BG109814A - New pseudopolymorph form of desloratadine formed with carbone dioxide - Google Patents
New pseudopolymorph form of desloratadine formed with carbone dioxide Download PDFInfo
- Publication number
- BG109814A BG109814A BG109814A BG10981407A BG109814A BG 109814 A BG109814 A BG 109814A BG 109814 A BG109814 A BG 109814A BG 10981407 A BG10981407 A BG 10981407A BG 109814 A BG109814 A BG 109814A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- desloratadine
- formula
- carbon dioxide
- mixture
- acid
- Prior art date
Links
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 113
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 53
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 14
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 9
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBPOEZCQYLQHD-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[3,4]cyclohepta[1,4-b]pyridine Chemical compound C1C=C2C=CC=CC2=CC2=NC=CC=C12 PUBPOEZCQYLQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1.C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 BFUKZAZVGNXTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004826 Synthetic adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Abstract
Description
Област на изобретениетоFIELD OF THE INVENTION
Настоящото изобретение се отнася до нова псевдополиморфна форма на деслоратадин. По-специално, настоящото изобретение се отнася до нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формулаThe present invention relates to a new pseudopolymorphic form of desloratadine. In particular, the present invention relates to a novel pseudopolymorphic form of desloratadine formed by carbon dioxide of the formula
х 1/2 СО2 x 1/2 CO 2
Предшестващо състояние на изобретениетоBACKGROUND OF THE INVENTION
8-хлоро-6,11 -дихидро-11 -(4-пиперилиден)-5Нбензо[5,6]циклохепта[1.2-Ь]пиридин (INN наименование: деслоратадин) с формула • · · ·8-chloro-6,11-dihydro-11 - (4-piperidylene) -5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine (INN name: desloratadine) of the formula • · · ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
е известно антихистаминово лекарство, което е активен метаболит на съединението 8-хлоро-6,11-дихидро-11-(1-етокси-карбонил-4-пиперилиден)5Н-бензо[5,6]циклохепта[1.2-Ь]пиридин (INN наименование: лоратадин) с формулаis a known antihistamine drug, which is the active metabolite of the compound 8-chloro-6,11-dihydro-11- (1-ethoxy-carbonyl-4-piperidylene) 5H-benzo [5,6] cyclohepta [1.2-b] pyridine ( INN name: loratadine) of the formula
В случай на орално използване на деслоратадин анти-алергичният ефект е или 4 пъти по-висок от ефекта на лоратадин и времетраенето на ефекта е почти 24 часа което е изгодно в случай на използване веднъж дневно [Arzneim. Forch. Drug. Res. 40(1), Nr. 4: 345 (2000)].In the case of oral use of desloratadine, the anti-allergic effect is or 4 times higher than the effect of loratadine and the duration of the effect is almost 24 hours, which is advantageous in the case of once daily use [Arzneim. Forch. Friend. Really. 40 (1), Nr. 4: 345 (2000)].
Известни са два метода за получаването на деслоратадин с формула IV в съответствие с унгарско патентно описание No. 194864.There are two known methods for the preparation of desloratadine of formula IV in accordance with Hungarian Patent Application No. 4,807,250. 194864.
В съответствие с един от тези методи етоксикарбониловата група на лоратидина с формула V се отстранява чрез кипене в смес от • · ·In accordance with one of these methods, the ethoxycarbonyl group of loratidine of formula V is removed by boiling in a mixture of
• 9 9 9 9 9 9 9 9·• 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 · 9 9 999 9 9 9 9 9 9 9 99
·..··..· ·..· : 3 PCT/HU2005/000073 етанол, вода и натриев хидроксид в продължение на 24 часа. Продуктът се получава като сол на оцетна киселина след екстракция с хлороформ. Деслоратадиновия ацетат се превръща в свободна база чрез взаимодействие с основа, при което суровият продукт рекристализира от смес на бензен и хексан.· .. ·· .. · · .. ·: 3 PCT / HU2005 / 000073 ethanol, water and sodium hydroxide for 24 hours. The product was obtained as an acetic acid salt after extraction with chloroform. Desloratadine acetate is converted to the free base by reaction with a base, whereby the crude product is recrystallized from a mixture of benzene and hexane.
В съответствие с другия метод 8-хлоро-6,11-дихидро-11-(1 метил-4-пиперилиден)-5Н-бензо[5,6]циклохепта[1.2-Ь]пиридин се деметилира чрез взаимодействие с бромо циан, при което произведената 1-циано съединение се хидролизира чрез загряване на обратен хладник в продължение на 20 часа в смес от концентрирана солна киселина и оцетна киселина. След отделяне на разтворителите, деслоратадиновата база се получава от остатъка чрез взаимодействие с основа. Суровият продукт се пречиства чрез рекристализация от хексан докато неговата температура на топене стане 149 - 151°C.In accordance with the second method, 8-chloro-6,11-dihydro-11- (1 methyl-4-piperidylene) -5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine is demethylated by reaction with bromo cyan, at which produced the 1-cyano compound hydrolyzed by refluxing for 20 hours in a mixture of concentrated hydrochloric acid and acetic acid. After removal of the solvents, the desloratadine base is obtained from the residue by reaction with a base. The crude product was purified by recrystallization from hexane until its melting point was 149-151 ° C.
Солите на деслоратадина образувани със солна киселина, метансулфонова киселина, сярна киселина, оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина и фосфорна киселина са споменати в унгарско патентно описание № 198964.Desloratadine salts formed with hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid and phosphoric acid are mentioned in Hungarian Patent No. 198964.
Публикуваната унгарска патентна заявка № РО0/04701 се отнася до соли на деслоратадин с един или два мола киселини и тяхното получаване. В съответствие с публикуваната патентна заявка деслоратадин с формула IV се получава чрез отстраняване на етоксикарбониловата група в позиция 1 на лоратадин с формула V чрез кипене в концентрирани неорганични киселини, за предпочитане в 60-80 % сярна киселина при 120°С в продължение на 6-8часа. Солите на деслоратадин с 2 мола киселина съгласно обща формула • · · ·Hungarian Patent Application Publication No. PO / 04701 relates to desloratadine salts with one or two mole acids and their preparation. In accordance with published patent application, desloratadine of formula IV is prepared by removing the ethoxycarbonyl group at position 1 of loratadine of formula V by boiling in concentrated inorganic acids, preferably in 60-80% sulfuric acid at 120 ° C for 6- 8:00. Desloratadine salts with 2 mole acid according to the general formula • · · ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
могат да бъдат изолирани директно от реакционната смес. Солите на деслоратадин образувани с един мол киселина съгласно обща формулаcan be isolated directly from the reaction mixture. Desloratadine salts formed with one mole of acid according to the general formula
се получават чрез взаимодействие на деслоратадинова база с формула IV със съответната киселина в среда съдържаща дихлорометан.are obtained by reacting a desloratadine base of formula IV with the corresponding acid in a dichloromethane-containing medium.
В международна РСТ патентна заявка № 2004/012738 са описани две полиморфни форми на деслоратадин хемифумарат. Разликата между температурите на топене на тези полиморфни форми са няколко градуса по Целзий.International PCT patent application No. 2004/012738 describes two polymorphic forms of desloratadine hemifumarate. The difference between the melting temperatures of these polymorphs is a few degrees Celsius.
Методите за получаването на деслоратадин с формула IV описани по-горе имат няколко недостатъци.The methods for the preparation of desloratadine of the formula IV described above have several disadvantages.
Съгласно метода описан в унгарски патент № 194864, хидролиза на етоксикарбониловата група на лоратадин се извършва чрез кипене във воден разтвор на основа в продължение на много продължително време. Забележимо разпадане и образуване на цветни • · • · · · · ·According to the method described in Hungarian Patent No. 194864, hydrolysis of the ethoxycarbonyl group of loratadine is carried out by boiling in an aqueous base solution for a very long time. Notable decay and formation of colored • · • · · · · ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
странични продукти става по време на 24 часовото реакционно време. Оцветяването на суровия продукт е неприемливо за фармацевтично използване. Суровият продукт би трябвало да рекристализира няколко пъти за да се получи приемлив продукт. Рекристализацията се осъществява от смес на бензен и хексан съгласно унгарски патент № 194864. Използването на канцерогенен бензен и голямата загуба от рекристализация са много неудобни за индустриален мащаб.by-products occur during the 24-hour reaction time. The coloring of the crude product is unacceptable for pharmaceutical use. The crude product should be recrystallized several times to obtain an acceptable product. Recrystallization is carried out from a mixture of benzene and hexane according to Hungarian patent No. 194864. The use of carcinogenic benzene and the large recrystallization loss are very inconvenient on an industrial scale.
В съответствие с друг метод описан в унгарско патентно описание No. 194 864 отстраняването на метиловата група от съединениетоIn accordance with another method described in Hungarian patent description 194 864 Removal of the methyl group from the compound
8-хлоро-6,11-дихидро-11-(1-метил-4-пиперилиден)-5Нбензо[5,6]циклохепта[1.2-Ь]пиридин се извършва чрез взаимодействие с бромо циан, полученото 1-циано съединение се хидролизира и декарбоксилира в един етап чрез загряване на обратен хладник 20 часа в CNiec от концентрирана солна киселина и оцетна киселина. Бромо цианът е крайно токсично съединение, което е нежелателно при индустриален мащаб и неговото използване изисква специални измервания за безопасност.8-Chloro-6,11-dihydro-11- (1-methyl-4-piperidylene) -5H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine is carried out by reaction with bromo cyan, the resulting 1-cyano compound is hydrolyzed and decarboxylates in one step by refluxing for 20 hours in CNiec of concentrated hydrochloric acid and acetic acid. Bromo cyan is a highly toxic compound that is undesirable on an industrial scale and its use requires special safety measurements.
Деслоратадиновите соли получени при съотношение 1 : 2 на деслоратадин към киселина съгласно унгарска патентна заявка No. Р 00/04701 са нестабилни. Съгласно нашия експеримент, стехиометрията на тези соли се променя по време на тяхното съхранение понеже отчасти се отстраняват кисели съединения.Desloratadine salts prepared at a ratio of 1: 2 of desloratadine to acid according to Hungarian patent application no. P 00/04701 are unstable. According to our experiment, the stoichiometry of these salts changes during their storage because acidic compounds are partially removed.
Недостатък на получаването на тези съединения е, че аминовите съединения се произвеждат при екстремни реакционни условия използвани за да се образуват соли с излишък от съответната киселина и получените соли кристализират заедно с желания продукт.The disadvantage of preparing these compounds is that the amine compounds are produced under the extreme reaction conditions used to form salts with excess acid and the resulting salts crystallize together with the desired product.
• · · · • ·· · · · · · · · ··• · · · • · · · · · · · · · ·
·..*·..· *..· .*6 PCT/HU2005/000073· .. * · .. · * .. ·. * 6 PCT / HU2005 / 000073
Получаването на деслоратадинови соли при молно съотношение 1 :1 е повече за предпочитане от това на соли при молно съотношение 1 : 2. По същество условието за получаването на тези соли е използването на достатъчно чиста деслоратадинова база с формула IV, която може да бъде получена само чрез подходящи методи за пречистване след реакцията на десетоксикарбонилиране.The preparation of desloratadine salts at a molar ratio of 1: 1 is more preferable than the production of salts at a molar ratio of 1: 2. Essentially, the preparation of these salts is the use of a sufficiently pure desloratadine base of formula IV which can only be obtained by suitable purification methods after the decoxycarbonylation reaction.
Целта на настоящото изобретение е получаването на нова деслоратадинова псевдополиморфна форма подходяща за използване при получаването на деслоратадинова база с висока чистота или деслоратадинови соли с висока чистота.It is an object of the present invention to provide a novel desloratadine pseudopolymorphic form suitable for use in the preparation of desloratadine high purity or high purity desloratadine salts.
Изложената цел описана по-горе се постига с настоящото изобретение.The stated purpose described above is achieved by the present invention.
Същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящото изобретение се отнася до псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формула I, характеризирана чрез нейната рентгенова дифрактограма в съответствие с диаграма 1, IR спектър и съгласно диаграма 4 и данни за рентгенова дифракция както следва:The present invention relates to a pseudopolymorphic form of desloratadine formed by carbon dioxide of formula I, characterized by its X-ray diffraction pattern in accordance with Diagram 1, IR spectrum and according to Diagram 4 and X-ray diffraction data as follows:
• · · · в · · • · · · · · · • ·· ··· · ·• · · · in · · • · · · · · · • ·· ··· · ·
*..· ;7 PCT/HU2005/000073* .. ·; 7 PCT / HU2005 / 000073
Максимуми на рентгенова дифракция и техните относителни интензитети (>5 %) от рентгеновата дифрактограма на деслоратадин СОгX-ray diffraction maxima and their relative intensities (> 5%) from the desloratadine CO2 X-ray diffraction pattern
····
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Съгласно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаване на горе споменатата псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формула I, който включваAccording to a further aspect of the present invention there is provided a method of producing the aforementioned pseudopolymorphic form of desloratadine formed by carbon dioxide of formula I, which includes
a) взаимодействие на разтвор на деслоратадин с формула IV в органичен разтворител с въглероден диоксид или,a) reacting a solution of desloratadine of formula IV in an organic solvent with carbon dioxide, or,
b) декарбоксиетилиране на лоратидин с формула V в разтвор на 2метоксиетанол или 2-етоксиетанол с хидроксид на алкален метал, при което полученият деслоратадин с формула IV взаимодейства с въглероден диоксид в органичен разтворител.b) decarboxyethylation of loratidine of formula V in a solution of 2methoxyethanol or 2-ethoxyethanol with alkali metal hydroxide, wherein the resulting desloratadine of formula IV is reacted with carbon dioxide in an organic solvent.
Подробно описание на изобретениетоDetailed description of the invention
Настоящото изобретение се основава на разпознаването, че по вр‘еме на взаимодействието на деслоратадин с формула IV с въглероден диоксид в органичен разтворител се утаява присъединително съединение с 2 мола деслоратадин и 1 мол въглероден диоксид с формула I. Това е нова псевдополиморфна форма на деслоратадин. Новата псевдополиморфна форма образувана с въглероден диоксид е много чиста съгласно HPLC изследвания. Въглеродният диоксид образува присъединително съединение само с деслоратадин, междувременно замърсяванията от аминов типThe present invention is based on the recognition that, by reacting desloratadine of formula IV with carbon dioxide in an organic solvent, a coupling compound of 2 moles of desloratadine and 1 mol of carbon dioxide of formula I precipitates. This is a new pseudopolymorphic form of desloratidine. The new pseudopolymorphic form formed by carbon dioxide is very pure according to HPLC studies. Carbon dioxide forms a coupling compound only with desloratadine, meanwhile, amine-type contaminants
остават в матерния разтвор и лесно могат да бъдат отделени от желаното присъединително съединение чрез филтруване или центрофугиране.remain in the mother liquor and can be easily separated from the desired coupling compound by filtration or centrifugation.
Образуването на съединението с формула I е също толкова по- изненадващо, тъй като само няколко присъединителни съединения са известни от областта на техниката и даже в такива случаи използваните амини имат много по-малко молекулно тегло.The formation of the compound of formula I is equally surprising since only a few attachment compounds are known in the art, and even in such cases the amines used have much less molecular weight.
Рентгеновите дифрактограми на полиморфни форми Р1 и Р2 са показани в диаграмите 2 и 3.X-ray diffraction patterns of polymorphic forms P1 and P2 are shown in diagrams 2 and 3.
• * •• * •
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Рентгеновата дифрактограми показана в диаграмата 1 на псевдополиморфната форма образувана с въглероден диоксид е абсолютно различна от рентгеновите дифрактограми на Р1 и Р2 полиморфни форми (диаграма 2 и 3) на деслоратадин.The X-ray diffraction patterns shown in Diagram 1 of the pseudopolymorphic form formed by carbon dioxide are completely different from the X-ray diffraction patterns of the P1 and P2 polymorphic forms (Diagrams 2 and 3) of desloratadine.
Рентгеновите прахови дифрактограми са направени като се използва BRUKER D8 ADVANCED рентгенов прахов дифрактометър при следните условия:X-ray powder diffraction patterns were made using the BRUKER D8 ADVANCED X-ray powder diffractometer under the following conditions:
Апарат: BRUKER D8 ADVANCEDDevice: BRUKER D8 ADVANCED
Радиация: CuKaj( λ=1.54060), CuKa2( λ=1.54439 )Radiation: CuKaj (λ = 1.54060), CuKa 2 (λ = 1.54439)
Електрическо напрежение: 40 kVElectrical voltage: 40 kV
Изходен сигнал на електрическия ток: 30 mAElectrical output: 30 mA
Спомагателни съоръжения: рефлектор Godel процеп SollerAuxiliary equipment: reflector Godel slot Soller
Използвано стандартно указание: SRM 640сStandard Reference Used: SRM 640c
Силициев прах LOT.NO.H-375.Silica Powder LOT.NO.H-375.
Продължително измерване О/О зрително поле: 5-35.00 0 20Continuous measurement O / O field of view: 5-35.00 0 20
Стъпка на скалата: 0.04°Scale step: 0.04 °
Проба: равна повърхност, неразпрашена, съхранена и измерена при стайна температура.Sample: flat surface, non-dusted, stored and measured at room temperature.
Инфрачервените спектри на известните Р1 и Р2 полиморфни форми са направени в твърда фаза и показани в диаграмите 5 и 6. Инфрачервеният спектър на псевдополиморфните форми на деслоратадин образувани с въглероден диоксид в съответствие с диаграма 4 има значителни разлики в сравнение с инфрачервен спектър на полиморфни форми Р1 и Р2.The infrared spectra of the known P1 and P2 polymorphic forms are made in the solid phase and shown in diagrams 5 and 6. The infrared spectrum of the pseudopolymorphic forms of desloratadine formed with carbon dioxide according to Diagram 4 has significant differences compared to the infrared spectrum of the polymorphic P1 and P2.
• · • · · *• · · ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
В съответствие с термо-гравиметрични измервания (DTG, DSC) псевдополиморфната форма не освобождава въглероден диоксид до температура 120 °C и в съответствие с рентгенови кристалографски експерименти нейната кристална структура остава непроменена. Разлагането започва близо до нейната температура на топене, при 140 °C, при която съединението с обща формула I освобождава изчисленото количество въглероден диоксид.According to thermogravimetric measurements (DTG, DSC), the pseudopolymorphic form does not release carbon dioxide to a temperature of 120 ° C and, in accordance with X-ray crystallographic experiments, its crystal structure remains unchanged. The decomposition begins near its melting point, at 140 ° C, at which the compound of general formula I releases the calculated amount of carbon dioxide.
Съгласно метод а) за получаването на псевдополиморфната форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид, деслоратадин с формула IV взаимодейства с въглероден диоксид в органичен разтворител.According to method a) for the preparation of the pseudopolymorphic form of desloratadine formed with carbon dioxide, desloratadine of formula IV is reacted with carbon dioxide in an organic solvent.
Реакцията се извършва в разтвор образуван с естер, етер, или в смес на естер и нисш алифатен алкохол или в смес на етер и нисш алйфатен алкохол. Реакцията се извършва в етил ацетат, тетрахидрофуран, диетилов етер, за предпочитане смес на етил ацетат и метанол, смес на етил ацетат и етанол, смес на тетрахидрофуран и метанол, смес на диетилетер и етанол, или смес на диетилетер и метанол. Повече за предпочитане е да се извърши в среда съдържаща етил ацетат. Методът може да бъде осъществен чрез въвеждане на газ въглероден диоксид или чрез добавяне на сух лед към разтвор на деслоратадин образуван с органичен разтворител. Реакцията на деслоратадин с формула IV и въглероден диоксид се осъществява между стайна температура и 40°С, за предпочитане при стайна температура.The reaction is carried out in a solution formed with an ester, ether, or in a mixture of ester and lower aliphatic alcohol or in a mixture of ether and lower aliphatic alcohol. The reaction is carried out in ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, preferably a mixture of ethyl acetate and methanol, a mixture of ethyl acetate and ethanol, a mixture of tetrahydrofuran and methanol, a mixture of diethyl ether and ethanol, or a mixture of diethyl ether and methanol. More preferably, it is carried out in an ethyl acetate-containing medium. The process can be accomplished by introducing carbon dioxide gas or by adding dry ice to a solution of desloratadine formed with an organic solvent. The reaction of desloratadine of formula IV and carbon dioxide is carried out between room temperature and 40 ° C, preferably at room temperature.
Псевдополиморфната форма с формула I може да бъде изолирана чрез филтруване или центрофугиране. Продуктът е много чист, допълнително пречистване не е необходимо.The pseudopolymorph of Formula I may be isolated by filtration or centrifugation. The product is very clean, no further purification is needed.
В съответствие с метод Ь) за получаването на псевдополиморфната форма с формула I, лоратадин с формула V се *···In accordance with method b) for the preparation of the pseudopolymorphic form of formula I, loratadine of formula V is * ···
PCT/HU2005/000073 декарбоксиетилира с хидроксид на алкален метал в разтвор на 2метоксиетанол или 2-етоксиетанол, полученият деслоратадин с формула IV се разтваря в органичен разтворител и взаимодейства с въглероден диоксид. Като хидроксид на алкален метал може да бъде използван натриев хидроксид или калиев хидроксид. Реакцията може да бъде извършена при загряване, за предпочитане при температурата на кипене на разтворителя. За завършване на реакцията се изпарява 2-метоксиетанол или 2-етоксиетанол, остатъкът се разтваря в органичен разтворител.PCT / HU2005 / 000073 is decarboxyethylated with alkali metal hydroxide in a solution of 2methoxyethanol or 2-ethoxyethanol, the resulting desloratadine of formula IV is dissolved in an organic solvent and reacted with carbon dioxide. Sodium hydroxide or potassium hydroxide may be used as the alkali metal hydroxide. The reaction may be carried out under heating, preferably at the reflux temperature of the solvent. To complete the reaction, 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol was evaporated and the residue was dissolved in an organic solvent.
Разтворителите изброени в съответствие с метод а), за предпочитане етилацетат, могат да бъдат използвани като органични разтворители. Разтворът взаимодейства подобно на метод а) с въглероден диоксид.The solvents listed in accordance with method a), preferably ethyl acetate, can be used as organic solvents. The solution reacts similarly to method a) with carbon dioxide.
' Съгласно предпочитан случай от метод Ь) след отстраняване на естерната група 2-метоксиетаноловия или 2-етоксиетаноловия разтворител се изпарява, остатъкът се разтваря в етилацетат, въвежда се въглероден диоксид или се добавя сух лед към получения разтвор и псевдополиморфната форма с формула I се отделя чрез филтруване или центрофугиране.In a preferred case of method b), after the ester group is removed, the 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol solvent is evaporated, the residue is dissolved in ethyl acetate, carbon dioxide is introduced or dry ice is added to the resulting solution and the pseudopolymorphic form of the form by filtration or centrifugation.
Съгласно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на деслоратадин с формула IV с висока чистота чрез декарбоксиетилиране на лоратадин с формула V с хидроксид на алкален метал, характеризиращо се с това, че реакцията се извършва в 2-метоксиетанол или 2-етоксиетанол.According to a further aspect of the present invention there is provided a method for the preparation of desloratadine of formula IV in high purity by decarboxyethylation of loratadine of formula V with alkali metal hydroxide, characterized in that the reaction is carried out in 2-methoxyethanol or 2- ethoxyethanol.
Като хидроксид на алкален метал може да бъде използван натриев хидроксид или калиев хидроксид. Реакцията може да се осъществи при загряване, за предпочитане при температурата на кипене на разтворителя. Реакционното време е кратко и отнема 1 - 3 часа. След • · ·· ·· • · • · ·Sodium hydroxide or potassium hydroxide may be used as the alkali metal hydroxide. The reaction may be carried out under heating, preferably at the reflux temperature of the solvent. The reaction time is short and takes 1-3 hours. Following • · · · · · • · • · ·
PCT7HU2005/000073 завършване на реакцията 2-метоксиетанола или 2- етоксиетанола се отделят, полученият остатък се разтваря в органичен разтворител, за предпочитане етилацетат. След изпаряване на органичния разтворител се получава деслоратадинова база.PCT7HU2005 / 000073 Completion of the reaction 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol is separated, the resulting residue dissolved in an organic solvent, preferably ethyl acetate. Evaporation of the organic solvent gave a desloratadine base.
Съгласно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на деслоратадинови соли с формулаAccording to a further aspect of the present invention there is provided a method for the preparation of desloratadine salts of the formula
[Н-Х]п п=1-2 където X означава анион и η е 1 или 2, който включва взаимодействие на разтвор на псевдополиморфна сол на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формула I в органичен разтворител с разтвор на съответната киселина образувана с органичен разтворител.[H-X] n n = 1-2 where X is an anion and η is 1 or 2, which involves reacting a solution of the pseudopolymorphic salt of desloratadine formed with carbon dioxide of formula I in an organic solvent with a solution of the corresponding acid formed with an organic solvent.
Така, солна киселина, бромна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, малеинова киселина или фумарова киселина могат да бъдат използвани като киселина.Thus, hydrochloric acid, bromoic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, maleic acid or fumaric acid can be used as acid.
В съответствие със случай от метода описан по-горе за получаването на съединения с обща формула VI, където η = 1, киселината се използва в приблизително равномолекулно количество, базирано на псевдополиморфната форма с формула I.In accordance with the case of the method described above for the preparation of compounds of general formula VI, where η = 1, the acid is used in an approximately equal molecular weight based on the pseudopolymorphic formula of formula I.
• · · · · ·«• · · · · ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Съгласно друг случай от метода описан по-горе, за • · « · · · • ft · ft · · • ft ft · · ft ft ft ft ft ft ft ft · • · ft ft ft • * ft * получаването на съединения с обща формула VI, където п=2, киселината се използва най-малко в моларно съотношение 2:1, за предпочитане между 2:1 - 3:1, базирано на псевдополиморфна форма с формула I.According to another example of the method described above, for the preparation of compounds with General Formula VI, where n = 2, the acid is used at least in a molar ratio of 2: 1, preferably between 2: 1 - 3: 1, based on a pseudopolymorphic Formula I.
Естери, например етил ацетат или алкохоли, например метанол или етанол, могат да бъдат използвани като разтворител.Esters, for example ethyl acetate or alcohols, for example methanol or ethanol, can be used as a solvent.
Взаимодействието на съединението с формула I с киселината се извършва между стайна температура и 40°С, за предпочитане при стайна температура.The reaction of the compound of formula I with the acid is carried out between room temperature and 40 ° C, preferably at room temperature.
Съгласно метода описан по-горе солите с формула VI се получават с висока чистота.According to the method described above, the salts of formula VI are obtained in high purity.
Значително предимство на настоящото изобретение е, че деслоратадин с формула IV или деслоратадинови соли с обща формула VI могат да бъдат получени с висока чистота. Това се дължи на общия факт, че псевдополиморфната форма на деслоратадин образуван с въглероден диоксид с формула I може да бъде получена с висока чистота, което е подходящо за фармацевтично използване без по-нататъшно пречистване.A significant advantage of the present invention is that desloratadine of formula IV or desloratadine salts of general formula VI can be obtained in high purity. This is due to the general fact that the pseudopolymorphic form of desloratadine formed by carbon dioxide of formula I can be obtained in high purity, which is suitable for pharmaceutical use without further purification.
Получаването на присъединителното съединение с формула I е по-ефективно пречистване отколкото етапа на рекристализация. Това е така понеже по време на отстраняването на карбетокси група в хода на получаването на деслоратадин от лоратадин се получават малки количества от основни странични продукти, които не образуват присъединителни съединения с въглероден диоксид и освен това се отделят в матерната луга след филтруване на присъединителното съединение с формула I.The preparation of the compound of formula I is a more efficient purification than the recrystallization step. This is because during the removal of the carbethoxy group, during the preparation of desloratadine from loratadine, small amounts of basic by-products are obtained which do not form carbon dioxide coupling compounds and are further separated in the mother liquor after filtration of the coupling compound with formula I.
Така деслоратадинът лесно може да бъде отделен от нежелателни примеси от аминов тип.Thus desloratadine can easily be separated from unwanted amine-type impurities.
• · • ·• · · ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Съгласно по-нататъшен аспект от нашето изобретение са осигурени фармацевтични състави включващи като активен компонент псевдополиморфна форма на деслоратадин с формула I в смес с инертни фармацевтично приемливи носители и/или спомагателни агенти.According to a further aspect of our invention, pharmaceutical compositions comprising the pseudopolymorphic form of desloratadine of formula I in admixture with inert pharmaceutically acceptable carriers and / or auxiliary agents are provided as the active ingredient.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени в общоприети форми за терапия.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in conventional forms for therapy.
Съставите съгласно настоящото изобретение за предпочитане могат да бъдат прилагани орално или парентерално.The compositions of the present invention may preferably be administered orally or parenterally.
Оралните състави могат да бъдат например таблетки, капсули, покрити таблетки, разтвори, сиропи, суспензии или емулсии. Парентералните състави могат за предпочитане да бъдат прилагани като ийтравенозни или интрамускулни инжекции.Oral compositions may be, for example, tablets, capsules, coated tablets, solutions, syrups, suspensions or emulsions. Parenteral compositions may preferably be administered as intravenous or intramuscular injections.
Фармацевтичните състави могат да съдържат обикновени фармацевтично приемливи носители и/или спомагателни агенти. Като фармацевтично приемлив носител може да бъде използван например магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстроза, нишесте, желатин, трагант, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, восък с ниска температура на топене, какаово масло и други.The pharmaceutical compositions may contain conventional pharmaceutically acceptable carriers and / or auxiliary agents. For example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrose, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax and other cocoa butter may be used as a pharmaceutically acceptable carrier.
В случай на капсули често носителят служи като капсулен материал, благодарение на което допълнителен носител не е необходим.In the case of capsules, the carrier often serves as a capsule material, so that no additional carrier is needed.
По-нататък, орални дозови форми са сашети и хапче за смукане. Таблетките, праховете, капсулите, пелетите, сашетите и хапчетата за смукане са особено полезни като твърди дозови форми.Further, oral dosage forms are sachets and a pill. Tablets, powders, capsules, pellets, sachets and pills are particularly useful as solid dosage forms.
a · • · · · • · · ···· ·· · ···· · · · ·· · ···· ··· · · · . • · ·· a····· ·· · 13a · • · · · • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · • · · · a ····· ·· · 13
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Восъци c ниска температура на топене (например смес от глицериди на мастни киселини или какаово масло) могат да бъдат използвани като носители за супозитории. Восъкът се стопява, активният компонент се смесва със стопилката и се хомогенизира. Стопената хомогенизирана смес след това се излива в матрица и се оставя да се охлади и втвърди.Low melting point waxes (for example, a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter) may be used as suppository carriers. The wax is melted, the active ingredient mixed with the melt and homogenized. The molten homogenized mixture is then poured into a mold and allowed to cool and solidify.
Таблетките могат да бъдат приготвени чрез смесване на активния компонент с подходящи носители в подходящо съотношение и сместа пресована в таблетки с желана форма и размер.The tablets may be formulated by mixing the active ingredient with suitable carriers in a suitable ratio and the mixture compressed into tablets of the desired shape and size.
Праховете се приготвят чрез смесване на фин прахообразен активен компонент с фини прахообразни носители.The powders are prepared by mixing a fine powder active ingredient with fine powder carriers.
* Течните дозови форми могат да бъдат разтвори, суспензии и емулсии от които активният компонент може да бъде отделен при продължително освобождаване ако е желателно.* Liquid dosage forms may be solutions, suspensions and emulsions of which the active ingredient can be separated upon prolonged release if desired.
Разтворите образувани с вода или смес от вода и пропиленгликол са за предпочитане.Solutions formed with water or a mixture of water and propylene glycol are preferred.
Течните дозови форми подходящи за парентерално приложение се получават за предпочитане в смес от вода и етиленгликол.Liquid dosage forms suitable for parenteral administration are preferably obtained in a mixture of water and ethylene glycol.
Водните течни дозови форми подходящи за орално приложение могат да бъдат получени чрез разтваряне на активния компонент във вода, при което се добавят подходящи ароматни багрила, стабилизатори и сгъстители, в зависимост от изискванията за приложение.Aqueous liquid dosage forms suitable for oral administration may be prepared by dissolving the active ingredient in water, with the addition of suitable aromatic dyes, stabilizers and thickeners, depending on the application requirements.
• · • ♦ • · · ·• · · · · · ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Водните суспензии подходящи за орално приложение могат да бъдат получени чрез суспендиране на активния компонент във вода в присъствието на съединение, което има висок вискозитет, например, прилодни или синтетични лепила, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза или други известни суспендиращи агенти.Aqueous suspensions suitable for oral administration may be prepared by suspending the active ingredient in water in the presence of a compound having a high viscosity, for example, adhesive or synthetic adhesives, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose or other known suspending agents.
Друга група от твърди дозови форми се превръща в течна дозова форма незабавно преди използване и се прилага през устата като течен състав. Течните форми могат да бъдат разтвори, емулсии или суспензии, включващи в допълнение към активния компонент оцветители, ароматни вещества, стабилизатори, буфери, природни или синтетични подсладители, диспергиращи агенти, сгъстители и други.Another group of solid dosage forms is converted to liquid dosage form immediately before use and is administered orally as a liquid composition. Liquid forms may be solutions, emulsions or suspensions, including, in addition to the active ingredient, colorants, flavoring agents, stabilizers, buffers, natural or synthetic sweeteners, dispersing agents, thickeners, and the like.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение мбгат да бъдат получени като единични дозови форми. Единичните дозови форми съдържат желаното количество активен компонент. Те могат да бъдат търгувани като опаковки, включващи отделни количества от дозовите форми (например, опаковани таблетки, капсули, прах в ампули или бутилки). Единичната дозова форма може да бъде капсула, таблетка, сашета, хапче за смукане и също опаковка съдържаща подходящ брой единични дози.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in unit dosage forms. The unit dosage forms contain the desired amount of active ingredient. They may be marketed in packs comprising separate amounts of the dosage forms (e.g., packaged tablets, capsules, powder in ampoules or bottles). The unit dosage form may be a capsule, tablet, sachet, suction pill and also a package containing an appropriate number of single doses.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени чрез смесване на псевдополиморфната форма на деслоратадин с формула I с инертни фармацевтично приемливи носители и/или спомагателни агенти.The pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared by mixing the pseudopolymorphic form of desloratadine of formula I with inert pharmaceutically acceptable carriers and / or auxiliaries.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение Могат да бъдат получени чрез използване на общоприети методи от фармацевтичната индустрия.The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared using conventional methods in the pharmaceutical industry.
• · • · • » · · · · • · · ··«· ·· · ···· ·· · ·· · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ···· ·· · 1 /• · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Съгласно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурена псевдополиморфната форма на деслоратадин с формула I за използване като фармацевтично активен компонент.According to a further aspect of the present invention, a pseudopolymorphic form of desloratadine of formula I is provided for use as a pharmaceutically active component.
В съответствие с още по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на псевдополиморфната форма на деслоратадин с формула I във фармацевтично ефективно количество за лечение на алергия.In accordance with a further aspect of the present invention, the use of the pseudopolymorphic form of desloratadine of Formula I in a pharmaceutically effective amount for the treatment of allergy is ensured.
В съответствие с още по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за лечение на алергия който включва прилагане на псевдополиморфната форма на деслоратадина с формула I спрямо пациент в нужда от споменатото лечение.In accordance with a still further aspect of the present invention there is provided a method of treating allergy which involves administering the pseudopolymorphic form of desloratadine of Formula I to a patient in need of said treatment.
' По-нататък, подробности от настоящото изобретение се намират в следващите примери без ограничаване на обхвата на защита до споменатите примери.Further, details of the present invention are found in the following examples without limiting the scope of protection to the aforementioned examples.
Пример 1Example 1
Деслоратадинова базаDesloratadine base
100ml 2-метоксиетанол (метилцелосолв), 10 ml 40 % воден разтвор на натриев хидроксид, 2.5 g натриев хидроксид и 12.5 g (32.65 moles) лоратадин се претеглят в съд оборудван с бъркалка за интензивно разбъркване. Сместа се подлага на кипене в продължение на 3 часа. Краят на реакцията се наблюдава с TLC.100ml of 2-methoxyethanol (methylcellosol), 10 ml of 40% aqueous sodium hydroxide solution, 2.5 g of sodium hydroxide and 12.5 g (32.65 moles) of loratadine were weighed in a vial equipped with vigorous stirring. The mixture was refluxed for 3 hours. The end of the reaction was monitored by TLC.
Получаване:Receive:
Деветдесет ml 2-метоксиетанол се отдестилират от реакционната смес, при което към остатъка се добавят 100 ml ледено студена вода и 100 ml етил ацетат. След разделянето органичният слой се суши, разтворителят се • ♦Ninety ml of 2-methoxyethanol was distilled off from the reaction mixture, to which 100 ml of ice-cold water and 100 ml of ethyl acetate were added to the residue. After separation, the organic layer is dried, the solvent is ♦
• · · · ·· • · · 9 ·· • · · · · ·· • · · · ·· ·· ···· ··· is• · · · · · · · 9 · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
PCT/HU2005/000073 изпарява и остатъкът кристализира от смес на хексан : етил ацетат в съотношение 10:1.PCT / HU2005 / 000073 was evaporated and the residue was crystallized from a 10: 1 mixture of hexane: ethyl acetate.
Добив: 9.28 g (91.5 %) почти бели кристалиYield: 9.28 g (91.5%) of off-white crystals
Т. Т.:149-151 °C.M.p .: 149-151 ° C.
Елементарен анализ:Elemental analysis:
C19H19CIN2 (310.8)C19H19CIN2 (310.8)
Изчислено: С: 73.42 Н: 6.16 Cl: 11.41 N: 9.01Calculated: C: 73.42 H: 6.16 Cl: 11.41 N: 9.01
Намерено: С : 73.38 Н : 6.22 Cl :11.44 N : 9.04Found: C: 73.38 H: 6.22 Cl: 11.44 N: 9.04
HPLC чистота: 99.1 %.HPLC purity: 99.1%.
Пример 2Example 2
Получаване на псевдополиморфна форма на деслоратадин с половин мол въглероден диоксидObtaining a pseudopolymorphic form of desloratadine with half a mole of carbon dioxide
* Процедира се както в пример 1 с изключение на това, че разтвора на деслоратадин образуван с етил ацетат получен чрез приготвянето на базата се насища с въглероден диоксид чрез въвеждане на газ въглероден диоксид в разтвора вместо изпаряване. Отделените кристали се филтруват на студено и се промиват с етил ацетат.* Proceed as in Example 1 except that the solution of desloratadine formed by ethyl acetate obtained by the preparation of the base is saturated with carbon dioxide by introducing carbon dioxide gas into the solution instead of evaporating. The separated crystals were filtered cold and washed with ethyl acetate.
Добив: 10.1 g (92.8 %) почти бели кристалиYield: 10.1 g (92.8%) of off-white crystals
Т. т.: 144—148 °C (бавно разлагане над 100°С).Melting point: 144-148 ° C (slow decomposition above 100 ° C).
Анализ: C19H19CIN2 х Уг СО2 (332.87)Analysis: C19H19CIN2 x yr CO 2 (332.87)
Изчислено: С : 70.71 Н : 5.79 С1: 10.62 N : 8.41Calculated: C: 70.71 H: 5.79 Cl: 10.62 N: 8.41
Намерено: С :71.10 Н : 5.56 С1: 10.71 N : 8.53 HPLC чистота: 99.88 %.Found: C: 71.10 H: 5.56 Cl: 10.71 N: 8.53 HPLC purity: 99.88%.
Пример 3Example 3
Получаване на псевдополиморфна форма на деслоратадин с половин мол въглероден диоксид • · • · • · · · · ·Obtaining a pseudopolymorphic form of desloratadine with half a mole of carbon dioxide · · · · · · · · · · ·
• · · ·* · 19• · · · * · 19
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Сто ml 2-метоксиетанол (метилцелосолв), 12 ml 50 % воден разтвор на натриев хидроксид, и 12.5 g лоратадин се претеглят в съд оборудван с бъркалка за енергично разбъркване. Сместа се подлага на кипене в продължение на 2 часа. Краят на реакцията се наблюдава с TLC. Получаване:One hundred ml of 2-methoxyethanol (methylcellosol), 12 ml of 50% aqueous sodium hydroxide solution, and 12.5 g of loratadine are weighed in a vessel equipped with vigorous stirring. The mixture was refluxed for 2 hours. The end of the reaction was monitored by TLC. Receive:
Деветдесет ml 2-метоксиетанол се отдестилират от реакционната смес, при което към остатъка се добавят 100 ml ледено студена вода и 100 ml етил ацетат. След разделянето на слоевете, органичният слой се пречиства, суши се и 5.0 g сух лед се добавят към бледо жълтия разтвор на малки порции в продължение на половин час. Кристалите се утаяват и студеният разтвор се филтрува, получените кристали се промиват с етил ацетат.Ninety ml of 2-methoxyethanol was distilled off from the reaction mixture, to which 100 ml of ice-cold water and 100 ml of ethyl acetate were added to the residue. After separation of the layers, the organic layer was purified, dried and 5.0 g of dry ice were added to the pale yellow solution in small portions for half an hour. The crystals were precipitated and the cold solution was filtered, and the resulting crystals were washed with ethyl acetate.
Добив: 9.61 g (88.4 %) почти бели кристалиYield: 9.61 g (88.4%) of off-white crystals
Анализ: C19Hi9C1N2 х % СО2 (332.87)Analysis: C 19 Hi 9 C1N 2 x% CO 2 (332.87)
Т. т.: 144-148 °C (бавно разлагане над 100°С).Melting point: 144-148 ° C (slow decomposition above 100 ° C).
Изчислено: С : 70.71 Н : 5.79 С1: 10.62 N : 8.41Calculated: C: 70.71 H: 5.79 Cl: 10.62 N: 8.41
Намерено: С : 70.01 Н : 5.86 С1: 10.51 N : 8.38Found: C: 70.01 H: 5.86 C1: 10.51 N: 8.38
HPLC чистота: 99.7 %.HPLC purity: 99.7%.
Пример 4Example 4
Получаване на псевдополиморфна форма на деслоратадин с половин мол въглероден диоксид от базатаPreparation of the Pseudopolymorphic Form of Desloratadine with Half Moles of Carbon Dioxide
Петстотин ml етил ацетат се поставят в съд оборудван с бъркалка за енергично разбъркване, след това разтвор на 29.0 g (0.93 moles) деслоратадин в 120 ml етанол се добавя на капки в продължение на един час. По време на добавянето и етапите на кристализация въглероден диоксид подобрен с 20.0 g сух лед се въвежда непрекъснато в суспензията.Five hundred ml of ethyl acetate was placed in a vessel equipped with vigorous stirring, then a solution of 29.0 g (0.93 moles) of desloratadine in 120 ml of ethanol was added dropwise over an hour. During the addition and crystallization steps, carbon dioxide enhanced with 20.0 g of dry ice is continuously introduced into the slurry.
• · • · · · · · «· · · · • « · · ♦ · · ·· · ···· · · · · · · • · · ··· · · ·· ·· ···· · · · ··· ·· ·· ·· .......20• · • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ....... 20
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Получаване:Receive:
По време на въвеждане на въглеродния диоксид суспензията от бели кристали се охлажда до 5 °C, при което сместа се разбърква допълнително един час, филтрува се, кристалите се промиват с етил ацетат и се сушат при 60°С.During the introduction of carbon dioxide, the white crystalline suspension was cooled to 5 ° C, with the mixture stirred for an additional hour, filtered, the crystals were washed with ethyl acetate and dried at 60 ° C.
Добив: 28.42 g (92.5 %) бели кристалиYield: 28.42 g (92.5%) of white crystals
Т. т.: 144-148 °C (бавно разлагане над 100°С).Melting point: 144-148 ° C (slow decomposition above 100 ° C).
Анализ: за формулата C19H19CIN2 х % СО2 (332.87)Analysis: for the formula C19H19CIN2 x% CO2 (332.87)
Изчислено: С : 70.71 Н : 5.79 С1: 10.62 N : 8.41Calculated: C: 70.71 H: 5.79 Cl: 10.62 N: 8.41
Намерено: С :71.18 Н : 5.86 С1: 10.66 N : 8.46Found: C: 71.18 H: 5.86 Cl: 10.66 N: 8.46
HPLC чистота: 99.84 %, общо онечистване 0.16% (6 нежелателни примеси).HPLC purity: 99.84%, total impurity 0.16% (6 undesirable impurities).
Пример 5Example 5
Пдлучаване на деслоратадин хидробромид (1:1)Getting Desloratadine Hydrobromide (1: 1)
Смес от сто ml 2-метоксиетанол (метилцелосолв), 10 ml 40 % воден разтвор на натриев хидроксид, 2.5 g натриев хидроксид и 12.5 g (32.65 moles) лоратадин се претеглят в съд оборудван с бъркалка за енергично разбъркване. Сместа се подлага на кипене в продължение на три часа. Краят на реакцията се наблюдава с TLC.A mixture of one hundred ml of 2-methoxyethanol (methylcellol), 10 ml of 40% aqueous sodium hydroxide solution, 2.5 g of sodium hydroxide and 12.5 g (32.65 moles) of loratadine were weighed in a vessel equipped with vigorous stirring. The mixture was refluxed for three hours. The end of the reaction was monitored by TLC.
Получаване:Receive:
Деветдесет ml 2-метоксиетанол се отдестилират от реакционната смес при понижено налягане, при което към остатъка се добавят 100 ml ледено студена вода и 100 ml етил ацетат. След разделянето на слоевете, продуктът се екстрахира от органичния слой със смес от 5 ml концентрирана солна киселина и 100 ml ледено студена вода. Водният слой се пречиства с активен въглен, след това се филтрува. Деслоратадиновата база се прави свободна с 5 ml 40 % разтвор на • · • ·Ninety ml of 2-methoxyethanol was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, to which 100 ml of ice-cold water and 100 ml of ethyl acetate were added to the residue. After separation of the layers, the product was extracted from the organic layer with a mixture of 5 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of ice-cold water. The aqueous layer was purified with activated carbon, then filtered. Desloratadine base is made free with 5 ml of 40% solution of • · • ·
PCT/HU2005/000073 натриев хидроксид, екстрахира се с 120 ml етил ацетат и се суши. Определя се съдържанието на базата на бледо жълтия разтвор, при което се добавя разтвор на равномолекулно количество бромоводород в етил ацетат. Белият кристален продукт се филтрува при 0 °C, промива се с етанол.PCT / HU2005 / 000073 sodium hydroxide, extracted with 120 ml ethyl acetate and dried. The content is determined on the basis of a pale yellow solution, with the addition of a solution of an equal amount of hydrogen bromide in ethyl acetate. The white crystalline product was filtered at 0 ° C, washed with ethanol.
Добив: 7.33 g (93.6 %) бели кристалиYield: 7.33 g (93.6%) of white crystals
Т. т.: 268-272 °C (трансформиран при 198- 200°С).M.p .: 268-272 ° C (transformed at 198-200 ° C).
Анализ за формулата C19H19CIN2 * НВг (391.74)Analysis of the formula C19H19CIN2 * HBr (391.74)
Изчислено: С: 58.26 Н: 5.15 Вг: 20.40 С1: 9.05 N: 7.15Calculated: C: 58.26 H: 5.15 Br: 20.40 Cl: 9.05 N: 7.15
Намерено: С : 58.08 Н : 5.17 Вг: 20.45 С1: 9.05 N : 7.14Found: C: 58.08 H: 5.17 Br: 20.45 C1: 9.05 N: 7.14
HPLC чистота > 99.7 %.HPLC purity> 99.7%.
Пример 6Example 6
Пдлучаване на деслоратадин хидробромид (1 :1) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксидGetting Desloratadine Hydrobromide (1: 1) from Carbon Dioxide A pseudopolymorphic form of desloratadine formed with half a mole of carbon dioxide
Към суспензия на 7.1 g (20 mmoles) от присъединително съединение на деслоратадин с въглероден диоксид получено съгласно пример 2 в 100 ml етил ацетат се добавя разтвор на 1.61 g (20 mmoles) хидроген бромид в етил ацетат при 20-25 °C в продължение на 10 минути. Суспензията се разбърква 2 - 3 часа докато завърши отделянето на газ, след това се охлажда до 0°С и се филтрува. Кристалите се промиват с етанол.To a suspension of 7.1 g (20 mmoles) of the desloratadine carbon dioxide coupling compound prepared according to Example 2 in 100 ml of ethyl acetate was added a solution of 1.61 g (20 mmoles) of hydrogen bromide in ethyl acetate at 20-25 ° C. 10 minutes. The suspension was stirred for 2 - 3 hours until gas evolution was complete, then cooled to 0 ° C and filtered. The crystals were washed with ethanol.
Добив: 7.52 g (93.6 %) бели кристалиYield: 7.52 g (93.6%) of white crystals
Т. т.: 268-272 °C (трансформиран при 198- 200°С).M.p .: 268-272 ° C (transformed at 198-200 ° C).
Анализ за формулата C19H19CIN2 * НВг (391.74)Analysis of the formula C19H19CIN2 * HBr (391.74)
Изчислено: С : 58.26 Н :5.15 Вг: 20.40 С1: 9.05 N :7.15Calculated: C: 58.26 H: 5.15 Br: 20.40 Cl: 9.05 N: 7.15
Намерено: С: 58,18 Н: 5.19 Вг: 20.55 С1: 9.15 N: 7.19Found: C: 58.18 H: 5.19 Br: 20.55 Cl: 9.15 N: 7.19
HPLC чистота > 99.7 %.HPLC purity> 99.7%.
• · • ·• · · ·
PCT/HO2005/000073PCT / HO2005 / 000073
Пример 7Example 7
Получаване на деслоратадин хидрохлорид (1 : 1) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксидPreparation of desloratadine hydrochloride (1: 1) from carbon dioxide pseudopolymorphic form of desloratadine formed by half a mole of carbon dioxide
Към суспензия на 7.1 g (20 mmoles) от присъединително съединение на деслоратадин с въглероден диоксид получено съгласно пример 2 в 100 ml етил ацетат се добавя разтвор на 0.73 g (20 mmoles) хидроген хлорид в етил ацетат при 20-25 °C в продължение на 10 минути. Суспензията се разбърква 3 часа докато завърши отделянето на газ, след това се охлажда до 0°С, филтрува се и кристалите се промиват с етанол.To a suspension of 7.1 g (20 mmoles) of desloratadine carbon dioxide coupling compound prepared according to Example 2 in 100 ml of ethyl acetate was added a solution of 0.73 g (20 mmoles) of hydrogen chloride in ethyl acetate at 20-25 ° C. 10 minutes. The slurry was stirred for 3 hours until gas evolution was complete, then cooled to 0 ° C, filtered and the crystals were washed with ethanol.
Добив: 6.61 g (95.2 %) бели кристалиYield: 6.61 g (95.2%) of white crystals
Т. т.: 261 -263 °CM.p .: 261-263 ° C
Айализ за формулата C19H19CIN2 * НС1 (347.29)Formalis for the formula C19H19CIN2 * HCl (347.29)
Изчислено: С : 65.71 Н : 5.80 Cl: 20.42 N : 8.07Calculated: C: 65.71 H: 5.80 Cl: 20.42 N: 8.07
Намерено: С : 65.39 Н : 5.75 С1: 20.26 N : 8.02Found: C: 65.39 H: 5.75 Cl: 20.26 N: 8.02
HPLC чистота > 99.8 %.HPLC purity> 99.8%.
Пример 8Example 8
Получаване на деслоратадин дихидрохлорид (1:2) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксидPreparation of desloratadine dihydrochloride (1: 2) from carbon dioxide a pseudopolymorphic form of desloratadine formed by half a mole of carbon dioxide
Действията в съответствие с пример 6 се повтарят с изключение на това, че етил ацетатът се замества с етанол и се добавя разтвор на 1.82 g (50 mmoles) солна киселина в етанол при 20-25°С. Суспензията се разбърква 3 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.The steps according to Example 6 were repeated except that ethyl acetate was replaced with ethanol and a solution of 1.82 g (50 mmoles) of hydrochloric acid in ethanol was added at 20-25 ° C. The slurry was stirred for 3 hours, cooled to 0 ° C, filtered under cooling and washed with ethanol.
Добив: 7.40 g (96.4 %) бели кристали.Yield: 7.40 g (96.4%) of white crystals.
Т.т.: 218-220 °C • · ··M.p .: 218-220 ° C • · ··
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Пример 9Example 9
Получаване на деслоратадин дихидробромид (1 :2) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксидPreparation of desloratadine dihydrobromide (1: 2) from carbon dioxide pseudopolymorphic form of desloratadine formed by half a mole of carbon dioxide
Действа се в съответствие с пример 7 с изключение на това, че солната киселина се замества с разтвор на 4.05 g (50 mmoles) хидроген бромид в етанол. Суспензията се разбърква 3 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.Acted in accordance with Example 7 except that hydrochloric acid was replaced with a solution of 4.05 g (50 mmoles) of hydrogen bromide in ethanol. The suspension was stirred for 3 hours, cooled to 0 ° C, filtered under cooling and washed with ethanol.
Добив: 8.61 g (91.2%) бели кристали.Yield: 8.61 g (91.2%) of white crystals.
Т.т.: 247-250°CM.p .: 247-250 ° C
Пример 10Example 10
Получаване на деслоратадин хемисулфат (1 :1) от въглероден диоксид псдвдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксидPreparation of desloratadine hemisulfate (1: 1) from carbon dioxide psddopolymorphic form of desloratadine formed by half a mole of carbon dioxide
Действа се в съответствие с пример 7 с изключение на това, че образуването на сол се извършва чрез използване на разтвор на 1.96 g (20 mmoles) сярна киселина в етанол при 20-25°С. Суспензията се разбърква 3 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.It proceeds in accordance with Example 7 except that salt formation is carried out using a solution of 1.96 g (20 mmoles) of sulfuric acid in ethanol at 20-25 ° C. The slurry was stirred for 3 hours, cooled to 0 ° C, filtered under cooling and washed with ethanol.
Добив: 7.88 g (96.4 %) бели кристали.Yield: 7.88 g (96.4%) of white crystals.
Т.т.: 281 -283 °CM.p .: 281 -283 ° C
Пример 11Example 11
Получаване на деслоратадин метансулфонат (1 : 1) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксидPreparation of desloratadine methanesulfonate (1: 1) from carbon dioxide a pseudopolymorphic form of desloratadine formed by half a mole of carbon dioxide
V « · ·V «· ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Действа се в съответствие с пример 9 с изключение на това, че образуването на сол се извършва чрез използване на разтвор на 2.02 g (21 mmoles) метансулфонова киселина в етанол при 20-25°С. Суспензията се разбърква 3 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.It proceeds in accordance with Example 9 except that salt formation is carried out using a solution of 2.02 g (21 mmoles) of methanesulfonic acid in ethanol at 20-25 ° C. The slurry was stirred for 3 hours, cooled to 0 ° C, filtered under cooling and washed with ethanol.
Добив: 7.02 g (86.5 %) бели кристали.Yield: 7.02 g (86.5%) of white crystals.
Т.т.: 255 - 257 °CM.p .: 255 - 257 ° C
Пример 12Example 12
Получаване на деслоратадин безилатPreparation of desloratadine besylate
Действа се в съответствие с пример 3 с изключение на това, че образуването на сол се извършва чрез използване на разтвор на 3.34 g (21 mmoles) бензенсулфонова киселина в етанол при 20-25°С. Суспензията се разбърква 2 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.It proceeds in accordance with Example 3 except that salt formation is carried out using a solution of 3.34 g (21 mmoles) of benzenesulfonic acid in ethanol at 20-25 ° C. The suspension was stirred for 2 hours, cooled to 0 ° C, filtered under cooling and washed with ethanol.
Добив: 8.39 g (89.5 %) бели кристали.Yield: 8.39 g (89.5%) of white crystals.
Т.т.: 223-225 °CM.p .: 223-225 ° C
Пример 13Example 13
Получаване на деслоратадин фумарат (1 : 1)Preparation of desloratadine fumarate (1: 1)
Към разтвор на 3.55 g (10 mmoles) от съединение с формула I (пример 3) в 25 ml етанол се добавят 1.16 g (10 mmoles) фумарова киселина, при което междувременно разтворът се загрява до кипене в продължение на 5 минути, т.е. докато фумаровата киселина се разтвори. Продуктът кристализира при охлаждане и се развлачва. Суспензията се разбърква два часа при 0 °C, филтрува се и се промива с етанол.To a solution of 3.55 g (10 mmoles) of a compound of formula I (example 3) in 25 ml of ethanol was added 1.16 g (10 mmoles) of fumaric acid, while the solution was heated to reflux for 5 minutes, i. . until the fumaric acid dissolves. The product crystallizes upon cooling and is separated. The suspension was stirred for two hours at 0 ° C, filtered and washed with ethanol.
Добив: 3.91 g (91.5 %) бели кристали.Yield: 3.91 g (91.5%) of white crystals.
Т.т.: 185- 187 °C • · · ·Mp: 185- 187 ° C • · · ·
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Пример 14Example 14
Получаване на деслоратадин малеат (1:1)Getting desloratadine maleate (1: 1)
Към разтвор на 3.55 g (10 mmoles) от съединение с формула I (пример 3) в 25 ml етанол се добавят 1.16 g (10 mmoles) малеинова киселина, при което разтворът се загрява до кипене в продължение на 5 минути, т.е. докато малеиновата киселина се разтвори. Продуктът кристализира при охлаждане и се развлачва. Суспензията се разбърква два часа при 0 °C, филтрува се и се промива с етанол.To a solution of 3.55 g (10 mmoles) of a compound of formula I (example 3) in 25 ml of ethanol was added 1.16 g (10 mmoles) of maleic acid, whereby the solution was heated to reflux for 5 minutes, i. until the maleic acid dissolves. The product crystallizes upon cooling and is separated. The suspension was stirred for two hours at 0 ° C, filtered and washed with ethanol.
Добив: 3.74 g (87.6%) бели кристали.Yield: 3.74 g (87.6%) of white crystals.
Т.т.: 181-184 °C.M.p .: 181-184 ° C.
Пример 15Example 15
Фармацевтичен състав %Pharmaceutical composition%
За получаването на таблетки (100 mg) се претеглят следните компоненти (за 1 таблетка):To obtain tablets (100 mg), weigh the following components (per 1 tablet):
Сместа се хомогенизира и пресова в таблетки.The mixture was homogenized and compressed into tablets.
Пример 16Example 16
Фармацевтичен съставPharmaceutical composition
За получаването на таблетки (100 mg) се претеглят следните компоненти (за 1 таблетка):To obtain tablets (100 mg), weigh the following components (per 1 tablet):
ft···ft ···
PCT/HU2005/000073PCT / HU2005 / 000073
Сместа се хомогенизира и пресова в таблетка.The mixture was homogenized and compressed into a tablet.
Пример 17Example 17
Фармацевтичен съставPharmaceutical composition
За получаването на таблетки (100 mg) се претеглят следните компоненти (за 1 таблетка):To obtain tablets (100 mg), weigh the following components (per 1 tablet):
Сместа се хомогенизира и пресова в таблетка.The mixture was homogenized and compressed into a tablet.
Claims (23)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0401373A HU0401373D0 (en) | 2004-07-07 | 2004-07-07 | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbondioxide |
| HU0500664A HU226951B1 (en) | 2005-07-06 | 2005-07-06 | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG109814A true BG109814A (en) | 2008-04-30 |
Family
ID=89986128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG109814A BG109814A (en) | 2004-07-07 | 2007-02-06 | New pseudopolymorph form of desloratadine formed with carbone dioxide |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1817307A2 (en) |
| BG (1) | BG109814A (en) |
| CZ (1) | CZ200798A3 (en) |
| EA (1) | EA011894B1 (en) |
| HR (1) | HRP20070025A2 (en) |
| PL (1) | PL381813A1 (en) |
| RS (1) | RS20070008A (en) |
| SK (1) | SK50112007A3 (en) |
| WO (1) | WO2006003479A2 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230417B1 (en) * | 2006-10-26 | 2016-05-30 | Egis Gyógyszergyár Zrt | Process for producing adduct comprising desloratadine and carbon dioxide |
| CN103755682A (en) * | 2013-12-30 | 2014-04-30 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | Novel crystal form for desloratadine and preparation method thereof |
| WO2016024249A1 (en) * | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline forms of palbociclib |
| CN104610225B (en) * | 2014-12-29 | 2017-02-01 | 广东九明制药有限公司 | Preparation method of desloratadine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU194864B (en) * | 1984-02-15 | 1988-03-28 | Schering Corp | Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts |
| US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| UA62976C2 (en) * | 1997-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corp | Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine |
| HU226998B1 (en) * | 2000-11-23 | 2010-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| PL374799A1 (en) * | 2002-08-05 | 2005-10-31 | Sandoz Ag | Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate |
| CA2499125C (en) * | 2002-09-24 | 2010-12-14 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the production of desloratadine |
-
2005
- 2005-07-07 RS RSP-2007/0008A patent/RS20070008A/en unknown
- 2005-07-07 EP EP05763423A patent/EP1817307A2/en not_active Withdrawn
- 2005-07-07 EA EA200700208A patent/EA011894B1/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-07 CZ CZ20070098A patent/CZ200798A3/en unknown
- 2005-07-07 SK SK5011-2007A patent/SK50112007A3/en unknown
- 2005-07-07 WO PCT/HU2005/000073 patent/WO2006003479A2/en active Application Filing
- 2005-07-07 PL PL381813A patent/PL381813A1/en not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-01-26 HR HR20070025A patent/HRP20070025A2/en not_active Application Discontinuation
- 2007-02-06 BG BG109814A patent/BG109814A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ200798A3 (en) | 2007-06-20 |
| SK50112007A3 (en) | 2007-07-06 |
| PL381813A1 (en) | 2007-07-23 |
| RS20070008A (en) | 2008-11-28 |
| EA200700208A1 (en) | 2007-08-31 |
| EA011894B1 (en) | 2009-06-30 |
| WO2006003479A2 (en) | 2006-01-12 |
| EP1817307A2 (en) | 2007-08-15 |
| HRP20070025A2 (en) | 2008-11-30 |
| WO2006003479A3 (en) | 2006-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101221864B1 (en) | Hydrates and polymorphs of 4-[[(7Ｒ)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments | |
| TWI418553B (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethylester-methanesulfonate and its use as a medicament | |
| US8946265B2 (en) | Process for the preparation of lenalidomide | |
| US20100144796A1 (en) | New polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino]-propionate | |
| EA022496B1 (en) | Polymorphous form of dabigatran etexilate hydrochloride | |
| CA3014745A1 (en) | Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt | |
| US10351574B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same | |
| BG109814A (en) | New pseudopolymorph form of desloratadine formed with carbone dioxide | |
| JP4763594B2 (en) | A novel polymorph of olanzapine hydrochloride | |
| AU751629B2 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| EP0357126B1 (en) | Tetracyclic antidepressants | |
| JP4427249B2 (en) | Novel desloratadine salt, synthesis method thereof and pharmaceutical composition | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| KR880001715B1 (en) | Process for preparing 1-furyl-3,4-dihydro-isoquinolines | |
| US3408355A (en) | Thiaxanthene derivatives | |
| US4703055A (en) | Benzamides and therapeutic use thereof | |
| JPS6340190B2 (en) | ||
| JPH07188218A (en) | Cerebral activator bmy-21502 hemihydrate | |
| HU226951B1 (en) | Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use | |
| US20050192298A1 (en) | Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide | |
| WO2002022582A2 (en) | Solid salt forms of n-[2-[4-[2-(1-methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-2-oxo-1-piperidineacetamide | |
| US20070060756A1 (en) | Process for the preparation of desloratadine | |
| HU191091B (en) | Process for the production of the polymorphic formations of the 5-/3-/2-/2,2,2-trifluor-ethyl/-guanidino/-pirazol-1-il/-valeramide | |
| HUT66704A (en) | Hydrocloride salts of indoline derivatives, pharmaceutical compositions contg. them and process for preparing these compounds | |
| SI21067A2 (en) | Amlodipine hemimaleate |