ([CAS 7726-95-6], 369 g, 2308 mmol) gota a gota a 0 °C e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
[0137] Em seguida, foi adicionada água (2000 mL) e o precipitado sólido foi filtrado e lavado com água. O sólido foi seco sob vácuo de forma a dar origem ao composto 1 (260 g, 81,7 %). EXEMPLO A2 Intermediário 2
Figure img0052
[0138] O Intermediário 1 (225 g, 1082 mmol) e cloro-2- propanona ([CAS 78-95-5], 478 g, 5410 mmol) foram adicionados em DMF (1500 mL) e agitados durante 2 h a 100 °C. De seguida a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (2000 mL) e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 2000 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida de forma a se obter 250 g do intermediário 2, o qual foi utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO A3 Intermediário 3
Figure img0053
[0139] Uma mistura de intermediário 2 (250 g), morfolina ([CAS 110-91-8], 103 g, 1190 mmol) e N,N-diisopropiletilamina ([CAS 708768-5], 208,7 g, 1623 mmol) em CH3CN (2000 mL) foi submetida a refluxo durante 5 h. De seguida, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/ acetato de etila, 3/1) de forma a originar 70 g (22,4%) do intermediário 3 como um sólido amarelo. EXEMPLO A4 Intermediário 4
Figure img0054
[0140] A uma solução do intermediário 3 (70 g, 277 mmol) em CH3OH (1000 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (7 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogênio (30 psi; 206,84 kPa) durante 10 h. Depois da absorção do hidrogênio (1 equiv), o catalisador foi retirado por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois, o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (500 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida de forma a se obter 49 g (81%) do intermediário 4. pf = 137.2-138.3 °C EXEMPLO A5 Intermediário 5
Figure img0055
[0141] N-iodosuccinimida ([CAS 516-12-1], 97.413 g, 432.973 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura do intermediário 4 (90 g, 412,355 mmol), CH2Cl2 (3840 mL) e ácido acético (153 ml) a 0 °C, e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura resultante foi lavada com uma solução aquosa de Na2S2O3 (10%) e uma solução aquosa saturada de Na2CO3 e a camada aquosa foi ainda extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi seca (Na2SO4), filtradas e evaporadas em vácuo. O produto em bruto foi triturado com MeOH e o precipitado foi filtrado e lavado com Et2O para dar 108,279 g (76,3%) de intermediário 5 como um sólido branco. EXEMPLO A6 Intermediário 6
Figure img0056
[0142] Uma mistura de 3-cloro-pirazin-2-ilamina (48,7 g, 375,8 mmol) e cloroacetona (120 ml, 1504,5 mmol) foi agitada a 90 °C durante 16 h em um tubo selado protegido da luz. Depois do arrefecimento até à TA, foi adicionado Et2O e o sólido formado foi removido por filtração, lavado com Et2O adicional, suspenso em uma solução saturada de carbonato de sódio e extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto em bruto foi precipitado a partir de Et2O de modo a se obter o intermediário 6 (43,2 g, 68%) como um sólido branco que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 133.5-138.6 °C (WRS-2A). EXEMPLO A7 Intermediário 7
Figure img0057
[0143] N-iodossuccinimida (14,1 g, 62 mmol) foi adicionada a uma solução agitada do intermediário 6 (9,58 g, 57 mmol) em uma mistura de DCM e ácido acético a 0 oC. A mistura foi deixada a aquecer até à TA e, em seguida, agitada durante 16 h. A mistura foi diluída com DCM adicional e lavada com uma solução saturada de carbonato de sódio e de tiossulfito de sódio. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto em bruto foi precipitado a partir de éter de di-isopropila de modo a se obter o intermediário 7 (16 g, 97%) como um sólido castanho pálido que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. EXEMPLO A8 Intermediário 8
Figure img0058
[0144] Morfolina (19,79 mL, 224,877 mmol) foi adicionada a uma solução do intermediário 7 (33 g, 112,439 mmol) e DIPEA (48,963 mL, 281,097 mmol) em acetonitrilo (300 mL), e a mistura reacional foi agitada ao refluxo (100 °C aquecedor drysyn™) durante a noite. De seguida, a mistura foi arrefecida em um banho de gelo, o produto precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrilo e seco, de forma a se obter 33,8 g (87%) do intermediário 8. p.f. 135.3-136.7 °C (WRS-2A). EXEMPLO A9 Intermediário 9
Figure img0059
[0145] Uma mistura de ácido metoxiacético ([CAS 625-45-6], 200 g, 2220,30 mmol), N-metoxi-metanamina ([CAS 6638-79-5], 216,577 g, 2220,30 mmol), 1-hidroxi-1 H-benzotriazol (300,014 g, 2220,30 mmol) hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N '-etilcarbodiimida (344,682 g, 2220,300 mmol) e EtsN (336,742 g, 3330,450 mmol) em CH2Cl2 (6000 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então lavada com uma solução aquosa de NaHCOs saturado e uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico.
[0146] A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concen trada sob vácuo de forma a se obter 150 g (50,1%) do intermediário 9. EXEMPLO A10 Intermediário 10
Figure img0060
[0147] Uma mistura de 5-bromo-2-iodo-piridina ([CAS 223463-13 6], 140 g, 493,145 mmol) e THF (2500 mL) foi agitada a 0 °C sob N2. Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF, [CAS 1068-55-9], 246,572 mL, 493,145 mmol) foi então adicionada a 0 °C e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 0,5 h. O intermediário 9 (72,226 g, 542,460 mmol) foi então adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. A reação foi interrompida através da adição de HCl (1 M) até pH 2 e agitada durante 0,5 h. De seguida, a esta mistura adicionou-se NaOH (1M) a pH 11 e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/ acetato de etila, 8/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, de forma a dar origem a 49 g (43,2% do intermediário 10. EXEMPLO A11 Intermediário 11
Figure img0061
[0148] A uma solução agitada do intermediário 10 (98 g, 425,978 mmol) em CH3OH (700 mL) a 0 °C foi adicionado NaBH4 (16,200 g, 425,978 mmol) em porções e a mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min. A reação foi então interrompida com acetato de etila, o solvente foi removido sob vácuo e ao resíduo resultante foi adicionado cloreto de amônia aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo de modo a originar 87,9 g (87,5%) do intermediário 11. EXEMPLO A12 Intermediário 12
Figure img0062
[0149] Uma mistura do intermediário 11 (37,5 g, 161,584 mmol), 4,4,4‘,4‘,5,5,5‘,5‘-octametil- 2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano ([CAS 73183 34-3], 65,653 g, 258,535 mmol) e acetato de potássio (55,504 g, 565,545 mmol) em 1,4-dioxano (750,532 ml) foi sujeita a descarga com N2 durante alguns minutos. Depois [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (11,823 g, 16,158 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 85 °C durante 55 min. A mistura resultante foi utilizada sem manipulação adicional na subsequente etapa reacional. EXEMPLO A13 Intermediário 13
Figure img0063
[0150] Butil-lítio (2,5 M em hexanos, 20,262 mL, 50,656 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 2,5-dibromopiridina ([CAS 624-28-2], 10 g, 42,213 mmol) em tolueno (400 mL) sob nitrogênio a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h. De seguida, tetra-hidro-4H-piran-4-ona ([CAS 29943-42-8], 4,869 mL, 52,766 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. A mistura foi interrompida com solução sat. aquosa de NH4Cl e foi permitido que aquecesse à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, lavada com sat. NaHCOs, sat. NaCl, (Na2SO4) seco, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc em heptano 0/100 até 30/70). em dois lotes diferentes. As frações desejadas foram coletadas e os sol- ventes concentrados in vacuo, de forma a darem origem a 5,21 g (48%) de intermediário 13 como sólido branco. EXEMPLO A14 Intermediário 14
Figure img0064
[0151] [1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) ([CAS 72287-26-4], 70,871 mg, 0,0969 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada do intermediário 13, 4,4,4‘,4‘,5,5,5‘,5‘-octametil-2,2'-bi-1,3,2 -dioxaborolano ([CAS 73183-34-3], 639,492 mg, 2,518 mmol), e acetato de potássio (570,3 mg, 5,8 mmol) em 1,4-dioxano (4,47 mL) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 85 °C durante 30 min para dar origem ao intermediário 14, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. B. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS FINAIS EXEMPLO B1 2-metoxi-1-[5-(2-metil-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il]etanol (Composto 1)
Figure img0065
[0152] A uma mistura de intermediário 12 em bruto (45 g, 161,207 mmol) em 1, 4-dioxano (750 mL) (a mistura obtida no exemplo A12), intermediário 5 (66,576 g, 193,449 mmol) e solução aquosa saturada de NaNa2COs(52 ml) foram adicionados e sujeita a descarga com N2 durante alguns minutos. Pd(PPhs)4 (0.03 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 85 °C durante 24 h. De seguida, Pd(PPhs)4 (0.01 eq) e uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 ml) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 85 °C durante 24h. A mistura foi então repartida entre CH2Ch e água e foi extraída. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; uma solução a 7M de amônia em metanol em CH2Ch (10%) em EtOAc 0/100 até 80/20). As frações desejadas foram coletadas e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto foi triturado com CH3CN e filtrado de forma a se obter 37,3 g (62,6%) do composto 1. EXEMPLO B2 2-metoxi-1 -[5-(2-metil-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)piridin-2-il]etanol (Composto 2)
Figure img0066
[0153] Uma mistura de intermediário 8 (295,894 mg, 0,86 mmol) e do intermediário 12 (240 mg, 0,86 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e Na2CO3 sat. (0,85 mL) foi sujeita a descarga com N2 durante alguns minutos. De seguida, Pd(PPh3)4 (29,806 mg, 0,0258 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 85 °C durante 16 h. A mistura foi diluída com água e extraída com CH2Ch. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; EtOAc 100% e depois uma solução a 7M de amônia em metanol em CH2Cl2 (10/90). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi triturado com Et2O, de forma a se obter 95 mg (30%) de composto 2 como um sólido castanho pálido. EXEMPLO B3 4-[5-(2-metil-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2- il]tetrahidro-2H-piran-4-ol (Composto 3)
Figure img0067
[0154] Uma mistura de intermediário 5 (733,12 mg, 2,13 mmol) e de intermediário 14 (591 mg, 1,937 mmol) em 1,4-dioxano (4,5 mL) e Na2CO3 aquoso sat. (2 mL) foi sujeita a descarga com N2 durante alguns minutos. De seguida, Pd(PPh3)4 (40,293 mg, 0,0349 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 85 °C durante 16 h. A mistura foi diluída com água e extraída com CH2Ch A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; solução a 7M de amônia em metanol em CH2Cl2 0/100 até 4/96). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi triturado com DIPE, de forma a se obter 334 mg (44%) de composto 3 como um sólido branco. EXEMPLO B4 4-[5-(2-metil-8-morfolin-4-ilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)piridin-2- il]tetrahidro-2H-piran-4-ol (Composto 4)
Figure img0068
[0155] Uma mistura de intermediário 8 (400 mg, 1,162 mmol) e de intermediário 14 (591 mg, 1,937 mmol) em 1,4-dioxano (4,5 mL) e Na2CO3 aquoso sat. (1 mL) foi sujeita a descarga com N2 durante alguns minutos. De seguida, Pd(PPhs)4 (40,293 mg, 0,0349 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 85 °C durante 16 h. A mistura foi diluída com água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (sílica; solução a 7M de amônia em metanol em CH2CI2 0/100 até 5/95). As frações desejadas foram coletadas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi triturado com MeCN, de forma a se obter 202 mg (44%) de composto 4 como um sólido cinzento pálido.
PARTE ANALÍTICA LCMS:
[0156] Para a caracterização por (LC)MS dos compostos da pre sente invenção, foram utilizados os seguintes métodos. Procedimento geral A:
[0157] A medição por UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra De sempenho) foi realizada utilizando um sistema Acquity UPLC (Waters) compreendendo um organizador de amostragem, uma bomba binária com desgaseificador, um forno de quatro colunas, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna conforme especificado nos métodos respectivos. O fluxo a partir da coluna foi colocado em um espe- trômetro MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrospray. Os espectros de massa foram adquiridos em um detector SQD de quadripolo simples por varredura de 100 a 1000 em 0,1 segundos utilizando um tempo de retardamento entre canais de 0,08 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 3,0 kV. A voltagem do cone foi de 25 V para o modo de ionização positiva e de 30 V para o modo de ionização negativa. A temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. Foi utilizado nitrogênio como gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com software MassLynx-Openlynx.
Método 1:
[0158] Adicionalmente ao procedimento geral A: UPLC de fase re versa foi levada a cabo em um RRHD Eclipse Plus-C18(1,8 μm, 2,1 x 50 mm) da Agilent, com um caudal de 1,0 mL/min, a 50 °C. As condições de gradiente utilizadas são: A a 95 % (solução de NH4AcO a 6,5 mM em H2O/ MeCN 95/5), B a 5 % (MeCN), a A a 40 %, B a 60 % em 3,8 minutos, a A a 5 %, B a 95 % em 4,6 minutos, mantidas até 5,0 minutos. O volume de injeção foi 2 μl. Procedimento geral B:
[0159] A medição por HPLC foi realizada utilizando um sistema HP 1100 (Agilent Technologies) compreendendo uma bomba binária com desgaseificador, um autoamostrador, um forno de coluna, um detector de arranjo de díodos (DAD) e uma coluna conforme especificado nos métodos respetivos abaixo. O fluxo a partir da coluna foi separado em um espetrômetro MS. O detector de MS (TOF) foi configurado com uma fonte de ionização por eletrospray. Os espectros de massa foram adquiridos em um detector de Tempo de Voo (TOF, Waters) por varredura de 100 a 750 em 0,5 segundos utilizando um tempo de permanência de 0,3 segundos. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positiva e de 2,9 kV para o modo de ionização negativa. A voltagem do cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positiva e negativa. A temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. Foi utilizado nitrogênio como gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com software MassLynx-Openlynx.
Método 2:
[0160] Adicionalmente ao procedimento geral B: HPLC de fase re versa foi levada a cabo em uma coluna Eclipse Plus-C18 (3,5 μm, 2,1 x 30 mm) da Agilent, com um caudal de 1,0 mL/min, a 60°C. As condições de gradiente utilizadas são: A a 95 % (NH4AcO a 6,5 mM em H2O/MeCN 95/5), B a 5 % (MeCN/ MeOH 1/1), até B a 100 % em 5,0 minutos, mantido até 5,15 minutos e equilibrado para as condições iniciais aos 5,3 minutos até 7,0 minutos. O volume de injeção foi 2 μL. PONTOS DE FUSÃO:
[0161] Os valores são valores de pico ou intervalos de fusão, e são obtidos com incertezas experimentais que estão habitualmente associadas a este método analítico.
[0162] Para um número de compostos, os pontos de fusão foram determinados em tubos capilares abertos tanto em um dispositivo Mettler FP62 ou em um Mettler FP81HT-FP90. Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperaturas de 3 ou 10 °C/min. A temperatura máxima foi de 300 °C. O ponto de fusão foi lido de um monitor digital.
[0163] Para um número de compostos, os pontos de fusão (p.f.) foram determinados com um dispositivo de ponto de fusão WRS-2A (Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd.). Os pontos de fusão foram medidos com uma taxa de aquecimento linear de até 0,25,0 °C/minuto. Os valores relatados são gamas de fusão. A temperatura máxima foi 300 °C (indicada pelo WRS-2A). Tabela 1: Dados analíticos. Tempo de retenção (Tr) em minutos, pico de [M+H]+ (molécula protonada), método de LCMS e p.f. (ponto de fusão em °C).
Figure img0069
Figure img0070
Métodos SFC-MS: Procedimento geral
[0164] A medição por SFC foi efetuada utilizando um sistema de SFC Analítica da Berger Instrument compreendendo um módulo de controle de fluido de bomba dual FCM-1200 para distribuir dióxido de carbono (CO2) e modificador, um dispositivo de amostragem de líquido automático CTC Analytics, um módulo de controle térmico TCM-20000 para aquecimento da coluna desde a temperatura ambiente até 80 °C. Foi utilizado um detector de arranjo de fotodíodos Agilent 1100 UV equipado com uma célula de fluxo de alta pressão suportando até 400 bars. O fluxo da coluna foi separado para um espectrômetro de MS. O detetor de MS foi configurado com uma fonte de ionização à pressão atmosférica. Os seguintes parâmetros de ionização para o espectrofo- tômetro de massa Waters ZQ são: corona: 9μa, temperatura da fonte: 140°C, cone: 30 V, temperatura da sonda 450 °C, extrator 3 V, gás de dessolvatação 400L/h, gás no cone 70 L/h. Foi utilizado nitrogênio como o gás de nebulização. A aquisição dos dados foi efetuada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Método 1:
[0165] Adicionalmente ao procedimento geral: A separação quiral em SFC foi efetuada em uma coluna CHIRALCEL OD-H DAICEL (5 μm, 4,6 x 250 mm) a 35 °C com um caudal de 3,0 mL/min. A fase mó- vel é CO2 a 70% , iPrOH a 30% (+ iPrNH2 a 0,3%) mantida 7 min no modo isocrático. Tabela 2: Dados analíticos de SFC - Tr significa tempo de retenção (em minutos), [M+H]+ significa a massa protonada do composto, método se refere ao método utilizado para análise por SFC/MS de compostos enantiomericamente puros.
Figure img0071
*A significa o primeiro isômero a eluir. B significa o segundo isômero a eluir.
ROTAÇÕES ÓPTICAS:
[0166] As rotações ópticas foram medidas em um polarímetro Per kin-Elmer 341 com uma lâmpada de sódio e relatadas como se segue: []° ( c g/100 mL, solvente, T °C).
[0167] [α]T = (100α) / (l x c) : onde l é o comprimento do percurso em dm e c é a concentração em g/100 ml para uma amostra a uma temperatura T (°C) e um comprimento de onda (em nm). Se o comprimento de onda da luz utilizado é 589 nm (linha D do sódio), então o símbolo D pode ser utilizado como alternativa. O sinal da rotação (+ ou) deve ser sempre conferido. Quando utilizando esta equação, a concentração e o solvente são sempre conferidos entre parênteses depois da rotação. A rotação é reportada, utilizando graus e não são conferidas as unidades de concentração (se assume ser g/100 ml). Tabela 3: Dados analíticos - Valores de rotação óptica para compostos enantiomericamente puros
Figure img0072
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN)
[0168] Para um número de compostos, os espectros de 1H RMN foram registrados tanto em um espectrômetro Bruker DPX-400 ou em um Bruker AV-500 com sequências de pulsos padrão, operando a 400 MHz e 500 MHz, respectivamente. Os deslocamentos químicos () são relatados em partes por milhão (ppm) em campo baixo relativamente ao tetrametilsilano (TMS), que foi utilizado como padrão interno. Composto 1
[0169] 1H RMN (400 MHz, CDCh) ppm 2,55 (s, 3 H) 3,45 (s, 3 H), 3,67 (dd, J=9,7, 6,7 Hz, 1 H) 3,75 (dd, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H) , 3,89 - 4,02 (m, 8 H) 4,06 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 4,98 (dt, J=6,7, 4,6 Hz, 1 H) 6,11 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,1,2,3 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J=2,1,0,7 Hz, 1 H). Composto 1a
[0170] 1H NMR (500 MHz, CDCh) ppm 2,54 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,67 (dd, J=9,8, 6,9 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J=9,8, 4,3 Hz, 1 H), 3,87 - 4,00 (m, 8 H), 4,04 (br. s., 1 H), 4,98 (dd, J=6,1, 4,6 Hz, 1 H), 6,11 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=1,4 Hz, 1 H). Composto 1b
[0171] 1H NMR (500 MHz, CDCh) ppm 2,55 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 3,67 (dd, J=9,5, 6,6 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J=9,8, 4,3 Hz, 1 H), 3,88 - 4,00 (m, 8 H), 4,03 (br. s., 1 H), 4,98 (dd, J=6,5, 4,5 Hz, 1 H), 6,11 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=1,7 Hz, 1 H). Composto 2
[0172] 1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,71 (br. s., 1 H), 2,45 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,71 (dd, J=9,7, 6,5 Hz, 1 H), 3,79 (dd, J=9,7, 4,2 Hz, 1 H), 3,90 (t, J=4,9 Hz, 4 H), 4,28 (t, J=4,6 Hz, 4 H), 5,01 (dd, J=6,5, 4,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=8,1,2,3 Hz, 1 H), 8,65 (d, J=1,6 Hz, 1 H). Composto 3
[0173] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm 1,54 (d, J=12,4 Hz, 2 H), 2,25 (td, J=12,6, 5,2 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,72 - 3,87 (m, 8 H), 3,91 - 4,06 (m, 4 H), 5,34 (s, 1 H), 6,37 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,05 - 8,15 (m, 2 H), 8,81 (d, J=1,7 Hz, 1 H). Composto 4
[0174] 1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,65 (br. d, J=12,0 Hz, 2 H), 2,21 (td, J=12,6, 5,5 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,90 (dd, J=5,1,4,6 Hz, 4 H), 3,94 - 4,09 (m, 4 H), 4,28 (t, J=4,6 Hz, 4 H), 4,99 (s, 1 H), 7,36 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J=8,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J=2,1,0,9 Hz, 1 H).
EXEMPLOS FARMACOLÓGICOS
[0175] Os compostos conferidos na presente invenção são inibido res da PDE10, particularmente, da PDE10A. O comportamento dos inibidores de PDE10 de acordo com a Fórmula (I) in vitro e utilizando um modelo de estereotipia induzida por apomorfina in vivo é mostrado na Tabela 4. A) Ensaio de PDE10A in vitro
[0176] A PDE10A recombinante humana ou de rato (hPDE10A2 ou rPDE10A2) foi expressa em células Sf9 utilizando um constructo de baculovírus hPDE10A ou rPDE10A recombinante. As células foram colhidas após 48 h de infecção e a proteína hPDE10A ou rPDE10A foi purificada por cromatografia de quelato metálico em Ni-sefarose 6 FF. Os compostos testados foram dissolvidos e diluídos em DMSO a 100% até uma concentração de 100 vezes a concentração final no ensaio. As diluições dos compostos (0,4 μL) foram adicionadas em placas de 384 poços a 20 μL do tampão de incubação (Tris a 50 mM pH 7,8, MgCl2 a 8,3 mM, EGTA a 1,7 mM). 10μL da enzima hPDE10A ou rPDE10A em tampão de incubação foram adicionados e a reação foi iniciada pela adição de 10 μL de substrato até uma concentração final de 60 μM de cAMP e 0,008 μCi de 3H-cAMP. A reação foi incubada durante 60 min. à TA. Após incubação, a reação foi parada com 20 μL de solução de paragem consistindo em esférulas de PDE SPA (ensaio de proximidade de cintilação) a 17,8 mg/mL. Após sedimentação das esférulas durante 30 min. a radioatividade foi medida em um contador de cintilação Perkin Elmer Topcount e os resultados foram expressados como cpm. Para os valores em branco, a enzima foi omitida da reação e substituída por tampão de incubação. Os valores de controle foram obtidos por adição de uma concentração final de DMSO a 1% em vez do composto. Uma curva de melhor ajuste foi ajustada por um método da soma dos quadrados mínimos à representação gráfica da % de valor de controle subtraído pelo valor em branco versus a con-centração do composto e o valor de concentração inibidor semimáxima (IC50) foi derivado desta curva. Uma visão geral dos resultados é mostrada na tabela 4 em baixo. B) Estereotipia induzida por apomorfina em ratos (APO)
[0177] A estereotipia induzida por apomorfina (1,0 mg kg, i.v.) (cheirar, lamber, mastigar compulsivo) foi marcada a cada 5 min. ao longo da primeira hora após a injeção de apomorfina, se seguindo um intervalo de 1 hora de pré-tratamento com o composto do teste. O sistema de pontuação foi: (3) pronunciada, (2) moderada, (1) ligeira, e (0) ausente. Critérios para inibição induzida por fármacos da estereotipia: menos do que 6 pontuações de 3 (0,16% falsos positivos), menos do que 6 pontuações de 2 (0,0% falsos positivos) ou menos do que 7 pontuações de 1 (0,81% falsos positivos). Os resultados deste teste são mostrados na tabela 4 em baixo. Tabela 4. Dados farmacológicos para os compostos da invenção in vitro e na inibição da estereotipia induzida por apomorfina em ratos (APO). pIC50 corresponde ao -log IC50 expresso em mol/L. ED50 é a dose (mg/kg de peso corporal) para a qual 50% dos animais testados mostram o efeito.
Figure img0073
n.t. significa não testado; * Significa que o composto foi administrado por via oral; Φ ED50 não foi determinado (composto foi testado até 2,5 mg/kg); (a) valores atualizados são conferidos quando o composto foi novamente testado. C) Ligação da proteína plasmática de compostos 1a e 1b de acordo com a invenção Sistema de teste
[0178] A ligação às proteínas plasmáticas e a distribuição de san gue foi investigada em sujeitos humanos saudáveis. Sangue fresco foi recolhido e centrifugado (aproximadamente a 1700g durante 10 min, temperatura ambiente, centrífuga Hettich Rotixa AP). A experiência foi iniciada dentro de 4 horas após a coleta do sangue. Soluções Spike e concentrações finais
[0179] Foram utilizadas as seguintes soluções de spike: Tabela 5. Soluções Spike e concentrações finais.
Figure img0074
EXPERIÊNCIA DE LIGAÇÃO DA PROTEÍNA PLASMÁTICA
[0180] Amostras individuais de plasma em branco a partir de três sujeitos saudáveis do sexo masculino, foram testadas em duplicado, foram enriquecidas com o composto 1a ou composto 1b em diferentes concentrações (ver Tabela 5). As amostras de plasma foram misturadas com 10 μl de solução spike por ml de amostra (etanol a 1% (v/v)).
[0181] Plasma enriquecido foi submetido a diálise de equilíbrio (ED), durante 4 h contra um tampão de fosfato a 0,067 M, pH 7,17 a 37 °C em um sistema Dianorm com células macro-1 Teflon idênticas e membranas de diálise Spectra/Por®RC 2 (MW de corte de 12-14 kDa). Depois da diálise, os conteúdos dos dois compartimentos das células de diálise foram recolhidos separadamente. As amostras tampão foram diluídas com Albumina de Soro Bovino a 1 mL em tampão fosfato a 0,05 M, pH 7.5.
[0182] As amostras de plasma (antes e depois da diálise de equilí brio) e as amostras tampão foram analisadas para o composto 1a ou composto 1b utilizando um ensaio de LC-MS/MS quiral qualificado em um espetrômetro de massa API4000 (Applied Biosystems).
ANÁLISE DE DADOS
[0183] A fração do composto do teste não ligado (fu) foi calculada como a razão entre a concentração não ligada (Cu) no compartimento do tampão e a concentração total (CED) no compartimento de proteína das células de diálise. A percentagem do composto de teste livre foi calculada como
Figure img0075
RESULTADOS E DISCUSSÃO
[0184] A ligação do composto 1a e do composto 1b a 0,1 e 13 μg/ml para proteínas plasmáticas foi estudada por meio de diálise de equilíbrio (Tabela 6). Tabela 6. Ligação de compostos 1a e 1b a 0,1 e 13 μg/ml dos compostos 1a ou 1b para proteínas plasmáticas humanas.
Figure img0076
(*) Significa duplicado
[0185] Não foi detectada qualquer dependência da concentração relevante na ligação às proteínas plasmáticas do composto 1a e do composto 1b dentro da gama de concentrações testada (0,1 a 13 μg/ml).
[0186] A percentagem de composto livre em plasma foi de, em média, (Tabela 7): Tabela 7. Percentagem média do composto livre no plasma.
Figure img0077
(Φ) Não foi detectada qualquer dependência da concentração relevante na ligação às proteínas plasmáticas do composto 1 do documento WO2011/051342 dentro da gama de concentrações testada.
D) Farmacocinética de microdose oral do composto 1 de acordo com a invenção e o composto 1 do documento WO2011/051342 Métodos
[0187] A farmacocinética de uma microdose oral do composto 1a de acordo com a invenção e do composto 1 do documento WO2011/051342 foi estudada através de uma dose única, de rótulo aberto, grupo paralelo, de estudo farmacocinético (PK) randomizado. Cada grupo de tratamento foi consistido por 6 sujeitos (homens saudáveis entre 18 e 55 anos, com um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m2 (inclusive) e peso corporal não inferior a 50 kg). Os sujeitos foram randomizados de forma a receber tratamento tanto com o composto 1 do documento WO2011/051342 ou o composto 1 (de acordo com a invenção).
[0188] O Composto 1 do documento WO2011/051342 e um com posto 1 de acordo com a invenção foram fornecidos como uma solução oral de 0,1 mg/mL contendo HP-β-CD e ácido cítrico em água purificada. O pH da solução foi ajustado para pH 2,0 através da utilização de ácido clorídrico.
[0189] Os sujeitos foram admitidos no centro de investigação no dia -1. Após um jejum durante uma noite de pelo menos 10 horas, os sujeitos receberam uma única solução aquosa oral de 100 μg/mL do composto 1 do documento WO2011/051342 ou do composto 1 de acordo com a invenção, com 240 mL de água não gaseificada de acordo com a randomização, na manhã do Dia 1 entre as 07h00 e as 10h30. não foram autorizadas bebidas a partir de 1 hora antes até 1 hora após a administração do fármaco. Foram recolhidas amostras de sangue em pontos de tempo específicos para medir as concentrações plasmáticas do composto 1 do documento WO2011/051342 ou do composto 1 (de acordo com a invenção). Os sujeitos foram dispensados no Dia 3 depois da recolha de amostra de PK de 48 horas. Os sujeitos voltaram à clínica na manhã do Dia 4, para a recolha de amostra de sangue PK das 72 horas.
[0190] Uma amostra de sangue farmacogenômica (9 mL) foi cole tada de todos os indivíduos envolvidos no dia 1, para a qual os sujeitos tinham dado consentimento separadamente.
[0191] Todos os sujeitos voltaram à clínica para uma visita de acompanhamento (dentro de 7 dias depois da dose ou das primeiras recolhas).
[0192] A duração total do estudo para cada sujeito era de aproxi madamente 4 semanas (incluindo uma fase de triagem de 21 dias e uma fase de tratamento de rótulo aberto de 7 dias e que incluiu uma visita de acompanhamento).
AVALIAÇÃO FARMACOCINÉTICA
[0193] Foram recolhidas amostras de sangue venoso de 6 mL pa ra a medição das concentrações plasmáticas do composto 1 do documento WO2011/051342 ou do composto 1 de acordo com a invenção, em pontos de tempo específicos.
[0194] As amostras plasmáticas foram analisadas de modo a de terminar a concentração do composto 1 do documento WO2011/051342 ou do composto 1 de acordo com a invenção utilizando um método de cromatografia líquida qualificado/ espetrometria de massa/ espetrometria de massa (LC-MS/MS).
DETERMINAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA
[0195] Para este estudo exploratório, o tamanho da amostra não foi baseado em cálculos estatísticos formais. O número de indivíduos por tratamento foi o tamanho da amostra habitual utilizado em estudos de desenvolvimento iniciais, e foi expectado permitir a avaliação do perfil de PK. Com base em estudos anteriores, a estimativa do ponto da semivida terminal foi antecipado de modo a cair dentro de 71% e 140% do valor real com 90% de confiança.
ANÁLISE FARMACOCINÉTICA
[0196] A análise farmacocinética foi realizada para todos os dados dos sujeitos que receberam uma dose de composto 1 do documento WO2011/051342 e do composto 1 de acordo com a invenção. Para cada sujeito foram traçados perfis de concentrações plasmáticas versus tempo. Para cada composto foram traçados perfis de concentração média versus tempo com base nos tempos da amostragem de sangue planeada. A estatística descritiva, incluindo média aritmética, desvio padrão, CV, média geométrica, mediana, mínimo e máximo fo-ram calculados para as concentrações plasmáticas em cada tempo de amostragem e para todos os parâmetros PK do composto B do documento WO2011/051342 e do composto 1, de acordo com a invenção. RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS
[0197] Foi observada uma curva bifásica de concentração-tempo. A absorção foi rápida com tmax individual variando entre 0,5 a 1 hora. Tabela 8: Parâmetros farmacocinéticos plasmáticos do composto 1 do documento WO2011/051342 e do composto 1 de acordo com a invenção, depois de única uma dose oral de 100 μg em sujeitos saudáveis em condições de jejum. Na tabela, Cmax é a concentração plasmática de pico do composto após a administração, tmax é o tempo necessário para atingir a Cmax, AUC é a área sob a curva da curva concentração-tempo, Àz é a taxa de eliminação terminal constante, t1/2 representa a semivida de eliminação, Vd representa o volume de distribuição, F representa a biodisponibilidade, CL é o volume de plasma removido do composto por unidade de tempo.
Figure img0078
a Mediana (Min-Max) reportada para tmax b Valores individuais reportados para n=2
[0198] Vd/F era de aproximadamente 3,5 vezes mais baixa para o composto 1 de acordo com a invenção (333 ± 117 L) em comparação com o composto 1 do documento WO2011/051342 (1181 ± 174 L) e Cl/F era de aproximadamente 3,8 vezes mais baixa para o composto 1 de acordo com a invenção (47,9 ± 24.6 L/h) em comparação com o composto 1 do documento WO2011/051342 (183 ± 90.8 L/h).
EXEMPLOS DE COMPOSIÇÃO PROFÉTICOS
[0199] "Ingrediente ativo" conforme utilizado ao longo destes exemplos se relaciona com um composto final da fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os solvatos e as suas formas estereoquimicamente isoméricas.
[0200] Exemplos típicos de protocolos para a Formulação da in venção são como se segue: 1. Comprimidos Ingrediente ativo 5 a 50 mg Fosfato de dicálcio 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata ad 200 mg
[0201] Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados. 2. Suspensão
[0202] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral de modo que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos compostos ativos, 50 mg de celulose de carboximetila de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 mL. 3. Injetável
[0203] Uma composição parenteral é preparada por agitação de 1,5 % por peso de ingrediente ativo da invenção em 10% por volume de propileno glicol em água. 4. Pomada Ingrediente ativo Álcool de estearila 5 a 1000 mg 3 g Lanolina 5 g Vaselina Água 15 g ad 100 g
[0204] Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pe la mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.
[0205] Variações razoáveis não são para serem consideradas co mo um afastamento do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita pode ser variada de muitos modos pelos entendidos na técnica.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)
Figure img0079
R1 é H e R2 é
Figure img0080
; ou em que R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um radical de Fórmula
Figure img0081
o duplo ciclo
Figure img0082
é um duplo ciclo da Fórmula a)
Figure img0083
ou um duplo ciclo da Fórmula b)
Figure img0084
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I')
Figure img0085
ou um sal da mesma.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I'')
Figure img0086
ou um sal da mesma.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure img0087
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de
Figure img0088
tendo uma rotação ótica [a] = -44,7° (589 nm, c 0,5 g/100 mL, DMF, 20 °C); ou
Figure img0089
tendo uma rotação ótica [a] = +40,8° (589 nm, c 0,5 g/100 mL, DMF, 20 °C); ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para utilização como um medicamento.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para utilização no tratamento ou prevenção de um transtorno do sistema nervoso central selecionado a partir do grupo de transtornos e condições psicóticas; transtornos de ansiedade; transtornos de movimento; abuso de drogas; transtornos de humor; transtornos neurodegenerativos; transtornos cognitivos; dor; transtornos do espectro do autismo; e transtornos metabólicos.
9. Composto ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os transtornos e condições psicóticas são selecionadas a partir do grupo de esquizofrenia, perturbação esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico induzido por substâncias; transtornos de personalidade do tipo paranoide e transtorno de personalidade do tipo esquizoide; os transtornos de ansiedade são selecionados a partir do grupo de transtorno do pânico, agorafobia, fobia específica, fobia social, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós- traumático, transtorno de estresse agudo, e transtorno de ansiedade generalizada; os transtornos de movimento são selecionados a partir do grupo de doença de Huntington, discinesia, doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, tremor essencial, síndrome de Tourette e outros transtornos de tique; os transtornos relacionados com substância são selecionados a partir do grupo de abuso de álcool, dependência do álcool, abstinência de álcool, delírio de abstinência de álcool, dependência de anfetaminas, abstinência de anfetaminas, dependência de cocaína, abstinência de cocaína, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opioides e abstinência de opioides; os transtornos de humor são selecionados a partir do grupo de depressão, mania, transtorno bipolar I, transtorno bipolar II, transtorno ciclotímico; transtorno distímico, transtorno depressivo maior, depressão resistente a tratamento, e transtorno de humor induzido por substâncias; os transtornos neurodegenerativos são selecionados a partir do grupo de doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, demência multi-infarto, demência relacionada com AIDS ou demência frontotemporal; os transtornos cognitivos são selecionados a partir do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substâncias, demência, demência do tipo Alzheimer, demência vascular, demência devida a doença do HIV, demência devida a tumores intracranianos, trauma cerebral ou traumatismo craniano, demência devida a acidente vascular cerebral, demência devida a doença de Parkinson, demência devida à doença de Huntington, demência devida à doença de Pick, demência devida a doença de Creutzfeldt-Jakob, demência devida à doença de corpos de Lewy, demência persistente induzida por substâncias, demência devida a múltiplas etiologias, demência não especificada de outro modo, comprometimento cognitivo leve, comprometimento cognitivo relacionado com a idade, senilidade, transtorno de amnésia, transtorno de estresse pós-traumático, atraso mental, transtorno na aprendizagem, déficit de atenção/ hiperatividade (TDAH), e síndrome de Down; a dor inclui estados agudos e crônicos, dor intensa, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática; os transtornos metabólicos são selecionados a partir do grupo da diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, síndrome X, tolerância à glucose comprometida, glicemia de jejum comprometida, diabetes gestacional, diabetes da maturidade com início na juventude (MODY), diabetes autoimune latente do adulto (LADA), dislipidemia diabética associada, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, e resistência à insulina.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser em combinação com um agente farmacêutico adicional para utilização no tratamento ou prevenção de uma condição conforme citada na reivindicação 8 ou 9.
11. Processo para preparação de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de um veículo farmaceuticamente aceitável ser intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
12. Produto, caracterizado pelo fato de compreender (a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5; e (b) um agente farmacêutico adicional, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento ou prevenção de uma condição como definida na reivindicação 8 ou 9.
13. Processo para a preparação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que R1 e R2 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de
Figure img0090
reagir um composto da Fórmula (II) em que halo representa bromo ou iodo com um ácido borónico ou um composto da Fórmula (III), em que R3 e R4 podem ser cada um selecionado independentemente dentre hidrogênio ou alquila C1-4, ou podem ser tomados em conjunto de modo a formar um radical bivalente da Fórmula -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, ou -C(CH3)2C(CH3)2-, na presença de um catalisador adequado e uma base adequada, em um solvente inerte adequado, sob aquecimento.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de um transtorno do sistema nervoso central selecionado a partir do grupo de transtornos e condições psicóticos; transtornos de ansiedade; transtornos de movimento; abuso de fármacos; transtornos de humor; transtornos neurodegenerativos; transtornos cognitivos; dor; transtorno do espectro do autismo; ou um transtorno metabólico.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que os transtornos e condições psicóticas são selecionados a partir do grupo de esquizofrenia, perturbação esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico induzido por substâncias; transtornos de personalidade do tipo paranoide e transtorno de personalidade do tipo esquizoide; os transtornos de ansiedade são selecionados a partir do grupo de transtorno do pânico, agorafobia, fobia específica, fobia social, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós- traumático, transtorno de estresse agudo, e transtorno de ansiedade generalizada; os transtornos de movimento são selecionados a partir do grupo de doença de Huntington, discinesia, doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, tremor essencial, síndrome de Tourette e outros transtornos de tique; os transtornos relacionados com substância são selecionados a partir do grupo de abuso de álcool, dependência do álcool, abstinência de álcool, delírio de abstinência de álcool, dependência de anfetaminas, abstinência de anfetaminas, dependência de cocaína, abstinência de cocaína, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opioides e abstinência de opioides; os transtornos de humor são selecionados a partir do grupo de depressão, mania, transtorno bipolar I, transtorno bipolar II, transtorno ciclotímico, transtorno distímico, transtorno depressivo maior, depressão resistente a tratamento, e transtorno de humor induzido por substâncias; os transtornos neurodegenerativos são selecionados a partir do grupo de doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Alzheimer, demência multi-infarto, demência relacionada com AIDS ou demência frontotemporal; os transtornos cognitivos são selecionados a partir do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substâncias, demência, demência do tipo Alzheimer, demência vascular, demência devida a doença do HIV, demência devida a tumores intracranianos, trauma cerebral ou traumatismo craniano, demência devida a acidente vascular cerebral, demência devida a doença de Parkinson, demência devida à doença de Huntington, demência devida à doença de Pick, demência devida a doença de Creutzfeldt-Jakob, demência devida à doença de corpos de Lewy, demência persistente induzida por substâncias, demência devida a múltiplas etiologias, demência não especificada de outro modo, comprometimento cognitivo leve, comprometimento cognitivo relacionado com a idade, senilidade, transtorno de amnésia, transtorno de estresse traumático, atraso mental, transtorno na aprendizagem, déficit de atenção/ hiperatividade (TDAH), e síndrome de Down; a dor inclui estados agudos e crônicos, dor intensa, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática; os transtornos metabólicos são selecionados a partir do grupo da diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, síndrome X, tolerância à glucose comprometida, glicemia de jejum comprometida, diabetes gestacional, diabetes da maturidade com início na juventude (MODY), diabetes autoimune latente do adulto (LADA), dislipidemia diabética associada, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, e resistência à insulina.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2575092T3 (es) 2011-06-27 2016-06-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina
EP2863909B1 (en) 2012-06-26 2020-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinations comprising 4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline compounds as pde 2 inhibitors and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
US11332479B2 (en) 2016-07-05 2022-05-17 Korea Institute Of Science And Technology Imidazooxazole derivative having antitumor effect, and pharmaceutical composition including same
KR101948805B1 (ko) * 2016-07-05 2019-02-15 한국과학기술연구원 항종양 효과를 갖는 이미다조옥사졸 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN110501430A (zh) * 2018-05-16 2019-11-26 北京亚东生物制药有限公司 一种注意缺陷多动障碍治疗药物的鉴别方法
WO2020094591A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 H. Lundbeck A/S Pde10a inhibitors for treating negative symptoms and cognitive impairments in a patient suffering from schizophrenia
BR112020013697A2 (pt) 2018-11-06 2020-12-01 H. Lundbeck A/S compostos para tratamento de sintomas negativos e comprometimentos cognitivos

Family Cites Families (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4242513A (en) 1979-03-05 1980-12-30 Appleton Papers Inc. Lactone compounds containing a heterocyclic radical
DE3666434D1 (de) 1985-05-25 1989-11-23 Yoshitomi Pharmaceutical Oxodiazine compounds
WO1991000092A1 (en) 1989-06-13 1991-01-10 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
JPH04506215A (ja) 1989-06-13 1992-10-29 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション モノカイン活性干渉
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
KR910011852A (ko) 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
KR930700104A (ko) 1990-06-12 1993-03-13 원본미기재 5-리프옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 경로 개재된 질병의 억제
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
WO1992010190A1 (en) 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
EP0563286A4 (en) 1990-12-13 1995-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
JPH11505524A (ja) 1995-05-01 1999-05-21 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
BR9711970A (pt) * 1996-08-28 1999-08-24 Pfizer Derivados 6,5-substitu¡do-heterobic¡clicos
US20010007867A1 (en) 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
JP2001511813A (ja) 1997-02-18 2001-08-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1999011643A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
JP4032566B2 (ja) 1999-06-21 2008-01-16 東レ株式会社 発光素子
JP2001057292A (ja) 1999-08-20 2001-02-27 Toray Ind Inc 発光素子
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL139197A0 (en) 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
KR20030016222A (ko) 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
EP1149583A3 (en) 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
WO2002006286A2 (en) 2000-07-14 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS
AU2001295992A1 (en) 2000-10-24 2002-05-06 Sankyo Company Limited Imidazopyridine derivatives
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
IL156784A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Astrazeneca Ab 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders
CA2438586A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Eli Lilly And Company Retinoid x receptor modulators
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
EP1406611A2 (en) 2001-05-30 2004-04-14 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
CA2448317A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon Inc. Method for treating glaucoma v
PL366827A1 (en) 2001-06-21 2005-02-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections
US7196095B2 (en) 2001-06-25 2007-03-27 Merck & Co., Inc. (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
WO2003031446A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Smithkline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
WO2003061659A1 (en) 2002-01-22 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Treating stress response with chemokine receptor ccr5 modulators
KR100974770B1 (ko) 2002-03-05 2010-08-06 일라이 릴리 앤드 캄파니 키나제 억제제로서의 퓨린 유도체
JP2003313126A (ja) 2002-04-23 2003-11-06 Sankyo Co Ltd イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬
JP2004002826A (ja) 2002-04-24 2004-01-08 Sankyo Co Ltd 高分子イミダゾピリジン誘導体
AU2003229004A1 (en) 2002-05-13 2003-12-02 Merck & Co., Inc. Phenyl substituted imidazopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AR040726A1 (es) 2002-07-31 2005-04-20 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- fenilpiridin-4-il-heterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento
GB0217783D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7320995B2 (en) 2002-08-09 2008-01-22 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
UA80296C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
WO2004022562A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
JP2006503038A (ja) 2002-09-13 2006-01-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 融合ヘテロビシクロ置換フェニル代謝型グルタミン酸−５修飾因子
MXPA05003058A (es) 2002-09-19 2005-05-27 Schering Corp Nuevas imidazopiridinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
US7576085B2 (en) 2002-09-23 2009-08-18 Schering Corporation Imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
CN1694886A (zh) 2002-09-23 2005-11-09 先灵公司 作为周期素依赖性激酶抑制剂的咪唑并吡嗪
AU2003275031B2 (en) 2002-09-23 2006-08-17 Schering Corporation Novel imidazopyrazines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004035579A1 (ja) 2002-10-15 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾピリジン誘導体、その製造法および用途
ATE426600T1 (de) * 2002-10-22 2009-04-15 Eisai R&D Man Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridinverbindungen
BR0316363A (pt) 2002-11-15 2005-10-04 Idenix Cayman Ltd Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
EP1582516B1 (en) 2003-01-10 2013-07-17 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative and organic electroluminescent element employing the same
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7186832B2 (en) 2003-02-20 2007-03-06 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
WO2004075846A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopurine-based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US7041671B2 (en) 2003-04-02 2006-05-09 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US20060100235A1 (en) 2003-04-11 2006-05-11 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles
WO2004103991A1 (fr) 2003-05-20 2004-12-02 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Piperidines 2-substituees, bibliotheque focalisee et composition pharmaceutique
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
CA2527691C (en) 2003-05-30 2013-01-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed ring compound
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
KR100553752B1 (ko) 2003-10-13 2006-02-20 삼성에스디아이 주식회사 이미다졸 고리 함유 화합물 및 이를 이용한 유기 전계발광 소자
JP2007509960A (ja) 2003-10-28 2007-04-19 セプラコア インコーポレーテッド イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン抗不安薬
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
WO2005080355A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Neurogen Corporation Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
JP2005343889A (ja) 2004-05-06 2005-12-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd イミダゾピリジン誘導体
WO2005120513A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Oncalis Ag Protein kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
JP4972804B2 (ja) 2004-08-31 2012-07-11 Ｍｓｄ株式会社 新規置換イミダゾール誘導体
EP1804801A2 (en) 2004-10-15 2007-07-11 Biogen Idec MA, Inc. Methods of treating vascular injuries
CA2583812A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
CA2586259A1 (en) 2004-11-08 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel fused imidazole derivative
WO2006053121A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
JP2008524255A (ja) 2004-12-17 2008-07-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学物質
US20080167314A1 (en) 2004-12-28 2008-07-10 Osamu Uchikawa Condensed Imidazole Compound And Use Thereof
CA2599987A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
BRPI0608857A2 (pt) 2005-03-21 2012-08-28 Lilly Co Eli composto, e, composição farmacêutica
WO2006100119A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Glaxo Group Limited Derivatives of imidazo (1,2-a) pyridine useful as medicaments for treating gastrointestinal diseases
US7557103B2 (en) 2005-04-05 2009-07-07 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0513423D0 (en) 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20080023732A (ko) 2005-07-11 2008-03-14 노파르티스 아게 인돌릴말레이미드 유도체
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
WO2007025043A2 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Seven-membered ring nucleosides
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
TW200800213A (en) 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
CN101273040B (zh) 2005-09-27 2011-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物
KR20080049130A (ko) 2005-09-30 2008-06-03 아스트라제네카 아베 세포 증식 억제 활성을 갖는 이미다조 [1,2-ａ] 피리딘
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JP2009515882A (ja) 2005-11-10 2009-04-16 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼを阻害するための方法
KR20080074963A (ko) 2005-11-10 2008-08-13 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 이미다조피라진
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5498703B2 (ja) 2006-01-23 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチオフェン−カルボキサミド
US20100227880A1 (en) 2006-01-25 2010-09-09 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
US20090203732A1 (en) 2006-03-02 2009-08-13 Dashyant Dhanak Thiazolones for Use as P13 Kinase Inhibitors
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
AR061229A1 (es) 2006-06-06 2008-08-13 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa
ITVA20060041A1 (it) 2006-07-05 2008-01-06 Dialectica Srl Uso di composti derivati amminotiazolici, di loro composizioni farmaceutiche, nel trattamento di malattie caratterizzate dalla anormale repressione della trascrizione genica, particolarmente il morbo di huntington
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
WO2008014219A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Smithkline Beecham Corporation Thiozolidinedione derivatives as p13 kinase inhibitors
WO2008027812A2 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Forest Laboratories Holdings Limited Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives
CA2662677C (en) 2006-09-05 2016-05-31 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
US20100144743A1 (en) 2006-09-05 2010-06-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for inhibition of tyrosine kinases
JP2010502716A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド インターロイキン１受容体関連キナーゼの調節物質
MX2009003650A (es) 2006-10-06 2009-04-22 Abbott Lab Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles.
CA2612656A1 (en) 2006-10-30 2008-04-30 Draxis Specialty Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing 2-methoxyisobutylisonitrile and tetrakis(2-methoxyisobutylisonitrile)copper(i) tetrafluoroborate
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP2079746A2 (en) 2006-11-08 2009-07-22 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
CA2670042A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic matrix metalloprotease inhibitors
US7622584B2 (en) 2006-11-24 2009-11-24 Samsung Mobile Display Co., Ltd. Imidazopyridine-based compound and organic light emitting diode including organic layer comprising the imidazopyridine-based compound
EP2102199B1 (en) 2006-12-04 2011-04-27 AstraZeneca AB Antibacterial polycyclic urea compounds
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
WO2008088692A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Spirochromanon derivatives
US20080242862A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Calderwood David J Novel imidazo based heterocycles
US20100144751A1 (en) 2007-03-28 2010-06-10 Array Biopharma Inc. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
MY157724A (en) 2007-04-03 2016-07-15 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
MX2009010523A (es) 2007-04-10 2009-12-15 Lundbeck & Co As H Análogos de amidas heteroarílicas como antagonistas de p2x7.
WO2008133192A1 (ja) 2007-04-19 2008-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合イミダゾール化合物およびその用途
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
AU2008250328A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors
JP2011513195A (ja) 2007-05-10 2011-04-28 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ウイルス感染およびがんの処置に使用するためのテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ジオキソラン化合物
EP2162454B1 (en) 2007-06-01 2013-01-02 GlaxoSmithKline LLC Imidazopyridine kinase inhibitors
CN101772500A (zh) 2007-06-14 2010-07-07 先灵公司 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪
KR101030007B1 (ko) 2007-06-15 2011-04-20 삼성모바일디스플레이주식회사 헤테로방향환 함유 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한유기 발광 소자
EP2170882A1 (en) 2007-06-26 2010-04-07 Gilead Colorado, Inc. Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
FR2918061B1 (fr) 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2170337A4 (en) 2007-06-28 2013-12-18 Abbvie Inc NEW TRIAZOLOPYRIDAZINE
FR2918986B1 (fr) 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
ATE493386T1 (de) 2007-07-27 2011-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Trans-3-aza-bicyclo-ä3.1.0ü-hexan-derivate
JP2010535201A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 シェーリング コーポレイション 抗癌治療としての抗有糸分裂薬およびオーロラキナーゼ阻害薬
CN101842098A (zh) 2007-08-10 2010-09-22 基因实验室技术有限公司 用于治疗病毒感染的含氮的二环化学实体
DE602008005894D1 (de) 2007-08-14 2011-05-12 Bayer Schering Pharma Ag Kondensierte imidazole zur krebsbehandlung
EP2190844B3 (en) 2007-08-15 2013-07-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
US20110046127A1 (en) 2007-11-08 2011-02-24 Paolo Pevarello Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
CA2704645A1 (en) 2007-11-09 2009-05-14 The Salk Institute For Biological Studies Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA2708361C (en) 2007-12-14 2016-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives
JP2011507902A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ワイス・エルエルシー 肝臓Ｘ受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物
US20110112135A1 (en) 2007-12-21 2011-05-12 Singhaus Jr Robert Ray Imidazo [1,2-A] Pyridine Compounds
CN101904028A (zh) 2007-12-21 2010-12-01 出光兴产株式会社 有机电致发光元件
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2710929A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
WO2009108546A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Ahcy hydrolase inhibitors for treatment of hyper homocysteinemia
AU2009226024B2 (en) 2008-03-20 2012-07-12 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
WO2009126691A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
DE102008017853A1 (de) 2008-04-09 2009-10-15 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DK2280973T3 (da) 2008-04-23 2013-03-04 Gilead Sciences Inc Carbanukleosidanaloge til antiviral behandling
ES2548135T3 (es) * 2008-05-13 2015-10-14 Novartis Ag Heterociclos condensados que contienen nitrógeno y composiciones de los mismos como inhibidores de quinasa
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
CA2724842A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds
CN102112475A (zh) 2008-05-29 2011-06-29 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的咪唑并吡啶和相关的类似物
AR072008A1 (es) 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
CN102131798A (zh) * 2008-06-25 2011-07-20 英维沃医药有限公司 用作磷酸二酯酶10抑制剂的二取代的苯基化合物
EP2306836B1 (en) 2008-07-01 2016-09-07 PTC Therapeutics, Inc. Bmi-1 protein expression modulators
US8124764B2 (en) 2008-07-14 2012-02-28 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
CN102164604A (zh) 2008-07-24 2011-08-24 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
FR2934994B1 (fr) 2008-08-12 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de 2-alkyl-6cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidaz°1,2-b! pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2010033906A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 President And Fellows Of Harvard College Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP5416944B2 (ja) 2008-10-23 2014-02-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
WO2010059838A2 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Pde4 inhibitors selective for the long form of pde4 for treating inflammation and avoiding side effects
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
GB0822981D0 (en) 2008-12-17 2009-01-21 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
JP5210187B2 (ja) 2009-01-22 2013-06-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
EP2210891A1 (en) 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US8367222B2 (en) 2009-02-27 2013-02-05 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescent device
MX2011009796A (es) 2009-03-20 2011-12-14 Amgen Inc Inhibidores de la cinasa pi3.
WO2010110277A1 (ja) 2009-03-24 2010-09-30 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
KR101792837B1 (ko) 2009-04-16 2017-11-02 푼다시온 센트로 나시오날 드 인베스티가시오네스 온콜로기카스 카를로스Ⅲ 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진
TW201107329A (en) 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
EP2468725B1 (en) 2009-08-19 2019-07-17 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Aromatic amine derivatives and organic electroluminescent elements using same
CN102596961B (zh) * 2009-10-30 2015-12-02 詹森药业有限公司 咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途
WO2011059099A1 (ja) 2009-11-16 2011-05-19 出光興産株式会社 芳香族アミン誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
US9073927B2 (en) 2010-01-22 2015-07-07 Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Inhibitors of PI3 kinase
AR080754A1 (es) * 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
WO2012146644A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Salt of an inhibitor of phosphodiesterase 10 enzyme

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