BR112012027279B1 - composições de emulsão farmacêutica com baixo teor de óleo que compreendem progestogênio - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES DE EMULSÃO FARMACÊUTICA COM BAIXO TEOR DE ÓLEO QUE COMPREENDEM PROGESTOGÊNIO A invenção refere-se a uma composição de emulsão de óleo-em-água, farmacêutica, estéril, pronta para uso, para administração parentérica, que compreende: . 0,015 a 0,5% em peso/volume de progesterona; . 0,5 a 10% em peso de óleo, em que o óleo compreende pelo menos 85% em peso/peso de triglicerídeos; . 0,0425 a 4,1% em peso/volume, de fosfolipídio; . 80 a 99,4% em peso/volume de meio aquoso; em que a composição possui uma osmolaridade no intervalo de 200-1000 mOsm/kg. A invenção ainda refere-se à utilização da composição acima referida, no tratamento terapêutico ou profilático, cujo referido tratamento compreende a administração intravenosa da emulsão farmacêutica.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um progestogênio, e ao tratamento terapêutico ou profilático de mamiferos que compreende a administração parenteral de uma respectiva composição farmacêutica. As composições de acordo com a invenção são particularmente adequadas para o tratamento de uma lesão traumática do sistema nervoso central.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A Lesão Cerebral Traumática (TBI) é uma agressão não-degenerativa, não-congênita no cérebro, de uma força mecânica externa, possivelmente levando a deficiências permanentes ou temporárias, de funções cognitivas, fisicas e psicossociais com um estado associado diminuido ou alterado de consciência (Brown, A.W., et.al, 2008, Arch. Phys. Med. Rehabil., 89 (Suppl 1), S3-8). TBI é a principal causa de morte e incapacidade no mundo. Estima-se que mais de 1,5 milhões de americanos sofram um TBI a cada ano, e a incidência de TBI em outros paises industrializados é comparável com os EUA (Traumatic Brain Injury: Methods for Clinical and Forensic Neuropsychiatric Assessment, p.2, Granacher, ed., CRC Press 2003). Por exemplo, na Europa, há cerca de 66.000 mortes por ano, atribuídas à TBI (Socin, D.M., et al. (1995). JAMA 273 (22), 1778-1780). Alguns pacientes possuem uma necessidade de longo prazo ou ao longo da vida, de obter ajuda para realizar atividades da vida diária, como um resultado de TBI.

Apesar da enormidade do problema imposto pela TBI, atualmente não há medicamentos aprovados como eficazes na melhoria da mortalidade, ou na melhoria dos resultados pós TBI. No entanto, dois ensaios, clínicos recentes demonstraram o sucesso do tratamento de TBI com o hormônio esteróide progesterona (Xiao et al, 2008, Crit Care, 12: R61; Wright et al Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402). Ambos os estudos demonstraram que a progesterona é segura, e bem tolerada em pacientes com TBI, e que a administração de progesterona a pacientes com TBI conduz a diminuição da mortalidade.

Além disso, os requerimentos de patentes W02006/102644, WO2006102596 e W02008/039898, descrevem métodos para o tratamento de TBI pela administração parenteral de progestogênio.

A via mais eficaz de administração de progestogênios como a progesterona é a via parenteral, ou intravenosa. No entanto, a natureza hidrofóbica da molécula de progesterona, e, consequentemente, a sua fraca solubilidade em água, apresenta limitações de formulação. As soluções aquosas não oferecem formulações capazes de fornecer doses terapêuticas eficazes de progesterona aos pacientes. No entanto, a progesterona é suficientemente lipofilica para permitir que as concentrações terapeuticamente eficazes sejam preparadas em solventes hidrófobos, tais como solventes à base de triglicerideos.

A administração de fármacos hidrofóbicos através de infusão intravenosa de óleo-em-água é conhecida na arte. Exemplos incluem Taxol® e Abraxane®, que são nanoformulações do medicamento paclitaxel de quimioterapia, concebido para administração intravenosa, e Diprivan®, que é uma formulação em emulsão lipidica do anestésico propofol comercializado pela APP pharmaceuticals, IL, EUA. A administração intravenosa de progesterona com uma emulsão de óleo-em-água também tem sido descrita previamente (Wright DW et al. supra, Trotter et al, Journal of Clin. Endocrinol. & Metab. (1999) Vol.84, pág. 4531).

O estudo ProTECT (Wright et al Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402) utilizou um sistema de 2 componentes, em que a progesterona é em primeiro lugar dissolvida em uma solução alcoólica (primeiro componente), e esta solução alcoólica de progesterona é subsequentemente injetada na emulsão lipidica comercialmente disponivel, Intralipid® 20% (Fresenius Kabi, Suécia) (segundo componente), e misturada manualmente (como por agitação), pouco antes da administração intravenosa de solução alcoólica/mistura de emulsão. Existem várias desvantagens da utilização deste método de preparação.

Em primeiro lugar, a administração de soluções alcoólicas para pacientes com TBI não é desejável. Em segundo lugar, durante a presença de auxiliares de solubilização de álcool da progesterona, mistura manual de baixo cisalhamento não permite que toda a progesterona entre na fase oleosa. Consequentemente essas emulsões são capazes de solubilizar apenas uma quantidade limitada de progesterona, e grandes quantidades de lipídios devem, portanto, ser administradas a fim de alcançar os niveis desejados de soro-progesterona. No entanto, a administração de grandes volumes de emulsão e/ou grandes quantidades de lipidios para b paciente pode ter consequências graves, tais como a indução da hiperlipidemia ou edema.

O paciente é, como um resultado, exposto a uma carga lipidica e/ou liquida indesejável, e é colocado em risco de reações adversas.

Além disso, a progesterona não dissolvida é suscetível de cristalização e, subsequentemente, oxidação em fase aquosa, fazendo com que não só elevados niveis de partículas se acumulem na composição, mas também niveis elevados de produtos de degradação do ingrediente ativo. Na realidade, tem sido demonstrado que, quando uma solução alcoólica de progesterona é injetada em uma formulação comercial de emulsão de lipidios (como por exemplo, Intralipid® 20%), uma fração do hormônio encontra-se na forma cristalina, em vez de ficar solubilizada na emulsão. Esta progesterona não-solubilizada foi relatada para ser adsorvida na superfície das bolsas de infusão, e dos dutos de alimentação. A observação de que nem toda a progesterona entra na fase de óleo das emulsões destes dois cpmponentes, conduz a uma incerteza quanto à concentração de progesterona alcançada na composição final, e a biodisponibilidade do hormônio.

Finalmente, devido a problemas de estabilidade, a mistura lipidio-progesterona de sistemas de 2 componentes deve ser preparada apenas algumas horas antes da administração (isto é, o primeiro componente é adicionado ao segundo componente, e estes são misturados dentro de horas de utilização), a medida que a mistura resultante não pode ser armazenada à temperatura ambiente. É tanto demorado como inconveniente para os médicos, a preparação dessas misturas, por encomenda, e particularmente satisfatório, no contexto da terapia de TBI, em que o tratamento imediato pode ser importante para o resultado do paciente.

Os métodos alternativos para a fabricação das emulsões que contêm hormônio descrevem a incorporação do hormônio diretamente para o interior do óleo durante a fabricação da emulsão de lipidios.

WO 96/10991 descreve composições farmacêuticas para administração por via transmucosa de estradiol em combinação com uma progestina.

WO 01/28555 descreve sistemas de emulsão de óleo- em-água para o fornecimento de ingredientes ativos polifuncionais. As emulsões compreendem, além de um

ingrediente ativo, modificadores de polaridade, capazes de modificar a interação entre o ingrediente ativo polifuncional, e a fase de óleo, que serve como uma ponte para reduzir os efeitos da diferença de polaridade entre o ingrediente ativo e o óleo.

US 2007/0071777 descreve um método para fazer uma emulsão lipidica a 20% compreendendo progesterona, que serve como uma solução estoque que é usada para preparar (por diluição) uma emulsão lipidica a 5%, que ?é adequada para administração.

CN101152186 descreve o uso dos agentes tensoativos Solutol S15 ou poloxâmero 188 na preparação de formulações injetáveis de progesterona. Enquanto que o uso desses agentes tensoativos atinge uma elevada solubilidade da progesterona, a administração intravenosa de altas concentrações destes agentes tensoativos está associada a efeitos colaterais indesejáveis, incluindo a elevação moderada na liberação de histamina, urticária e reações anafiláticas (prurido, eritema).

Outro método conhecido na técnica para' aumentar a solubilidade de progesterona em emulsões de lipidios, é a utilização de solventes orgânicos. A progesterona é altamente solúvel em ácido benzóico ou seus derivados. Por exemplo, JP 60-258110 descreve o uso de benzoato de benzila para aumentar a solubilidade de progesterona em uma emulsão lipidica. No entanto, uma vez que os alcoóis benzilicos e benzoato de benzila são geralmente tóxicos e conhecidos por provocar alergias, sua inclusão em composições para administração parentérica é considerada um grave perigo.

A partir deste conhecimento, o especialista da técnica se depara com diversos problemas intrínsecos das emulsões. Por exemplo, na maioria das condições, as emulsões são termodinamicamente instáveis, uma vez que as goticulas aglomeradas espontaneamente levam a uma separação de fase completa. A tendência para a separação de fase e de aglomeração apresenta problemas de armazenamento e de manuseamento, e aumenta a probabilidade de que as emulsões farmacêuticas inicialmente preparadas adequadamente irão permanecer sob um estado menos ideal, menos eficaz e mal caracterizado, pela administração finál a um paciente. A presença de agentes ativos hidrófobos na emulsão, tal como a progesterona, piora ainda mais estes problemas, uma vez que o fármaco em si, desestabiliza a emulsão. Mantém-se, portanto, extremamente dificil, formular emulsões esterilizáveis por calor, e estáveis de armazenamento, capazes de fornecer doses elevadas suficientes de progesterona terapeuticamente úteis, e ao mesmo tempo, seguras para administração por via parentérica, e especialmente por via intravenosa.

Nenhuma das formulações conhecidas até o momento proporciona composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral, que fornecem progestogênio em uma concentração suficientemente elevada, enquanto expõe o paciente a uma carga de lipidio e/ou de volume, minima. Nenhuma das formulações conhecidas até o momento proporciona composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral, que demonstre a estabilidade fisica e/ou quimica suficiente para permitir a esterilização por calor e armazenamento em longo prazo das emulsões.

Ainda existe uma necessidade de formulações de progesterona que são suficientemente, quimica e fisicamente estáveis para que possam ser esterilizadas em autoclave e armazenadas durante periodos de tempo prolongados, de preferência à temperatura ambiente, antes de ser utilizadas.

Além disso, continua a existir uma necessidade de formulações com baixo teor de óleo que forneçam doses mais elevadas de progesterona por volume de lipidios, de tal forma que as concentrações terapeuticamente eficazes do progestogênio, possam ser administradas a um individuo, ao passo que exponham o paciente a uma carga lipidica mais baixa possivel.

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

É um objetivo da presente invenção, proporcionar composições de emulsão farmacêutica com baixo teor de óleo que compreendem progestogênio, que são adequadas para administração parenteral.

É um objetivo da presente invenção, proporcionar composições de emulsões farmacêuticas com baixo teor de óleo que compreendem progestogênio, com um perfil de segurança melhorado.

É ainda um objetivo da presente invenção, proporcionar emulsões de óleo-em-água compreendendo progestogênio que são esterilizáveis por calor.

É ainda um objetivo da presente, invenção, proporcionar emulsões de óleo-em-água, que compreendem progestogênio com melhor estabilidade de armazenamento, de tal forma, que possam ser fornecidas sob uma forma pronta para uso, e armazenadas durante períodos de tempo prolongados, antes da utilização.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar composições de emulsões farmacêuticas melhoradas, adequadas para administração parentérica, capazes de fornecer doses elevadas de progestogênio por unidade de óleo administrada.

É um objetivo adicional da presente invenção, proporcionar composições de custo-eficácia, para a administração parenteral segura, eficaz e conveniente, de progestogênio a indivíduos. Mais especificamente, é um objetivo da presente invenção proporcionar composições para administração parentérica, que proporcionam uma maior disponibilidade do progestogênio nelas contido (como por exemplo, boa farmacocinética e biodisponibilidade, como pode estar refletido nos níveis hormonais séricos e/ou concentrações de plasma), ao passo que a exposição dos indivíduos às composições é administrada a uma carga de lipídios e/ou de volume, menor do que as composições da técnica anterior.

É um objetivo adicional da presente, invenção, proporcionar um método para o tratamento de indivíduos com TBI.

É um objetivo da presente invenção, proporcionar um método de fabricação de emulsões de óleo-em-água que compreendem progestogênio.

RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem progestogênio, tais como a progesterona, em que as referidas composições estão sob a forma de uma emulsão que compreende uma fase aquosa, um óleo e um tensoativo. As composições da presente invenção, vantajosamente, possuem um baixo teor de óleo, são prontas para o uso, esterilizáveis por calor, estáveis sob armazenagem, e seguras para administração por injeção.

A presente invenção proporciona também métodos para a administração parentérica das composições farmacêuticas da presente invenção. Tais métodos vantajosamente expõem o indivíduo a que são administradas, a um nível lipídico mais baixo do que as composições da técnica anterior. As composições da presente invenção, vantajosamente, permitem uma maior concentração de progesterona a ser fornecida por unidade de óleo e/ou ^de volume, a um indivíduo em necessidade da mesma.

A presente invenção é também direcionada a métodos de tratamento de condições do sistema nervoso central e, especialmente, lesão cerebral traumática, com as composições da presente invenção, e com um método para a fabricação das composições farmacêuticas da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem progestogênio, em que as referidas composições estão sob a forma de uma .emulsão que compreende uma fase aquosa, uma fase oleosa, e um ou mais agentes tensoativos.

Uma modalidade da presente invenção proporciona uma composição de emulsão de óleo-em-água, farmacêutica, estéril, pronta para uso, para administração parentérica, que compreende: • 0,015 a 0,5% em peso/volume de progesterona; • 0,5 a 10% em peso/volume de óleo, em que o óleo compreende pelo menos 85% em peso/peso de triglicerídeos; • 0,0425 a 4,1% em peso/volume, de preferência 0,064 a 3,4% em peso/volume, de fosfolipídio; • 80 a 99,4% em peso/volume de meio aquoso; em que a composição tem uma osmolalidade no intervalo de 200 a 1000 mOsm/kg. Esta modalidade particular da presente invenção é aqui referida como a "Modalidade progesterona".

Outra modalidade da presente invenção proporciona uma composição de emulsão de óleo-em-água, farmacêutica, estéril, para administração parentérica, que compreende: • um óleo; • uma fase aquosa; • um progestogênio, de preferência, progesterona; em que o progestogênio: a proporção em peso/peso de óleo é maior do que 1:32, e em que a composição contém menos do que 2,5% em peso/volume de benzoato de benzila, e de preferência, contém menos de 1,5% em peso/peso de 15- hidroxiestearato de polietileno glicol. Esta segunda modalidade é aqui referida como a "Modalidade progestogênio/óleo”.

DEFINIÇÕES

O termo "óleo" como aqui utilizado é facilmente permutável com os termos "lipídio" e "gordura", e refere-se aos compostos orgânicos de ponto de ebulição elevado lipofílicos que são líquidos à temperatura do corpo (por exemplo, cerca de 37°C), e são farmacologicamente aceitáveis em formulações injetáveis. Os óleos da presente invenção compreendem tanto glicerídeos, como glicerídeos parciais, resíduos de ácidos graxos e não glicerídeos (como por exemplo, colesterol), bem como as suas misturas. Fosfolipídios, a menos que indicado de outra forma, não são abrangidos pelo termo "óleo", como é aqui utilizado.

O termo "emulsão de óleo-em-água", como aqui utilizado, refere-se a um sistema de dispersão coloidal no qual o óleo líquido é disperso em gotículas (fase descontínua) em um meio aquoso (fase contínua). -

Como aqui utilizado, as formas singulares "o", "a", "um" e "uma" designa tanto o singular como o plural, a menos que expressamente indicado para designar somente o singular.

Tal como aqui utilizada, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a dosagem do fármaco que proporciona a resposta farmacológica específica para a qual o medicamento é administrado em um indivíduo com necessidade de tal tratamento. É enfatizado que a quantidade terapeuticamente eficaz ou um nível terapêutico de um fármaco não é sempre eficaz no tratamento de condições/doenças descritas no presente documento, mesmo que tal dosagem seja considerada uma quantidade terapeuticamente eficaz por especialistas da técnica. Apenas por conveniência, as dosagens, quantidade de administração de fármacos, quantidades terapeuticamente eficazes e niveis terapêuticos exemplificativos são fornecidos a seguir, com referência a individuos adultos humanos. Os especialistas da técnica podem ajustar essas quantidades de acordo com as práticas padrão, conforme necessário, para tratar um individuo especifico e/ou a condição/doença.

O termo "fosfolipidio" tal como aqui utilizado, refere-se um éster de glicerol com um ou dois ácidos graxos e um ion de fosfato. Além de fosfolipidios derivados de glicerol, o termo "fosfolipidio", tal como aqui utilizado também compreende esfingomielina. O "meio aquoso", tal como aqui utilizado, refere- se a um liquido contendo água.

O termo "baixo teor de óleo" tal como aqui utilizado, refere-se a composições que' possuem um teor de lipídio total em peso/vol. inferior ou igual a 10%.

O termo "elevado teor de óleo" como aqui utilizado refere-se a composições que possuem um teor de lipídio total em peso/vol. superior a 10%.

A menos que indicado de outra maneira, sempre que se faça referência neste documento a "porcentagem de peso por volume" ou "% peso/vol.", estes termos descrevem a massa do componente em g por 100 mL da composição na qual está contido.

A menos que indicado de outra maneira, sempre que se faça referência neste documento à "porcentagem em peso por peso" ou "% em peso/peso", estes termos denotam a massa de um componente como uma porcentagem da massa da composição, em que o componente está contido.

Sempre que "percentual de gordura ponderado por volume > 5 μm", ou "PFAT5" for aqui referido, o que se quer dizer é que o percentual ponderado por volume de gordura dispersa possui um diâmetro de mais de 5 μm, medido de acordo com o método descrito em USP, capitulo <729>, Método II, utilizando o Accusizer (780 Automatic Particle Sizer).

Sempre que "PCS" ou (Espectrometria de Correlação de Fótons) for aqui referido, o que se quer dizer é que a PCS é medida de acordo com o método descrito em USP, Capitulo <729> Método, I, utilizando o Zetasizer 1000 HSA (Malvern Instruments).

Sempre que "D [4,3]" (diâmetro mediano baseado no volume) ou d (0,5) (diâmetro médio baseado no volume) for aqui referido, o que se quer dizer é que D [4,3], ou d (0, 5) é medido de acordo com o método descrito em USP <429> (medição de difração de luz de tamanho de particula), utilizando o Mastersizer 2000 com a unidade de dispersão Hydro S (Malvern Instruments).

Sempre que "potencial zeta" for aqui referido, o que se quer dizer é que o potencial eletrocinético em sistemas coloidais é tal como determinado experimentalmente usando Zetasizer 1000 HAS (Malvern Instruments).

Sempre que o termo "livre de sólido cristalino'.' é aqui utilizado, entende-se que as emulsões da presente invenção satisfazem aos padrões de tamanho de particulas e contagem em liquidos de injeção (USP 788, Método 2 - Ensaio de contagem de particulas microscópicas).

As composições de acordo com a presente invenção são adequadas para administração parentérica, especialmente por via intravenosa. Consequentemente, a utilização das emulsões da presente invenção para administração parentérica é uma segunda modalidade da invenção. A invenção fornece métodos para o tratamento de uma lesão traumática do SNC, mais particularmente, uma lesão cerebral traumática (TBI), através da administração a um respectivo individuo de uma emulsão que compreende progestogênio em uma quantidade terapeuticamente eficaz. O tratamento de outros distúrbios do sistema nervoso central e do alivio dos sintomas é.também contemplado, tal como será discutido mais adiante.

A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de composições de óleo-em-água que compreendem progestogênio.

As composições de emulsão de acordo com a presente invenção, vantajosamente, possuem um baixo teor de óleo, de tal forma que menos lipidios são fornecidos ao individuo por unidade de volume, de modo que os efeitos colaterais adversos tais como, hiperlipidemia, possam ser evitados. As composições de emulsão de acordo com a presente invenção podem ser vantajosamente esterilizadas por calor em autoclave a 121°C durante 15 min., sem comprometer a integridade fisica ou quimica das emulsões. A esterilização por autoclavagem é benéfica não só em termos de segurança microbiológica, mas também é financeiramente mais rentável.

As composições de emulsão de acor<do com ' a presente invenção são vantajosamente proporcionadas sob uma forma estéril, pronta para uso, e possuem uma vida útil de 1 ou 2 anos à temperatura ambiente.

Em uma modalidade, as composições de emulsão da presente invenção, vantajosamente, conseguem uma solubilidade melhorada do progestogênio em óleo, mantendo ao mesmo tempo, ou melhorando, a estabilidade quimica e/ou fisica das emulsões. Em outras modalidades, as composições de emulsão de acordo com a presente invenção, vantajosamente, possuem uma proporção elevada de progestogênio para óleo, tal que os níveis desejados de progestogênio sérico podem ser alcançados com o minimo de óleo administrado.

Além disso, as composições de emulsão da presente invenção possuem benefícios a partir das vantagens de segurança, em relação à técnica anterior, em que, por exemplo, a) o indivíduo com TBI é exposto a menos lipidio por unidade de progestogênio na administração, b) as emulsões satisfazem os padrões de tamanho de particula e contagem em liquidos de injeção, USP 788, método 2 e/ou possuem um nivel menor de cristais de progestogênio, das composições de emulsão c) possuem um valor PFAT5 baixo, d) possuem os niveis mais baixos de impurezas químicas, e) podem ser autoclavadas usando o método padrão ouro para a segurança microbiológica, f) não compreendem álcool ou solventes orgânicos potencialmente . tóxicos, e/ou g) , as composições podem ser armazenadas sem comprometer a estabilidade física da emulsão.

A administração das composições da presente invenção, vantajosamente, proporciona uma melhor consistência na dosagem do paciente, em relação às composições da técnica anterior. Isto é conseguido através da otimização do progestogênio ao óleo, para a proporção de fosfolipídios das emulsões, de modo que o progestogênio seja completamente solubilizado na fase de óleo e seja, portanto, totalmente biodisponível.

A administração das composições farmacêuticas da presente invenção permite que maiores doses de progestogênio sejam administradas, por unidade de volume e/ou por unidade de óleo, em relação às emulsões da técnica anterior, portanto, um maior nível de progestogênio sérica pode ser obtido, e um nivel inferior de triglicerideos no plasma pode ser obtido, em comparação com a administração de composições da técnica anterior.

Componentes da Composição Progestogênio empregado na "modalidade progestogênio/óleo"

As composições de acordo com a modalidade acima da presente invenção compreendem progestogênio como um ingrediente farmacêutico ativo (API). Como usado aqui, "progestogênio" inclui tanto a progesterona natural como os progestogênios sintéticos. Em geral, os progestogênios têm a Fórmula geral I, em que Xi e X2 são selecionados independentemente entre COCH3, OCOC5H11, OH, C=CH, OCOCH3, H, CH2C=N; em que X3 é selecionado a partir de H, CH3 ou Cl; em que X4 é selecionado a partir de H, OH, ou CH3; e em que X5 é selecionado a partir de CH3 ou CH2CH3. Os progestogênios podem conter estruturas de anel com uma ou mais ligações duplas, como por exemplo, entre os carbonos 3 e 4, 4 e 5, 5 e 6, 6 e 7, 5 e 10, 10 e 9, e/ou 15 e 16. Fórmula I

Estes progestogênios incluem, por exemplo, progesterona, e derivados da progesterona, tais como 5- alfa-dihidroprogesterona, 6-deidro-retroprogesterona (didrogesterona), caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestrel, medroxiprogesterona, clormadinona, e megestrol. A progesterona da presente invenção também inclui, mas não se limita a alterações que produzem ésteres 17alfa-OH de progesterona, assim como modificações que introduzem substituintes β-α-metila, 6- metila, 6-eno e 6-cloro na progesterona, e/ou 19-nor- progesteronas. Além disso, exemplos não limitativos, de progestogênios sintéticos incluem noretindrona (Micronor®) , norgestrel (Ovrette®) , levonorgestrel (Norplant®, çom etinil-estradiol; Alesse®, Nordette®), gestodeno, acetato de medroxiprogesterona (Provera®) , promegestona , acetato de nomegestrol, linestrenol, e dienogest.

Em uma modalidade, o progestogênio é selecionado do grupo que ; consiste em progesterona, noretinodrel, acetato de noretindrona, medroxiprogesterona, 17-acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel, didrogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, noretindrona, gestodeno, acetato de nomegestrol, promegestona, dienogest, clormadinona, megestrol, acetato de megestrol, e/ou suas misturas.

Em uma modalidade preferida, o progestogênio é selecionado do grupo que consiste de 5-alfa- dihidroprogestsrona, medroxiprogesterona, didrogesterona e progesterona, e/ou suas misturas.

Em uma modalidade altamente preferida, o progestogênio é progesterona.

Progesterona

O termo "progesterona" tal como aqui utilizado refere-se a um membro da familia do progestogênio que possui a estrutura de Fórmula II que se segue: Fórmula II

A progesterona é também conhecida como D4- pregneno-3,20-diona; delta-4-pregneno-3,20-diona, ou pregn- 4-eno-3,20-diona. Em uma modalidade ainda mais preferida, a progesterona é micronizada. Proquina (México) é um fornecedor de progesterona micronizada.

Progestogênio (incluindo a progesterona)

O progestogênio da presente invenção pode estar sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

As composições de acordo com a "modalidade progestogênio/óleo" compreendem adequadamente uma quantidade de progestogênio de pelo menos 0,015% e não superior a 0,5% em peso/vol.

De preferência, as composições de acordo tanto com a "modalidade progestogênio/óleo" como com a "modalidade da progesterona" compreendem uma quantidade de progestogênio/progesterona de pelo menos 0,03%, mais preferencialmente, pelo menos 0,05%, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,1%, mais preferencialmente pelo menos 0r16% em peso por volume total (peso/vol.).

As composições de acordo com a presente invenção compreendem, de preferência, uma quantidade de progestogênio/progesterona que é inferior ou igual a 0,4%, mais preferencialmente inferior ou igual a 0,3%,.ainda mais preferencialmente inferior ou igual a 0,25% em (peso/vol.).

Em uma modalidade particularmente preferida, as composições de acordo com a presente invenção compreendem de 0,2% em peso por volume total da progesterona, a progesterona micronizada, de preferência.

Outros ingredientes farmaceuticaiαente ativos

As composições de acordo com a presente invenção podem compreender um ou mais, de outros ingredientes terapêuticos (APIs), tais como outros agentes neurotróficos e/ou neuroprotetores. Tais agentes incluem, por exemplo, compostos que reduzem a excitotoxicidade do glutamato, e melhoram a regeneração neuronal. Tais agentes podem ser selecionados entre, mas não estão limitados ao grupo que compreende fatores de crescimento. Por "fator de crescimento" entende-se uma molécula de sinalização extracelular que estimula uma célula a crescer ou proliferar. Em uma modalidade, as composições compreendem ainda vitamina D como um segundo agente terapêutico, de preferência em uma quantidade suficiente para proporcionar uma dose de 200 a 1000 UI por dia. Por exemplo, em certas modalidades, as composições podem compreender a yitamina D, em uma concentração de 0,1 UI/ml e 5 UI/ml, de preferência de 0,5 UI/ml a 3 UI/ml.

Em outras modalidades, as composições da presente invenção não possuem quaisquer outros ingredientes farmacêuticos ativos. Em uma modalidade particularmente preferida, as composições da presente invenção não contêm estradiol, mais preferencialmente, não contêm estrogênio. Fase oleosa

As composições da presente invenção são emulsões de óleo-em-água. A fase hidrofóbica (ou fase oleosa) de composições de acordo com a presente invenção é, ou compreende um óleo.

Triglicerideos são óleos preferidos. De preferência, a fase hidrofóbica/oleosa compreende um triglicerideo que possui um ponto de fusão inferior a 30°C, mais preferencialmente inferior a 20°C, e mais preferencialmente inferior a 10°C.

As composições de acordo com a "modalidade progestogênio/óleo" adequadamente contêm óleo, que compreende pelo menos 75% em peso/peso de triglicerideos, mais preferencialmente pelo menos 85% em peso/peso de triglicerideos.

Em modalidades altamente preferidas, tanto na "modalidade progestogênio/óleo" como na "modalidade progesterona", a fase hidrofóbica é um óleo, que compreende pelo menos 90% em peso/peso de triglicerideos, mais preferencialmente, pelo menos 95% em peso/peso de triglicerideos. Em uma modalidade preferida, a fase de óleo é composta por "triglicerideos de cadeia longa" (LCT) em uma quantidade de pelo menos 4 5% em peso/peso do total de óleo, de preferência pelo menos 65% em peso/ peso, mais preferencialmente pelo menos 75% em peso/peso, mais preferencialmente pelo menos 90% em peso/peso.

Em certas modalidades preferidas, o- óleo das emulsões da presente invenção é, ou compreende um óleo vegetal. 0 termo "Óleo vegetal" refere-se ao óleo derivado das sementes de plantas ou frutos secos. Os óleos- vegetais são normalmente "triglicerideos de cadeia longa" (LCT), formados quando, três ácidos graxos (geralmente de 14 a 22 carbonos de comprimento, com ligações insaturadas em números e localizações variadas, dependendo da origem do óleo) formam ligações de éster, com três grupos hidroxila em glicerol. Em certas modalidades, os óleos vegetais de grau altamente purificado (também chamados de "super- refinados") são utilizados para garantir a segurança e a estabilidade das emulsões de óleo-em-água. Em certas modalidades, os óleos vegetais hidrogenados, que são produzidos por hidrogenação controlada do óleo vegetal, podem ser utilizados na presente invenção.

Exemplos de óleos vegetais incluem, mas não estão limitados a óleo de amêndoa, óleo de babaçu, óleo de semente de groselha negra, óleo de borragem, óleo de canola, óleo de ricino, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de palma, óleo de palmiste, óleo de canola, óleo de cártamo, óleo de soja, óleo de girassol e óleo de gergelim. Formas hidrogenadas e/ou parcialmente hidrogenadas destes óleos, podem também ser utilizadas. Os óleos preferidos são o óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e/ou de soja. Os óleos mais preferidos são o óleo de cártamo e/ou de soja.

As composições em que a fase oleosa é óleo de soja são mais altamente preferidas. Em modalidades particularmente preferidas, o óleo de soja pode ter um teor em ácido palmitico entre 9 e 13%, um teor em ácido esteárico entre 2,5% e 5%, um teor de ácido oleico, entre 17% e 30%, um teor de ácido linoleico entre 48% e 58%, e um teor em ácido linolênico entre 5% e 11%.

Em uma modalidade preferida, as composições de emulsão compreendem não mais do que 3% em peso/peso, mais preferencialmente menos do que 2% em peso/peso e mais preferencialmente ainda menos do que 1% em peso/peso de triglicerideos estruturados. Um "triglicerideo estruturado", como aqui utilizado, é um triglicerideo que compreende triglicerideo, ou misturas de triglicerideos, com pelo menos um grupo de ácido graxo com um comprimento da cadeia de carbono de 6-12 átomos de carbono, e pelo menos um grupo de ácido graxo com um comprimento da cadeia de carbono de mais de 12 unidades de carbono.

Em outra modalidade, as composições de emulsão compreendem triglicerideos estruturados em uma quantidade expressa como % em peso/peso da fase oleosa total, de não mais do que 30%, de preferência não mais do que 20%, mais preferencialmente não mais do que 10%, mais preferencialmente não mais do que 5%.

Em certas modalidades, o óleo das composições de emulsão de óleo-em-água, aqui descritas, pode adicionalmente, ou em alternativa, compreender triglicerideos de cadeia média. "Triglicerideos^ de cadeia média" (MCTs) são outra classe de óleo de triglicerideos que podem ser de origem natural ou sintética. Os MCTs são formados a partir de ácidos graxos de 6 a 10 carbonos de comprimento. Os MCTs são extensivamente usados em emulsões para injeção como uma fonte de calorias. O referido óleo está disponivel comercialmente como, por exemplo, Miglyol 812 (Sasol GmbH Alemanha), ou CRODAMOL GTCC-PN (Croda Inc., Nova Jersey). Outros óleos de cadeia média de baixo ponto de fusão podem também ser utilizados na presente invenção. Em certas modalidades, as combinações de óleo vegetal e de óleo de MCT são utilizadas na presente invenção. Em modalidades preferidas, o óleo contido nas composições da presente invenção compreende menos de, ou igual a 35% em (peso/peso) de. triglicerideos de cadeia média (MCT), de preferência menos de, ou igual a 25% em (peso/peso) de MCT, mais preferencialmente menos de, ou igual a 10% em (peso/peso) de MCT, mais de preferência, menos de, ou igual a 5% em (peso/peso) de MCT.

Em outra modalidade, a fase oleosa compreende gordura animal. 0 termo "gordura animal" refere-se ao óleo derivado de uma fonte animal. A gordura animal também compreende triglicerideos, mas os comprimentos destes, e as ligações insaturadas presentes nos mesmos, nas três cadeias de ácidos graxos variam, em comparação com os óleos vegetais.

As gorduras de origem animal vindas de fontes que são sólidas à temperatura ambiente podem ser processadas para se tornar liquidas, se desejado. Outros tipos de gorduras animais que são inerentemente liquidas à temperatura ambiente, incluem os óleos marinhos, tais como os óleos de peixe. Triglicerideos de óleo de peixe possuem geralmente os ácidos graxos contendo de 12 a 22 átomos de carbono. Exemplos de óleos de peixe exemplares incluem, por exemplo, concentrados de óleo de peixe altamente purificados.

Em certas modalidades, a fase de óleo é uma mistura de um ou mais de um óleo de LCT e/ou de um óleo de MCT e/ou de um óleo de origem marinha. Embora MCTs supostamente permitam uma melhor solubilização dos ingredientes ativos em comparação com os LCTs menos polares, a presença de MCTs predominantemente em emulsões injetáveis está associada a efeitos metabólicos adversos, e pode, assim, apresentar problemas de segurança e de estabilidade. Além disso, produtos de hidrólise de MCTs, tais como ésteres de ácido caprilico, são conhecidos por terem efeitos colaterais neurológicos prejudiciais. Em modalidades preferidas, as composições da presente invenção compreendem, por conseguinte, não mais do que 3% em peso/peso de MCT, de preferência não mais do que 2 % em peso/peso de MCT, mais preferencialmente não mais do que 1% peso/peso de MCT. Em modalidades preferidas, as emulsões da presente invenção não contêm óleos de MCT.

Em uma modalidade, a emulsão contém não mais do que 0,9% em peso/peso, de preferência não mais do que 0,8% em peso/peso, mais preferencialmente, não mais do que 0,5% em peso/peso de um modificador de polaridade selecionado a partir do grupo que consiste de monoglicerideos, diglicerideos, monoglicerideos acetilados, diglicerideos acetilados e/ou suas misturas. Em outra modalidade, a emulsão não contém mais do que 0,9% em peso/peso, de preferência não mais do que 0,8% em peso/peso, mais preferencialmente não mais do que 0,5% em peso/peso de monoglicerideo.

Expresso de forma diferente, a emulsão contém de preferência não mais do que 30%, mais preferencialmente não mais do que 20%, ainda mais preferencialmente, não mais do que 10%, e mais preferencialmente, não mais do que 5% em peso de fosfolipidio, de um modificador de polaridade selecionado entre o grupo que consiste de monoglicerideos, diglicerideos, monoglicerideos acetilados, diglicerideos acetilados e/ou suas misturas. Acredita-se que o uso de um modificador de polaridade em uma concentração significativa em relação ao teor de fosfolipidios das emulsões, tenha um efeito adverso sobre as propriedades de estabilização do fosfolipidio.

Em outra modalidade, as composições compreendem um modificador de polaridade selecionado a partir do grupo que consiste de monoglicerideos, diglicerideos, monoglicerideos acetilados, diglicerideos acetilados e/ou suas misturas, em uma quantidade^ expressa como % em peso/peso da fase de óleo total, menos de 20%, de preferência menos de 10%, mais preferencialmente menos de 5%, mais preferencialmente menos de 2%.

Em outra modalidade, a fase de óleo é composta por menos de, ou igual a 10% em peso/peso do total do óleo de monoglicerideos e/ou monoglicerideos acetilados.

O teor de óleo total (peso/vol.) das composições de acordo com a "modalidade progestogênio/óleo" da presente invenção é de pelo menos 0,5%, e não mais de 10% (peso/vol.).

O teor de óleo total das composições de acordo tanto com a "modalidade progesterona" como com a "modalidade progestogênio/óleo", é de preferência pelo menos 1%, mais preferencialmente pelo menos 2%, ainda mais preferencialmente pelo menos 4%, mais preferencialmente pelo menos 5% em (peso/vol.). O componente total de óleo da emulsão da presente invenção é de preferência inferior ou igual a 9% em (peso/vol.), ainda mais preferencialmente inferior ou igual a 8% (peso/vol.), e mais preferencialmente inferior ou igual a 7% em (pesç/vol.). Em uma modalidade altamente preferida, as composições da presente invenção compreendem 6% em peso/vol. de óleo, preferencialmente, óleo de soja. Óleos de soja preferidos podem conter um teor de ácido linoleico superior a 48%, e um teor em ácido oleico superior a 17%. Um exemplo de um óleo de soja que contém estas propriedades é o óleo de soja refinado de Fresenius Kabi (Suécia).

Em certas modalidades, uma proporção substancial da progestogênio está compreendida nas goticulas de óleo da emulsão de óleo-em-água. Em certas modalidades em excesso de 80% do progestogênio, esta é dissolvida e; permanece dentro das goticulas de óleo. Em certas modalidades mais do que 85%, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 99,5% do progestogênio é dissolvido na fase oleosa.

Meio aquoso

As emulsões de óleo-em-água da presente invenção compreendem ainda um meio aquoso. "Meio aquoso" ou "fase aquosa" refere-se a um liquido contendo água. Em modalidades preferidas, o meio aquoso é água e/ou uma solução tampão aquosa. As composições de acordo com a "modalidade progestogênio/óleo" da presente invenção compreendem adequadamente 80 a 99,4% em peso/vol., de preferência, as composições, de acordo, tanto com a "modalidade progestogênio/óleo" como com a "modalidade progesterona" compreendem 90 a 97% em peso/vol. do meio aquoso.

As composições de acordo com a presente invenção também compreendem opcionalmente 0 a 4 mM de um agente tampão fisiologicamente compatível.

Fosfolipídio

As composições da presente invenção compreendem ainda um ou mais agentes emulsionantes/tensoativos, incluindo fosfolipidios. Os emulsionantes utilizados na presente invenção são de preferência de origem natural. Emulsionantes de origem natural incluem lecitina de soja, lecitina de ovo, lecitina de óleo de girassol, esfingosina, gangliósidos, e fitoesfingosina, e suas combinações. Lecitina hidrogenada, ou seja, o produto de hidrogenação controlada da lecitina, também pode ser utilizado na presente invenção. As composições de acordo com a "modalidade progestogênio/óleo" da presente invenção compreendem adequadamente 0,0425% a 4,1% em peso/vol., de preferência 0, 064% a 3,4% em peso/vol. de fosfolipidios.

Exemplos de fosfolipidios úteis na presente invenção incluem, mas não estão' limitados a fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatidico e suas misturas. Estes normalmente possuem de 4 a 22 átomos de carbono, e mais geralmente de 10 a 18 átomos de carbono, e graus variáveis de saturação. 0 componente fosfolipidico da emulsão de óleo-em-água pode ser um único fosfolipidio, ou uma ; mistura de vários fosfolipidios. Os fosfolipidios empregados podem ser naturais ou sintéticos, mas devem ser aceitáveis para administração parentérica, especialmente a administração intravenosa.

Uma lista não exaustiva de fosfolipidios adequados está registrada abaixo:

Ácidos fosfatidicos, incluindo o ácido 1,2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatidico, sal de sódio (DMPA, Na), ácido 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidico, sal de sódio (DPPA, Na), ácido 1,2-Distearoil-sn-glicero-3- fosfatidico, sal de sódio (DSPA, Na) ; fosfocolinas, incluindo 1,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 1,2- Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1 ,2- Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC); fosfoetanolaminas, incluindo, 1,2- dilauroil-sn-glicero-3 - fosfoetanolamina (DLPE), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina (DMPE), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina(DPPE), 1,2-Distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina (DSPE); fosfogliceróis, incluindo 1,2- Dilauroil-sn-glicero-3-fosfoglicerol sal de sódio (DLPG, Na), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sódio (DMPG, Na), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-l- glicerol, sal de amónia (DMP-sn-l-G, NH4), 1,2-Dipalmitoil- sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sódio, (DPPG, Na), 1,2- Distearoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sódio(DSPG, Na), 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-l-gliçerol, sal de sódio (DSP-sn-lG,Na); fosfoserinas, incluindo 1,2- Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina, sal de sódio (DPPS, Na) ; fosfolipidos de cadeia mista, incluindo 1- palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocólina (POPC), 1- palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sódio (POPG, Na) , l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3- fosfoglicerol, sal de amôniá (POPG, NH4); lisofosfolipidios, incluindo l-palmitoil-2-liso-sn-glicero- 3-fosfocolina (P-liso-PC), l-estearoil-2-liso-sn-glicero-3- fosfocolina (S-liso-PC); fosfolipidios peguilados, incluindo N-(carbonil-metoxipolietilenoglicol 2000)-MPEG- 2000-DPPE, sal de sódio, N-(carbonil- metoxipolietilenoglicol 5000) MPEG-5000-DSPE, sal de sódio, N- (carbonil-metoxipolietilenoglicol 5000) MPEG-5000-DPPE, sal de sódio, N-(carbonil metoxipolietilenoglicol 750)-MPEG -750-DSPE, sal de sódio, N-(carbonil metoxipolietilenoglicol 2000), MPEG-2000-DSPE, sal de sódio.

Em uma modalidade preferida, a quantidade de fosfolipidios nas composições de acordo com a presente invenção, por peso, com base no volume total da composição (peso/vol.), é de pelo menos 0,064%, de preferência pelo menos 0,085%, mais preferencialmente de pelo menos 0,25%, ainda mais preferencialmente de pelo menos 0,3%, ainda mais preferencialmente de pelo menos 0,35%, mais preferencialmente de pelo menos 0,5%.

Em outra modalidade preferida, a quantidade de fosfolipidio nas composições de acordo com a presente invenção, por peso, com base no volume total da composição (peso/vol.), é menor ou igual a 3,4%, de preferência menor ou igual a 3,3%, mais preferencialmente menor ou igual a 2,6%, ainda mais preferencialmente menor ou igual a 2,3%, ainda mais preferencialmente menor ou igual a '2,2%, mais preferencialmente menor ou igual a 2,1%.

As composições altamente mais preferidas compreendem fosfolipidio em uma quantidade (peso/vol.), dentro do intervalo de 0,7% a 2,0%, de preferência dentro do intervalo de 1,0% a 1,3%, mais preferencialmente 1,02%. As composições que compreendem fosfolipidios dentro destes limites mostram excelente estabilidade fisica e de pH durante o armazenamento.

Em uma modalidade altamente preferida, o componente de fosfolipidios compreende uma mistura de fosfolipidios, tais como fosfatidilcolina em 79%, fosfatidiletanolamina em 18%, esfingomielina em 2%, e lisofosfatidilcolina em 1%.

Em uma modalidade preferida, a fonte do agente emulsionante fosfolipidico da presente invenção é, de preferência, lecitina de ovo. De acordo com a "United States Pharmacopoeia" (USP), a lecitina é uma nomenclatura não registrada que descreve uma complexa mistura de fosfolipidios insolúveis em acetona, que consiste principalmente; de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina e fosfatidilinositol combinados com várias quantidades de outras substâncias tais como triglicerideos, ácidos graxos, e carboidratos.

A Lecitina de soja e a lecitina de ovo (incluindo as versões hidrogenadas destes compostos) possuem uma longa história de segurança em sistemas biológicos, possuem também propriedades combinadas de emulsificação e solubilização, e tendem a ser metabolizadas in vivo em substâncias inofensivas, mais rapidamente do que a maioria dos tensoativos sintéticos. Fosfolipídios/lecitina de soja comercialmente disponíveis são os produtos de Centrophase e Centrolex (Central Soya), Phospholipon (Phospholipid GmbH, Alemanha), Lipoid (Lipoid GmbH, Alemanha), EPIKURON (Degussa), e PL90 (Fresenius Kabi, Suécia). Em uma modalidade altamente preferida, a fonte de fosfolipídio é a lecitina de ovo.

Em certas modalidades a quantidade total de emulsionante, incluindo fosfolipidios, nas composições da presente invenção está dentro de um intervalo de 0,05% a 4,8% em peso, com base no volume total da composição (peso/ vol.)

Em modalidades preferidas, a quantidade de lecitina (peso/vol.), de acordo com a presente invenção é menor, ou igual a 4,2%, de preferência menor, ou igual a 3,4%, mais preferencialmente menor, ou igual a 2,9%, ainda mais de preferência menor, ou igual a 2,6%, ainda mais preferencialmente menor, ou igual a 2,5%, mais preferencialmente menor, ou igual a 2,0%.

Em certas modalidades a quantidade total de lecitina, especialmente a lecitina de ovo, (peso/vol.) é maior ou igual a 0,08%, com maior preferência maior ou igual a 0,1%, ainda mais preferencialmente maior ou igual a 0.15%, mais preferencialmente maior ou igual a 0,2%, ainda mais preferencialmente maior ou igual a 0,3%, ainda mais preferencialmente maior ou igual a 0,35%, mais preferencialmente maior ou igual a 0,6%.

As composições mais altamente preferidas incluem lecitina de ovo em uma quantidade (em peso/vol.) dentro do intervalo de 0,8% a 2,3%, de preferência 0,9% a 1,5%, mais preferencialmente 1,0% a 1,3%, ainda mais preferencialmente 1,2%.

Em uma modalidade, a lecitina de ovo compreende de 60 a 80% em peso/peso, de preferência 67% em peso/peso de fosfatidilcolina; de 10 a 20% em peso/peso, de preferência 15% em peso/peso de fosfatidiletanolamina; 3% em peso/peso, de preferência 2% em peso/peso de esfingomielina; e 3% em peso/peso, de preferência 1% em peso/peso de lisofosfatidilcolina. A "lecitina de ovo PL90" (Fresenius Kabi AB) é um exemplo de uma lecitina de ovo que possui um teor de fosfolipidio.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem mais do que 1,5% em peso/peso, de preferência não mais do que 1,2% em peso/peso, mais preferencialmente não mais do que 0,8% em peso/peso, e mais preferencialmente não mais do que 0,4% em peso/em peso de 15-hidroxiestearato de polietileno glicol. Em outra modalidade, as composições da presente invenção compreendem mais do que 1,5% em peso/peso, de preferência não mais do que 1,2% em peso/peso, mais preferencialmente não mais do que 0,8% em peso/peso, mais preferencialmente não mais do que 0,4% em peso/peso de éster de polietileno glicol e/ou polietileno-propileno glicol.

Co-tensoativo

As composições de acordo com a presente invenção compreendem, opcionalmente, um co-tensoativo. Não se limitando à teoria, pensa-se que os agentes co-tensoativos estabilizam goticulas lipídicas durante a formação da emulsão, influenciando assim, o tamanho de goticulas da emulsão e a estabilidade da composição da emulsão final. Agentes co-tensoativos adequados para utilização nas composições da presente invenção são aqueles que impedem a floculação e/ou a coalescência da emulsão lipidica. Exemplos de co-tensoativos incluem, mas não estão limitados a colesterol, ácido oleico, oleato, TweenδO (PEG-mono- oleato de sorbitano), HCO-60, Solutol H15 (polioxietileno- 660-hidroxiestearato), PEG-400 (polietileno glicol),

Pluronic F68 (BASF), Cremophor EL (polioxietileno-35- ricinoleato) , òu o sal do ácido biliar, como o ácido desoxicólico. Em outras modalidades,' o co-tensoativo é selecionado a partir do grupo que consiste de ácidos graxos C12-C22, sais dos mesmos, e/ou suas misturas, de preferência a partir de ácidos graxos Ci6-C20r sais dos mesmos, e/ou suas misturas, de preferência a partir de ácidos graxos Cis, sais dos mesmos, e/ou suas misturas. Em modalidades altamente preferidas, o ácido graxo é mono-insaturado.

Em algumas modalidades o co-tensoativo pode estar presente nas composições da presente invenção, em uma quantidade em (peso/vol.) maior ou igual a 0,005%, de preferência maior ou igual a 0,01%, com mais preferência maior ou igual a 0,02%. Em outras modalidades, o co- tensoativo pode estar presente nas composições da presente invenção em uma quantidade em (peso/vol.), menor ou igual a 4%, de preferência menor ou igual a 1%, mais preferencialmente menor ou igual a 0,04%. Em uma modalidade preferida, o co-tensoativo é selecionado entre o grupo que consiste de ácidos graxos de cadeia longa, tais como ácido palmitico, ácido oleico ou ácido esteárico, ou sais alcalinos dos mesmos. Oleato e/ou ácido oleico, e oleato de sódio, em particular, são co-tensoativos altamente preferidos.

Em certas modalidades, em que o co-tensoativo é oleato e/ou ácido oleico, o co-tensoativo está presente em uma quantidade em (peso/vol.) igual ou superior a 0,005%, de preferência igual ou superior a 0,01%, ainda mais preferencialmente, igual ou superior a 0,02%. Em certas modalidades, em que o co-tensoativo é oleato e/ou ácido oleico, o co-tensoativo está presente em uma quantidade (peso/vol.) inferior ou igual a 0,5%, de preferência inferior ou igual a 0,2%, mais preferencialmente inferior ou igual a 0,1%, mais preferencialmente inferior ou igual a 0,05%.

Em uma modalidade altamente preferida, o co- tensoativo é o oleato de sódio, e está presente em uma quantidade de 0,03% em peso/vol.

As composições da presente invenção são preferencialmente adequadas para infusão parentérica, de preferência, infusão intravenosa, ao longo de periodos de tempo prolongados. Uma duração tipica da administração pode ser, por exemplo, de 3 a 7 dias. Em modalidades preferidas, a concentração de certos co-tensoativos deve, portanto, ser mantida a um minimo, para evitar efeitos colaterais, tais como irritação, inibição do citocromo P450, etc. Em modalidades preferidas Pluronic F68 (poli (etilenoglicol)- 13-poli (propileno glicol co-propileno glicol) está presente em uma quantidade inferior a 0,7% (peso/peso), de preferência menos de 0,5% (peso/peso). Em outra modalidade preferida, Solutol-HS (Macrogol-15-hidroxiestearato) está presente em uma quantidade inferior a 1,2 % (peso/ peso), de preferência inferior a 1% (peso/ peso).

Agente osmótico

As composições de acordo com a "modalidade progestogênio/óleo" da presente invenção compreendem adequadamente um agente osmótico e/ou um modulador de tonicidade. De preferência, as últimas composições tem uma osmolalidade no intervalo de 200-1000 mOsm/kg. De acordo com uma modalidade preferida, tanto da "modalidade progestogênio/óleo" como da "modalidade progesterona", as composições de acordo com a presente invenção são isotônicas e iso-osmóticas. As composições da presente invenção, vantajosamente, tem uma osmolalidade de 220-600 mOsm/kg, mais preferencialmente de 230-360 mOsm/kg.

Agentes osmóticos e/ou moduladores de tonicidade adequados incluem cloreto de potássio ou . de sódio, trealose, sacarose, sorbitol, glicerol, glicose,. xilitol, manitol, polietilenoglicol, propilenoglicol, albumina, aminoácidos e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, uma osmolalidade de 270-330 mOsm/kg, de preferência de 280- 300 mOsm/kg, é conseguida com um agente que também aumenta a pressão osmótica, tal como glicerol, dextrose, lactose, sorbitol ou sacarose.

Em uma modalidade preferida, o agente osmótico é um poliol fisiologicamente aceitável, tal como glicerol, sorbitol ou xilitol. Em uma modalidade preferida, o agente osmótico é glicerol.

O agente osmótico e/ou regulador de tonicidade das composições da presente invenção é geralmente usado em uma concentração que não tem efeitos biológicos adversos. O produto final é de preferência isotônico, de modo a permitir a infusão da emulsão, quer através de um cateter venoso central ou de um periférico.

Em modalidades preferidas, em que o glicerol é o agente osmótico, esse está presente em uma concentração em (peso/ vol.) superior a 1%, de preferência superior a 2%, mais preferencialmente superior a 2,3%. Em outras modalidades preferidas o glicerol está presente em uma concentração em (peso/vol.) inferior a 5%, de preferência inferior a 3%, mais preferencialmente inferior a 2,7%. Em uma modalidade altamente preferida, as emulsões da presente invenção compreendem 2,5% de glicerol.

Agente regulador de pH

As composições de acordo com a presente invenção possuem um pH dentro do intervalo de pH 6,0 a pH 9,0, preferencialmente pH 6,5 a pH 8,5, mais preferencialmente pH 7,0 a pH 8,0. O pH das composições pode ser ajustado por meio de métodçs conhecidos na técnica, como por exemplo, através da utilização de uma base apropriada, que neutraliza a carga negativa sobre os ácidos graxos, e através da utilização de um tampão apropriado, ou uma combinação destes. Uma grande variedade de bases e tampões é adequada para utilização com as emulsões da presente invenção. Um especialista da técnica apreciará que a adição do tampão à emulsão irá afetar não só o pH final, mas também a força iônica da emulsão. Tampões de elevada força iônica podem ter um impacto negativo no potencial zeta da emulsão e são, por conseguinte, indesejáveis. Em uma modalidade preferida, o pH é ajustado ao valor desejado, através da adição de hidróxido de sódio IN.

Aditivos opcionais

As composições de acordo com a presente invenção compreendem opcionalmente um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes acidificantes, alcalinizantes, ligantes, quelantes, complexantes, agentes solubilizantes, anti-sépticos, conservantes (incluindo os agentes antimicrobianos e antioxidantes), agentes de suspensão, agentes estabilizantes, agentes umidificantes, agentes modificadores da viscosidade, solventes, crioprotetores, diluentes, lubrificantes, ou outros materiais biocompativeis. Em certas modalidades, tais aditivos auxiliam na estabilização da dispersão coloidal ou na transformação das formulações da presente invenção em biocompativeis.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção não compreendem vitamina E. Em outra modalidade, as composições da presente invenção não compreendem vitamina C. Em outra modalidade, as composições da presente invenção não compreendem fitato de hexa-sódio. Em uma modalidade preferida, as composições da presente invenção estão livres de, ou substancialmente isentas de álcool. Em outra modalidade, as composições da presente invenção estão livres de, ou substancialmente isentas de etanol. Em outra modalidade, . as composições da presente invenção, adicionalmente, ou alternativamente não contêm solventes orgânicos.

De preferência, as composições de acordo com a "modalidade progesterona" da presente invenção contêm menos do que 2,5% em peso/vol. de benzoato de benzila.

Ambas as composições de acordo com a "modalidade progesterona" e as composições de acordo com a "modalidade progestogênio/óleo" compreendem, preferencialmente, menos do que 1% em peso/vol. de benzoato de benzila. Ainda mais preferencialmente, as referidas composições compreendem menos do que 1% em peso/vol. de alcoóis benzilicos e/ou seus derivados.

Em modalidades preferidas, as composições da presente invenção não contêm benzoato de benzila, e em modalidades altamente preferidas não contêm alcoóis benzilicos e/ou seus derivados. Em uma .modalidade preferida, as composições da presente invenção não contêm ciclodextrina.

Proporções dos Componentes de Emulsão

Embora quantidades exemplares de diferentes componentes que podem ser incluidos nas composições da presente invenção estejam apresentadas acima, outros aspectos da invenção referem-se a proporções de componentes específicos, conforme será discutido abaixo.

Progestogênio: Proporção de óleo

Como observado acima, as composições da presente invenção, vantajosamente, possuem um baixo teor de óleo, tal que um mínimo de lipídio é fornecido ao indivíduo por unidade de volume da composição administrada, de modo que os efeitos colaterais adversos, tais cómo a hiperlipidemia possam ser evitados. Além disso, em algumas modalidades, as composições alcançam uma solubilidade de progesterona melhorada em óleo, mantendo ao mesmo tempo, ou melhorando, a estabilidade química e/ou física das emulsões, de tal modo que doses mais elevadas de progesterona podem ser fornecidas a um indivíduo por unidade de óleo.

As composições de acordo com a "modalidade progesterona" tipicamente contêm progesterona e óleo, em uma proporção de progesterona para o componente de óleo total em (peso/peso) de pelo menos 1:35, mais preferencialmente, de pelo menos 1:33, ainda mais preferencialmente, de pelo menos 1:32.

De acordo com modalidades particularmente preferidas da "modalidade Progestogênio/óleo" e da "modalidade progesterona", a proporção de progestogênio para o componente de óleo total em (peso/peso) é de pelo menos 1:31. Tipicamente, a última proporção não é superior a 1:22, mais preferencialmente, não é superior a 1:23, mais preferencialmente não é superior a 1:24, mais preferencialmente não é superior a 1:25, mais preferencialmente não é superior a 1:26, mais preferencialmente não é superior a 1:27, ainda mais preferencialmente, não é superior a 1: 28 e, mais preferencialmepte, não é superior a 1: 29. Em uma modalidade, a proporção de progestogênio para o componente de óleo situa-se entre 1:32 e 1:25 em (peso/peso), ainda mais preferencialmente de 1:31 a 1:29 em (peso/peso).

Em modalidades preferidas, as composições da presente invenção compreendem progestogênio, de preferência, progesterona, em uma quantidade expressa como % em peso/peso do óleo, superior a 1%, de preferência superior a 1,5%, mais preferencialmente superior ou igual a 2%, especialmente superior ou igual a 2,2%. Em modalidades ainda mais preferidas, o progestogênio está presente em uma quantidade maior do que 2,5%, ainda mais preferencialmente maior do que 3%, mais preferencialmente superior a 3,2% em peso/peso do óleo.

Fosfolipidio: Proporção de óleo

Verificou-se que quantidades excessivas de fosfolipidio nas composições de óleo-em-água podem levar a um aumento dos produtos de degradação de fosfolipidios após a autoclavagem e/ou armazenamento, provocando uma queda no pH, que por sua vez, tem um impacto negativo sobre: a estabilidade da emulsão. Além disso, o excesso de fosfolipidio pode levar a um aumento do número de micelas "grandes" livres de gordura nas composições, e, consequentemente, a um aumento indesejável no valor PFAT5. Por outro lado, as composições com um nivel muito baixo de fosfolipidios não mostram estabilidade suficiente de goticulas de emulsão para suportar a esterilização por autoclavagem e armazenamento. As composições da presente invenção têm um nivel otimizado de óleo e de fosfolipidios, de tal modo que, uma distribuição de tamanho de particula ótima, e estabilidade fisica superior são atingidas, enquanto que um pH dentro do intervalo desejado é mantido durante esterilização por calor e armazenagem.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem fosfolipidio em uma quantidade expressa como % em peso/peso do óleo, maior ou igual a 6,8%, de preferência maior ou igual a 8,4%, mais preferencialmente maior ou igual a 12%, ainda mais preferencialmente maior ou igual a 14%, mais preferencialmente maior ou igual a 15%.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem fosfolipidio em uma quantidade expressa como % em peso/peso do óleo, menor ou igual a 43%, de preferência, menor ou igual a 42,5%, mais preferencialmente menor ou igual a 26%, ainda mais preferencialmente menor ou igual a 25%, mais preferencialmente menor ou igual a 22%.

Em uma modalidade altamente preferida, o fosfolipidio está presente em uma quantidade dentro do intervalo de 16 a 18% em (peso/peso) do óleo.

Em outra modalidade, as composições da presente invenção compreendem a lecitina, de preferência, lecitina de ovo, em uma quantidade expressa como % em peso/ peso do óleo, maior ou igual a 8%, de preferência maior ou igual a 10%, mais preferencialmente maior ou igual a 13%, ainda mais preferencialmente maior ou igual a 15%, mais preferencialmente maior ou igual a 18%.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem a lecitina, de preferência, lecitina de ovo, em uma quantidade expressa como % em peso/ peso do óleo, inferior ou igual a 50%, de preferência inferior ou igual a 48%, mais preferencialmente inferior, ou igual a 40%, ainda mais preferencialmente inferior ou igual a 33%, mais preferencialmente inferior ou igual a 31%.

Em uma modalidade altamente preferida, a lecitina de ovo está presente em uma quantidade dentro do intervalo de 19 a 21% em (peso/peso) do óleo.

Co-tensoativo: Proporção de óleo

Em certas modalidades da presente invenção, as composições compreendem um co-tensoativo, de preferência oleato ou ácido oleico. Em uma modalidade, o agente co- tensoativo está presente em uma quantidade expressa em % em peso/peso do óleo, maior do que 0,02%. De preferência, a concentração de agente co-tensoativo contida na composição, em uma quantidade expressa como % em peso/peso do óleo, é maior ou igual a 0,08%, de preferência é maior ou igual a 0,1%, ainda mais preferencialmente é maior ou igual a 0,3%. Em outra modalidade preferida, a concentração de agente co- tensoativo contida na composição, em uma quantidade expressa como % em peso/peso do óleo, é inferior ou igual a 2%, de preferência é inferior ou igual a 0,9%, ainda mais preferencialmente é inferior ou igual a 0,7%.

Em uma modalidade altamente preferida, o agente co-tensoativo é oleato ou ácido oleico, e está presente em uma quantidade de 0,5% do óleo em (peso/ peso). .

Co-tensoativo: Proporção de Fosfolipidio

Em uma modalidade da presente invenção, as composições compreendem fosfolipidios e um co-tensoativo, de preferência oleato. Nesta modalidade, o co-tensoativo e os fosfolipidios estão presentes, preferencialmente, em uma proporção de co-tensoativo para fosfolipidios em (peso/peso), maior ou igual a 1:85, de preferência maior ou igual a 1:82, mais preferencialmente maior ou igual a 1:68, ainda mais preferencialmente maior ou igual a 1:51, mais preferencialmente maior ou igual a 2:85. Nesta modalidade, o co-tensoativo e os fosfolipidios estão presentes, preferencialmente, em uma proporção de co-tensoativo para fosfolipidios em (peso/peso) inferior ou igual a 1:12, de preferência inferior ou igual a 1:17, mais preferencialmente inferior ou igual a 1:20, ainda mais preferencialmente inferior ou igual a 1:26, mais preferencialmente inferior ou igual a 1:34.

Em uma modalidade preferida em que o co-agente tensoativo é oleato, a proporção de co-tensoativo para o fosfolipidio em (peso/ peso) está dentro do intervalo de 1:51 a 1:30, de preferência 1:51 a 1:34.

Em outra modalidade da presente invenção, as composições compreendem lecitina e um co-tensoativo, de preferência oleato. Nesta modalidade, o co-tensoativo e a lecitina estão preferencialmente presentes em uma proporção de co-tensoativo para lecitina em (peso/peso) maior ou igual a 1:100, de preferência maior ou igual a 1:80, mais preferencialmente maior ou igual a 1:70, ainda mais preferencialmente maior ou igual a 1:60, mais preferencialmente maior ou igual a 1:50. Nesta modalidade, o co-tensoativo e a lecitina estão de preferência presentes em uma proporção em (peso/peso) inferior ou igual a 1:15, de preferência inferior ou igual a 1:20, mais preferencialmente inferior ou igual a 3:70, ainda mais preferencialmente inferior ou igual a 1:30, mais preferencialmente inferior ou igual a 1:40.

Em uma modalidade preferida em que o co- tensoativo é o oleato, e a lecitina é a lecitina de ovo, a proporção de co-tensoativo para lecitina (peso/peso) está dentro do intervalo de 1:60 a 1:30 , de preferência, 1:60 a 1:35.

Progestogênio: Proporção de Fosfolipidio

Em uma modalidade, o progestogênio está presente em uma quantidade inferior a 58% em peso/peso do fosfolipidio, de preferência, inferior a 29% em peso/peso do fosfolipidio. De preferência, em outra modalidade, nas composições de acordo com a presente invenção, o progestogênio é progesterona, e a progesterona está presente em uma quantidade expressa como % em peso/peso do fosfolipidio, maior que 7,8%, de preferência maior que 9,8%, mais preferencialmente maior que 13%, ainda mais preferencialmente maior que 15%.

De preferência, em outra modalidade, nas composições de acordo com a presente invenção o progestogênio é progesterona, e:. a progesterona está presente em uma quantidade, expressa em % em peso/peso de fosfolipidio, de menos de 47%, de preferência menos de 39%, mais preferencialmente menos de 26%, ainda mais preferencialmente menos de 20%.

Em umà modalidade das composições de acordo com a presente invenção, o progestogênio é progesterona, e o fosfolipidio é fornecido pela lecitina, a progesterona e a lecitina estão presentes em uma proporção em (peso/peso) de 1: 15 a 2:5, de preferência de 1:12 a 1:3, mais preferencialmente de 1: 9 a .2:9, ainda mais preferencialmente de 2: 15 a 1: 6. Em uma modalidade preferida, a proporção de lecitina para a progesterona em (peso/peso) é inferior a 1: 2, de preferência inferior a 1:4.

Progestogênio: Proporção de co-tensioativo

Em uma modalidade, o co-tensoativo está presente nas composições de acordo com a presente invenção, em uma quantidade maior do que 2,5% em peso do progestogênio, de preferência maior do que 5% em peso do progestogênio.

Embalagem

As composições da presente invenção são, preferencialmente, prontas para uso. 0 termo "Pronto para uso", como aqui utilizado, significa que nenhuma manipulação posterior, tal como diluição ou mistura em conjunto de vários componentes, é necessária.

As composições da presente invenção podem ser fornecidas em embalagens seladas. A embalagem deve ser compativel paça uso com formulações de lipídios e progestogênios. Exemplos de materiais não apropriados para as embalagens de formulações lipidicas incluem o PVC e DEHP. Embalagens apropriadas que são compatíveis com formulações lipidicas incluem, mas não estão limitadas a garrafa de vidro e sacolas à base de polipropilei^o. 0 vidro convencional é uma embalagem preferida para as composições da presente invenção. Em uma modalidade preferida, as composições são embaladas em um recipiente selado. O recipiente pode ser embrulhado para oferecer proteção contra o ambiente físico. Em uma modalidade, a composição é embalada em um recipiente selado com um volume de 250 ml. Em uma modalidade, a composição é embalada em um recipiente selado sob um espaço livre ("headspace") de gás inerte.

Em outras modalidades, as composições são empacotadas em recipientes inertes. Em uma modalidade os recipientes inertes são levemente oclusos. Em outra modalidade, o recipiente compreende uma parede de camada dupla, e em modalidades preferidas, a área entre as duas camadas é preenchida com um gás inerte, a fim de evitar a oxidação.

Para um armazenamento prolongado, o material de embalagem tem de evitar a difusão de oxigênio a partir do ar do ambiente, para as composições da presente invenção, a fim de evitar a formação de degradantes de oxigênio no interior das composições.

Em outra modalidade, a composição é embalada em uma dose unitária. Uma dose unitária proporciona composição suficiente, ou para administração de uma dose em bolus de progestogênio a um individuo, ou para administração da composição durante a primeira hora, de preferência, nas primeiras 2 horas, mais preferencialmente, nas primeiras 4 horas, de tratamento. A dose unitária permite uma administração rápida e conveniente da composição em situações de emergência, como por exemplo, por paramédicos na ambulância, ou por socorristas/médicos no local de uma ocorrência de uma lesão/evento. Os exemplos não limitativos de formas de . dose unitária são preparações injetáveis, seringas pré-cheias, frascos de vidro, e/ou em sacolas seladas.

Em outras modalidades, a composição é embalada dentro de um dispositivo semelhante ao dispositivo de bomba de insulina, que é utilizado para administrar uma terapia de infusão continua, ou em um cartucho concebido para utilização com o respectivo dispositivo. Exemplos de bombas de insulina são aqueles comercializados por MiniMed e Disetronic. Tais bombas podem compreender, por exemplo, uma cânula, um reservatório de bomba ou cartucho, em que a composição é armazenada, o que pode ser operado por bateria, e meios que permitam ao usuário controlar a quantidade exata do ativo a ser fornecida, como por exemplo, um chip de computador.

Modalidade altamente preferida

Em uma modalidade altamente preferida da composição de acordo com a presente invenção, as composições compreendem de 0,15 a 0,25% em peso/vol. de progesterona; de 5,0 a 7,0 % em peso/vol. de óleo; de 1,0 a 1,4% em peso/vol. de lecitina de ovo; de 80 a 98,9% em peso/vol. de água, e possuem um pH de 6,0-9,0. Composições de acordo com esta modalidade altamente preferida representam um acordo entre a administração da quantidade mais desejável de progestogênio por unidade de volume de liquido, a distribuição da quantidade mais desejável de progestogênio por unidade de óleo, a estabilidade fisica e a segurança da administração da emulsão.

Propriedades da emulsão

As composições de acordo com a presente invenção possuem uma aparência branca leitosa, e apresentam-se como emulsões visualmente homogêneas.

Valor PFAT5

A "United States Pharmacopeia" (USP) define o limite de distribuição de tamanho de glóbulo em emulsões lipidicas injetáveis (USP 729 - Pharm. Forum. 2005; 3:1448- 1453). O limite para glóbulos de gordura com um diâmetro > 5 μm em emulsões injetáveis, expresso como a porcentagem de gordura de volume ponderado> 5 μm, não é superior a 0,05%, ou PFAT5 não é superior a 0,05 %. As composições que possuem um valor PFAT5 maior do que 0,05% não são consideradas seguras para administração intravenosa. O valor PFAT5 de uma emulsão pode ser influenciado por vários fatores, incluindo o teor de óleo total da emulsão, a escolha do co-tensoativo, a proporção de co-tensoativo para óleo, e a estabilidade das gotas da emulsão de coalescência e/ou floculação.

As composições de acordo com a presente invenção têm um valor PFAT5 inferior ou igual a 0,05%, de preferência inferior ou igual a 0,04%, ainda mais preferencialmente inferior ou igual a 0,02%, mais preferencialmente inferior ou igual a 0,01%.

Em uma modalidade, 100% de goticulas de emulsão das composições da presente invenção são menores ou iguais a 5 μm de diâmetro, e 98% das goticulas, de preferência 99% das goticulas, são menores ou iguais 1,5 μm de diâmetro. A distribuição do tamanho de particula das gotas maiores que 1 μm de diâmetro é determinada pelo contador de Coulter (Coulter Multisizer III). PCS

Em uma modalidade, as goticulas menores ou iguais a 1 μm de diâmetro, possuem uma média z máxima de 350 nm, e/ou um valor de poli-dispersão de não mais do que. 0,25. Em uma modalidade preferida, as goticulas inferiores ou iguais a 1 μm de diâmetro, possuem uma média z máxima de 250 nm, e/ou um valor de poli-dispersão de não mais do que 0,20. Em uma modalidade ainda mais preferida, as goticulas inferiores ou iguais a 1 μm de diâmetro, possuem uma média z máxima de 220 nm, e/ou um valor de poli-dispersão de não mais do que 0,15.

Tamanho mediano de gotícula

O tamanho das goticulas da emulsão é o parâmetro chave que determina a cinética da desestabilização da emulsão, uma vez que o tamanho das gotas influencia diretamente na taxa de fenômenos como a coalescência, o desnate, floculação, Maturação de Ostwald e, finalmente, a separação de fase. O tamanho das gotas da emulsão é, portanto, um indicativo de estabilidade da emulsão. Vários parâmetros influenciam o tamanho das gotas da emulsão, incluindo, por exemplo, o tipo de óleo, o tipo de tensoativo, e do co-tensoativo, a presença de ingredientes ativos, a quantidade de óleo, e as proporções de óleo para tensoativo e de óleo para co-tensoativo.

Em uma modalidade, as particulas de goticulas da emulsão das composições de acordo com a presente invenção, possuem um diâmetro mediano baseado no volume, ou D [4,3], de 300 nm, de preferência 230 nm, mais preferencialmente 200 nm, ainda mais preferencialmente 185nm, e ainda mais preferencialmente 180nm.

Em uma modalidade altamente preferida, as composições de acordo com a presente invenção, mantêm um diâmetro mediano baseado no volume, ou D [4,3], de 300 nm, de preferência 230 nm, mais preferencialmente, 200 nm, ainda mais preferencialmente ^185nm, e mais preferencialmente 180nm, após um, de preferência dois, ainda mais preferencialmente, três ciclos de autoclave a 121°C durante 15 minutos, e/ou, após armazenamento a 60°C durante 3 semanas, preferencialmente 4 semanas.

Tamanho médio de goticula

Em uma modalidade, as particulas de goticulas da emulsão das composições de acordo coma presente invenção possuem um diâmetro médio baseado no volume, ou d (0,5), de 300 nm, de preferência ^250 nm, mais preferencialmente 200 nm, ainda mais preferencialmente 185nm, e mais preferencialmente 180nm.

Em uma modalidade altamente preferida, as composições de acordo com a presente invenção, mantêm um diâmetro médio baseado no volume, ou d (0,5), de £ 300 nm, de preferência 250 nm, mais preferencialmente 200 nm, ainda mais preferencialmente 185nm, e mais preferencialmente 180nm, após um, de preferência dois, e ainda mais preferencialmente três ciclos de autoclave a 121°C durante 15 minutos, e/ou, após armazenamento a 60°C durante 3 semanas, preferencialmente 4 semanas.

Span

O valor de "Span" Mastersizer é uma medida da largura, ou da propagação da curva de distribuição de tamanho de partículas, que é calculado pela fórmula d(v,0,9)- d(v,0,l))/d (v, 0,5) pela unidade Mastersizer. Em uma modalidade especifica, as composições da presente invenção possuem um "Span" de 2400, tal como 2100. Potencial Zeta

O potencial zeta está relacionado com a estabilidade da emulsão. Emulsões com um elevado potencial zeta são eletricamente estabilizadas, enquanto que aquelas com baixo potencial zeta tendem a coagular ou flocular. O potencial zeta das emulsões é influenciado, por exemplo, pela escolha e quantidade de tensoativo e co-tensoativo, do pH das emulsões, bem como da força iônica da solução aquosa.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção possuem um potencial zeta no intervalo de -30 mV a -70 mV, de preferência de -40 mV a -65 mV, de preferência - 51 mV a -60 mV. Além disso, o potencial zeta das composições de emulsão da presente invenção podem ser -30 mV, -35 mV, - 40 mV, -45 mV, -50 mV, -55mV, -60 mV, -65 mV ou -70 mV , ou superior.

Matéria Particulada

Em certas modalidades, as composições são livres de sólido cristalino à temperatura ambiente (por exemplo, em uma ou mais temperaturas selecionadas a partir de temperaturas a partir de 4°C, a partir de 2°C a 8°C ou a partir de 20°C a 25°C) . A preparação contém de 0 a 12 partículas por ml, igual a, ou maior do que, 10 μm e de 0-2 partículas por ml, igual a, ou maior do que, 25 μm.

Estabilidade das emulsões Estabilidade fisica

As composições de acordo com a presente invenção são surpreendentemente esterilizáveis por calor. "Esterilizáveis por calor", tal como aqui utilizado, significa que as composições mantêm a sua estabilidade física, ou seja, não se separam por fases ou mostram sinais de floculação e/ou coalescência das goticulas, após o tratamento em autoclave a 121°C durante 15 minutos.

As composições de acordo com a presente invenção são surpreendentemente estáveis de armazenamento. "Armazenamento estável", tal como aqui utilizado, significa que as composições mantêm a sua estabilidade física, isto é, não se separam por fases ou mostram sinais de floculação e/ou coalescência das goticulas, após três, de preferência, após quatro semanas de armazenagem a 60°C.

Em uma modalidade altamente preferida, as composições de acordo com a presente invenção têm um valor PFAT5 de menos de 0,05%, de preferência inferior ou igual a 0,03%, ainda mais preferencialmente inferior ou igual a 0,02%, mais preferencialmente, inferior ou igual a 0,01%, após autoclavagem a 121°C durante 15 minutos, e/ou após três, de preferência, após quatro semanas de armazenagem a 60°C.

As composições da presente invenção tipicamente não mostram quaisquer sinais de descoloração após esterilização por autoclave a 121°C durante 15 minutos, e/ou armazenamento a 60°C por três, de preferência, por quatro semanas.

Em outra modalidade altamente preferida, as goticulas da emulsão de composições de acordo com a presente invenção, mostram um aumento no diâmetro médio baseado no volume, ou d (0,5) que não é superior a 2%, preferencialmente não é superior a 1,5%, ainda mais preferencialmente não é superior a 1%, após autoclave a 121°C durante 15 minutos, e/ou após três, de preferência, após quatro semanas de armazenamento a 60°C.

Em outra modalidade, as goticulas da emulsão de composições de acordo com a presente invenção apresentam um aumento de diâmetro médio com base no volume, ou D [4,3], que não é maior do que 2,5%, de preferência não é superior a 2%, ainda mais preferencialmente não é superior a 1,5%, após autoclavagem a 121 °C durante 15 minutos, e/ou após três, de preferência, após quatro semanas de armazenagem a 60°C .

Estabilidade Química

Em uma modalidade, o teor de progestogênio de composições de acordo com a presente invenção não é reduzido em mais de 10% por peso de progestogênio, de preferência, não é mais do que 5% em peso de progestogênio, ainda mais preferencialmente, não é mais do que 2% em peso de progestogênio, após um, de preferência dois, ainda mais preferencialmente, três ciclos de autoclave a 121°C durante 15 minutos, e/ou após três, de preferência, após quatro semanas de armazenamento a 60°C.

Em outra modalidade, a quantidade de produtos de degradação/oxidação derivados de progestogênio nas composições da presente invenção, não é superior a 1% em peso de progestogênio, de preferência 0,7% em peso de progestogênio, para quaisquer espécies químicas individuais, e a soma total de produtos de degradação/oxidação derivados de progestogênio não é superior a 3% em peso de progestogênio, após um, de preferência dois, ainda mais preferencialmente, três ciclos de autoclave a 121°C durante 15 minutos, e/ou após três, de preferência, quatro semanas de armazenamento a 60°C.

Em uma modalidade particularmente preferida, em que o progestogênio é progesterona, os niveis individuais de 6-cetoprogesterona, 6-hidroxiprogesterona, e 20- hidroxiprogesterona (α- e β-), ou δ-6-progesterona não é superior a 1%, de preferência não é superior a 0,7% em peso de progesterona, e a soma total de produtos de ..degradação de progesterona não é superior a 3% em- peso de progesterona, após um, de preferência dois, ainda mais preferencialmente, três ciclos de autoclavagem a 121°C durante 15 minutos, e/ou após três, de preferência, após quatro semanas de armazenamento a 60°C.

Progestogênio e produtos de degradação/oxidação derivados de progestogênio podem ser quantificados por HPLC.

Componentes de emulsão em si estão também sujeitos a instabilidade quimica. Por exemplo, fosfolipidios são quebrados em ácidos graxos não esterifiçados (NEFA) durante o armazenamento. Isto é especialmente problemático durante o estresse térmico, tal como autoclavagem e/ou armazenagem prolongado.

Uma acumulação de NEFA afeta negativamênte o pH da emulsão e o potencial zeta. Por estas razões, os niveis de NEFA devem ser limitados em composições da presente invenção.

De preferência, os niveis de ácidos graxos não esterif içados (NEFA) de composições de pré ou pós autoclavagem e/ou armazenagem após três, ou após quatro semanas a 60°C é 12mEq/L, preferencialmente menos do que £ 8mEq/L.

Esterilidade

Em uma modalidade preferida, as composições de acordo com a presente invenção são estéreis. Tal como aqui utilizado "estéril" refere-se a composições que passam no teste de esterilidade da USP Capitulo <71>. Modalidades preferidas são as composições que satisfazem os requisitos do "teste de endotoxina bacteriana" da USP Capitulo <85>, e de preferência, satisfazem os requisitos do "teste de pirogênio" da USP Capitulo <151>. Processo Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de fabricação de uma composição de emulsão de óleo-em-água, como aqui definido anteriormente, que compreende as etapas de: a) combinação de fosfolipidios, água, e opcionalmente, um agente osmótico para produzir uma composição aquosa; b) combinação de progestogênio e de óleo para produzir uma composição oleosa; e c) combinação da composição aquosa e da composição oleosa seguida de homogeneização para formar uma emulsão de óleo-em-água homogênea. De acordo com uma modalidade particularmente preferida, a composição aquosa é homogeneizada de modo a produzir uma suspensão homogênea, antes de a referida composição aquosa ser combinada com a composição oleosa. Em outra modalidade vantajosa, o progestogênio é adicionado ao óleo com uma temperatura de pelo menos 40°C para facilitar a diluição do progestogênio. De preferência, a composição oleosa é filtrada antes de ser combinada com a composição aquosa. Uma modalidade particularmente preferida do método de fabricação compreende as etapas de: A) dissolução de um agente osmótico em um meio aquoso, e agitação; B) adição do tensoativo, de preferência, lecitina de ovo, e agitação; C) opcionalmente, a adição de um agente co- tensioativo e um agente regulador de pH, e mistura; D) dissolução de progestogênio em óleo para formar uma fase oleosa; E) filtração da fase oleosa,■ seguida pela adição da fase oleosa filtrada à fase aquosa, e mistura; F) homogeneização para formar uma emulsão homogênea; G) adição opcional de água; H) adição opcional de Na.OH IN suficiente para ajustar o pH de 8,0 para 8,8; I) adição opcional de meio aquoso suficiente para atingir o volume final.

Em uma modalidade particularmente preferida, a homogeneização é realizada maior do que, ou igual a 350 bars, de preferência, maior do que, ou igual a 370 bar.

Em modalidades particularmente preferidas, os métodos de fabricação das emulsões da presente invenção envolvem as etapas de dissolução da lecitina de ovo em meio aquoso (em vez de óleo) , de adição da fase oleosa à fase aquosa (em vez de vice-versa), de homogeneização maior ou igual a 350 bars. Acredita-se que essas etapas resultem em emulsões com propriedades vantajosas, em termos de tamanho de particula e estabilidade da emulsão.

Em outra modalidade preferida, a emulsão é embalada em recipientes selados, e esterilizada, de preferência, por aquecimento a, pelo menos, 121°C (por exemplo, de 121°C a 123°C) durante um minimo de 15 minutos de tempo de espera. O programa de autoclave é de preferência um ciclo rotativo.

O que vem a seguir fornece um exemplo detalhado de um método de fabricação. O especialista da técnica prontamente compreenderá que várias modificações e variações podem ser feitas, e mesmo assim se situar dentro do escopo da invenção.

Preparação da pré-emulsão

Um recipiente limpo (recipiente A) está cheio até cerca de 15% do volume total, com o meio aquoso. A temperatura do meio aquoso é ajustada para cerca de 55°C a 60°C, e o meio aquoso é desgaseifiçado com nitrogênio até que o seu teor de oxigênio residual seja 0,lmg/L. O meio aquoso é mantido sob uma atmosfera de nitrogênio, com um teor de oxigênio residual 0,lmg/L, durante toda a duração do processo de fabricação da emulsão. Um agente osmótico é adicionado ao meio aquoso e agitado com um agitador magnético durante aproximadamente 3 a 5 minutos, a cerca de 50Hz. A lecitina é adicionada à mistura aquosa. O co- tensoativo e um regulador de pH são opcionalmente adicionados, e a mistura é agitada com um misturador de alto cisalhamento (por exemplo, Ultra Turrax) a cerca de 50 Hz, até uma suspensão homogênea, sem tensioativp rvisivel na superfície da fase aquosa, ser obtida.

Fase de óleo: Óleo é adicionado a um segundo recipiente (recipiente B) , e a temperatura é ajustada para cerca de 60°C. Progestogênio é então dissolvido no óleo aquecido, por agitação com um agitador magnético a cerca de 50 Hz por cerca de 10 min. +/- 5min.

A fase de óleo do recipiente B é filtrada através de um filtro de 0,2 μm, e lentamente transferida para a fase aquosa no recipiente A. A pré-emulsão é obtida por agitação constante a cerca de 50 Hz por cerca de 15 minutos, com um misturador de alto cisalhamento (por exemplo, Ultra Turrax ) até uma pré-emulsão visualmente homogênea ser obtida.

Preparação da Emulsão

A pré-emulsão, em seguida, passa por cerca de 4 ciclos de homogeneização. Cada ciclo de homogeneização compreende uma primeira etapa em que a pré-emulsão é submetida a aproximadamente 400 +/- 30 bars de pressão, a uma temperatura de cerca de 50 a 80°C (depois de troca de calor), e uma segunda etapa em quê a pré-emulsão é submetida a aproximadamente 100 +/- 30 bars de pressão, a uma temperatura de cerca de 55 a 80°C (depois de troca de calor).

A emulsão é filtrada através de um filtro de 10μm em um tanque de armazenamento limpo, contendo o meio aquoso suficiente para dar um volume de emulsão igual a aproximadamente 90% do volume final. O meio aquoso é desgaseificado com nitrogênio até que o oxigênio residual atinja 0,1 mg/L, e é mantido sob uma camada de nitrogênio. A emulsão é arrefecida a cerca de 25 a 30°C. Um regulador de pH é opcionalmente adicionado para atingir um pH de 8,0 a 8,8. Um meio aquoso adicional pode ser adicionado para levar a emulsão à concentração final.

Preenchimento

A emulsão é transferida para uma máquina de preenchimento, onde é colocada para embalagem e selagem, tal como em frascos de vidro. O dispositivo de preenchimento é lavado e armazenado sob atmosfera de nitrogênio. A corrente de nitrogênio é soprada para dentro da embalagem antes do preenchimento, e durante o processo de preenchimento, de tal modo que o teor de oxigênio na embalagem permaneça 0,lmg/l. Em uma modalidade preferida, cerca de 255 +/- 1, 5 mL de emulsão são adicionado a cada unidade de embalagem. As embalagens preenchidas são em seguida submetidas à evacuação. Em uma modalidade preferida, os pacotes passam por 4 ciclos de evacuação de ar, consistindo cada ciclo de 0,5 segundos de evacuação de ar, seguido por 0,5 segundos de gaseificação de nitrogênio, e um valor de vácuo final de 0,60 bar (0,40 bar absoluto) é alcançado. Os pacotes são tampados, de preferência, com uma tampa de borracha (por exemplo, rolhas da Stelmi RG6720 halobutyl).

A emulsão embalada é esterilizada por autoclavagem em um máximo de aproximadamente 16 horas de tempo de espera (isto é, dentro de cerca de 16 horas de pós-preenchimento). O processo de autoclavagem envolve o aquecimento a cerca de 121°C (cerca de 121°C a cerca de 123°C) durante um minimo de cerca de 15 minutos de tempo de espera. O programa de autoclave é de preferência um ciclo rotativo. O processo de autoclavagem pode ser realizado de uma a três vezes. Após a esterilização, os frascos são visualmente verificados quanto a sinais de goticulas livres de gordura. A emulsão é armazenada a cerca de 15°C a cerca de 25°C.

Método de Tratamento

As emulsões farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via parentérica, de preferência por via intravenosa ou intra-arterial, a .indivíduos, para uso terapêutico ou profilático. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um mamífero, mais preferencialmente um humano.

As formulações possuem propriedades neuroprotetoras e/ou neuroregenerativas. As formulações são úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios ou condições do sistema nervoso. Distúrbios e condições exemplares incluem, mas não se limitam às condições do sistema nervoso central (SNC) ou, lesão da medula espinal, lesão cerebral traumática, traumatismo craniano leve, incluindo concussão caracterizada por uma perda temporária da função cerebral, lesão cerebral pediátrica, distúrbios degenerativos do SNC, tais como o mal de Parkinson, a demência, incluindo o mal de Alzheimer, condições desmielinizantes tais como esclerose múltipla e crônica, neuropatologia diabética periférica.

Outros distúrbios e condições exemplares incluem condições neurológicas isquêmicas, como lesões isquêmicas do SNC, acidente vascular cerebral, incluindo acidente vascular cerebral isquêmico, acidente vascular cerebral hemorrágico e ataques isquêmicos transitórios, e as deficiências cognitivas atribuidas ao bypass cardiopulmonar durante a cirurgia cardiaca, por exemplo, a sindrome pós- perfusão. Outros exemplos incluem afasia, distúrbios do sono e distúrbios de ansiedade, tais como o distúrbio de estresse pós-traumático.

As formulações também são úteis para proporcionar alivio dos sintomas associados com as doenças listadas acima, tais como a restauração da função cognitiva, reestruturando os padrões de sono, normalizando os transtornos de humor, etc. As formulações da presente invenção são também úteis no tratamento de distúrbios ,dθ estresse pós-traumático.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos para tratar um mamifero com uma lesão traumática do SNC, mais particularmente, de uma lesão cerebral traumática (TBI). Os métodos compreendem o tratamento de uma TBI em um individuo mamifero, por administração ao sujeito com essa necessidade, de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, tal que a concentração terapeuticamente eficaz de progestogênio seja fornecida. Em uma modalidade preferida, o indivíduo mamífero é um ser humano. 0 método da presente invenção compreende a administração parentérica das composições farmacêuticas que compreendem progestogênio, da presente invenção, a um indivíduo que possui uma lesão traumática do SNC, mais particularmente, uma TBI. De acordo com o método da presente invenção, a composição farmacêutica é utilizada para promover uma resposta terapêutica positiva com relação à lesão traumática do SNC.

TBI é o dano fisico ao tecido cerebral que temporariamente ou permanentemente prejudica a função cerebral. 0 diagnóstico é presumido clinicamente e pode ser confirmado por imagem (principalmente CT). As manifestações clinicas variam muito em termos de gravidade e consequências. As lesões são geralmente classificadas como abertas ou fechadas. As lesões abertas envolvem a penetração do couro cabeludo, e do crânio. As lesões fechadas geralmente ocorrem quando a cabeça é atingida, quando esta atinge um objeto, ou é sacudida violentamente, causando a aceleração e a desaceleração rápida do cérebro. Deste modo, as composições da presente invenção podem ser utilizadas para tratar uma TBI, incluindo, traumas sem cortes (isto é, ferimentos fechados), bem como, traumatismos penetrantes. Por "tratamento" entende-se qualquer melhoria no individuo que possui lesão.; traumática do SNC, incluindo tanto uma melhoria na recuperação morfológica (isto é, o aumento da viabilidade do tecido) e/ou na recuperação do comportamento. A melhoria pode ser caracterizada como um aumento na taxa e/ou no tamanho da recuperação comportamental e anatômica após a lesão traumática do SNC. Consequentemente, uma "resposta terapêutica positiva" inclui tanto uma resposta completa como uma resposta parcial. Vários métodos para determinar se uma resposta terapêutica completa ou parcial ocorreu são discutidos em detalhe nos pedidos de patente W02006/102644, W02006/102596, e W02008/039898.

Por "quantidade terapeuticamente eficaz" entende- se uma concentração de progestogênio que é suficiente para provocar um efeito terapêutico.

Assim, a concentração de um progestogênio em uma unidade de dose administrada de acordo com a presente invenção é eficaz no tratamento ou prevenção de uma lesão neuronal, que se segue a lesão traumática do sistema nervoso central e, portanto, provoca um efeito neuroprotetor. A neurodegeneração é a perda progressiva dos neurônios no sistema nervoso central. Como utilizado aqui, o termo "neuroproteção" é a captura e/ou inversão da progressão da neurodegeneração após uma lesão traumática do SNC. A quantidade terapeuticamente eficaz dependerá de muitos fatores, incluindo, por exemplo, a atividade especifica do progestogênio, a gravidade e o padrão da lesão traumática, a lesão neuronal resultante, a capacidade de resposta do paciente, o peso do paciente, juntamente com outras variabilidades intrapessoais, o modo e/ou o método de administração, e a formulação de progestogênio utilizada.

As composições em emulsão que compreendem progestogênio da presente invenção podem ser administradas utilizando qualquer método aceitável conhecido na técnica, incluindo a injeção intravenosa (IV), intramuscular (IM) ou subcutânea (SC). Em modalidades especificas da invenção, a composição farmacêutica que compreende progestogênio é administrada por injeção IV. Quando administrada por via intravenosa, a composição farmacêutica que compreende progestogênio pode ser administrada por infusão ao longo de um periodo de 1 a 144 horas. Em algumas modalidades, a infusão do progestogênio ocorre ao longo de um periodo de 24 a 72 horas, ao longo de um periodo de 48 a 96 horas, ou durante um periodo de 24 a 144 horas. Em uma modalidade preferida, a infusão do progestogênio ocorre ao longo de um periodo de 96 a 120 horas.

Em uma modalidade da presente invenção, a composição é administrada por meio de administração parentérica, de preferência por via intravenosa, em uma dose total de 0,1 ng a 100 g por kg de peso corporal, de 10 ng a 50 g por kg de peso corporal, a partir de 100 ng a 1 g por kg de peso corporal, a partir de 1 μg a 100 mg por kg de peso corporal, a partir de 1 mg a 90 mg por kg de peso corporal, a partir de 2 mg a 80 mg por kg de peso corporal, e de 3 mg a 70 mg por kg de peso corporal. Alternativamente, a quantidade de progestogênio administrada para alcançar uma dose terapêutica eficaz é de 0,1 ng, 1 ng, 10 ng, 100 ng, 1 μg, 10 μg, 100 μg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg , 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 500 mg por kg de peso corporal, ou mais. Em uma modalidade preferida, progestogênio é administrado por via intravenosa, em uma dose total entre 50 mg e 90 mg por kg de peso corporal.

Progestogênio pode ser administrado uma ou várias vezes por dia. A duração do tratamento pode ser de uma vez por dia, durante um periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias ou mais. A dose diária pode ser administrada quer por uma dose única sob a forma de uma unidade de dosagem individual, ou por várias unidades de dosagem menores, ou por administração múltipla de dosagens subdivididas em determinados intervalos. As unidades de dosagem subsequentes podem ser administradas a qualquer momento, após a administração inicial, de tal forma que o efeito terapêutico seja alcançado. Por exemplo, as unidades de dosagem adicionais podem ser administradas para proteger o individuo da onda secundária de edema que pode ocorrer durante os primeiros dias pós-lesão. Em uma modalidade preferida, a unidade de dosagem é administrada não mais que 8 horas após a lesão.

Em modalidades especificas da invenção, o progestogênio é administrado em um regime de dosagem constante. Por "regime de dosagem constante" entende-se que o progestogênio é administrado em uma dose total de infusão constante de hora em hora, de progestogênio, ao longo do curso do tratamento. Em outras modalidades da invenção, a terapia é administrada em um "regime de dosagem de dois niveis". Por "regime de dosagem de dois niveis" entende-se que a composição é administrada durante dois períodos de tempo de doseamento. Em uma modalidade, a dose total de hora em hora, de progestogênio, administrada.. durante o primeiro período de tempo do regime de dosagem de dois níveis, é uma dose mais elevada de infusão total de progestogênio por hora, do que a dada durante o segundo período de tempo do regime de dosagem de dois níveis. Em uma modalidade específica, uma dose contínua de 0,71mg/kg/hré administrada por via intravenosa, durante o primeiro período de tempo do regime de dosagem de dois níveis, de progestogênio, e uma dose de 0,5mg/kg/hr é administrada durante o segundo período de tempo, do regime de dosagem de progestogênio de dois níveis. Em uma modalidade altamente específica, o primeiro período de tempo do regime de dosagem dos dois níveis possui uma duração de 1 hora, e o segundo período de tempo possui uma duração total de 120 horas.

O presente método de tratamento normalmente atinge um nível sérico final de progestogênio no individuo de 100 ng/ml a 1000 ng/ml, 1100 ng/ml a 1450 ng/ml, 100 ng/ml a 250 ng/ml, 200 ng/ml a 350 ng/ml, 300 ng/ml a 450 ng/ml, 350 ng/ml a 450 ng/ml, 400 ng/ml a 550 ng/ml, 500 ng/ml a 650 ng/ml, 600 ng/ml a 750 ng/ml, 700 ng/ml a 850 ng/ml, 800 ng/ml a 950 ng/ml, 900 ng/ml a 1050 ng/ml, 1000 ng/ml a 1150 ng/ml, 1100 ng/ml a 1250 ng/ml, 1200 ng/ml a 1350 ng/ml, 1300 ng/ml a 1500 ng/ml. Em modalidades especificas, o nivel sérico de progestogênio compreende 100 ng/ml, 250 ng/ml, 300 ng/ml, 350 ng/ml, 360 ng/ml, 370 ng/ml, 380 ng/ml, 390 ng/ml, 400 ng/ml, 410 ng/ml, 420 ng/ml, 430 ng/ml, 440 ng/ml, 450 ng/ml, 500 ng/ml, 750 ng/ml, 900 ng/ml, 1200 ng/ml, 1400 ng/ml ou 1600 ng/ml. A concentração sérica do progestogênio pode ser determinada através do cálculo da área sob a curva (AUC) ao longo do tempo após a administração IV da composição de referência a um indivíduo, tal como descrito em W02006/102596.,

Em outras modalidades da presente invenção, pelo menos um agente neuroprotetor adicional pode ser combinado com o progestogênio (ou como parte da mesma composição, ou de uma composição separada) para melhorar a neuroproteção após uma lesão traumática do SNC. Tais agentes incluem, por exemplo, a vitamina D, e/ou compostos que reduzem a excitotoxicidade do glutamato e melhoram a regeneração neuronal. Tais agentes podem ser selecionados a partir de, mas não estão limitados ao grupo que compreende fatores de crescimento. Por "fator de crescimento" entende-se uma molécula de sinalização extracelular que estimula uma célula a crescer ou proliferar. Quando o progestogênio é administrado conjuntamente com outros agentes farmaceuticamente ativos, (isto é, outros agentes neuroprotetores) concentrações menores de progestogênio podem ser terapeuticamente eficazes.

Tendo agora esta invenção descrita de modo geral, a mesma será mais bem compreendida, através da referência a certos exemplos específicos que estão aqui incluídos apenas para fins de ilustração, e não se pretende que sejam limitativos da presente invenção, a menos que especificado. EXEMPLOS

Exemplo 1 - Modalidade Preferida.

A formulação do Exemplo 1 é uma composição de emulsão de óleo em 6%, que compreende 0,2% de progesterona e 1,2 % de lecitina de ovo. O fosfolipidio está presente em uma quantidade de 17% do óleo em (peso/peso), e a proporção de óleo para a progesterona é de 1:30 em (peso/peso). Tabela I

A emulsão da Tabela I foi fabricada conforme se segue. Componentes, misturas e a emulsão final mantiveram- se sob nitrogênio gasoso, e a uma temperatura de 55°C a 60°C, salvo indicação em contrário. 180L de água para injeção (w.f.i.) foram adicionados a um primeiro recipiente, aquecidos até 58°C, enquanto eram misturados a 50Hz e desgaseifiçados com nitrogênio até que a concentração de oxigênio residual de 0,1 mg/L foi obtida. 9,98 kg de glicerol (glicerina anidra, Axelis, Áustria) foram adicionados à água e misturados durante 5 minutos a 50 Hz. 23, 97 kg de óleo de soja (Fresenius Kabi, Suécia) foram adicionados a um segundo recipiente, agitados a 50 Hz e aquecidos a 58°C. 0,81 kg de progesterona (progesterona micronizada (por Proquina, México) foram adicionados ao óleo de soja aquecido sob agitação constante. 4,77 kg de lecitina de ovo (PL90, Fresenius Kabi, Suécia), foram adicionados à mistura de água e glicerol aquecida, seguido por 0,12 kg de ácido oleico (Merck KGaA) e 470 ml de NaOH 1M (Merck KGaA) . O conteúdo do primeiro recipiente foi agitado com Ultra Torrax (UT) em 50Hz até obter uma suspensão homogênea (cerca de 15 minutos).

Quando a fase oleosa no segundo recipiente atingiu uma temperatura de 56°C e a progesterona foi completamente dissolvida, a mistura foi agitada durante mais 15 minutos. A fase oleosa foi filtrada através de um filtro de 0,2μm, e lentamente transferida para o primeiro recipiente (durante um periodo de cerca de 18 minutos). Dois 5L volumes de água para injeção, aquecidos a 58 °C foram usados para lavar o segundo recipiente, antes da sua adição ao primeiro recipiente. Um adicional de 110 mL de NaOH 1M foi utilizado para trazer o pH para pH 8,0. A pré- emulsão foi agitada com UT em 50Hz por 15 minutos, e uma pré-emulsão visualmente homogênea foi conseguida.

A pré-emulsão foi então submetida a 4 ciclos de homogeneização, cada ciclo com duração de cerca de 70 min., e cada um, consistindo em duas etapas de homogeneização. O primeiro ciclo consistiu em uma primeira etapa a 418 bars, e uma segunda etapa a 108 bars. O segundo consistiu em uma primeira etapa a 407 bars, e uma segunda etapa a 103 bars. O terceiro ciclo consistiu em uma primeira etapa a 411 bars, e uma segunda etapa a 102 bars. 0 ciclo final consistiu de uma primeira etapa a 410 bars, e uma segunda etapa a 101 bars. A temperatura da pré-emulsão esteve entre 50°C e 67°C, inclusive no decorrer. 150 L de água para injeção foram adicionados a um tanque de armazenamento, aquecidos a 27,9°C e desgaseifiçados com gás nitrogênio para atingir uma concentração de oxigênio residual de 0,1 mg/L . A emulsão foi filtrada através de um filtro de 10μm no tanque de armazenamento contendo água para injeção. A emulsão foi arrefecida a 27°C, amostrada, e água suficiente (23L) foi adicionada para trazer a emulsão para a concentração final. A emulsão final foi desgaseifiçada com um teor de oxigênio residual de 0,1 mg/L, e armazenada sob gás nitrogênio a 27°C durante 11 horas antes do preenchimento da emulsão em frascos. A emulsão foi preenchida em frascos de vidro, e vedada, gerando doses unitárias embaladas de cerca de 250 ml. A quantidade de oxigênio na emulsão foi mantida a um nivel de 0,1 mg/L ao longo do processo de preenchimento, por gaseificação dos frascos com nitrogênio antes do preenchimento, e a gaseificação da emulsão e dos frascos durante o preenchimento.

Os frascos foram esterilizados em autoclave com um ciclo de rotação, a 121 °C durante um tempo de retenção de 15 min. (cesta com rotação de amostras a 4 rpm).

Nos dados da tabela a seguir se apresentam as características fisicas e químicas da emulsão do exemplo 1 antes da esterilização, após esterilização por autoclave a 121°C durante 1.5 minutos, e após o armazenamento da emulsão esterilizada, a 60 °C durante 3 semanas, e durante 4 semanas.

As emulsões do Exemplo 1 possuem uma distribuição de tamanho de particula representativa de composições estáveis e seguras de administrar. Os valores Accusizer mostram que o valor PFAT5 está bem dentro do limite de < 0,05%. Os dados Mastersizer mostram que o as emulsões têm valores médios de tamanho de particulas (d (0,5)) e valores medianos de tamanho de particulas(D [4,3]) baixos, que são representativos de emulsões estáveis.

Além disso, os valores do tamanho de particula não mostram qualquer aumento . significativo após esterilização por calor ou armazenamento a 60°C, durante 3 ou 4 semanas. As composições de emulsão, do Exemplo 1 exibem também NEFA, LPC e valores de pH dentro da especificação após a esterilização e armazenamento.

Exemplo Comparativo 2 - Emulsões de Óleo-em-Água contendo Progesterona

A formulação da Tabela II é uma composição de emulsão de 20% do óleo, em que o fosfolipidio está presente em uma quantidade de 6% do óleo em (peso/peso) , e a progesterona está presente em uma quantidade de 3% do óleo em (peso/peso). A formulação em 20% da emulsão da Tabela II foi adicionalmente diluida com solução salina ou água para produzir emulsões de óleo em 5%, compreendendo 0,26% de fosfolipidios e 0,15% de progesterona. As emulsões em 5% produzidas com solução salina não são homogêneas (isto é, separada em fase), e as emulsões em 5% produzidas com água possuem uma osmolalidade muito baixa. As formulações do Exemplo 2, por conseguinte, não são abrangidas pelo escopo das reivindicações da presente invenção. Tabela II

A. A formulação em emulsão de óleo a 20% da Tabela II (Exemplo 2A) foi produzida através do seguinte método. 400 g de óleo de soja foram aquecidos em um recipiente de cerca de 70 °C. 12 g de progesterona foram adicionados ao óleo de soja, e a mistura foi agitada com um agitador magnético. 400 ml de água foram colocados em um recipiente separado e aquecidos até cerca de 70°C. 50 g de glicerol foram adicionados à fase aquosa e dissolvidos por mistura de alto cisalhamento. 24g de lecitina de ovo foram adicionados à solução de glicerol sob mistura de alto cisalhamento. A fase oleosa foi lentamente adicionada à fase aquosa sob mistura de alto cisalhamento constante. 0,6 g de oleato de sódio foram adicionados, e a solução foi também misturada. A pré-emulsão resultante foi submetida a 4 ciclos de homogeneização a 400 bar (homogeneizador Minilab). A emulsão foi deixada arrefecer a 25°C, o volume final foi ajustado a 100% (2L), e a emulsão foi agitada. A emulsão foi filtrada através de um filtro de 5 μm, e preenchida em frascos de vidro de 50 ml. Os frascos foram esterilizados em autoclave a 121°C durante um tempo de 5 retenção de 15 min. B. A emulsão de óleo em 5% do exemplo 2B foi preparada pela diluição de 500 ml da emulsão não autoclavada do Exemplo 2A, com 1500 mL de NaCI em 0,9%. Após a diluição com 0,9% de NaCI, das emulsões separadas de 10 fase. C. A emulsão do Exemplo 2C foi preparada pela diluição de 500 ml da emulsão não autoclavada do Exemplo 2A, com 1500 mL de água para injeção. A emulsão foi filtrada através de um filtro de 5 μm. A emulsão foi 15 colocada em frascos de vidro de 50 ml. Os frascos foram esterilizados em autoclave a 121 °C durante um tempo de retenção de 15 minutos, e armazenados durante 3 semanas a 60°C.

As composições de emulsão em 20% (2A) possuem um valor PFAT5 que excede os limites estabelecidos pela USP, capitulo <729>. Além disso, as composições em 20% possuem valores D [4,3], e d (0,5) maiores do que as composições da presente invenção, e estes valores aumentam após a autoclavagem, indicando instabilidade fisica.

A diluição de emulsões de óleo a 20% do Exemplo 2A com NaCl a 0,9%, induziram as emulsões resultantes (2B) à separação de fases. A diluição das emulsões de óleo a 20% do Exemplo 2A com água, para se obter as emulsões de óleo a 5% (2C) gerou emulsões homogêneas brancas, com uma osmolalidade muito baixa. A análise das propriedades fisico-quimicas das emulsões 2C revelou que elas.possuem um valor PFAT5 que excede em muito, o valor máximo definido pela USP, capitulo <729>. Além disso, o tamanho mediano de particula, e os valores médios de tamanho de particulas são maiores do que os valores equivalentes observados para as emulsões de acordo com a presente invenção, e aumentam após autoclavagem, indicando uma estabilidade fisica pobre.

Exemplo Comparativo 3 - Emulsões de Óleo-em-Água contendo Progesterona e Estradiol

A formulação da Tabela III é uma composição de emulsão de óleo de 20%, em que o fosfolipidio está presente em uma quantidade de 6% do óleo em (peso/peso), e a progesterona está presente em uma quantidade de 3% do óleo em (peso/peso). A formulação contém adicionalmente 0,066% de Estradiol hemi-hidratado. A formulação de emulsão a 20% da Tabela III foi diluida com solução salina ou água para produzir emulsões de óleo em 5%, compreendendo 0,26% de fosfolipidios, e 0,15% de progesterona. As formulações do exemplo 3 estão fora do escopo das reivindicações da presente invenção. Tabela III

A. A emulsão do Exemplo 3A foi fabricada através do seguinte método. 400 g de óleo de soja foram aquecidos em um recipiente a 70°C. 12g de progesterona e 1,32 g de estradiol hemi-hidratado foram adicionados ao óleo de soja. As misturas foram agitadas com um agitador magnético. 400 ml de água foram colocados em um recipiente separado e aquecidos a 70°C. 50g de glicerol foram adicionados à fase aquosa e dissolvidos por mistura de alto cisalhamento. 24g lecitina de ovo foram adicionados à solução de glicerol com mistura de alto cisalhamento. A fase de oleosa foi lentamente adicionada à fase aquosa sob mistura constante de alto cisalhamento. 0,6 g de oleato de sódio foram adicionados, e a solução foi também misturada. A pré- emulsão resultante foi submetida a 4 .ciclos de homogeneização a 400 bar (homogeneizador Minilab), . A emulsão foi deixada arrefecer a 25°C, o volume final foi ajustado a 100% (2L), e a emulsão foi agitada. A emulsão foi filtrada através de um filtro de 5 μm. A emulsão foi colocada em frascos de vidro de 50 ml. Os frascos foram esterilizados em autoclave a 121 °C durante um tempo de retenção de 15 min. B. A emulsão do Exemplo 3B foi fabricada através da diluição de 500 ml da emulsão não autoclavada do Exemplo 2A, com 1500 ml de NaCI a 0,9%, e agitada. Após a diluição com 0,9% de NaCI, das emulsões de fase separadas.

C. A emu) Lsão do Exemplo 3C foi fabricada através da diluição de 500 ml da emulsão não autoclavada do Exemplo 5 3A, com 1500 mL de água para injeção, e agitada. A emulsão foi filtrada através de um filtro de 5 μm. A emulsão foi colocada em frascos de vidro de 50 ml. Alguns frascos foram esterilizados em autoclave a 121 °C durante um tempo de retenção de 15 min., e em seguida, armazenados durante 3 ou 10 4 semanas a 60°C.

As composições de emulsão em 20% possuem um valor PFAT5 que excede os limites fixados pela USP capitulo <729>. Além disso, as composições em 20% possuem valores D [4,3], e d (0,5) maiores do que as composições da presente 15 invenção, e estes valores aumentam após a autoclavagem, indicando instabilidade fisica.

A diluição de emulsões de óleo em 20% do Exemplo 3A, com NaCl em 0,9%, resultaram nas emulsões resultantes (3B) com fases separadas.

A diluição das emulsões de óleo em 20% do Exemplo 3A com água, para gerar emulsões de óleo em 5% (3C) geraram emulsões homogêneas brancas, com osmolalidade muito baixa.

A análise das propriedades fisico-quimicas das emulsões 3C revelou que estas possuem um valor PFAT5 que excede, em muito, o valor máximo definido pela USP, capitulo <729>. Além disso, os valores médio e mediano de tamanho de particula são maiores do que os valores equivalentes observados para as emulsões de acordo com a presente invenção.

Exemplo 4 - Efeito do Fosfolipidio

0 exemplo seguinte demonstra o efeito da variação do teor de fosfolipidios de composições de emulsão sobre as propriedades das emulsões. As emulsões de óleo em 6% da Tabela IV foram preparadas pelo método descrito abaixo. As emulsões continham 0,2% de progesterona, e, ou 1,8%, 1,5%, 0,9%, ou 0,6% de lecitina. Tabela IV

As emulsões do exemplo 4 de A-D foram preparadas através do seguinte método. 600 g de óleo de soja (Fresenius Kabi, Suécia) foram adicionados a um recipiente, e aquecidos a 58°C.

O óleo foi mantido sob uma atmosfera de gás de nitrogênio enquanto 20g de progesterona (progesterona micronizada por Proquina, México) foram adicionados ao óleo de soja, e dissolvidos por mistura com um agitador magnético. Água para injeção foi colocada em um segundo recipiente e aquecida a 58°C. 250g de glicerol (Glicerol anidro, Axelis, Áustria) foram adicionados à fase aquosa e dissolvidos por mistura de alto cisalhamento. A quantidade indicada de lecitina de ovo (PL90 por Fresenius Kabi, Suécia), e 3 g de oleato de sódio (Merck KGaA) foram adicionados à fase aquosa.

A fase oleosa foi adicionada lentamente à fase aquosa sob mistura constante de alto cisalhamento. 9 ml de NaOH foram adicionados à mistura e agitados por mistura de alto cisalhamento.

A pré-emulsão sofreu quatro ciclos de homogeneização, cada ciclo compreendendo 2 etapas. A primeira etapa consiste de 400 +/- 30 bars, e a segunda etapa consiste de 100 +/-30 bar. A emulsão foi arrefecida a 20°C, água suficiente para a injeção foi adicionada para gerar o volume final da emulsão a 100%, e a emulsão foi agitada por mistura de alto cisalhamento. Sempre que necessário, quantidade suficiente de NaOH (1 M) foi adicionada para ajustar o pH da emulsão (por exemplo, emulsão A: 3 ml de NaOH). A emulsão foi filtrada através de um filtro de 10μm, e foi colocada em frascos de vidro de 50 ml. Os frascos foram esterilizados em um ciclo de rotação durante 15 min. a 121°C. A esterilização foi repetida por duas vezes. Os frascos foram posteriormente armazenados durante 3 ou 4 semanas a 60°C.

As composições de A-D formaram emulsões brancas homogêneas com parâmetros de tamanho de partículas representantes de segurança, para administrar emulsões 5 estáveis de calor e de armazenamento.; Valores PFAT5 estão bem dentro do intervalo aceitável (^ 0,05%). Com a diminuição do teor de lecitina, uma clara tendência para aumentar o "span", os valores D [4,;3], e d (0,5) são observados, e é um indicativo da redução da estabilidade 10 física das emulsões. t

Em particular, um maior aumento do tamanho das partículas (D [4,3], d (0,5)) é observado mais nas emulsões de lecitina em 0,6% (formulação 4D), do que nas formulações de emulsão elevadas de lecitina . 15 Exemplo 5 - Efeito do Co-tensoativo

O exemplo seguinte demonstra como a ausência do conteúdo co-tensoativo das composições de emulsão afeta as propriedades das emulsões. As emulsões de óleo em 6% da Tabela V foram preparadas pelo método descrito abaixo. Tabela V

A emulsão do Exemplo 5 foi preparada pelo seguinte método. 60g de óleo de soja (Fresenius Kabi, Suécia) foram adicionados a um recipiente, e aquecidos a 72°C. O óleo foi mantido sob uma atmosfera de nitrogênio gasoso, enquanto 2 g de progesterona, (progesterona micronizada por Proquina, México) foram adicionados ao óleo de soja e dissolvidos por mistura com um agitador magnético. Água para injeção foi colocada em um segundo recipiente e aquecida a 65°C. 25g de glicerol (glicerol anidro, Axelis, Áustria) foram adicionados à fase aquosa e dissolvidos por mistura de alto ' cisalhamento. 12g de lecitina de ovo (PL90 por Fresenius Kabi, Suécia) foram adicionados à fase aquosa. A fase oleosa foi/adicionada lentamente à fase aquosa sob mistura constante de alto cisalhamento. A pré-emulsão foi submetida a cinco ciclos de homogeneização, a 600 bars. A emulsão foi arrefecida a 20°C, água suficiente para a injeção foi adicionada para gerar o volume final da emulsão a 100%, e a emulsão foi agitada por mistura de alto cisalhamento. 500 μl de NaOH foram adicionados à mistura para ajustar o pH da emulsão. A emulsão foi filtrada através de um filtro de 10 μm, e colocada em frascos de vidro de 50 ml. Os frascos foram esterilizados em um ciclo de rotação, durante 15 minutos a 121°C. A esterilização foi repetida por duas vezes para que as amostras fossem submetidas a testes de estabilidade.

5 As composições de emulsão livres de co-tensoativo produziram emulsões viáveis. Os parâmetros de tamanho de particula D [4,3], d (0,5), valores Span e PFAT5 foram ligeiramente el.evados em relação às emulsões que contêm o co-tensoativo (Exemplo 1).

Claims (16)

1. Composição de emulsão óleo-em-água farmacêutica, pronta para uso, e estéril para administração parentérica caracterizada por compreender: • 0,015 a 0,5% em peso/volume, preferivelmente 0,05 a 0,4% em peso/volume de progesterona; • 0,5 a 10% em peso/volume de óleo, em que o óleo compreende pelo menos 85% em peso/peso de triglicerídeo; • 0,0425 a 4,1% em peso/volume, preferivelmente 0,064 a 3,4% em peso/volume de fosfolipídio; • 80-99,4% em peso/volume de meio aquoso; em que a composição tem uma osmolaridade na faixa de 200-1000 mOsm/kg e em que a emulsão contém não mais do que 1,2% em peso/peso de 15-hidroxiestearato de polietileno glicol.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela progesterona estar presente em uma quantidade maior do que 1% em peso/peso de óleo, preferivelmente maior do que 1,5% em peso/peso de óleo.

3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fosfolipídio estar presente na faixa de 6,8-43% em peso/peso de óleo, preferivelmente 8,4-42,5% em peso/peso de óleo, mais preferivelmente 12-26% em peso/peso de óleo, ainda mais preferivelmente 14-25% em peso/peso de óleo.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pela composição conter de 0,005-4% em peso/volume de um co-tensoativo.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo co-tensoativo ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos graxos C12-C22, os seus sais e/ou suas misturas, preferivelmente a partir de ácidos graxos C16-C20, os seus sais e/ou suas misturas, mais preferivelmente, a partir dos ácidos graxos C18, seus sais e/ou suas misturas.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo co-tensoativo ser selecionado a partir de oleato, ácido oleico e as suas combinações, e estar presente na faixa de 0,005-0,5% em peso/volume.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pela composição conter um agente osmótico, preferivelmente glicerol.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo óleo ser composto por pelo menos 90% em peso/peso, preferivelmente pelo menos 95% em peso/peso, de triglicerídeos.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pela composição ser adequada para administração intravenosa.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pela composição ser embalada em recipiente selado sob um espaço superior de gás inerte.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por compreender: • 0,15-0,25% em peso/volume de progesterona; • 5-7% em peso/volume de óleo; • 1,0-1,4% em peso/volume de lecitina de ovo; • 80-98,9% em peso/volume de água; em que a composição tem um pH de 6,0-9,0.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pela composição ter um valor de PFAT5 < 0,05%.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelas partículas de gotículas da fase oleosa dispersa têm um diâmetro médio baseado em volume de < 300nm, preferivelmente < 250 nm, mais preferivelmente < 200nm, ainda mais preferivelmente < 185nm, mais preferivelmente < 180nm.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por ser para uso no tratamento terapêutico ou profilático de um mamífero, o tratamento compreendendo a administração parenteral, preferivelmente intravenosa, da emulsão farmacêutica para o mamífero.

15. Método de fabricação de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o método caracterizado por compreender as etapas de: a. combinar água, fosfolipídeo, e opcionalmente um agente osmótico para produzir uma composição aquosa; b. combinar progesterona e óleo para produzir uma composição oleosa; c. combinar a composição aquosa e a composição oleosa, seguida por homogeneização para formar uma emulsão de óleo-em-água homogênea.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pela combinação da etapa c) ser alcançada por adição da composição oleosa à composição aquosa, seguida por homogeneização a mais de ou igual a 350 bar.