"Composition pharmaceutique sous forme de lotion ophtalmique et son procédé de préparation".
"Composition pharmaceutique sous forme de lotion ophtalmique et son procédé de préparation".
La présente invention est relative à une nouvelle composition pharmaceutique, un type de collyre contenant de la N-acétylcystéine comme principe actif, caractérisée par une stabilité exceptionnelle, inattendue. On connaît déjà des collyres contenant de l'acétylcystéine : voir, à cet égard, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27ème Edition, page 574 (1977) et D. Sincholle
<EMI ID=1.1>
Les préparations à base d'acétylcystéine décrites dans ces publications sont caractérisées par une forte instabilité, de sorte qu'on doit les préparer d'une manière improvisée et les utiliser immédiatement.
Le but de la présente invention est de prévoir un nouveau collyre contenant de la N-acétylcystéine comme principe actif, se caractérisant par une stabilité surprenante, qui permet la conservation pendant au moins 30 jours de la solution, en particulier lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur à une température de +4 à + 8[deg.]C.
Par ailleurs, le collyre de la présente invention, que l'on désignera à partir de maintenant également par l'abréviation BRUNAC, est utilisé sous la forme de solution hypertonique, pouvant antagoniser la collagénase cornéenne (qui comme on le sait provoque des lésions qui peuvent mener à la cécité) et désimbiber le tissu cornéen presque toujours oedémateux.
Suivant l'invention, les caractéristiques de stabilité du Brunac (stabilité qui peut sans aucun doute être considérée comme exceptionnelle puisque , par exemple, dans le Martindale déjà cité on mentionne une stabilité maximale de 96 heures pour des fioles ouvertes) sont obtenues au moyen de plusieurs procédés opératoires, dont chacun a son importance propre. Ces procédés sont les suivants :
a) Au cours de la préparation de la composition, il est nécessaire d'utiliser de l'eau absolument exempte d'ions métalliques; b) l'addition d'édétate (éthylènediaminotétraacétate) de sodium et/ou de calcium s'est révélée comme étant essentielle; c) l'utilisation d'un tampon, tel que du phosphate disodique à une certaine concentration a été déterminée comme étant également très importante.
Ensuite, un autre facteur essentiel est le fait de travailler de façon continue sous azote au cours de la préparation des fioles (contenant le principe actif, des excipients, des stabilisants et des véhicules, comme spécifié ci-après) et des bouteilles
(contenant de l'eau distillée, des véhicules et des stabilisants). De plus, les fioles et les bouteilles sont remplies d'azote jusqu'à saturation du contenu, et elles restent sous ces conditions jusqu'au moment du mélange des deux solutions. La bonne stabilité du Brunac même après avoir réalisé ce mélange est considérée comme étant surprenante, étant donné que, bien que la stabilité de l'acétylcystéine en solution aqueuse en l'absence d'oxygène est connue, sa dégradation rapide en présence de quantités d'air, même minimes, est également connue.
Le but de la présente invention est de prévoir également, par conséquent, un procédé pharmaceutique et technique pour la préparation de la composition pharmaceutique du type collyre appelée Brunac. Ce procédé se caractérise par la dissolution de phosphate disodique, de bicarbonate de sodium, d'éthylènediaminotétraacétate de sodium et de chlorure de benzalconium dans de l'eau distillée stérile préalablement désoxygénée par insufflation d'azote filtré et stérile. Cette dissolution, réalisée par un barbotage d'azote constant dans la solution aqueuse, doit être totale; à la fin de la dissolution des substances susmentionnées et toujours sous un barbotage d'azote intense, on ajoute la quantité estimée d'acétylcystéine et on la fait se dissoudre également.
A ce moment, on ajoute à la solution une certaine quantité d'eau (préalablement désoxygénée par de l'azote stérile et filtré) jusqu'à ce que l'on ait atteint le volume désiré. La solution ainsi obtenue est versée dans des fioles également sous atmosphère d'azote, et les fioles sont évidemment scellées. De même, suivant le procédé de l'invention, on prépare à côté de cela une solution dite de "dilution" obtenue à partir d'hydroxypropylméthylcellulose et de chlorure de benzalconium.
Les deux substances sont diluées dans de l'eau distillée stérile qui a été dégazée par barbotage avec de l'azote stérile et filtré, et après la dissolution complète (obtenue par agitation dans une atmosphère d'azote constante), cette solution est amenée au volume désiré, également par addition d'eau distillée stérile préalablement dégazée par l'insufflation d'azote. Enfin, on transfert la solution dans des bouteilles pourvues d'un flacon compte-gouttes, que l'on scelle par un dispositif d'encapsulation automatique sous atmosphère d'azote. Les fioles de N-acétylcystéine ainsi obtenues jouissent d'une stabilité presque infinie en fonction du temps à une température allant jusque + 45[deg.]C. Au moment de l'utilisation, on ouvre les fioles et on ajoute leur contenu à la solution de la bouteille munie du flacon compte-goutte.
Le mélange des deux solutions crée la solution hypertonique prête à l'utilisation et, comme on l'a déjà mentionné, cette solution reste parfaitement stable pendant au moins 30 jours si elle est conservée à des températures se situant entre + 4[deg.]C et + 8[deg.]C.
L'exemple suivant illustre, sans pour autant le limiter, le procédé de la présente invention.
Exemple.
<EMI ID=2.1>
On réalise la préparation sur place en utilisant un appareillage se conformant rigoureuseemnt aux réglementations du Ministère de la Santé.
a)Préparation de fioles.
Les composants suivants sont pesés d'une façon précise à des échelles technique et analytique :
<EMI ID=3.1>
On verse approximativement 18 litres d'eau distillée stérile dans un dispositif de dissolution en acier inoxydable de 50 litres, on insuffle pendant 10 minutes de l'azote filtré stérile (filtre E.K.S. pour gaz) de manière à enlever l'air dissous dans l'eau et ensuite on ajoute le phosphate disodique, le bicarbonate de sodium, l'édétate de sodium et le chlorure de benzalconium, tout en agitant sous unbarbotage d'azote ininterrompu et intense jusqu'à ce que l'on atteigne la dissolution complète. Sans interrompre ce barbotage, on ajoute la quantité susmentionnée d'acétylcystéine, on l'agite jusqu'à la dissolution et on contrôle le pH final, qui doit se situer entre 6,6 et 7,0. Si cela s'avère nécessaire, on ajoute de petites quantités de phosphate disodique pour maintenir cet intervalle de pH.
La solution est ensuite portée à 25 litres par l'addition d'eau distillée stérile préalablement dégazée parun barbotage à 1 'azote, et la solution résultante est ensuite agitée pendant 10 minutes sous un barbotage constant d'azote filtré et stérile. La solution ainsi obtenue est ensuite filtrée au moyen d'un filtre EKS de Seitz sous atmosphère d'azote, elle subit ensuite une filtration aseptique à travers une membrane Millipore HA stérilisante sous une pression d'azote stérile et, finalement, après un nouveau contrôle du pH (qui doit se situer entre 6,6 et 7,0), on verse la solution dans des fioles sous un flux d'azote, le dosage étant ajusté à 2,5 ml plus ou moins 0,,006 ml. Les fioles sont ensuite scellées et contrôlées de la manière usuelle.
b) Préparation de la solution de dilution.
<EMI ID=4.1>
Ces deux composants sont pesés d'une façon précise; ensuite, on ajoute, sous azote stérile, 20 litres d'eau distillée stérile (préalablement soumise à un barbotage à l'azote stérile) aux composants précités et on agite le tout pendant quelques minutes. Après la dissolution complète, la solution est filtrée à travers une membrane poreuse, stérilisée à 100[deg.]C pendant 40 minutes et ensuite refroidie à la température ambiante. On contrôle le . pH (il doit se situer
<EMI ID=5.1>
IN. Finalement, on répartit la solution dans des bouteilles de 2,5 ml stérilisées, qui sont scellées au moyen de bouchons du type flacon compte-gouttesstériles.
Toutes ces opérations sont réalisées sous azote stérile.
Des contrôles de stabilité réalisés sur les fioles préparées telles que sous a) ne révèlent aucune dégradation après
24 mois à la température ambiante, ni après 8 mois à + 45[deg.]C. Ainsi qu'on l'a déjà mentionné, on obtient la solution de collyre prête à être utilisée suivant l'invention en ajoutant le contenu d'une fiole à la bouteille pourvue du flacon compte-gouttes, et on peut l'utiliser en toute sécurité pendant une période d'un mois, si celle-ci est maintenue à une température se situant entre + 4[deg.]C et + 8[deg.]C.
Les caractéristiques toxicologiques déjà connues de l'acétylcystéine peuvent être résumées de la façon suivante:
valeurs de ED50 par la voie intraveineuse de 3800 gr/kg chez la souris albinos mâle, de 2550 mg/kg chez le rat albinos mâle:
pas d'altération des organes les plus importants au cours d'essais de toxicité chronique. A ce profil toxicologique très favorable correspond une absence de réactions allergiques sur le tissu conjonctif, la cornée et la peau de cobayes.
On a utilisé le collyre préparé suivant la présente invention dans 44 cas de kératopathies de natures différentes. Dans un seul cas, on a observé une sensation de brûlure intense au moment de l'instillation; dans les 43 autres cas, la tolérance locale était entre bonne et très bonne, sans aucun effet secondaire, local ou général.
En ce qui concerne l'activité thérapeutique, les résultats peuvent être résumés de la façon suivante :
Parmi 17 ulcères cornéens ou disépithélialisations d'étiologie diverse, on avait 15 cas avec de très bons résultats, 3 autres cas avec une efficacité modérée, et chez un seul patient il n'y avait pas de résultat positif.
Parmi 17 cas d'oedème cornéen, 12 cas ont été guéris; on a obtenu des résultats moins satisfaisants avec des oedèmes cornéens après une kératoplastie perforante et occasionnés par un contact de la nature du verre.
Parmi 8 cas de brûlures cornéennes provoquées par de la chaux, l'efficacité s'est révélée très bonne, avec une amélioration rapide de la cornée brûlée, un accroissement de la transparence et une réparation des lésions ulcératives.
Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.
REVENDICATIONS.
1. Solution pharmaceutique du type collyre, formée d'une solution hypertonique aqueuse de N-acétylcystéine, caractérisée par une stabilité d'au moins 30 jours sous la forme de solution diluée prête à l'utilisation, et par une stabilité d'au moins deux ans sous la forme de solution plus concentrée.
2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend :
a)une solution de N-acétylcystéine relativement concentrée contenue dans des fioles et b) une solution de dilution contenue dans des bouteilles pourvues d'un flacon compte-gouttes.
3. Procédé de préparation de la composition pharma-
"Pharmaceutical composition in the form of an ophthalmic lotion and its preparation process".
"Pharmaceutical composition in the form of an ophthalmic lotion and its preparation process".
The present invention relates to a new pharmaceutical composition, a type of eye drops containing N-acetylcysteine as active ingredient, characterized by exceptional, unexpected stability. Eye drops containing acetylcysteine are already known: see, in this regard, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27th Edition, page 574 (1977) and D. Sincholle
<EMI ID = 1.1>
The acetylcysteine preparations described in these publications are characterized by high instability, so that they must be prepared in an improvised manner and used immediately.
The object of the present invention is to provide a new eye drop containing N-acetylcysteine as active ingredient, characterized by a surprising stability, which allows the conservation for at least 30 days of the solution, in particular when it is stored in the refrigerator at a temperature of +4 to + 8 [deg.] C.
Furthermore, the eye drops of the present invention, which will now also be designated by the abbreviation BRUNAC, are used in the form of hypertonic solution, which can antagonize corneal collagenase (which, as is known, causes lesions which can lead to blindness) and soak the corneal tissue almost always edematous.
According to the invention, the stability characteristics of Brunac (stability which can undoubtedly be considered exceptional since, for example, in the Martindale already mentioned, mention is made of a maximum stability of 96 hours for open flasks) is obtained by means of several operating procedures, each of which has its own importance. These are:
a) During the preparation of the composition, it is necessary to use water absolutely free of metal ions; b) the addition of sodium and / or calcium edetate (ethylenediaminotetraacetate) has been found to be essential; c) the use of a buffer, such as disodium phosphate at a certain concentration was determined to be also very important.
Then, another essential factor is the fact of working continuously under nitrogen during the preparation of the vials (containing the active ingredient, excipients, stabilizers and vehicles, as specified below) and bottles
(containing distilled water, vehicles and stabilizers). In addition, the flasks and bottles are filled with nitrogen until the content is saturated, and they remain under these conditions until the time of mixing of the two solutions. The good stability of Brunac even after making this mixture is considered to be surprising, given that, although the stability of acetylcysteine in aqueous solution in the absence of oxygen is known, its rapid degradation in the presence of quantities of air, even minimal, is also known.
The object of the present invention is also to provide, therefore, a pharmaceutical and technical process for the preparation of the pharmaceutical composition of the eye drops type called Brunac. This process is characterized by the dissolution of disodium phosphate, sodium bicarbonate, sodium ethylenediaminetetraacetate and benzalconium chloride in sterile distilled water previously deoxygenated by blowing filtered and sterile nitrogen. This dissolution, carried out by bubbling constant nitrogen into the aqueous solution, must be complete; at the end of the dissolution of the abovementioned substances and still under an intense nitrogen bubbling, the estimated quantity of acetylcysteine is added and it is also made to dissolve.
At this time, a certain amount of water (previously deoxygenated with sterile nitrogen and filtered) is added to the solution until the desired volume has been reached. The solution thus obtained is poured into flasks also under a nitrogen atmosphere, and the flasks are obviously sealed. Likewise, according to the process of the invention, a so-called "dilution" solution obtained from hydroxypropylmethylcellulose and benzalconium chloride is prepared alongside this.
The two substances are diluted in sterile distilled water which has been degassed by bubbling with sterile nitrogen and filtered, and after complete dissolution (obtained by stirring in a constant nitrogen atmosphere), this solution is brought to the desired volume, also by adding sterile distilled water previously degassed by nitrogen blowing. Finally, the solution is transferred to bottles provided with a dropper bottle, which is sealed by an automatic encapsulation device under a nitrogen atmosphere. The N-acetylcysteine vials thus obtained enjoy almost infinite stability as a function of time at a temperature up to + 45 [deg.] C. At the time of use, the vials are opened and their contents are added to the solution of the bottle fitted with the dropper bottle.
The mixture of the two solutions creates the hypertonic solution ready for use and, as already mentioned, this solution remains perfectly stable for at least 30 days if it is stored at temperatures between + 4 [deg.] C and + 8 [deg.] C.
The following example illustrates, without limiting it, the process of the present invention.
Example.
<EMI ID = 2.1>
The preparation is carried out on site using equipment that strictly complies with the regulations of the Ministry of Health.
a) Preparation of vials.
The following components are weighed precisely on technical and analytical scales:
<EMI ID = 3.1>
Approximately 18 liters of sterile distilled water are poured into a 50-liter stainless steel dissolution device, sterile filtered nitrogen is blown for 10 minutes (EKS filter for gas) so as to remove the air dissolved in the water and then the disodium phosphate, sodium bicarbonate, sodium edetate and benzalconium chloride are added, while stirring under an uninterrupted and intense nitrogen sparge until complete dissolution is achieved. Without interrupting this bubbling, the above-mentioned quantity of acetylcysteine is added, the mixture is stirred until dissolution and the final pH is checked, which must be between 6.6 and 7.0. If necessary, small amounts of disodium phosphate are added to maintain this pH range.
The solution is then brought to 25 liters by the addition of sterile distilled water previously degassed by bubbling with nitrogen, and the resulting solution is then stirred for 10 minutes under a constant bubbling of filtered and sterile nitrogen. The solution thus obtained is then filtered using an EKS filter from Seitz under a nitrogen atmosphere, it then undergoes aseptic filtration through a Millipore HA membrane sterilizing under sterile nitrogen pressure and, finally, after a new control. pH (which must be between 6.6 and 7.0), the solution is poured into flasks under a stream of nitrogen, the dosage being adjusted to 2.5 ml more or less 0.006 ml. The vials are then sealed and checked in the usual way.
b) Preparation of the dilution solution.
<EMI ID = 4.1>
These two components are weighed precisely; then 20 liters of sterile distilled water (previously sparged with sterile nitrogen) are added under sterile nitrogen to the abovementioned components and the whole is stirred for a few minutes. After complete dissolution, the solution is filtered through a porous membrane, sterilized at 100 [deg.] C for 40 minutes and then cooled to room temperature. We control it. pH (it should be
<EMI ID = 5.1>
IN. Finally, the solution is distributed into sterilized 2.5 ml bottles, which are sealed by means of stoppers of the sterile dropper bottle type.
All these operations are carried out under sterile nitrogen.
Stability checks carried out on the prepared flasks as under a) do not reveal any degradation after
24 months at room temperature, nor after 8 months at + 45 [deg.] C. As already mentioned, the eye drops solution ready for use according to the invention is obtained by adding the contents of one vial to the bottle provided with the dropper bottle, and it can be used in any way. safety for a period of one month, if it is maintained at a temperature between + 4 [deg.] C and + 8 [deg.] C.
The already known toxicological characteristics of acetylcysteine can be summarized as follows:
intravenous ED50 values of 3800 gr / kg in male albino mice, 2550 mg / kg in male albino rats:
no damage to the most important organs during chronic toxicity tests. This very favorable toxicological profile corresponds to an absence of allergic reactions on the connective tissue, the cornea and the skin of guinea pigs.
The eye drops prepared according to the present invention were used in 44 cases of keratopathies of different natures. In only one case was there an intense burning sensation at the time of instillation; in the other 43 cases, local tolerance was between good and very good, with no side effects, local or general.
With regard to therapeutic activity, the results can be summarized as follows:
Among 17 corneal ulcers or disepithelializations of various etiology, there were 15 cases with very good results, 3 other cases with moderate efficacy, and in a single patient there was no positive result.
Among 17 cases of corneal edema, 12 cases were cured; less satisfactory results have been obtained with corneal edemas after perforating keratoplasty and caused by contact with the nature of the glass.
Among 8 cases of corneal burns caused by lime, the efficacy was very good, with a rapid improvement in the burned cornea, an increase in transparency and repair of ulcerative lesions.
It should be understood that the present invention is in no way limited to the above embodiments and that many modifications can be made thereto without departing from the scope of this patent.
CLAIMS.
1. Pharmaceutical solution of the eye drops type, formed from an aqueous hypertonic solution of N-acetylcysteine, characterized by a stability of at least 30 days in the form of dilute solution ready for use, and by a stability of at least two years as a more concentrated solution.
2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it comprises:
a) a relatively concentrated solution of N-acetylcysteine contained in vials and b) a dilution solution contained in bottles provided with a dropper bottle.
3. Process for the preparation of the pharmaceutical composition